Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клиническое значение вирусных инфекций в развитии тубулоинтерстициальных нефропатий у детей

Р Г Б ОД

2 4 АПР 1995

ХАБАРОВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

УДК 616.61-002-022.6-053.37:5

АНТОНОВА Елена Борисовна

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ л РАЗВИТИИ ТУБУЛОИНТЕРСТИЩШЬННХ НЕФРОЛАТИЙ У ДЕТЕЙ

14.00.08 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Хабаровск - 1995 г.

Работа выполнена в Хабаровском ордена Трудового Красного Знамени государственном медицинском институте.

Научный руководитель: заслуженный деятель науки, доктор медицинских наук, профессор В.К.Козлов Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Л.С.Лозовская

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор А.И.Ицкович доктор медицинских наук, профессор й.В.Дубов

Ведущая организация: Государственная Академия последипломного обучения РФ

Защита состоится года в^7 часо?

на заседании специализированного Совета Д.084.11.01 при Хабаровском ордена Трудового Красного Знамени государственном медицинском институте по адресу: 680000, г.Хабаровск, ул.Карла Маркса, 35.

С диссертацией мокно ознакомиться в библиотеке Хабарос-кого ордена Трудового Красного Знамени государственного медицинского института.

Автореферат разослан г.

Ученый секретарь специализированного Совета доктор медицинских наук

А.С.Руденко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТУ Актуальность исследования, болезни органов мочевыводящей системы у детей занимают одно из первых мест в структуре соматической заболеваемости и частота их ежегодно растет. Значительные изменения произошли внутри структуры почечных заболеваний. Уменьшился удельный вес микробно-зоспалительннх заболеваний почек и вырос процент абактериальных форм хронических нефропатий. Ннтерстициальные поражения почек составляют 332 всей почечной патологии.При этом, по литературным данным, тубулоинтерстици-альный нефрит (ТИН) встречается чаще, чем диагностируется (И.Р. Лазовский, 19??; Н.А.Коровина, 1979; Р.Ф.Езерский, 1984; И.Ф. Владимирова, 1986), что в дальнейшем ведет к хронизации и ин-валидизации. При хроническом латентном течении ТИН далеко не всегда распознается и протекает под видом пиелонефритоподоб-ного синдрома. 9 детей при небольшой давности заболевания и хорошей компенсации со стороны почек процесс протекает скрыто, проявляется в виде изолированного мочевого синдрома без выраженных зкстраренальных признаков. В силу этого, постановка диагноза ТИН на уровне современных требований и возможностей предполагает уточнение некоторых этиопатогенетических аспектов заболевания. Все это определяет актуальность изучения причин развития патологии. На протяжении последних 25 лет в литературе широко обсуждается роль различных вирусных инфекций в этиопатогенезе хронических нефропатий. Еще в 1968 году Вигс11 и соавт. при посмертном гистологическом исследовании почечной ткани у лиц, погибших не от почечной патологии, выявили более, чем в 602 случаев хроническую нефропатию, охарактеризованную ими. как хронический пиелонефрит. Обнаружив в пораженных почках вирусы Коксаки В, авторы высказали предположение о связи субклинического течения неф-ропатии у обследуемых с их зарааением в антенатальном или неона-тальном периодах. Л.С.Лозовской и соавт. С 1973, 1979 , 1983 ) на

основании обнаружения вирусов Коксаки А и В у большинства детей с различными хроническими болезнями мочевой системы, в том числе с обструктивным пиелонефритом, предлояена гипотеза об этиологической связи хронического пиелонефрита и других хронических нефро-патий с внутриутробной Коксаки-вирусной инфекцией, что было под-твервдено в последующих исследованиях (Л.С.Лозовская, 1983; И.И. Саломатина, 1987; Л.М.Руденко, 1988), в которых у больных пиелонефритом и гломерулонефритом детей выявлена персистенция вирусов Коксаки и показан высокий риск внутриутробного зараяения вирусами этой группы.

При моделировании хронической Коксаки-вирусной инфекции на белых ыыиах и крысах такие было показано, что персистенция вирусов Коксаки А 13 и А 18 в организме этих вивотных моает стать причиной развития и хронического интерстициально-паренхинатозно-го нефрита с деструктивными изменениями в канальцах (3.В.Богач, 1981; Л.С.Лозовская и соавт. 1993). Вопрос о роли вроаденной знтеровирусной инфекции в этиологии ТИН заслуживает особого внимания в связи с описанием пока единичных случаев клинической манифестации интерстициального нефрита на фоне острых респираторных заболеваний у детей из группы высокого риска вертикальной передачи знтеровирусной инфекции (Е.К.Каблукова и соавт., 1991). Наряду с вирусным возбудителем ОРЗ у больных детей при этом в клетках мочевых путей обнаруживались и вирусы Коксаки. Более детально к настоящему времени изучена роль острых вирусных инфекций в провокации обострения хронической почечной патологии. Описаны острые и хронические формы интерстициального нефрита у детей, но задачи исследователей были ограничены изучением только респираторной группы вирусов, а роль персистентной формы знтеровирусной инфекции в патогенезе не рассматривалась (Э.И.Валькович, 1974; Б.И.Вулутко, 1978; Н.А.Коровина, 1979; Н.Г.Зернов к соавт., 1983; Р.И.Раупова и соавт., 1986). Актуальность работы подчерки-

