Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клиническое значение структурно-функциональных изменений сердца и сосудов при ассоциации сахарного диабета с артериальной гипертонией и атеросклерозом. Современный подход к медикаментозной коррекции

На правах рукописи

КОШЕЛЬСКАЯ Ольга Анатольевна

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ СЕРДЦА И СОСУДОВ ПРИ АССОЦИАЦИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И АТЕРОСКЛЕРОЗОМ. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ТОМСК-2009

Работа выполнена в ГУ Научно-исследовательском институте кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН

Ведущая организация:

Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

г п

Защита диссертации состоится лн/uJ^ 2005 г. в « У т часов на заседании диссертационного совета Д 001.036.01 при ГУ Научно-исследовательском институте кардиологии Томского научного центра СО РАМН, по адресу: 634012, г.Томск, ул. Киевская, 111 -а.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН.

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор,

академик Карпов Р.С.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Васильцев Я. С.

доктор медицинских наук, профессор Аронов ДМ.

доктор медицинских наук Семке Г.В.

Автореферат разослан 2005 г.

Ученый секретарь диссертаи ювета

доктор медицинских наук

Ворожцова И.Н.

f

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В последние десятилетия широкое распространение в развитых странах получил сахарный диабет типа 2 (СД): число больных СД уже превысило 150 млн. человек, а * в течение следующих 25 лет их количество удвоится (King Н. et al., 1998). Высокий кардиоваскулярный

риск, ассоциированный с СД (Kannel W.B., McGee D.L., 1979; Laakso М. et al,, 1988; Assmann G., Schulte H., 1998; Grimaldi A., Heurtier A„ 1999;.Hu F.B. etal., 2001; Мак K.-H., Haffner S.M., 2003), а также доказанная способность антигипертензивной (Hansson L. et al, 1998) и гиполипидемической терапии улучшать клинический прогноз диабетических пациентов (Haffner S.M., 1997; HPS Study Group, 2003), обусловливают необходимость рассмотрения СД, в первую очередь, как сердечнососудистой патологии. Тем не менее, до настоящего времени сведения об особенностях, сроках развития и тяжести поражения органов-мишеней при СД и его ассоциации с АГ и атеросклерозом в должной мере не систематизированы; они не дают целостной картины характерных для этой патологии изменений сердечно-сосудистой системы и их эволюции. Не изучено клинико-патофизиологическое значение структурно-функциональных изменений ЛЖ и магистральных артерий при сочетании АГ и СД; нуждаются в целенаправленном исследовании нарушения коронарной и ренальной гемоданамики. Это делает актуальным проведение у больных СД комплексных исследований системы кровообращения на современном уровне диагностических технологий с разработкой способов ранней диагностики сердечно-сосудистых нарушений и определением схем их рациональной медикаментозной коррекции.

Цель исследования На основе комплексной оценки структурно-функциональных изменений левого желудочка, магистральных артерий и особенностей регионарного кровотока в сопоставлении с состоянием метаболизма и гуморально-клеточной регуляции изучить клиническое значение и возможности медикаментозной коррекции сердечно-сосудистых нарушений при ассоциации СД типа 2 с АГ и атеросклерозом.

Задачи исследования:

1. Провести оценку метаболических факторов риска, их комбинаций и состояния липидтранс-| портной системы крови в селективных группах больных ЭГ, СД и пациентов с сочетанием АГ и СД.

2. Изучить клинико-патофизиологические особенности структурно-функциональных изменений ЛЖ, магистральных артерий и состояния внутриорганного кровотока (коронарного, внутрипочечного) при ЭГ, СД и ассоциации патологии.

3. Исследовать патогенетические взаимосвязи между нарушениями метаболизма, гормонально-клеточной регуляции, уровнем АД и его циркадными изменениями при ассоциации СД с АГ и атеросклерозом. Определить факторы, вносящие существенный вклад в развитие и прогрессирова-ние структурно-функциональных изменений сердца, сосудов и нарушения ренальной гемодинамики при ассоциации АГ и СД.

4. В ходе открытого сравнительного рандомизированного перекрестного исследования изучить клиническую эффективность курсовой антигипертензивной терапии ИАПФ (цилазаприл) и антагонистами кальция (исрадипин SR) у больных с сочетанием АГ и СД.

