Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Клиническое значение циркадианной и индивидуальной вариабельности уровня ТТГ

894609955 На правах рукописи

СВИРИДОНОВА МАРИНА АЛЕКСАНДРОВНА

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЦИРКАДИАННОЙ И ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ УРОВНЯ ТИРЕОТРОПНОГО ГОРМОНА

14.01.02 -Эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 7 ОКТ 2010

Москва 2010

004609955

Работа выполнена в ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий (директор - академик РАН и РАМН И.И. Дедов)

Научный руководитель: Фадеев Валентин Викторович,

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: Волеводз Наталья Никитична,

доктор медицинских наук

Петунина Нина Александровна, доктор медицинских наук, профессор

Ведущее учреждение: Московский областной научно-

исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Защита состоится «_»_2010 г. в 14 часов на заседании

Диссертационного Совета Д 208.126.01 при ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий по адресу: 117036, г. Москва, ул. Д.Ульянова, д.11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий Автореферат разослан «_»_2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Е.А.Трошина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность

Уровень тиреотропного гормона (ТТГ) является наиболее чувствительным маркером функции щитовидной железы (ЩЖ) и в комплексе с другими кликико-лабораторными показателями определяет лечебно-диагностическую тактику при её заболеваниях. Общепринятым нижним пределом референсного диапазона для сывороточной концентрации ТТГ считается 0,3 - 0,4 мЕд/л, а верхним - 4,0 - 5,0 мЕд/л. В то же время, в литературе появились данные о том, что при исключении из общей популяции лиц с тиреоидной патологией и носителей антител к ЩЖ лишь в 5% случаев уровень ТТГ превышает 2,5 - 3 мЕд/л [Holloweli J.G. et al., 2002]. Было высказано предположение, что высоконормальный уровень ТТГ является предиктором развития гипотиреоза. Национальной Академией Клинической Биохимии США в 2003 году были даны рекомендации по более активному наблюдению лиц с подобным уровнем ТТГ [Baloch Z. et al., 2003]. Кроме того, было рекомендовано поддерживать низконормальный уровень ТТГ на фоне заместительной терапии гипотиреоза. В литературе появились многочисленные публикации с рассуждениями о целесообразности снижения верхнего норматива значений ТТГ [Brabant G. et al., 2006, Wartofsky L. et al., 2005]. При определении референсных границ того или иного показателя учитываются возможные влияния времени проведения исследования, ряда средовых и физиологических факторов. В отношении референсного диапазона для уровня ТТГ особого внимания заслуживают циркадианные колебания его секреции. В норме секреция ТТГ происходит в пульсирующем режиме. Частота и амплитуда пульсации увеличиваются в ночное время. Пиковый урозень приходится на 2-4 часа ночи, минимальный - на послеполуденное время [Persani L. et al., 1995]. Тем не менее, до настоящего времени вопрос о времени суток для определения уровня ТТГ практически не обсуждался, хотя амплитуда его циркадианного ритма может значительно превышать суженные референсный и рекомендуемый для поддержания на фоне заместительной терапии диапазоны.

Результаты ряда исследований свидетельствуют о выраженной вариабельности уровня ТТГ и при субклиническом гипотиреозе [Karmisholt J. et al., 2008]. На сегодняшний день единого подхода к вопросу о целесообразности лечения субклинического гипотиреоза (за исключением беременных) нет IGlinoer D., 1998]. Длительные проспективные работы, посвященные этому вопросу, отсутствуют. Общепринятым показанием для назначения заместительной терапии при гипотиреозе являются ситуации, когда уровень ТТГ превышает 10 мЕд/л. Таким образом, по современным представлениям, показания для заместительной терапии гипотиреоза определяются

уровнем ТТГ, в связи с чем возникает закономерный вопрос о стабильности повышения уровня ТТГ у пациентов с субклиническим и манифестным гипотиреозом, как в течение суток, так и на протяжении более длительного времени. Как указывалось, в литературе активно обсуждается вопрос о сужении целевого интервала для ТТГ (до 0,4-2,5 мЕд/л) на фоне заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов при гипотиреозе [McDermott М.Т. et al., 2001]. Установлено, что циркадианная вариабельность ТТГ при приеме L-тироксина (L-T4) аналогична таковой при нормальной функции ЩЖ [Persani L. et al., 1995]. Маркером адекватности заместительной терапии опять же является уровень ТТГ. Однако, несмотря на очевидную простоту как самой терапии, так и методов ее контроля, значительная доля пациентов находится в состоянии декомпенсации заболевания (до 62%) [Мануйлова Ю.А., 2009]. Наряду с неточными рекомендациями специалистов, низкой комплаент-нсстью и особенностями психологии пациентов, фактором, определяющим сложность подбора дозы L-T4, может являться и вариабельность уровня ТТГ. Циркадианный ритм продукции ТТГ может иметь значение и в случае диагностики и лечения тиреотоксикоза, хотя этому вопросу посвящены лишь единичные работы. В одной из них было отмечено, что некоторые пациенты с ДТЗ и узловым токсическим зобом демонстрируют аналогичный лицам с эутиреозом ритм секреции ТТГ [Evans P.J. et al., 1986]. Особое клиническое значение может иметь вариабельность уровня ТТГ на фоне супрессивной терапии при раке ЩЖ, однако современных исследований на эту тему, не найдено.

Суточная динамика секреции тиреоидных гормонов изучена в меньшей степени, чем циркадианная вариабельность уровня ТТГ. В большинстве работ суточных колебаний гормонов ЩЖ выявлено не было [Azukizawa М. et al., 1979]. Однако, по данным некоторых исследований максимальные концентрации тирохсина и трийодтиронина приходятся на утренние часы [Weeke J. et al., 1978]. Есть данные о том, что продукция ТЗ имеет схожую с ТТГ циркадианную динамику, при стабильности уровня Т4 на протяжении суток [Russell W. et al., 2008].

Помимо циркадианных ритмов секреции большое значение может иметь индивидуальная вариабельность уровня ТТГ и тиреоидных гормонов при повторных определениях, наблюдаемая как при нормальной, так и сниженной функции ЩЖ [Fisher D.A., 1996, Baloch Z. et al., 2003]. Её могут предопределять многочисленные внутренние и внешние факторы, включая использование различных методов гормонального анализа.

В целом, в настоящее время оценка функции ЩЖ и разного рода клинические решения базируются на конкретных показателях уровня ТТГ и тиреоидных гормонов, ко-

торые рекомендуется поддерживать в достаточно узких диапазонах. В этой ситуации даже небольшая вариабельность этих показателей, связанная с циркадианными и другими факторами, может приобрести существенное клиническое значение, что и определяет актуальность представленного исследования.

Цель работы

Оценить клиническую значимость индивидуальной и циркадианной вариабельности уровня тиреотропного гормона в норме и при различных нарушениях функции щитовидной железы.