вается такяе тем, что несмотря на ранее выявленную тропность зн-теровирусов к иммунной системе, исследования в этом направлении представлены единичными работами (В.А.Бояенов, 1978, 1986; H.A. Коровина 1979). Поскольку эта проблема в литературе освещена недостаточно, она явилась предметом нашего изучения.

Цель работы: Доказать высокую значимость вирусных инфекций в развитии хронического тубулоинтерстициального нефрита у детей.

Задачи исследования:

1. Определить уровень риска вертикальной передачи энтерови-русной инфекции в анамнезе у больных с ТИН на основании клинико-зпидеыиологического анализа.

2. Изучить роль хронической формы вроаденной знтеровирусной инфекции в развитии абактериального тубулоинтерстициального нефрита путем клинико-вирусологического обследования детей в динамике заболевания.

3. Выяснить значение острых постнатальных инфекционных заболеваний в этиопатогенезе тубулоинтерстициального нефрита у детей.

4. Обосновать роль вирусной инфекции в развитии гистотокси-ческой гипоксии и наруаениях в состоянии иммунной системы, выявляемых у детей с хронической нефропатией.

Научная новизна:

1. При ретроспективном анализе анамнестических данных в настоящем исследовании впервые установлен высокий риск антенатальной знтеровирусной инфекции у большинства (86,4Х)детей с тубу-лоинтерстициальным нефритом.

2. Получены новые данные, подтверяданщие участие персистент-ной формы вроаденной знтеровирусной инфекции в

этиологии хронического тубулоинтерстициального нефрита у детей. Частота обнаруяения антигенов знтеровирусов коррелировала с уров-

нем риска внутриутробного заражения и с активностьи хронической нефропатии.

3. Выявлены значительные иымуннологические отклонения у детей с хронической нефропатией. На основании цитохимических гематологических показателей показано снижение функциональной активности лимфоцитов в зависимости от стадии заболевания. И, несмотра на компенсаторное увеличение пула иммуннокомпетентных клеток, отмечено снижение уровня гуморального ответа в том числе и специфического

к знтеровирусам.

4. Впервые на представительной группе больных обоснована роль острых постнатальных инфекционных заболеваний, как провоцирующего фактора первой клинической манифестации, а также обострения тубу-лоинтерстициального нефрита. Выявлена зависимость между частотой обнаружения вирусов респираторной группы среди больных детей и стадией заболевания.

Практическая значимость

1. Определен уровень риска вертикальной передачи знтеровиру-сов у детей, больных хроническим тубулоинтерстициальнык нефритом. Предложен метод прогнозирования развития у ребенка хронической почечной патологии, в тон числе и тубулоинтерстициального нефрита. Обоснована необходимость раннего выявления детей соответствующей группы высокого риска для тщательного диспансерного наблюдения и профилактики клинической манифестации хронического тубулоинтерстициального нефрита.

2. Выявленное снижение энергетического баланса клеток имыунно-компетентной системы у детей, манифестировавших хроническую тубу-лоинтерстициальную нефропатив, открывает перспективу обоснованного применения у этих детей курсов метаболической коррекции, аиро-ко применяемой в настоящее время.

3. Материалы диссертации используются при проведении практичес-

них занятий со студентами-субординаторами Хабаровского государственного медицинского института.

Полояения, выносимые на защиту:

1. Дети, манифестировавшие хроническую тубулоинтерстициальнуи нефропатию, достоверно отличаются от практически здоровых детей осложненным материнским анамнезом по возможной вертикальной передачи энтеровирусной инфекции. К показателям высокого риска вертикальной передачи энтеровирусной инфекции относятся: ряд хронических заболеваний матери, персистенция вирусов данной группы при которых на сегодня доказана, обострение этих заболеваний в период беременности, связанное с активацией эндогенной инфекции, наличие гестозов и ыертворождений в анамнезе.

2. Хронический тубулоинтерстициальный нефрит этиологически связан с врожденной энтеровирусной инфекцией. Частота обнаружения антигенов знтеровирусов в стадии обострения заболевания, ремиссии и в катамнезе свидетельствует о персистенции вирусов Коксаки в организме детей с данной патологией. Клиническая манифестация и последующие обострения ТИН связаны с активацией хронической Коксаки-ви-русной инфекции на фоне дополнительных провоцирующих факторов, в частности, острых респираторных и гриппоподобных заболеваний.