5. В ходе открытого сравнительного рандомизированного на параллельных группах больных с сочетанием АГ и СД провести сравнительную оценку влияния длительного лечения ИАПФ и верапа-милом на показатели суточного профиля ДЦ, структурно-функционального состояния сердца, сосудов и кровоснабжение почек Исследовать клиническую эффективность комбинированной терапии этими препаратами, оценить особенности ее кардиопротективного воздействия, влияния на эндоте-лиальную функцию и ренальную гемодинамику.

j

6. Исследовать влияние антигипертензивной терапии ИАПФ, антагонистами кальция и их комбинированного приема на состояние углеводного метаболизма, липидтранспортной функции крови и гормональной регуляции у больных с сочетанием АГ и СД

7. Изучить динамику показателей липидтранспортной системы крови, содержания стабильных метаболитов оксида азота и провоспалительных цитокинов в плазме крови под влиянием полугодовой гиполипидемической терапии симвастатином у больных АГ, ассоциированной с СД и ДЛП, получающих комбинированное антагипертензивное лечение

8. Оценить эффективность модулятора энергетического обмена триметазидина в составе комбинированной терапии с ИАПФ для коррекции нарушений функции и перфузии миокарда у больных СД, ассоциированным с АГ и ИБС.

9. Разработать комплексный подход к клинической оценке структурно-функциональных изменений сердца, магистральных артерий и нарушений внутриорганного кровотока (коронарного, внутри-почечного) при ассоциации СД с АГ и атеросклерозом Предложить схемы рациональной медикаментозной коррекции поражений органов-мишеней у этого контингента больных.

Научная новизна.

Впервые в рамках комплексного исследования с использованием современных ультразвуковых технологий дана клинико-патофизиологическая характеристика изменений структуры и функции ЛЖ, магистральных артерий и состояния внутриорганного (коронарного, внутрипочечного) кровотока у больных СД и при его ассоциации с АГ и атеросклерозом.

Определены основные факторы, вносящие при сочетании АГ и СД наибольший вклад в развитие и прогрессирование структурно-функциональных изменений сердца, артерий крупного калибра, нарушений ренальной и коронарной гемодинамики Впервые у этого контингента больных документированы связанные с полом особенности ремоделирования магистральных артерий и более значительный вклад в этот процесс у мужчин фактора инсулинорезистентности. Объективизированы данные о существовании двух клинико-патофизиологических вариантов развитая нарушений структуры и функции магистральных артерий при сочетании АГ и СД- связанном с гиперинсулинемией/ инсулинорезистентшстью и «иммуно-воспалительном».

Получены новые сведения об особенностях структурно-геометрических изменений ЛЖ у больных с сочетанием АГ и СД, связанных с полом, длительностью заболевания и влиянием гемодина-мического фактора - диспропорциональным возрастанием СДД-24ч.

Впервые объективизирован статистически значимый вклад пульсового АД-ночь и постпранди-альной инсулинемии в возрастании внутрипочечного сосудистого сопротивления при ассоциации АГ и СД. Впервые у больных с начальной гипертензивно-диабетической нефропатией по данным ультразвуковой допплерографии кровотока во внутрипочечных артериях описаны 4 типа нарушений кровоснабжения почек: компенсаторная ренальная вазодилатация, начальная и распространенная ренальная вазоконстрикция, стадия низкого функционального резерва ренальной гемодинамики.

При оценке состояния сосудистой функции и липидтранспортной системы крови впервые продемонстрированы преимущества сахароснижающей терапии препаратами сульфонилмочевины перед монотерапией диетой в случае удовлетворительного контроля гликемии, и инсулинотерапии -перед препаратами сульфонилмочевины при неудовлетворительной компенсации СД. Впервые в ходе ретроспективного исследования получены данные об антиатеросклеротическим эффекте инсулинотерапии и ее благоприятном влиянии на морфо-функциональные параметры сердца, что в более полной мере реализуется у больных СД с нормальным уровнем АД.

Получены новые сведения о сравнительной органопротекторной эффективности ИАПФ и АК группы верапамила у больных с сочетанием АГ и СД Показаны преимущества ИАПФ в коррекции нарушений эндотелийзависимой вазореактивности и кровоснабжения почек перед верапамилом Впервые продемонстрировано, что степень контроля /Щ и характер изменений ренальной гемодинамики, достигнутые под воздействием терапии ИАПФ, определяются исходным уровнем внутрипо-чечного сосудистого сопротивления, оцененного по данным ультразвуковой допплерографии.