Задачи исследования

1. Изучить циркадианные колебания уровня ТТГ на основании результатов его определения в утренние и дневные часы за один календарный год.

2. Изучить циркадианную и индивидуальную вариабельность уровней ТТГ, св.Т4 и св.ТЗ у лиц без нарушений функции ЩЖ.

3. Изучить циркадианную и индивидуальную вариабельность уровней ТТГ, се.Т4 и св.ТЗ при субклиническом гипотиреозе.

4. Изучить циркадианную и индивидуальную вариабельность уровня ТТГ на фоне заместительной терапии манифестного гипотиреоза.

5. Изучить суточный ритм секреции ТТГ на фоне супрессивной терапии Ь тироксином.

Научная новизна

1. Проведено комплексное изучение индивидуальной и суточной вариабельности уровня ТТГ у лиц без нарушений функции ЩЖ, у пациентов с субклиническим гипотиреозом и пациентов, получающих заместительную терапию гипотиреоза препаратами тироксина.

2. Изучена циркадианная и индивидуальная вариабельность тиреоидных гормонов у лиц без нарушений функции ЩЖ и пациентов с субклиническим гипотиреозом.

3. Изучена суточная вариабельность уровня ТТГ на фоне супрессивной терапии Ь тироксином.

4. Проведена оценка клинической значимости вариабельности уровня ТТГ при использовании как действующих, так и предлагаемых новых референсных и целевых интервалов.

Практическая значимость

1. Установлено, что действующий референсный диапазон для уровня ТТГ (0,4 - 4,0 мЕд/л) полностью перекрывает как индивидуальные, так и циркадианные колебания уровня ТТГ у лиц без нарушений функции ЩЖ.

2. Обоснована клиническая значимость циркадианной и индивидуальной вариабельности уровня ТТГ при субклиническом гипотиреозе и на фоне заместительной терапии гипотиреоза препаратами 1.-Т4.

3. Показано, что сужение референсного интервала для уровня ТТГ (0,4 - 2,0 мЕд/л) приведет к необходимости учета суточной вариабельности уровня ТТГ при оценке функции ЩЖ и значительному росту выявляемости гипотиреоза.

4. Рекомендовано ограничение времени забора крови для определения уровня ТТГ и/или разработка отдельных нормативов для уровня ТТГ в разные часы.

5. Показано, что стабильность супрессивной терапии 1.-Т4 (подавление продукции ТТГ) на протяжении суток у пациентов с высокодифференцированным раком ЩЖ при пограничных значениях ТТГ требует уточнения с учетом его циркадианной продукции ТТГ.

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертации представлены на межотделенческой конференции ФГУ ЭНЦ 28 мая 2010 г. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, описания результатов исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 96 страницах, содержат 17 таблиц, 48 рисунков. Список литературы содержит 120 источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Объем, общая структура проведенных исследований, клиническая характеристика обследованных больных 1. Ретроспективное исследование

1. Было проведено изучение результатов определения уровня ТТГ и св. Т4 в группе из 1014 пациентов, госпитализированных с 2004 по 2007 гг. в подразделения ФГУ ЭНЦ, где целенаправленно не наблюдаются пациенты с патологией ЩЖ (отделения Институтов Диабета и Репродуктивной Эндокринологии).

2. Было проведено изучение результатов определения уровня ТТГ у пациентов (п=14760), обращавшихся в консультативно-диагностическое отделение ФГУ ЭНЦ с октября 2008 по октябрь 2009 гг. Были сформированы 2 группы: в первую (п=14397) вошли результаты определения ТТГ в утренние часы (8-11.00), во вторую (п=363) -после обеда (15-17.00).

2. Проспективное исследование

В исследование были включены:

- 27 лиц без нарушения функции ЩЖ (ТТГ - 0,4-4 мЕд/л);

- 20 пациентов с субклиничесшм гипотиреозом в исходе АИТ ("ПТ>4 мЕд/л, св.Т4 -9-22 пмоль/л);

- 22 пациента, получающие препараты L-T4 с заместительной целью (15 - по поводу манифестного гипотиреоза в исходе АИТ, 7 - по поводу послеоперационного гипотиреоза) в дозе 75-150 мкг/сут.;

-17 пациентов, получающих ТТГ-супрессивную терапию препаратами L-T4 по поводу ДРЩЖ в дозе 125 - 200 мкг/сут.

Возраст исследуемых составил 18-60 лет. Общими критериями исключения явились диффузный/узловой зоб, гипоталамо-гипофизарные заболевания и облучение гипо-таламо-гипофизарной области в анамнезе, гиперкортицизм, сахарный диабет и другие тяжелые соматические заболевания, психические заболевания, ночной график работы, беременность. Для группы лиц без нарушений функции ЩЖ и пациентов с субклиническим гипотиреозом критерием исключения также служил прием препаратов тиреоидных гормонов.

Для изучения циркадианной вариабельности ТТГ, сб. Т4, св.ТЗ у лиц без нарушения функции ЩЖ и у пациентов с субклиническим гипотиреозом исследование сыворотки крови проводилось в 8.00-9.00 и 14.00-16.00 ч одного дня; для изучения индивидуальной вариабельности - в 8.00-9.00 ч через 4-6 недель. Для изучения вариабельности уровня ТТГ у пациентов, получающих заместительную и супрессивную терапию L-T4, исследование сыворотки крови проводилось по той же схеме.

Лабораторные методы Исследование уровней ТТГ, C8.T4 и св.ТЗ в сыворотке крови выполнялось в лаборатории гормонального анализа ФГУ ЭНЦ (руководитель - А.В. Ильин) методом усиленной хемилюминисценции на автоматическом анализаторе Architect (фирма Abbott Diagnostics, Лос-Анджелес, США).

Статистический анализ Проводился с использованием пакета прикладных программ Statistica (StatSoft Inc.CUJA, версия 6.0). Качественные признаки описывались в виде долей и абсолютных значений. Для количественных признаков вычислялись медиана, крайние квартили [25, 75] и диапазон min-max. Для сравнения несопоставимых по объему выборок (при ретроспективном анализе) использовался метод рандомизации. Для сравнения независимых выборок применялись непараметрические критерии Данна (О), Краскела-Уоллиса (Н) и Манна-Уитни (U). Для сравнения зависимых выборок - непараметрический критерий Вилкоксона (W). Для оценки значимости различий частот использовался критерий х2 Пирсона с поправкой Йетса (в независимых группах) и Макнемара (в зависимых группах). Для изучения взаимосвязи количественных признаков применялся непараметрический метод Спирмена. Для коэффициента корреляции рассчитывался 95%-доверительный интервал. Статистически значимыми считались значения критериев и коэффициентов, соответствующие р < 0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Ретроспективное исследование Оценка возможных последствий сужения референсного интервала для уровня ТТГ

В общей выборке пациентов (п=1014) уровень ТТГ менее 0,4 мЕд/л был выявлен в 6% случаев, в интервале 0,4 - 4 мЕд/л - в 84%, более 4 мЕд/л - у 10% пациентов. В соответствии с принятым в настоящее время референсным диапазоном ТТГ, распространенность гипотиреоза в выборке составила 10% (п = 104). Среди всех случаев гипотиреоза в 91% имел место субклинический гипотиреоз (п = 95), а в 9% - манифестный (п = 9). Уровень ТТГ у 70% пациентов (п = 703) находился в интервале 0,4 - 2,5 мЕд/л, и только у 14% (п = 146) - в интервале 2,5 - 4,0 мЕд/л (рис.1).