3. Наличие депрессии метаболических процессов в лимфоцитах во все стадии заболевания и особенно в период обострения свидетельствует о выраженности гистотоксической гипоксии тканей в условиях персистенции знтеровирусов.

4. Выявленная функциональная недостаточность инмуннокоипетент-ной системы имеет клинико-диагностическуи информативность и определяет условия персистенции знтеровирусов, а также условия манифестации заболевания при воздействии дополнительных стрессовых факторов, приводящих к декомпенсации системы защиты.

Апробация работы. Апробация работы проведена на меякафед-ральном совещании сотрудников кафедр госпитальной педиатрии, пе-

диатрии ФУВ. пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии, микробиологии с иммунологией и вирусологией Хабаровского ордена Трудового Красного Знамени государственного медицинского института. Основные положения диссертации докладывались на 2-м Российско-Японском симпозиуме "Охрана материнства и детства" (Хабаровск, 1992 г.), международной научно-практической конференции "Актуальные проблемы охраны материнства и детства" (Хабаровск, 1994 г.), конференции молодых ученых (Москва. 1994 г.). научнопрактической конференции (в рамках съезда сведущих людей Дальнего Востока) (Хабаровск. 1994 г.).

Публикации. По итогам диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Основные положения диссертации используются в процессе преподавания на кафедре госпитальной педиатрии Хабаровского государственного медицинского института.

Объем и структура работы: Диссертация изложена на листах машинописи, из них страниц авторского текста. Состоит из 6 глав, в которых приводится обзор литературы, методы, материалы и объем исследований, анализ полученных результатов, а такае заключения, выводов и практических рекомендаций.

Работа иллюстрирована 31 таблицой, 3 рисунками.

Указатель литературы включает 174 отечественных и 58 зарубежных источников,

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объем и методы исследования. Б соответствии с целью и поставленными задачами обследованы 176 детей, больных абактериаль-ным тубулоинтерстициальным нефритом (ТИН) в возрасте от 1 до 14 лет. Верификация диагноза проводилась с учетом диагностических критериев тубулоинтерстициального нефрита у детей, разработанных Н.й.Коровиной (1979), а такае дифференциально-диагностических критериев инфекционно-аллергического тубулоинтерстициального нефрита.

обусловленного туберкулезной инфекцией,предложенных и описанных Р.Ф.Езерским и соавт. (1981).

Контрольную группу составили 49 практически здоровых детей, отобранных в результате профилактических осмотров в детских садах и школах г.Хабаровска.

Для реализации поставленной цели и задач были использованы клинико-зпидемиологические, вирусологические и иммунологические методы исследования.

Клинико-зпидемиологический анализ проводился методом анкетирования по разработанной карте-схеме. В основу разработанной анкеты легла карта оценки риска развития внутриутробной Коксаки-вирусной инфекции, разработанная в институте Педиатрии РАМН.

Общий анализ крови, биохимический спектр крови (белковый, углеводный, яировой обмен, креатинин, мочевина, К, На, Са, Р) определяли по общепринятым методикам. Анализ мочевого синдрома проводился по известным методикам с качественным составом лейкоцитов мочи по В.П.Ситниковой (1986). Бактериологическое исследование мочи включало количественное определение степени бактериурии и идентификацию выделенных микроорганизмов [Приказ Минздрава СССР N535 от 22.04.85] .

0 функциональной способности почек судили по показателям в крови крэатинина, мочевины, калия, натрия, а так ае оптической плотности и количеству выделенной мочи по пробе Зимницкого, общей аминоацидурии, которую определяли в соответствии с методическими рекомендациями Минздрава РСФСР (1985), пробе Реберга.

В ночной порции мочи определяли кальциурию по реакции Сул-ковича, тест на кальцифилаксию, суммарные перекиси, антикристал-лообразуницую способность мочи к оксалатам кальция, фосфатам кальция, трипельфосфатам по Э.А.Юрьевой и соавт. (1985). Количественное определение оксалатов кальция и уратов в суточной моче - по унифицированной методике. В комплекс исследований входили ультра-

ультразвуковая диагностика на аппарате "А1ока ЗББ - 280", "ТозЫ-Ьа-за1-328", "йизоюз 011-7ХХ", рентгеноурологическое обследование, радиоизотопная ренография с 3131 с гипуранок.

Всем детям ставилась реакция Манту с 2 ТЕ. По необходимости дети консультированы узкими специалистами: урологом, невропатологом, окулистом, ЛОР-врачом.