Впервые показано, что у больных с сочетанием АГ и СД, имеющих структурные изменения магистральных артерий, под влиянием комбинированной терапии ИАПФ, верапамилом и симвастати-ном, независимо от степени гиполипидемического действия последнего, имеет место снижение в плазме крови содержания Т^-б и увеличение концентрации стабильных метаболитов оксида азота

Впервые у больных СД, ассоциированым с АГ и ИБС, проведена оценка клинической эффективности комбинированной терапии модулятором энергетического метаболизма триметазидином и ИАПФ с оценкой влияния этой терапии на сцинтиграфические показатели резерва миокардиальной перфузии, и получены данные об улучшении кровоснабжения миокарда под воздействием этой терапии как у больных с ИБС, так и при отсутствии нарушений коронарного кровообращения.

Практическая значимость.

Разработан комплексный методический подход к клинической оценке поражений органов-мишеней: сердца, почек и магистральных артерий у больных СД и при его ассоциации с АГ и атеросклерозом.

Дана клиническая интерпретация ранних и более поздних стадий структурно-функциональных изменений магистральных артерий, разных вариантов структурно-геометрической модели ЛЖ, нарушений резерва коронарной вазодилатации и ренальной гемодинамики у больных с сочетанием АГ и СД. Определен комплекс наиболее информативных показателей-маркеров для динамического контроля и коррекции структурно-функциональных характеристик сердечно-сосудистой системы у этого контингента больных

Разработаны рекомендации по рациональной медикаментозной коррекции структурно-функциональных изменений сердца, магистральных артерий и нарушений ренальной гемодинамики с помощью ИАПФ, верапамила и их комбинации у пациентов с сочетанием АГ и СД. Предложены критерии для дифференцированного назначения ИАПФ и верапамила с целью оптимальной коррекции органов-мишеней у этого контингента больных.

Определены дополнительные показания для назначения сахароснижающих препаратов и инсу-линотерапии с учетом их влияния на функциональное состояние органов-мишеней; разработаны клинические показания для включения в состав комбинированного лечения больных СД модулятора энергетического обмена триметазидина.

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Характерными особенностями АГ и поражения органов-мишеней при ее сочетании с СД, в сравнении с ЭГ, являются более раннее развитие нарушений циркадного профиля ДЦ, диспропорциональное повышение СДЦ-24ч, структурные изменения сердца, магистральных артерий со значительным снижением их эластичности, ухудшение кровоснабжения почек и микроальбуминурия

2 Гиперинсулинемия/инсулинорезистентность вносят существенный вклад в развитие и про-грессирование структурных изменений сердечно-сосудистой системы у большинства больных с сочетанием АГ и СД типа 2, однако существует группа пациентов, у которых формирование структурно-функциональных изменений магистральных артерий происходит в отсутствие гиперинсулинемии и ассоциируется с влиянием иммуновоспалительных факторов.

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ СНБПНОТеКА 1.. Петербург 2вву>К

3. У больных с сочетанием АГ и СД в развитие структурно-геометрических изменений ЛЖ и прогрессирование нарушений коронарной и ренальной гемодинамики значимый вклад вносит диспропорциональное возрастание САД с увеличением пульсового АД Характер и сроки ремоделирования ЛЖ у этого контингента больных определяется также половыми различиями и длительностью заболевания.

4. Допплерографические признаки повышения внутрипочечного сосудистого сопротивления опережают развитие микроальбуминурии у больных с сочетанием АГ и СД и могут быть использованы для более ранней диагностики начальной нефроангиопатии у этого контингента больных. При наличии микроальбуминурии описано 4 типа изменений кровоснабжения почек: компенсаторная вазодилата-ция, начальная и распространенная вазоконстрикция, стадия низкого функционального резерва ренальной гемодинамики.

5 Даже при наличии удовлетворительной компенсации СД на фоне монотерапии диетой, в отличие от препаратов сульфонилмочевины, определяются высокое содержание в крови провоспалительных цитокинов (TNF-a и IL-1P) и нарушение эндотелийзависимой вазореактавности Инсулинотерапия, в сравнении с приемом препаратов сульфонилмочевины, несмотря на большую длительность СД, ассоциируется с более благоприятными изменениями липидтранспортшй функции крови и меньшей частотой структурных изменений артерий крупного калибра как при нормальном уровне ДЦ, так и при сочетании СД с АГ.