%

80 | БО 40 20

6% I—I

<0,4

69%

10%

0,4-2,5 2,5-4,0 ТТГ, мЕд/л

> 4,0

Рисунок 1. Распространенность различных уровней ТТГ в обследованной выборке

Для того чтобы оценить последствия предлагаемого изменения референсного диапазона для ТТГ, нами был рассмотрен более узкий интервал его значений - 0,4 - 2,5 мЕд/л. Уровни св. Т4 в интервалах ТТГ 0,4 - 2,5 мЕд/л и 2,5 - 4 мЕд/л не отличались друг от друга (О = 2,239, р > 0,05), что может свидетельствовать об отсутствии принципиальных отличий в функционировании ЩЖ у лиц с этими уровнями ТТГ (рис. 2).

so

Q = 2,239, р>0,05

<0,4 0,4 -2,5 2,5-4 >4,0 ТТГ, мЕд/л

Рисунок 2. Уровни св. Т4, соответствующие различным интервалам для уровня ТТГ (Me [25; 75] min - max)

Распространенность гипотиреоза в соответствии с референсным диапазоном 0,4-2,5 мЕд/л составила 24% (п = 250), что достоверно отличалось от распространенности гипотиреоза при использовании действующего референсного интервала (х2 = 499,38, р < 0,0001; у?= 144,01, р< 0,0001).

В соответствии с полученными результатами сужение референсного интервала для уровня ТТГ может привести к тому, что число лиц с гипотиреозом увеличится в 2,5 раза. В связи с тем, что уровень св. Т4 с клинических позиций мало отличается в группах пациентов с низко- и выссконормальным уровнем ТТГ, очевидно, что этот прирост произойдет исключительно за счет субклинического гипотиреоза. Вероятно, в действительности прирост распространенности субклинического гипотиреоза окажется существенно ниже, поскольку наши данные получены на госпитальной выборке, но даже если этот показатель сократится вдвое, распространенность «повышенного» уровня ТТГ и тогда будет колоссальной.

Изучение циркадианных колебаний уровня ТТГ на основании валовых результатов его определения в утренние и дневные часы за один календарный год

В группе пациентов, обследованных в утренние часы (9—11.00), медиана уровня ТТГ составила 1,58 мЕд/л, крайние квартили составили 0,87 и 2,66 мЕд/л. Соответствующие характеристики пациентов, обследованных во второй половине дня (15 -

17.00), оказались существенно ниже: медиана - 1,1 мЕд/л, крайние квартили - 0,65 и 1,85 мЕд/л (У = 2101102,5; р < 0,0001) (рис.3).

1<

9.00-11X10 15.00-17.00

Рисунок 3. Уровни ТТГ в разные часы (Ме [25;75])

С целью демонстрации характерных суточных колебаний уровня ТТГ у лиц без выраженных нарушений функции ЩЖ из обеих групп были удалены значения ТТГ менее 0,4 мЕд/л, и последовательно - значения выше 20,10 и 4,0 мЕд/л (табл.).

Таблица. Уровень ТТГ (мЕд/л) в различных подгруппах пациентов

Время суток п Медиана Минимальное значение Максимальное значение Нижний квартиль Верхний квартиль

ТТГ 0,4-20 мЕд/л

8-11.00 ! 12386 1,75 0,40 19,96 1,13 2,83

15-17,00 ( 302 1,21 0,40 18,90 0,86 2,04

ТТГ 0,4-10 мЕд/л

8-11.00 12113 | 1,72 0,40 9,97 1,11 2,71

15-17.00 301 | 1,21 0,40 8,74 0,86 2,03

ТТГ 0,4 - 4,0 мЕд/л

8-11.00 10724 1,57 0,40 4,00 1,05 2,30

15-17.00 284 1,17 0,40 3,94 0,84 1,81

Более низкие уровни ТТГ характеризовали все выборки, полученные при определении ТТГ в дневные часы. Суточная динамика показателей составила 24-31%. В дальнейшем исходные данные были разбиты на интервалы: <0,4 мЕд/л, 0,4-4 мЕд/л и >4 мЕд/л. Обращает на себя внимание, что в группе утреннего определения ТТГ распространенность гипотиреоза (ТТГ > 4 мЕд/л) составила 13%, а при определении ТТГ в дневные часы - 6% (х2 = 14,27, р < 0,0002) (рис. 4). Следует отметить, что в группе дневного определения ТТГ отсутствовали наблюдения в интервале 9-19 мЕд/л, что может являться следствием выраженных циркадианных колебаний ТТГ в указанном диапазоне.

Рисунок 4. Распределение уровней ТТГ в разные часы

3.00-11.00 15.00-17.00

В связи с актуальностью вопроса о референсном диапазоне для ТТГ, а также для получения более детального представления о различиях между группами, дополнительно был рассмотрен интервал ТТГ 0,4 - 2,5 мЕд/л. В первой группе уровень ТТГ в обсуждаемом диапазоне был выявлен в 60% случаев, во второй - в 69% (рис. 4). При этом в дневное время была определена существенно меньшая распространенность не только значений ТТГ, превышающих 4,0 мЕд/л, но и значений в интервале 2,5 - 4,0 мЕд/л (х2 = 9,25, р < 0,0024). Изменения, коснувшиеся интервала 0,4-2,5 мЕд/л свидетельствуют не в пользу сужения референсного/целевого диапазона значений ТТГ.

Результаты проспективного исследования Изучение циркадианной вариабельности ТТГ и тиреоидных гормонов у лиц без нарушений функции ЩЖ

Определение уроеня ТТГ в динамике было проведено в сыворотке крови 27 здоровых лиц. У 88,9 % из них (п=24) уровни ТТГ при определении в дневные часы оказались ниже утренних, и только у 11,1% (п=3) - выше. Медиана концентраций ТТГ в утренние часы составила 2,28 мЕд/л, крайним квартилям соответствовали 1,74 и 3,16 мЕд/л. Медиана уровней ТТГ в дневные часы оказалась ниже - 1,6 мЕд/л, крайние квартили составили 1,35 и 2,15 мЕд/л (рис. 5). Различия между группами по критерию Вилкоксоиа явились статистически значимыми (р=0,000021). Диапазон изменений уровня ТТГ составил (-2,184) - 0,095 мЕд/л (Ме - (-0,49) мЕд/п). В процентном отношении от уровней ТТГ в утренние часы его концентрации в дневное время снизились на 21,45% [-58; 3] (рис.б).