Вирусологические (реакция непрямой иммунофлюоресценции (Р9ИФ), реакция прямой иммунофлюоресценции (РИФ)) и серологические методы исследования (реакция непрямой геыагглютинации (РИГА), определение иммуноглобулинов М, специфических с вирусам Коксаки В) проводились на базе вирусологической лаборатории НИИ охраны материнства и детства СО РАМН (зав.к.м.н.Е.П.Когут).

Цитохимические гематологические исследования (проводились в цитохимической лаборатории ИОМиД (зав.к.м.н. Г.П.Евсеева). Цитохимические исследования включали в себя определение активности окислительно-восстановительных ферментов сукцинатдегидрогеназы (СДГ) и альфаглицерофосфатдегидрогеназы Сальфа-ГФДГ) по Р.П.Нар-циссову (1969).

Иммунологические исследования проводились в лаборатории иммунологии и морфометрии ИОМиД (зав.к.м.н. В.И.Цыганков) и строились на определении количества Т и В лимфоцитов по

Исследование гуморального иммуннитста проводилось с помоцью определения иммунноглобулинов сыворотки крови методом радиальной имыуннодиффузии по Манчини (1965).

Статистический анализ полученных данных проводился на основе сравнения описательных характеристик распределения,таких как средние (М), стандартные отклонения (&), ошибки средней (и). Для выявления статистически значимых различий лабораторных показателей было проведено сравнение группированных данных по 1-критерив Стъадента. В зависимости от целей и задач исследования использовались методы корреляционного анализа. Коэффициенты корреляции

интерпретировались как показатели связи между признаками.

Хранение, статистическая обработка базы данных осуществлялась на ЭВМ IBM РС/ЙТ 286 с использованием пакета "Statgraf".

Результаты исследования и их обсуждение.

В результате проведенного исследования в структуре распределения больных по клиническим группам было выявлено значительное преобладание детей с дизметаболической и токсико-аллергичес-кой формами ТИН (46,2% и 28,62 соответственно). Распределение детей по полу выявило незначительное преобладание девочек над мальчиками (57,92 и 42,12 соответственно). Больиинство детей на момент обследования были школьного возраста (7-14 лет), а первые клинические симптомы заболевания по анамнестическим данным появились у 40,82 детей к трем годам, что совпадает с литературными данными (Н.А.Коровина и соавт., 1991).

Анализируя клиническую характеристику больных детей, мы выявили, что характерными жалобами для детей с ТИН являются снижение аппетита у 65,3+3,92 детей (кроме дизметаболического варианта), утомляемость у 48,3+4,12, слабость у 44,9i4.12 обследованных. Болевой абдоминальным синдром чаще отмечается у детей с дизметаболическим и дисциркуляторным вариантами нефрита (752 и 62,52 соответственно). Дизурические явления отмечались приблизительно с одинаковой частотой при всех формах ТИН. чаще в виде никтурии (у 34,7+3.92). При дизметаболическом варианте нефрита более частое снижение диуреза у детей объясняется, вероятно, несбалансированным питьевым режимом на фоне наруаенного водно-солевого обмена. В 10,92 случаев у детей отмечался энурез.

При объективном осмотре детей, больных ТИН, выявлялась бледность (64.6i3.92), периорбитальный цианоз (55,1±4,12), особенно в группе детей с токсико-аллергическим и смепанныы вариантами течения заболевания. А у детей с дизметаболическим ТИН бледность чаще сочеталась с пастозностыо век. 9 детей с токсико-аллерги-

ческиы вариантом заболевания значительно чаце отмечалась лимфо-полиадения, (54,8/!). 9 35И детей показатели артериального давления были нияе возрастной нормы. Субфебрильная температура чаще отмечалась у детей с токсико-аллергическим вариантом ТИН (57.1И).

При анализе сопутствующей патологии у детей основной группы наблюдения выявлялись в 42,27. случаев заболевания 2КТ. в 28,6% -кардиопатии и в 29,ЪУ. - хронические заболевания носоглотки, т.е. те заболевания, которые могут быть вызваны циркуляцией в организме вирусов, и в том числе, энтерсвирусов.

Сравнительная характеристика основных показателей периферической крови у обследованных детей выявила достоверное увеличение количества лейкоцитов крови в период обострения и ремиссии заболевания по сравнению со здоровыми детьми С 7,41±0,29*10А9/л, 7,97+0,63*10л9/л и 6.1±0,25*10л9/л соответственно), что в сочетании с достоверным увеличением СОЭ в группе больных детей в стадии обострения по сравнению с контролем является следствием воспалительного процесса, характерного для данной нефропатии (14,1+1,79 мм/ч и 7,6±0.57мм/ч соответственно). Сравнительный анализ показателей красной крови у обследованных детей, несмотря на отсутствие разницы в средних показателях, у больных детей, выявил анизо- и пойкилоцитоз эритроцитов периферической крови.