6 Терапия ИАПФ у больных с сочетанием АГ и СД имеет преимущества во влиянии на сосудистую реактивность и ренальную гемодинамику перед лечением верапамилом в случае неудовлетворительного контроля гликемии. Комбинированная терапия ИАПФ и верапамилом при сочетании патологии оказывает реновазодилатирукнцее и антипротеинурическое действие, а в отсутствие выраженных гиперхолестеринемии и атеросклероза способна улучшать состояние эндотелиальной функции Добавление симвастатана к терапии ИАПФ и верапамилом при наличии дислипидемии и атеросклероза способствует снижению содержания TNF-a и повышению продукции оксида азота.

Внедрение в практику. Разработанные на основании полученных данных подходы к клинической оценке сердечно-сосудистой патологии больных у больных СД и лечебные алгоритмы внедрены в работу отделения хронической ИБС и атеросклероза ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН. Результаты исследования используются при подготовке клинических ординаторов, в лекционном материале факультета повышения квалификации и переподготовки специалистов Сибирского государственного медицинского университета, проведении научно-практических семинаров для врачей лечебных учреждений города и области.

Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены на- Congress of the European Atherosclerosis Society (Florence, 1994); 3th International Joint Workshop (Monte-Carlo, 1995); Всесоюзной научно-практической конференции "Артериальная гипертензия и сахарный диабет" (Москва,

1996); Turttsch-German Joint Meeting on Hypertension and Atherosclerosis (Marmaris, 1996); 59" Kongress polskiego towarzyslwa kardiologisznego (Warshawa, 1996); IV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1997); ^International Symposium on Angiotensin II Antagonism (London,

1997); I конгрессе Ассоциации кардиологов стран СНГ (Москва, 1997); 17** Scientific Meeting of the International Society of Hypertension (Amsterdam, 1998); Э^ European Meeting on Hypertension (Milan, 1999); VI Всероссийском съезде кардиологов (Москва, 1999); 10" European Meeting on Hypertension (Goteborg, 2000); XXIII Congress of European Society of Cardiology (Stockholm, 2001); III, V и VI Сибирских научных конференциях по актуальным вопросам кардиологии (Красноярск, 1998, 1999, 2001); Всероссийской научно-практической конференции МЗ РФ «Современные возможности эф-4

фективной профилактики, диагностики и лечения АГ» (Москва, 2001); Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2001, 2003; С.-Петербург, 2002; Томск, 2004); II Российском диабетологическом конгрессе (Москва, 2002); 21" Scientific Meeting of the European and International Society of Hypertension (Praga, 2002); заседании областного общества кардиологов (Томск, 2002); на научно-практоческой конференции ВНОК «Сахарный диабет и сердечно-сосудистая патология» (Томск, 2002); 2-м рабочем совещании-семинаре «О реализации Федеральной целевой программы «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации» в Сибирском федеральном округе» (Томск, 2003); 20th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension (San Paulo, 2004), 14" European meeting on Hypertension (Paris, 2004)

Апробация диссертации состоялась 23 декабря 2004 года на экспертном семинаре ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 63 работы, из них 15 - за рубежом и 14 статей в центральных и рецензируемых журналах, в печати - глава монографии.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 496 страницах Состоит из введения, литературного обзора, главы материалов и методов, двух глав собственных результатов исследований, двух глав обсуждения, выводов и практических рекомендаций Список литературы включает 561 работ, из них 57 отечественных и 504 зарубежных авторов. Диссертация содержит 114 таблиц, 30 рисунков и схем.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика пациентов. Работа выполнена на базе отделения хронической ИБС и атеросклероза ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН. В исследование включено 472 пациента в возрасте 35 - 60 лет, из которых 309 страдали АГ, ассоциированной с СД, у 35 пациентов был диагностирован СД при нормальном уровне ДД (основные группы), у 90 пациентов имела место ЭГ без нарушений углеводного обмена, а у 38 пациентов ЭГ была ассоциирована с НТУ или ИГН (контрольные группы). В качестве здорового контроля было обследовано 47 практически здоровых лиц сопоставимого возраста и пола.