4,5 4,0

3.5

а 2,5 г

и 2.0

1.6 1,0 0,5 0,0

р=0.000021

8.00-8.00 14.С0-16.00 Время определения ТТГ, ч

Рисунок 5. Уровни ТТГ в утренние и дневные часы (Ме [25;75] гшп-тах) у лиц без нарушений функции ЩЖ

Рисунок 6. Колебания уровня ТТГ в течение дня у лиц без нарушений функции ЩЖ

наблюдения

Кроме того, была выявлена умеренная положительная корреляция между утренними уровнями ТТГ и динамикой его продукции в течение дня (г =0,54, р=0,0038; 95%ДИ 0,18-0,77), Т.е., чем выше был утренний ТТГ, тем большая амплитуда циркадианных колебаний наблюдалась. Корреляций между диапазоном изменений уровня ТТГ и его концентрациями в дневные часы выявлено не было (р=0,7). В связи с актуальностью вопроса о снижении верхнего норматива уровня ТТГ, нами был дополнительно рассмотрен диапазон его концентраций 0.4-2.5 мЕд/л. Если в соответствии с действующим референсным интервалом 0,4-4 мЕд/л у всех лиц, включенных в исследование, и в утренние, и в дневные часы определялся эу-тиреоз (ТТГ54 мЕд/л), то в соответствии с предлагаемым референсным интервалом 0,4-2,5 мЕд/л у 44,4% лиц (п=12) в утренние и 14,8% лиц (п=4) в дневные часы определялся гипотиреоз (ТТГ2 2,5 мЕд/л).

Выявляемость гипотиреоза в разные часы в соответствии с референсным диапазоном 0,4-2,5 мЕд/л статистически значимо отличалась (Макнемара хг=5.26, р=0.021;

Х2=6.13, р=0.013). Различия по распространенности гипотиреоза в соответствии с действующим и предлагаемым референсными интервалами в утренние часы также оказались статистически достоверными (х2 с поправкой Йетса -12.96, р=0.0003). Однако, в дневные часы значимых различий выявлено не было (х2 с поправкой Йетса -2.43, р=0.12), что свидетельствует на примере нашей выборки о минимальных клинических последствиях изолированного сужения референсного диапазона в дневное время.

Уровни св. Т4 при утреннем и дневном определении статистически значимо не отличались (критерий Вилкоксона, р=0.078). Диапазон изменений св. Т4 составил (-5.7)-4.5 пмюль/л (Ме - 0,55 пмоль/л). Уровни св.Т4 в дневные часы оказались ниже утренних у 61,5% лиц (п=16), выше - у 38,5% лиц (п=10). В процентном отношении концентрации св. Т4 в дневные часы отличались от утренних уровней на (-25)-35% (Ме - 3,76). Уровни св.Т4, а также диапазоны их изменений не коррелировали ни с концентрациями ТТГ в разное время, ни с диапазонами их колебаний (р>0.05). В то же время уровни св. ТЗ при определении в разное время суток отличались статистически значимо (критерий Вилкоксона, р=0.015). При определении в дневные часы уровни св. ТЗ оказались ниже утренних у 16 лиц (64%), выше - у 6 лиц (24%), неизменными - у 3 лиц (12%). Динамика продукции составила (-0.8)-0.4 пмоль/л (Ме -(-0.1) пмоль/л). В процентном отношении от уровней св. ТЗ в утренние часы его концентрации в дневное время отличались на (-5,38) - 9,09% (Ме - (-2,17)%). Уровни св.ТЗ с уровнями ТТГ не коррелировали, однако между амплитудами изменений св.ТЗ и ТТГ была выявлена умеренная положительная корреляция (г = 0.45, р=0.023, 95%ДИ 0.05-0.73). Таким образом, циркадиакный характер продукции ТТГ в большей степени отражается на суточной динамике уровня св. ТЗ, а не св. Т4.

Изучение индивидуальной вариабельности ТТГ и тиреоидных гормонов у лиц без нарушений функции ЩЖ

При проведении парных сравнений результатов определения ТТГ через 4-6 недель с исходными, были выявлены статистически значимые различия (р=0,013). Уровни ТТГ через 4-6 недель оказались ниже исходных у 81,8% лиц (п=9), выше - у 18,2% лиц (п=2). Диапазон изменений составил (-0,92)-0,18 мЕд/л (Ме - (-0,37) мЕд/л). В процентном отношении от исходных уровней ТТГ его концентрации через 4-6 недель отличались на (- 42.8) - 7.71 % (Ме - (-15,03)). Корреляций между диапазонами изменений ТТГ, исходными уровнями и уровнями ТТГ через 4-6 недель выявлено не было (р>0.05).

В соответствии с референсным диапазоном 0,4-4 мЕд/л у всех лиц, оставшихся в исследовании, исходно и через 4-6 недель определялся эутиреоз (ТТП£4 мЕд/л), в соответствии с предлагаемым референсным интервалом 0,4-2,5 мЕд/л у 54,5% лиц (п=6) исходно и у 45,5% лиц (п=5) через 4-6 недель - определялся гипотиреоз (ТТГ<2,5 мЕд/л).

Выявляемость гипотиреоза в соответствии с референсным диапазоном 0.4-2.5 мЕд/л исходно и через 4-6 недель статистически значимо не отличалась (Макнемара ^=0.125, р=0.724; х2=0.00, р=1.00). При сравнении распространенности гипотиреоза через 4-6 недель в соответствии с разными референсными интервалами были получены статистически значимые различия (х2 с поправкой Йетса - 4.14, р=0.042). Уровни св. Т4 при определении с интервалами 4-6 недель статистически значимо не отличались (критерий Вилкоксона, р=0.8). Концентрации св.Т4 оказались ниже исходных у 57,1% лиц (п=4), выше - у 42,9% лиц (п=3). Диапазон изменений уровня св. Т4 составил (-9.6)-3.6 пмоль/л (Ме - (-0,1) пмоль/л). Концентрации св.Т4 через 4-6 недель отличались от исходных на (-42,3)-37,5% (Ме - (-0,83)). Уровни св.Т4, а также диапазоны их изменений не коррелировали ни с уровнями ТТГ в разное время, ни с диапазонами их колебаний (р>0.05).