Из биохимических показателей крови характерны»! признаков была диспротеинемия, которая выражалась в умеренном повшении уровня альфа-2-глобулина до 172 при удовлетворительных показателях общего белка крови (72,9+2,4 г/л), альбуминовой и глобулино-вой фракции его (57,9+5,ЗУ. и 41.lt5.9X соответственно). 9 30,8% детей в периоде обострения отмечались верхние пороговые значения показателей липидного обмена: холестерин 7,3+1,63 миоль/л, бета-липопротеиды 57,0±3,18 ед.. что, вероятно, связано с активацией процессов перекисного окисления липидов. У 50У. детей выявлена

гиперкоагуляция по аутокоагуляцконному тесту. Изучение других биохимических показателей крови не выявило отклонений от возрастных нормативов.

Мочевой синдром характеризовался протеинурией у детей в периоде обострения в среднем 0,47+0,1 г/л, зритроцитурией разной степени вырааенности вплоть до макрогематурии у 14,32 детей и абактериальной лейкоцитурией. Концентрационная способность почек по пробе Зимницкого характеризовалась гипоизостенурией, клубочко-вая фильтрация по пробе Реберга оставалась ненаруиенной. По показаниям проводилось рентгено-урологическое и ультразвуковое обследование органов мочевой системы. При анализе внутривенных экскреторных урограмм в 302 случаев выявлялась дистопия почек, у 5,67. детей - неполное удвоение чаэечно-лоханочной системы, в 2,82 наб-лидений выявлена ахалазия мочеточников. Микционная цистография в 30,62 случаев зафиксировала умеренное снижение тонуса мочевого пузыря. Ультразвуковое исследование установило уменьшение размеров почек у детей с гипопластической дисплазией органов; в 22,22 случаев - нечеткость, неровность контуров паренхимы; утолщение, неоднородность по толщине паренхимы в 27,82 случаев; повышение зхосигналов от чашечно-лоханочной системы, в основном, у детей с дизметаболическим вариантом ТИН - 55,62 случаев. Ренорадиография выявила нарушения канальцевой функции почек в 72,22 случаев.

Б результате проведенного ретроспективного изучения анамнеза выявлено, что практически все показатели высокого риска зара-аения плода от матери с персистентной формой энтеровирусной инфекции выявляются у больных детей с высокой достоверностью чаце, чем у здоровых (86,4±2,82 и 32,6+ 6,72 соответственно, р<0,001). Среди всех показателей высокого риска вертикальной передачи зн-теровирусов наибольший удельный вес приходится на хронические заболевания матери, которые, по мнению ряда авторов (Л.С.Лозовская и соавт., 197Э, 1983, 1985; Е.Й.Каблукова и соавт.. 1991) связаны

с наличием ц нее персистирующей формы энтеровирусной инфекции. По нашим данным частота встречаемости этого показателя риска в группе больных детей составляет 82,6±3.1И, в группе здоровых - достоверно ниве - 32,6+6,77.. Причем, обострение хронических заболеваний в материнском анамнезе в период беременности, связанное с активацией эндогенной инфекции, в группе больных детей отмечалось в 49,2±4,12 случаев, среди здоровых достоверно реже (25.0+6,22 случаев). Кроме того, в группе детей манифестировавших нефропатив, в материнском анамнезе достоверно чаще отмечались и тяжелее протекали поздний токсикоз, угроза прерывания беременности, а такой показатель, как самопроизвольные выкидыши и мертворожденна были от-иечены только в группе больных детей. При количественном анализе показателей риска вертикальной передачи знтерсвирусов в группах обследованных детей выявлена достоверная разница. У подавляющего большинства матерей контрольной группы достоверно чаще не выявляются показатели риска, в группе больных детей достоверно чаще выявляются 3-5 факторов.

Проведенный ретроспективный анализ показал, что дети, манифестировавшие нефропатию, с большой достоверностью отличаются от детей контрольной группы высоким риском внутриутробного инфицирования знтеровирусаыи.

Последующие исследования были направлены на подтверждение персистенции вирусов в организие больных детей. РНИФ показала, что у больных с высокой достоверностью чаще (67,1+5,62), чем у детей контрольной группы (6,1+3,42) в клетках кочевых путей обнаруживаются антигены энтеровирусов, преимущественно Коксаки Й (р<0,001). Антигены вирусов Коксаки В, ЗСНО. а такяе ассоциация антигенов обнаруживались только в группе больных детей, причем, частота обнаружения зависела от стадии заоолевания (84,6+5,02 в стадии обострения и 16.6+9,02 в стадии ремиссии). Каной либо зависимости частоты обнаружения антигенов знтеровирусоо от формы

ТИН выявить не удалось. В динамике заболевания в 502 случаев у больных идентифицированы ранее выявляемые антигены, а при катаы-нестическом обследовании детей через 3-11 месяцев после лечения з стационаре в 602 случаев обнаружены антигены знтеровирусов, причем в 832 выделен тот же серовариант. Эти данные свидетельствуют о возможной персистенции вирусов этой группы в организме детей, больных ТИН.