Диагноз АГ был документирован на основе двухэтапной схемы, рекомендованной РКНПК МЗ РФ. Диагноз СД и НТУ, а также степень тяжести СД устанавливались в соответствии с рекомен-дацими Федеральной программы «Сахарный диабет» (Дедов И И с соавт., 2002) с учетом наличия микро- и макрососудистой патологии, а также ассоциированных заболеваний В исследование включались больные СД типа 2 легкого течения и средней степени тяжести.

Основные и контрольная группы пациентов не различались между собой по половозрастной структуре: доля мужчин и женщин составляла в гр.СД, гр АГ+СД и гр.ЭГ 45,7/54,3%, 33/67% и 43,3/56,7%, а средний возраст - 46,2±12,7, 51,9±5,9 и 50,4±7,7лет в гр СД, гр АГ+СД и гр.ЭГ, соответственно. Не было также различий по продолжительности АГ и уровню ДД-24ч в гр АГ+СД и гр.ЭГ (10,9±8,6 против 8,0±6,0 лет и 137,9± 16,9/82,1 ±9,9 против 136,1±14,5/84,5±8,6мм рт.ст, соответственно), а также продолжительности и компенсации СД в гр.СД и гр.АГ+СД (10,7±7,2 против 7,8±6,4лет и НЬА, 9,1±2,1 против 8,9±2,0%, соответственно). Доля больных с ожирением была выше у больных гр АГ+СД, в сравнении с таковой в гр ЭГ и гр.СД (63,8% против 47,8% и 28,6%, соответственно). Число больных с документированной ИБС не имело различий у больных гр.ЭГ и гр.АГ+СД (5,5% против 6,8%).

Схема проведения исследования и его методология представлены на рисунках 1 и 2.

Рис 1. Схема проведения исследования

БЛОК 1

Оценка метаболических факторов риска и исследование патофизиоло|ических особенностей структурно-функциональных изменений сердца и сосудов при сахарном диабете, артериальной гипертонии, атеросклероз и их ассоциации

Изучение патогенетических взаимосвязей между состоянием органов-БЛОК 2 мишеней, суточным профилем АД, нарушениями метаболизма, гормональной и гуморально-клеточной регуляции

БЛОК 3

Исследование особенностей современной фармакологической коррекции метаболических и функциональных сердечно-сосудисшх нарушений

- ингибиторы АПФ

- антагонисты кальция (исрадипин вИ, верапамил)

- иншбиторы АПФ + антагонисты кальция (верапамил)

- сахароснижающая терапия (ретроспективный анализ)

- гиполипидемическая терапия симвастатином

- модулятор энергетического обмена триметазидин

Рис 2. Идеология и методология проведенного исследования

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Суточное мониторирование АД проводили с помощью неинвазивной портативной системы "SpaceLabs Medical" 90207 (США). ДЦ и ЧСС измерялись с 7 00 -23 00 с интервалами в 15 минут, с 23.00 - 7.00 - с интервалами в 30 минут. Анализировали средние, максимальные, минимальные значения САД, ДАД, ЧСС, пульсовое АД ДЦ (за 24 часа, день и ночь), индекс времени (ИВ АД за 24 часа, день и ночь), коэффициент вариации ДЦ (день, ночь), скорость утреннего подъема ДЦ. Суточ-t ный ритм ДЦ оценивали по степени его ночного снижения и уровню суточного индекса.

Состояние функции ЛЖ и центральной гемодинамики оценивали по данным ЭхоКг в М, В, допплер-режимах на ультразвуковых сканерах *Sim-5000Plus" ("Baote-Biomedica", Италия - Россия), "ACUSON" 128 ХР/10 (США) и "Aloka SSD 2200 Vario View" (Япония) Измеряли и рассчитывали ' стандартные показатели систолической и диастолической функции ЛЖ Гипертрофию ЛЖ констати-

ровали при наличии двух или трех ее признаков1 толщина МЖП и/или ЗС ЛЖ в конце диастолы -11мм и более и ИММ ЛЖ>134 г/м' для мужчин и >110 г/мг для женщин (Devereux R В et al, 1984). Тип геометрической модели ЛЖ определяли, исходя из значений ИММ ЛЖ и индекса относительной толщины стенки ЛЖ (ОТС) (Koren M.J. et al., 1991) Оценку коронарного резерва проводили с помощью чреспищеводной допплер-ЭхоКг на ультразвуковом сканере "Aloka SSD 2200 Vario View" (Япония). Определяли пиковую и среднюю скорости кровотока в проксимальном сегменте передней нисходящей артерии в систолу и диастолу в исходном состоянии (Vpd, Vhid, см/с) и на пике пробы с дипиридамолом (Vpdd, Vmdd, см/с). Величину коронарного резерва (CFVR) рассчитывали как отношение Vpd^pd. За его нормальные значения принимали величины более 2,3 (McGinn A.L. et al., 1990).