Уровни св.ТЗ при определении с интервалами 4-6 недель отличались статистически значимо (критерий Вилкоксона, р=0.038). Концентрации св.ТЗ оказались ниже исходных у 80% лиц (п=8), выше - у 10% пациентов (п=1). Диапазон изменений уровня св.ТЗ составил (-1.2) - 0.3 пмоль/л (Me - (-0.3) пмоль/л). Концентрации св.ТЗ через 46 недель отличались от исходных на (-25)-5,89 % (Ме - (-6,25)). Уровни св. ТЗ, а также диапазоны их изменений не коррелировали ни с уровнями ТТГ в разное время, ни с диапазонами их колебаний (р>0.05).

Таким образом, между индивидуальной вариабельностью уровня ТТГ и колебаниями тиреоидных гормонов не было выявлено взаимосвязи.

Изучение циркадианной вариабельности ТТГ и тиреоидных гормонов у пациентов с субклиническим гипотиреозом

У 95% пациентов с субклиническим гипотиреозом (п=19) уровни ТТГ при определении в дневные часы оказались ниже утренних, у 5% (п=1) - выше. Медиана концентраций ТТГ в утренние часы составила 5,83 мЕд/л, крайним квартилям соответствовали 4,54 и 7,3 мЕд/л. Медиана уровней ТТГ в дневные часы оказалась ниже - 3,79 мЕд/л, крайние квартили составили 2,99 и 5,17 мЕд/л (рис.7). Различия между группами по критерию Вилкоксона явились статистически значимыми (р<0,001). Диапазон изменений составил (-7,1)-0,5 мЕд/л (Ме - (-1,7) мЕд/л)(рис.8). В процентном от-

ношении от уровней ТТГ в утренние часы его концентрации в дневное время снизились на 28,5% [-73; 10].

8 - 8.00 14-16.00 Время определения ТТГ, ч

Рисунок 7. Уровни ТТГ в утренние и дневные часы (Ме [25,75] тт-тах) у лиц с субклиническим гипотиреозом

Рисунок 8. Колебания уровня ТТГ в течение дня при субклиническом гипотиреозе

1 2 3 4 5 « 7 I 9 10 11 12 13 14 1S 11 17 18 11 20 наблюдения

Кроме того, была выявлена умеренная положительная корреляция между утренним уровнем ТТГ и динамикой его продукции в течение дня (г = 0,70, р< 0,001; 95%ДИ 0,35-0,88). Корреляций между диапазонами изменений уровня ТТГ и его концентрациями в дневные часы выявлено не было (р=0,33). Т.е., более высокий утренний уровень ТТГ определял более широкий диапазон его циркадианных колебаний. В соответствии с действующим референсным интервалом 0,4-4 мЕд/л гипотиреоз (ТТГ>4 мЕд/л) в утренние часы определялся у 95% включенных в исследование (п=19), а в дневные - лишь у 50% (п=10) (рис.9). Таким образом, можно говорить о клинической значимости вариабельности уровня ТТГ в рамках действующего рефе-ренсного диапазона.

Рисунок 9. Выявляемость гипотиреоза в разные часы при использовании референсного интервала для уровня ТТГ 0.4-4 мЕд/л у лиц с субклиническим гипотиреозом

В соответствии с предлагаемым референсным интервалом 0,4-2,5 мЕд/л в утренние часы гипотиреоз (ТТГ>2,5 мЕд/л) определялся у 95% лиц (п=19), в дневные - у 80% (п=16).

По распространенности гипотиреоза в утренние и дневные часы при использовании действующего референсного интервала были выявлены статистически значимые различия (х2=7.11, р=0.0077; х?=5.82, р=0.016). Различия по распространенности гипотиреоза при использовании референсного диапазона 0,4-2,5 мЕд/л в утренние и дневные часы оказались статистически не значимыми (х2=1.33, р=0.25; ^=11.5, р=0.00069).

Различий по распространенности гипотиреоза в утренние часы при использовании разных референсных интервалов выявлено не было, различия в дневные часы оказались статистически не достоверными (х2 - 2.81, р=0.09).

Таким образом, на примере нашей выборки было показано, что сужение референсного диапазона для уровня ТТГ в дневные часы лишено клинических последствий при субклиническом гипотиреозе.

Уровни св.Т4 при утреннем и дневном определении статистически значимо не отличались (критерий Вилкоксона, р=0.36). Диапазон изменений св.Т4 составил (-0.7)-1.9 пмоль/л (Ме - 0,05 пмоль/л). В процентном отношении концентрации св.Т4 в дневные часы отличались от утренних уровней на (-6)-17% (Ме - 0,4). Уровни св.Т4, а также диапазоны их изменений не коррелировали ни с концентрациями ТТГ в разное время, ни с амплитудами их колебаний (р>0.05).

В то же время уровни св.ТЗ при определении в разное время суток отличались статистически значимо (критерий Вилкоксона, р=0.0006). При определении в дневные часы уровни се.ТЗ оказались ниже утренних у 84,2% лиц (п=16), выше - у 10,5% лиц (п=2), неизменными - у 5,2% пациентов (п=1). Динамика продукции составила (-1) -

14

20 0

I

р=0.007

I_¡гипотиреоз

ИЗ эушреоз

8.00-9.00 14.00-16.00 Время определения уровня ТТГ, ч

0.2 пмоль/л (Ме - (-0.3) пмоль/л). В процентном отношении от уровней св.ТЗ в утренние часы его концентрации в дневное время отличались на (-20) - 5,6% (Ме-(-7,9)). Уровни св.ТЗ с уровнями ТТГ не коррелировали, однако между относительными величинами изменений св.ТЗ и ТТГ была выявлена умеренная положительная корреляция (г = 0,48, р=0.039, 95%ДИ 0-0.78).

Таким образом, можно говорить о сохранности при субклиническом гипотиреозе взаимосвязи между циркадианными ритмами продукции ТТГ и св.ТЗ.

Изучение индивидуальной вариабельности ТТГ и тиреоидных гормонов у пациентов с субклиническим гипотиреозом

Уровни ТТГ, определенные через 4-6 недель, при сравнении с исходными отличались статистически значимо. Концентрации ТТГ снизились у 73,3% лиц (п=11), повысились - у 26,7% лиц (п=4). Диапазон изменений составил (-5,2) - 3,6 мЕд/л (Ме - (0,78) мЕд/л). В процентном отношении от исходных уровней ТТГ его концентрации через 4-6 недель отличались на (- 66) -139 % (Ме - (-9,4)%). Корреляций между диапазонами изменений ТТГ, исходными уровнями и уровнями ТТГ через 4-6 недель выявлено не было (р>0.05).