С учетом полученных данных проведен анализ частота обнаружения антигенов знтеровирусов в зависимости от уровня риска внутриутробного заражения. Анализ показал, что, чем больвее количество показателей риска в материнском анамнезе, тем чаще обнаруживается энтеровирусные антигкны у их детей, манифестироваваих нефропатию, а такае выявил высокуи персистентнуа способность вирусов Коксаки В (увеличение более, чей в 5 раз) в группах повыпенного риска вертикальной передачи.

Серологическими методами исследования проанализированы показатели специфического иммунитета у больных и здоровых детей с Коксаки В энтеровирусной инфекцией. "Диагностического" прироста титра антител в группе больных детей зафиксировано не было. Частота выявления серопозитивных сывороток у обеих групп детей дос- , товерно не различалась, а средние геометрические титры в группе больных детей имели достоверно более низкие показатели в отличие от здоровых (1,57+0.04 и 1,?7±0,06 соответственно). Кроме этого, группа больных детей с подтвержденной вирусологически Коксаки В вирусной инфекцией в 77,82 случаях имела низкие титры специфических антител, либо - в 22,22 - случаях не имела их вовсе. Это, на наш взгляд, является проявлением иммунодефицитного состояния, обусловленного хронической формой вирусной инфекции. Показатели специфического иммунитета в группе здоровых детей отранаит иммунологическую защищенность детского населения в сезон, благополучный по острым знтеровирусным инфекциям.

Вирусологическими методами исследования доказано наличие антигена вируса в мочевых путях, активная репликация его в организме, что, в условиях сформироваввегося иммунодефицитного состояния, обусловливает течение хронической формы вирусной инфекции, а, значит, и течение заболевания ею вызванного.

Особого внимания заслуживает тот факт, что персистентная форма энтеровирусной и инфекции индуцирует гистотоксическув гипоксию. Оценка активности ферментов аэробного дыхания лимфоцитов позволяет не только диагностировать гистотоксическую гипоксию,но и оценить функциональную активность иммунокомпетентных клеток, а, значит, и всей иммунной системы в целом с учетом тропности к ней возбудителя.

Анализ показателей энергетического обмена лимфоцитов Сальфа-ГФДГ и СДГ ) показал своеобразие состояния метаболизма клеток не только у больных,но и у здоровых детей с транзиторной энтеровирусной инфекцией.В ходе работы отмечено достоверное снижение активности СДГ у больных детей с подтвержденной энтеровирусной инфекцией по сравнению с контрольной группой (18,0+0,88 гр/кл и 20,47± 0,75 гр/кл соответственно, р<0,001) и альфа-ГФДГ (9,4+0,49 гр/кл и 10,54+0,36 гр/кл соответственно, р<0,001), что, во-первых, подтверждает активную репликацию вируса в организме и, вероятно, свидетельствует об истощении компенсаторных реакций, направленных на выработку дополнительных энергетических эквивалентов по синтезу и репарации поврежденных клеточных структур (В.П.Кондратьева и соавт., 1987), и, во-вторых, свидетельствует о слабой функциональной активности лимфоцитов, т.к. иммунокомпетентными являются только лимфоциты с высокой энергетической активностью, клетки с низкой активностью дегидрогеназ выполнять эту функцию не могут (А.А.Арипова и соавт., 1977). В группе больных с неподтвержденной энтеровирусной инфекцией цитохимические сдвиги имеют ту же направленность, но менее выражении. Знзимограммы у практически здоровых

детей с отсутствием в анамнезе факторов риска вертикальной передачи энтеровирусов ст своих матерей,но выделяющие антигены энтерови-русы транэиторно отличаются активацией ферментов аэробного дыхания по сравнению с контрольной группой детей, что, вероятно, свидетельствует о достаточном энергообеспечении клеток на фоне повышенной потребности с целью элиминации (СДГ: 26,5+1,25 гр/кл и 20,47+0.75 гр/кл соответственно, альфа-ГФДГ: 13,8+1,67 гр/кл и 10,54±0.35 гр/кл соответственно). Выявленная нами гистотоксичес-кая гипоксия у больных детей с подтвержденной энтеровирусной инфекцией прослеаизалась и в разные стадии хронического заболевания, значительнее выраженная при обострении. В период ремиссии заболевания наблюдается положительная динамика показателей средних величин изучаемых ферментов (СДГ: в обострении 18,3+0,77 гр/кл, в ремиссии 18.47+1,10 гр/кл по сравнению с 20,47+0,75 гр/кл в контрольной группе и альфа-ГОдГ: в обострении 3,26+0,40 гр/кл, в ремиссии 10,45+0.70 гр/кл по сравнению с 10,54+0,36 гр/кл в контрольной группе). Но этих позитивных изменений показателей средних вели чин организм добивается через увеличение разнородности вариационного ряда,о чем свидетельствуют показатели асимметрии и эксцесса в группе больных детей. При анализе корреляционных взаимоотношений мезду выраженностью тканевой гипоксии и активностью вирусной инфекции нами отмечено наличие прямой корреляционной зависимости между активностью дегидрогеназ лимфоцитов и обнаружением знтерови-русных антигенов в группе больных детей (г= 0,7). Таким образом, несмотря на клиническую ремиссии,у детей сохраняется гистотоксическая гипоксия, напряяение в работе иммуноконпе-тентннх клеток, что такие, на наш взгляд, монет быть обусловлено персистирующей фермой эндогенной инфекции.