Ультразвуковое сканирование в В-режиме в сочетании с допплерографией и цветным картированием потока крови в правой и левой общих сонных артериях (ОСА) проводили на ультразвуковых диагностических системах "ACUSON" 128 ХР/10 (США) и "Aloka SSD 2200 Vario View" (Япония). На дистальном участке ОСА (1 -1,5 см от бифуркации СА, вне зоны атеросклеротической бляшки) по ее задней стенке проводили количественную оценку толщины интимо-медиального слоя (ТИМ) Мерой структурных изменений сосудистой стенки считали значения ТИМ 0,09см и более (Cuspidi С. et al., 2002; 2003 Guidelines for the management of arterial hypertension). Рассчитывали показатель растяжимости OCA (distensibility, x 103кПа) по формуле R.Reneman (2000). Функциональные сосудистые пробы с допплерографической оценкой степени вазодилатации плечевой артерии проводили по методике D.S Celermajer et al. (1992, 1994) на ультразвуковой диагностической системе "ACUSON" 128 ХР/10 (США) на основе пробы с реактивной гиперемией (РГ) и нитроглицерином , Дуплексное сканирование с цветным импульсным допплеровским исследованием кровотока в

магистральных почечных артериях (ПА), в сегментарных и дуговых внугрипочечных артериях (ВПА) выполняли на ультразвуковых диагностических системах "Ultramark 9 HDI", ATL (США) по общепринятой методике (Strandness D. Е., 1993; Харлап Г. В. с соавт , 1995). Анализировали линейные скорости кровотока - систолической (V max, м/с), конечно-диастолической скорости кровотока (V mm, м/с) с расчетом их соотношения, индекса пульсационности (PI) и резистивного индекса (RI)

Однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОЭКТ) миокарда с ,аП-хлоридом выполняли по протоколу "нагрузка-перераспределение" в ходе пробы с дипиридамолом (в/в инфузия 0,75 мгДг). Определяли размеры дефектов перфузии в процентах от массы ЛЖ и клиренс '®П-хлорида из миокарда. За область гипоперфузии миокарда принимали снижение относительного сцинтиляционного счета в данной зоне ниже 60 %.

В качестве пробы с физической нагрузкой использовали велоэргометрию (ВЭМ) по протоколу ступенчатой непрерывно возрастающей нагрузки. Для верификации скрытой коронарной недоста-

точное™ использовали чреспищеводную предсердную электростимуляцию (ЧПЭС), стресс-эхокар-диографию с ЧПЭС, нагрузочную сцинтиграфию миокарда с ,ягП-хлоридом и Холтеровское монито-рирование ЭКГ. Наличие и степень поражения эпикардиальных артерий оценивали по данным рентгеноконтрастной ангиографии.

Содержание глюкозы в плазме крови определяли глюкозооксидазным методом с использованием наборов фирм "Cormay" (Польша) и "Вюсоп" (Германия) Уровень НЬА, оценивали ионно-обменным методом с использованием наборов "Roche Diagnostic" (Швейцария) и "Вюсоп" (Германия) Содержание общего холестерина и триглицеридов изучали ферментативным методом с использованием наборов "Boehringer Mannheim" и "Biocon" (Германия). Содержание ХС-ЛПВП определяли в супернатанте после полионионной преципитации ХС-ЛПНП и )С-ЛП0НП реагентом "Boehringer Mannheim" и "Вюсоп". Содержание ХС-ЛПНП рассчитывали по формуле W Friedwald (1972) Концентрацию IL-1 ß и TNF-a исследовали методом иммуноферментного анализа тест-системами («Протеиновый контур», Россия) В депроте-инизированной плазме крови оценивали стабильные метаболиты оксида азота - нитрат-, и нитрит-анионы Под действием омедненного кадмия при рН=9 нитрат-ионы восстанавливали до нитрит-ионов Содержание нитритов оценивали с помощью реактива Грисса Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) определяли методом Реберга -Тареева Микроальбуминурию (МАУ) определяли иммуногурбидиметри-ческим методом с помощью стандартных наборов для определения МАУ ("Roche Diagnostic", Швейцария и "Randox", Англия).