В соответствии с референсным диапазоном 0,4 - 4,0 мЕд/л из 15 оставшихся в исследовании лиц через 4-6 недель гипотиреоз определялся лишь у 10 (66,7%), а в соответствии с предлагаемым референсным интервалом 0,4-2,5 мЕд/л - у 14 пациентов (93,3%). Однако, при использовании как действующего, так и предлагаемого ре-ференсных интервалов распространенность гипотиреоза через 4-6 недель по сравнению с исходной статистически значимо не отличалась (р>0.05). Достоверных различий по уровню св.Т4 при определении с интервалами 4-6 недель выявлено не было. Концентрации св.Т4 оказались ниже исходных у 30,8% лиц (п=4), выше - у 69,2% лиц (п=9). Диапазон изменений уровня св.Т4 составил (-1.9) - 2.4 пмоль/л (Ме - 0,6 пмоль/л). Концентрации св.Т4 через 4-6 недель отличались от исходных на (-14) - 22% (Ме - 4,8%). Уровни св.Т4, а также диапазоны их изменений не коррелировали ни с уровнями ТТГ в разное время, ни с диапазонами их изменений (р>0.05). Уровни св.ТЗ при определении с интервалами 4-6 недель также статистически значимо не отличались (р=0.55).

Концентрации св. ТЗ оказались ниже исходных у 6 лиц (40%), выше - у 8 пациентов (53,3%), остались неизменными - в одном случае (6,7%). Диапазон изменений уровня св.ТЗ составил (-1.0) - 5.5 пмоль/л (Ме - 0.1 пмоль/л). Концентрации св.ТЗ через 4-6 недель отличались от исходных на (-24)-104 % (Ме - 2,08%). Уровни св.ТЗ, а

также диапазоны их изменений не коррелировали ни с уровнями ТТГ в разное время, ни с диапазонами их колебаний (р>0.05).

Таким образом, было установлено отсутствие четкой взаимосвязи между индивидуальной вариабельностью уровня ТТГ и колебаниями тиреоидных гормонов при субклиническом гипотиреозе.

Изучение циркадианной вариабельности ТТГ у пациентов, получающих заместительную терапию 1.-Т4

У всех 22 пациентов с гипотиреозом, включенных в данную группу, уровни ТТГ при определении в дневные часы оказались ниже утренних. Медиана концентраций ТТГ в утренние часы составила 3,27 мЕд/л, крайним квартилям соответствовали 1,42 и 5,15 мЕд/л. Медиана уровней ТТГ в дневные часы оказалась ниже - 2,18 мЕд/л, крайние квартили составили 1,03 и 3,37 мЕд/л. Различия между группами по критерию Вилкоксона явились статистически значимыми (р=0,00004) (рис.10).

16 14 12

I

8.00 - 9.00 14.00-16.00 Время определения ТТГ, ч

Рисунок 10. Уровни ТТГ в утренние и дневные часы (Ме [25;75] гтт-тах) у лиц, получающих заместительную терапию ЬТ4

Диапазон изменений составил (-9,87) - (-0,02) мЕд/л (Ме - (-0,82) мЕд/л). В процентном отношении от уровней ТТГ в утренние часы его концентрации в дневное время снизились на 31,2% [-64.7; 1.8]. Кроме того, между диапазонами изменений уровней ТТГ и их утренними концентрациями была выявлена сильная положительная корреляция (г =0.86, р=0.000; 95%ДИ 0.66-0.94), а их дневными уровнями - умеренная корреляция (г =0.6, р=0.0034; 95%ДИ 0.2-0.82).

В связи с актуальностью вопроса о целесообразности снижения верхнего норматива уровня ТТГ, нами был дополнительно рассмотрен диапазон его концентраций 0.4-2.5 мЕд/л.

В соответствии с действующим референсным интервалом 0,4-4 мЕд/л в утренние часы у 10 включенных в исследование пациентов (45,5%) определялась недостаточная компенсация гипотиреоза (ТТГ>4 мЕд/л), а а дневные - у 2 (9%) (рис.11). В соответствии с предлагаемым целевым интервалом 0,4-2,5 мЕд/л в утренние часы недостаточная компенсация гипотиреоза (ТТГ>2,5 мЕд/л) определялась у 12 лиц (54,5%), а в дневные - у 9 (40%). Передозировка 1.-Т4 (ТТГ<0.4 мЕд/л) была выявлена у одного пациента (4.5%) в утренние часы и двух пациентов (9%) в дневное вре-

Рисунок 11. Выявляемость недостаточной компенсации гипотиреоза в разные часы при р<005 использовании целевого ин-

.—, _ тервапа 0.4-4 мЕд/л у лиц, ло-

I_I субкомпенсация '

0 компенсация лучающих заместительную те— рапию 1.-Т4

ТТГ, Ч

Распространенность недостаточной компенсации гипотиреоза в соответствии с действующим референсным интервалом в утренние и дневные часы отличалась статистически значимо (Макнемара Х2=5.8, р=0.016; Х^б.2, р=0.013). Различия по выявляемое™ недостаточной компенсации гипотиреоза в соответствии с предлагаемым целевым диапазоном в разные часы оказались статистически незначимыми (Макнемара х2=133, р=0.25; х2=0,00 р=1.00). Статистически достоверные различия по распространенности недостаточней компенсации гипотиреоза в утренние часы были получены при использовании разных целевых интервалов (х2 с поправкой Йет-са -12.1, р=0.0005). Однако, в дневные часы различия оказались статистически не достоверными (х2 с поправкой Йетса -1-06, р=0.3).

Кроме того, не было получено статистически значимых различий по распространенности недостаточной компенсации гипотиреоза в утренние часы в соответствии с референсным диапазоном 0,4-4 мЕд/л и в дневные часы в соответствии с интервалом 0,4-2,5 мЕд/л (х2=0.21, р=0.65; х2=0,00 р=1.00).

Таким образом, изолированное сужение целевого диапазона для уровня ТТГ в дневные часы лишено каких-либо клинических последствий при оценке адекватности компенсации гипотиреоза.

60 40 20 О

45,5%

4

3;

■ив

8.00 - 9.00 14.0С-16.00 Бремя определения уровня 1

Изучение индивидуальной вариабельности ТТГ у пациентов, получающих заместительную терапию 1.-Т4

При сравнении результатов определения ТТГ через 4-6 недель с исходными не было получено статистически значимых различий (р=0,36). Уровни ТТГ через 4-6 недель оказались ниже исходных у 50% лиц (п=7), выше - также у 50% лиц (п=7). Диапазон изменений составил (-14,6)-1,6 мЕд/л (Ме - (-0,01) мЕд/л). В процентном отношении от исходных уровней ТТГ его концентрации через 4-6 недель отличались на (- 96) -95 % (Ме - (-0,96)). Между диапазонами изменений уровней ТТГ и их исходными концентрациями была выявлена умеренная положительная корреляция (г =0.68, р=0.008; 95%ДИ 0.17-0.9).