При изучении особенностей состояния клеточного иммунитета у детей методом розеткообразования нами подтверждено, что в стадии ремиссии у больных детей отмечается значительное напряжение

в работе иммунитета, которое проявляется достоверным увеличением общего числа Т лимфоцитов как за счет Етфч-РОК, так и Етфр-РОК, что компенсаторно помогает больному ребенку при сниженной функциональной активности лимфоцитов сохранить клиническую ремиссию. И, наоборот, иммунограммы больных детей в стадии обострения, не отличающиеся от здоровых сверстников, необходимо, вероятно, расценивать как "срыв" компесаторных защитных механизмов. Нами также отмечены у 12.72 больных детей властные формы лимфоцитов, что подтверждает антигенную стимуляцию иммунокомпетентных клеток.

Так как активность цитохимических ферментов лимфоцитов прямо коррелирует с уровнем гамма-глобулинов,количеством вырабатываемых антител-при антигенном воздействии (Р.П.Нарциссов, 1969 ), нами проанализированы показатели, характеризующие состояние гуморального звена иммунитета. Выявлено достоверное снижение уровня иммуноглобулинов й в группе больных детей, по сравнению с контролем, как в стадии обострения (7,7940,40 г/л и 12,17±0,40 г/л соответственно, р<0,001), так и ремисии (8,33±1,02 г/л и 12,17± 0,40 г/л соответственно, р<0,001), что, возможно, связано с на-пряаением работы системы иммунитета, преобладающим количеством популяции Т-лимфоцитов с супрессорной функцией, а, возможно, и за счет образования комплексов, т.к. огромное количество антигенов не только вирусных, не и аутоантигенов, образуется при взаимодействии вируса с клетками.

После выяснения этиологической роли врожденной знтеровирус-ной инфекции в развитии хронического ТИК у детей нами проанализировано значение острых респираторных и гриппоподобных заболеваний на течение хронической нефропатии. Установлена связь первой клинической манифестации (45,6+4,12 случаев) и последующих обострений нефропатии (54.9+5,52 случаев) с острыми респираторными и гриппоподобными заболеваниями по анамнестическим данным. 37,42

детей с ТИН относятся к группе часто и длительно болеющих детей.

Вирусологическими методами исследования установлено, что больные дети по частоте обнаружения широко распространенных антигенов вирусов респираторных заболеваний не отличавтся от практически здоровых детей и достаточно часто их выделяют (41,4+5,92 и 38,3+5,92 соответственно) с учетом сезонности заболевания. В зависимости от стадии заболевания выявлена достоверная разница в частоте обнаружения антигенов вирусов респираторной группы среди детей, находящихся в стадии обострения заболевания и практически здоровых детей (89,7+5,72 и 38,8+6,92 соответственно).

Серологические методы исследования не выявили активации системы иммунитета по выработке специфических противовирусных антител в группе больных, детей, не смотря на клинико-вирусологические данные, что, возможно, объясняется сроком обследования больных детей, но и не исключает наличия иммунодефнцитного состояния.

Таким образом, результаты клинико-эпидемиологического .вирусологического и иммунологического исследования подтверждают предположение о том, что клинические проявления хронического ТИН у детей связаны, главным образом, с наличием персистентной формы знтеро-вирусной инфекции, преимущественно Коксаки. Острые респираторные заболевания способствуют активации эндогенной инфекции и соответственно играют определенную роль в провокации обострения нефропа-тии, этиологически связанной с персистекцией вирусов группы Коксаки в тканях мочевой системы.

ВЫВОДЫ

1. У детей, манифестировавших ТИН, с высокой достоверностью чаще (86,4+2,82 случаев), чем у практически здоровых детей того же возраста (32,6+6,72 случаев), в материнском анамнезе выявляются показатели высокого риска внутриутробной энтерсвирусной инфекции.