Концентрацию инсулина в сыворотке венозной крови выполняли радиоиммунным методом наборами INSULIN RIA DSL-1600 (США) и ХОП Института биохимии АН Беларуси. Оценка чувствительности тканей к инсулину проводилась на основании расчета количественного контрольного индекса чувствительности к инсулину - QUICKI (Katz A. et al 2000) Активность ренина, уровни кортизола и альдостерона исследовали в плазме крови радиоиммунным методом с помощью наборов фирмы "Immunotech" (Чехия).

Статистический анализ полученных данных проводился с использованием статистического пакета SAS 8 0 Проверку на нормальность распределения количественных показателей проводили с использованием критерия Шапиро-Вилка Методы описательной статистики включали вычисление средних значений (М) и стандартных отклонений (SD) для нормального распределения; медиану (Me) и 25-Й/75-Й процентили для распределения, отличного от нормального. При проведении межгрупповых сравнений использовали критерий Манна - Уитни, Н-критерий Краскала - Уолиса и метод Данна. Для оценки взаимосвязи между количественными переменными вычисляли коэффициент корреляции R Спирмена. Характер взаимосвязи между качественными переменными оценивали с использованием критерия согласия хг и точного критерия Фишера. Изучение взаимосвязи нескольких качественных показателей проводили с помощью лог-линейного анализа. Для группировки данных использовали кластерный анализ (метода K-средних). Для выделения значимых показателей, применяли дискрими-нантный анализ. Зависимость количественных признаков оценивали методом пошагового регрессионного анализа Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в исследовании принимался равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Сочетание метаболических факторов риска в селективных группах больных ЭГ и сахарным диабетом типа 2

Распределение метаболических факторов риска и их сочетаний среди всех включенных в этот анализ 472 больных (гр.ЭГ - п=128, гр СД - п=35, гр АГ+СД - п=309) представлено на рисунках 3 и 4.

Изолированная ЭГ имела место лишь у 13,3% больных Сочетание ЭГ и ожирения (Ож) выявлялось не чаще, чем изолированная ЭГ - у 9,4% больных, тогда как сочетание ЭГ и ДЛП - существенно чаще

(в 23,4% случаев, р<0,05). Ассоциация ДЛП и Ож регистрировалась у больных ЭГ без НТУ (или ИГН) в 2 раза реже, чем у больных с сочетанием АГ и СД - у 24,2% против 48,8% больных (р<0,0001) Частота выявления сочетаний ЭГ с НТУ (или ИГН) и АГ с СД была близкой (3,9% и 5,2%, соответственно), тогда как встречаемость ассоциации ЭГ и ДЛП при наличии НТУ (или ИГН) была в 3 раза ниже, чем у больных с СД 8,6% против 27,3% (р<0,05), соответственно.

11,7^ 13,3 □ Изолированная ЭГ

■ ЭГсДПП

□ ЭГ с ДЛП и НТУ (ИГН)

■ ЭГ с ДЛП и ОЖ

□ ЭГ с ОЖ

■ ЭГ с НТУ(ИГН) ШЭГсНТУ(ИГН)иОЖ

■ ЭГсДЛП.ОЖиНТУ(ИГН) Рис 3. Распределение метаболических факторов риска у больных ЭГ (%)

24,2

РЯ2.9

27,3

□ Изолированный СД 0 СД с ДЛП и ОЖ ВСДс АГ ■ СД с АГ и ОЖ ВСДсАГ и ДЛП П СД с АГ, ДЛПиОЖ ВСДсДЛП

Рис 4. Распределение метаболических факторов риска у больных СД типа 2 (%)

Более того, даже при наличии ДЛП сочетание ЭГ и Ож у больных с НТУ (или ИГН) имело место в 2,8 раза реже, чем у соответствующей подгруппы больных с сочетанием АГ и СД - в 17,2% случаев против 48,8% (р<0,0001). У больных гр.СД встречаемость ДЛП и ее сочетания с Ож была существенно ниже,чемвслучае ассоциации СДсАГ(р<0,0001). В качестве контрольной группы мы отобрали из 128 обследованных больных гр.ЭГЭО пациентов, не имеющих НТУ или ИГН.