В соответствии с референсным диапазоном 0,4-4 мЕд/л из 14 оставшихся в исследовании лиц через 4-6 недель недостаточная компенсация гипотиреоза определялась лишь у 3 лиц (21,4%), а в соответствии с предлагаемым целевым интервалом 0,4-2,5 мЕд/л - у 5 пациентов (35,7%).

Однако, при использовании как действующего, так и предлагаемого целевых интервалов распространенность недостаточной компенсации гипотиреоза через 4-6 недель статистически значимо не отличалась от исходной (р>0.05).

Изучение циркадианной вариабельности ТТГ у пациентов, получающих супрессивную терапию ЬТ4

У 58,8%пациентов (п=10) уровни ТТГ при определении в дневные часы оказались ниже утренних, у 29,4% пациентов (п=5) - выше, у 11,8% (п=2) остались неизменными. Медиана концентраций ТТГ в утренние часы составила 0,016 мЕд/л, крайним квартилям соответствовали 0,005 и 0,062 мЕд/л. Медиана уровней ТТГ в дневные часы оказалась немного ниже - 0,015 мЕд/л, крайние квартили составили 0,004 и 0,05 мЕд/л. Различия мехеду группами оказались статистически незначимыми. Диапазон изменений составил (-0,06X0,02) мЦц/л (Ме - (-0,001) мЦд/л). В процентном отношении от уровней ТТГ в утренние часы его концентрации в дневное время отличались на (-50) - 200% (Ме - (-19%)). Корреляций между диапазонами изменений уровней ТТГ и их утренними и дневными концентрациями выявлено не было (р>0,05). В одном случае уровень ТТГ в утренние часы превышал пороговое значение 0.1 мЕд/л, а в дневные часы - оказался ниже 0,1 мЕд/л. В другом случае уровень ТТГ в утренние часы, удовлетворяющий требованиям супрессивной терапии, в дневные часы превышал 0,1 мЕд/л. Статистически значимых различий по распространенности неудовлетворительной ТТГ-супрессии в разные часы выявлено не было (х^Э.б, р=0.002; х^О.Б, р=0.48). Однако, можно говорить о возможной нестабильности супрессии уровня ТТГ в течение суток при его пограничных значениях.

18

выводы

1. В норме продукция ТТГ характеризуется циркадианным ритмом, при этом снижение уровня ТТГ в течение дня достигает 58% (Ме-21,5%). Величина индивидуальной вариабельности уровня ТТГ на протяжении 4-6 недель у лиц без нарушений функции ЩЖ не превышает 43% (Ме-15%).

2. В норме статистически значимая суточная и индивидуальная вариабельность уровня свободного Т4 отсутствует. Циркадианные колебания уровня свободного ТЗ в течение дня достигают 15,4% (Ме-2,2%), индивидуальная вариабельность -25% (Ме-6,3%), при этом циркадианные колебания уровня свободного ТЗ положительно коррелируют с динамикой продукции ТТГ.

3. При субклиническом гипотиреозе диапазон изменений уровня ТТГ в течение дня достигает 73% (Ме - 28,5%), а диапазон индивидуальной вариабельности -139%, при этом уровень ТТГ может как возвращаться в пределы референсных значений (в норму), так и возрастать, соответствуя прогрессированию гипотиреоза.

4. Диапазон циркадианных колебаний уровня ТТГ у пациентов с гипотиреозом, получающих заместительную терапию Ьтироксином, достигает 64% (Ме - 31,2%), а величина индивидуальной вариабельности приближается к 100%, при этом б пределах этих колебаний уровень ТТГ может выходить за границы референсного диапазона.

5. Циркадианные колебания продукции ТТГ на фоне супрессивной терапии Ь тироксином сохраняются, достигают 200% и могут приводить к превышению уровнем ТТГ необходимого порога супрессии.

6. При нормальной функции ЩЖ действующий референсный диапазон для уровня ТТГ (0,4 - 4,0 мЕд/л) полностью перекрывает как его циркадианные, так и индивидуальные колебания. Клиническую значимость вариабельность уровня ТТГ в рамках действующих референсных значений приобретает при субклиническом гипотиреозе и на фоне заместительной терапии 1-тироксином.

7. В случае сужения референсного интервала для уровня ТТГ до 0,4-2,5 мЕд/л можно ожидать увеличения распространенности гипотиреоза в 2,5 раза и многократного повышения затрат на мониторинг уровня ТТГ.

8. Использование действующего референсного (целевого) диапазона для уровня ТТГ в утренние часы и суженного - в дневные часы позволяет снизить клиническое значение вариабельности уровня ТТГ при субклиническом гипотиреозе и на фоне заместительной терапии Ьтироксином.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Интерпретация уровня ТТГ требует умета времени забора крови, при этом в дневные часы как в норме, так и при гипотиреозе (включая пациентов, уже получающих заместительную терапию) происходит физиологическое снижение уровня ТТГ на 20 - 60% от исходного.

2. В широкой клинической практике следует использовать референсный диапазон для уровня ТТГ между 0,4 и 4,0 мЕд/л, при этом единственно приемлемым вариантом использования суженного референсного интервала (0,4 - 2,5 мЕд/л) в настоящее время является его применение в дневные часы.

3. С учетом использования действующего референсного диапазона (0,4 - 4,0 мЕд/л) для уровня ТТГ, забор крови для его определения рекомендуется осуществлять в утренние часы (8-9 часов).

4. Наибольшее значение учёт времени забора крови при определении ТТГ имеет при диагностике субклинического гипотиреоза и проведении заместительной терапии гипотиреоза L-тироксином, поскольку циркадианная динамика его продукции может приводить к спонтанной нормализации показателя в дневные часы и значимому повышению в ранние утренние.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Свиридонова М.А., Фадеев В.В. Значение вариабельности уровня ТТГ в клинической практике // Клиническая и экспериментальная тиреоидология - 2008 -№4-С. 16-24;

2. Свиридонова МЛ., Ильин A.B., Колесникова Г.С., Фадеев В.В., Возможные последствия сужения референсного интервала для уровня ТТГ II Клиническая и экспериментальная тиреоидология» - 2009 - №2 - С.34-40;

3. Свиридонова М.А., Фадеев В.В., Ильин A.B. Клинические аспекты циркадианной вариабельности уровня ТТГ II Клиническая и экспериментальная тиреоидология»-2009- №4-С.38-41;

4. Свиридонова М.А., Фадеев В.В., Ильин A.B. Циркадианная и индивидуальная вариабельность уровня ТТГ и тиреоидных гормонов у лиц без нарушений функции щитовидной железы // Клиническая и экспериментальная тиреоидология» -2010- №1 - С. 39-45;

5. Свиридонова М.А., Фадеев В.В., Ильин A.B. Циркадианная и индивидуальная вариабельность уровня ТТГ и тиреоидных гормонов у пациентов с субклиническим гипотиреозом // Клиническая и экспериментальная тиреоидология» - 2010 -№3.