2. Влияние энтеровирусной инфекция на формирование хронического тубулоинтерстициального нефрита у детей подтверждается достоверно высокой частотой обнаружения у этих детей ( 67,1+5,67. случаев) в отличие от практически здоровых детей ( В,1±3,4Х случаев) в эпителиоцитах мочи антигенов энтеровирусов, преимущественно Коксаки й.

3. Высокая частота обнаруаения антигенов энтеровирусов у детей с хроническим тубулоинтерстициальным нефритом в стадии обострения (84,6±5,0%), сохранение их в динамике заболевания (39,6± 7,Ш, ремиссии (16,6+9,07.) и обнаружение при катамнестическом обследовании в течение года с идентифика-цией в 837. случаев аналогичного сероварианта свидетельствует о персистенции вирусов Коксаки в организме детей с данной патологией. При зтсм активная стадия тубулоинтерстициального нефрита связана с активацией Коксаки-еирусной инфекции.

4. В провокации манифестной стадии хронического тубулоинтерстициального нефрита подтверждено участие острых респираторных и гриппоподобных заболеваний. Установлена связь первой клинической манифестации и последующих обострений нефропатик с этими заболеваниями.

5. У детей, больных хроническим тубулоинтерстициальным нефритом, во все стадии заболевания и, особенно, в период активации эндогенной энтеровирусной инфекции выявлено достоверное угнетение метаболических процессов в лимфоцитах, что свидетельствует о выраженности гистотоксической гипоксии в условиях персистенции энтеровирусов.

6. 9 детей, больных хроническим тубулоинтерстициальным нефритом, в стадии ремиссии выявляется достоверное повышение абсолютного числа лимфоцитов на фоне снижения их функциональной активности. Дополнительные стрессовые воздействия (острые респираторные или гриппоподобные заболевания) приводят к снижению аб-

солвтного числа циркулирующих иммуннокомпетентных клеток, угнетению их метаболических процессов, что клинически проявляется манифестацией заболевания или его обострением.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При первичном патронаже новорожденных детей оценивать наличие показателей высокого риска вертикальной передачи знтеровирус-ной инфекции:

- наличие у матери хронических сокатических заболеваний, пер-систенция энтеровирусов при которых на сегодня доказана (хронические нефропатии, болезни органов пищеварения, ревматизм и другие кардиопатии, артриты, артропатии, аллергические болезни, болезни ЛОР-органов);

- обострение этих заболеваний во время беременности (как факт активации эндогенной инфекции);

- наличие гестоза и мертворождений.

Наблюдать детей с выявленным высоким риском внутриутробного инфицирования в группе риска по развития хронической нефропатии, в том числе тубулоинтерстициального нефрита.

2. Включить в план диспансерного наблюдения за ребенком, угрожаемым по развитию хронической нефропатии, обследование мочи на энетровирусы 2 раза в год.

3. В период сезонных подъемов острых респираторных и гриппоподоб-ных заболеваний для профилактики манифестации нефропатии детям из группы риска рекомендуется назначение курсов метаболической терапии (витамины В1. В2, Вб. кальция пантотенат, липамид, фо-лиевой кислоты, оротата калия и др.), направленной на улучшение метаболизма иммунокомпетентных клеток.

4. Данные о роли внутриутробной энтеровирусной инфекции в развитии хронического тубулоинтерстициального нефрита и провоцирующем значении острых респираторных и гриппоподооных заболеваний для манифестации и обострения, а также наличии гистоток-сической гипоксии и иммунодефицитного состояния у детей с ту-булоинтерстициальным нефритом рекомендуется использовать в учебном процессе студентов медицинских ВУЗов при изложении зтиопатогенеза интерстициальных поражений почек.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Антонова Е.Б.,Козлов В.К. Клинико-иммуннологические аспекты тубулоинтерстициальных нефритов у детей Приамурья //Здоровье населения Сибири: Тез.докл.научно-практической конференции.-Новокузнецк, 1993.- С.9-10.

2. Топоровская Е.Л..Антонова Е.Б. Экологические аспекты заболеваний органов мочевыводящей системы у детей Приамурья //Тез.докл. научно-практической конференции в рамках съезда сведущих людей.-Хабаровск, 1994.- С.181-185.

3. Топоровская Е.Л..Антонова Е.Б. Влияние экологических условий Приамурья на заболевания органов мочевыводящей системы у детей //Тез.докл.научной конференции молодых ученых,- Москва, 1994.-С.72-73.

4. Антонова Е.Б.,Когут Е.П. Роль врожденной энтеровирусной инфекции в развитии хронического абактериального интерстициального нефрита у детей //Актуальные проблемы охраны материнства и детства : Тез .докл. меадународной научно-практической конференции,-Хабаровск, 1934.-С.123.