Список принятых сокращений

н Критерий Крускала-Уоллиса

1.-Т4 Левотироксин

[в контексте - таблетированный препарат тироксина]

Ме Медиана

Р Критический уровень значимости, соответствующий

вероятности нулевой гипотезы

0 Критерий Дана

г Критерий ранговой корреляции Спирмена

Т Критерий Манна-Уитни

\м Критерий Уилхоксона

х2 Критерий «хи-квадрат»

АИТ Аутоиммунный тиреоидит

АКТГ Адренокортикотропный гормон

АТ Антитела

ДТЗ Диффузный токсический зоб

ЛГ Лютеинизирующий гормон

ПРЛ Пролактин

СГ Субклинический гипотиреоз

сд Сахарный диабет

СТГ Соматотропный гормон

тз Трийодтиронин

[в контексте - гормон щитовидной железы]

Т4 Тироксин

[в контексте - гормон щитовидной железы]

ТРГ Тиротропин-рилизинг гормон

ТТГ Тиреотропный гормсн

ФСГ Фолликулостимулирующий гормон

хг Хорионический гонадотропин

щж Щитовидная железа

Подписано в печать: 20.09.2010

Заказ № 413 7 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

В целом, в настоящее время оценка функции ЩЖ и разного рода клинические решения базируются на конкретных показателях уровня ТТГ и тиреоидных гормонов, требующих поддержания в достаточно узких диапазонах. В этой ситуации даже небольшая вариабельность этих показателей, связанная с циркадианными и другими факторами, может приобрести существенное клиническое значение, что и определяет актуальность представленного исследования.

1.2. Цель и задачи исследования

Цель: оценить клиническую значимость индивидуальной и циркадианной вариабельности уровня тиреотропного гормона в норме и при различных нарушениях функции щитовидной железы.

Задачи:

1. Изучить циркадианные колебания уровня ТТГ на основании результатов его определения в утренние и дневные часы за один календарный год;

2. Изучить циркадианную и индивидуальную вариабельность уровней ТТГ, св.Т4 и св.ТЗ у лиц без нарушений функции ЩЖ;

3. Изучить циркадианную и индивидуальную вариабельность уровней ТТГ, св.Т4 и св.ТЗ при субклиническом гипотиреозе;

4. Изучить циркадианную и индивидуальную вариабельность уровня ТТГ на фоне заместительной терапии гипотиреоза;

5. Изучить суточный ритм секреции ТТГ на фоне супрессивной терапии Ь-тироксином.

1.3. Научная новизна

1. Проведено комплексное изучение индивидуальной и суточной вариабельности уровня ТТГ у лиц без нарушений функции ЩЖ, у пациентов с субклиническим гипотиреозом и пациентов, получающих заместительную терапию гипотиреоза препаратами тироксина;

2. Изучена циркадианная и индивидуальная вариабельность тиреоидных гормонов у лиц без нарушений функции ЩЖ и пациентов с субклиническим гипотиреозом;

3. Изучена суточная вариабельность уровня ТТГ на фоне супрессивной терапии Ь-тироксином;

4. Проведена оценка клинической значимости вариабельности уровня ТТГ при использовании как действующих, так и предлагаемых новых рефе-ренсных и целевых интервалов.

Выводы

1. В норме продукция ТТГ характеризуется циркадианным ритмом, при этом снижение уровня ТТГ в течение дня достигает 58% (Ме-21,5%). Индивидуальная вариабельность уровня ТТГ на протяжении 4-6 недель у лиц без нарушений функции ЩЖ не превышает 43% (Ме-15%).

2. В норме статистически значимая суточная и индивидуальная вариабельность уровня свободного Т4 отсутствует. Циркадианные колебания уровня свободного ТЗ в течение дня достигают 15,4% (Ме-2,2%), индивидуальная вариабельность - 25% (Ме-6,3%), при этом циркадианные колебания уровня свободного ТЗ положительно коррелируют с динамикой продукции ТТГ.

3. При субклиническом гипотиреозе диапазон изменений уровня ТТГ в течение дня достигает 73% (Ме - 28,5%), а диапазон индивидуальной вариабельности - 139%, при этом уровень ТТГ может как возвращаться в пределы референсных значений (в норму), так и возрастать, соответствуя прогрессированию гипотиреоза.

4. Диапазон циркадианных колебаний уровня ТТГ у пациентов с манифестным гипотиреозом, получающих заместительную терапию Ь-тироксином, достигает 64% (Ме - 31,2%), а индивидуальная вариабельность приближается к 100%, при этом в пределах этих колебаний уровень ТТГ может выходить за границы референсного диапазона.

5. Циркадианные колебания продукции ТТГ на фоне супрессивной терапии Ь-тироксином сохраняются, достигают 200% и могут приводить к превышению уровнем ТТГ необходимого порога супрессии.

6. При нормальной функции ЩЖ действующий референсный диапазон для уровня ТТГ (0,4 - 4,0 мЕд/л) полностью перекрывает как циркадианные, так и индивидуальные его колебания. Клиническую значимость вариабельность уровня ТТГ в рамках действующих референсных значений приобретает при субклиническом гипотиреозе и на фоне заместительной терапии Ь-тироксином.

7. В случае сужения референсного интервала для уровня ТТГ до 0,4-2,5 мЕд/л можно ожидать увеличения распространенности гипотиреоза в 2,5 раза и многократного повышения затрат на мониторинг уровня ТТГ.

8. Использование действующего референсного (целевого) диапазона для уровня ТТГ в утренние часы и суженного - в дневные часы позволяет снизить клиническое значение вариабельности уровня ТТГ при субклиническом гипотиреозе и на фоне заместительной терапии Ь-тироксином.

Практические рекомендации

1. Интерпретация уровня ТТГ требует учета времени забора крови, при этом в дневные часы как в норме, так и при гипотиреозе (включая пациентов, уже получающих заместительную терапию) происходит физиологическое снижение уровня ТТГ на 20 — 60% от исходного.

2. В широкой клинической практике следует использовать референсный диапазон для уровня ТТГ между 0,4 и 4,0 мЕд/л, при этом единственно приемлемым вариантом использования суженного референсного интервала (0,4 — 2,5 мЕд/л) в настоящее время является его применение в дневные часы.

3. С учетом использования действующего референсного диапазона (0,4 — 4,0 мЕд/л) для уровня ТТГ, забор крови для его определения рекомендуется осуществлять в утренние часы (8—9 часов).

4. Наибольшее значение учёт времени забора крови при определении ТТГ имеет при диагностике субклинического гипотиреоза и проведении заместительной терапии гипотиреоза Ъ-тироксином, поскольку циркадианная динамика его продукции может приводить к спонтанной нормализации показателя в дневные часы и значимому повышению в ранние утренние.