Анализ нарушений липидтранспортой системы крови, выполненный на селективных группах больных, показал, что при ассоциации АГ и СД (п=271), в сравнении с пациентами гр.ЭГ (п=90), достоверно чаще выявлялась изолированная гипертриглицеридемия (в 28,6% против 11,5% случаев, р=0,0088), тогда как у больных гр ЭГ преобладающим типом ДЛП была изолированная гиперхолестеринемия (60,7% против 38,2% случаев в гр АГ+СД р=0,0024) Комбинированная гиперлипидемия имела место в гр АГ+СД и гр.ЭГ одинаково часто (в 33,2% и 27,8% случаев, соответственно).

Структурно-функциональные изменения магистральных артерий у больных АГ и сахарным диабетом типа 2 и их связь с дислипидемией

Оценка структурно-функциональных изменений магистральных артерий проводилась у 69 больных гр ЭГ, у 32 больных гр СД и у 277 больных гр АГ+СД Нарушения структуры ОСА документировали, исходя из комбинированного показателя «ТИМ ОСА более 0,09см + бляшки» (гапсЬеН1 А. е1 а1, 2002), наличие эндотелиальной дисфункции - по уровню ЭЗВД плечевых артерий в случае отсутствия нарушений структуры ОСА

Показано, что при сочетании АГ и СД отсутствие нарушений структуры и функции магистральных артерий при прочих равных условиях регистрировалось существенно реже, чем в гр ЭГ и гр СД' у 10,8% больных против 20,3% (р<0,01) и 21,9% (р<0,001), соответственно, тогда как частота структурных макрососудистых изменений проявляла тенденцию к возрастанию' в 48,4% случаев против 42% и 34,4%, соответственно. Этот факт представляет свидетельства более раннего, чем в случае изолированных ЭГ и СД, формирования нарушений структуры и функции артерий крупного калибра при сочетании патологии.

Среди больных гр.АГ+СД, не получавших длительного антигипертензивного лечения и терапии статинами (п=175), в отличие от пациентов гр ЭГ, частота регистрации утолщения КИМ ОСА более 0,09 см выявлялась в 2 раза чаще у мужчин, чем у женщин, тогда как доля пациентов с атероск-леротическими бляшками в той и другой группах была одинаковой (табл 1) Кроме того, у больных гр АГ+СД при прочих равных условиях значения ТИМ ОСА у мужчин были выше таковых у женщин (0,094±0,0211 против 0,0812±0,0174 см, р<0,0001), тогда как среди больных с ЭГ различий ТИМ ОСА не определялось (0,0851 ±0,0188 против 0,0812±0,0174 см)

Таблица 1

Частота встречаемости структурных изменений общих сонных артерий у больных с ЭГ и с сочетанием АГ и сахарного диабета в зависимости от пола

Группа Пол Атеросклеротические бляшки Утолщение КИМ ОСА

есть нет есть Нет

Гр. ЭГ (п = 69) Мужской (п = 28) 8 (28,6%) 20 (71,4%) 11 (39,3%) 17(60,7%)

Женский (п = 41) 5(12,2%) 36 (87,8%) 16 (39%) 25 (61%)

Гр. АГ+СД (п= 175) Мужской (п = 61) 13(21,3%) 48 (78,7%) 39 (63,9%)* 22 (36,1%)*

Женский (п = 114) 17(14,9%) 97(85,1%) 35 (30,7%) 79 (69,3%)**

Примечание: * - р < 0,020 в сравнении с мужчинами гр ЭГ

" - р < 0,0010 в сравнении с женщинами гр АГ + СД

При этом установлено, что у мужчин гр АГ+СД, в сравнении с мужчинами гр ЭГ, имели место достоверно более низкие средние значения ХС ЛПВП (1,00±0,22 против 1,10+0,31, р=0,0494) и более высокие значения триглицеридов крови (3,17±2,64 ммоль/л против 2,06+0,83 ммоль/л, р=0,0027) Женщины гр АГ+СД демонстрировали лишь более высокие средние значения триглицеридов, в сравнении с женщинами гр. ЭГ (2,67±1,90 ммоль/л против 1,96 ± 0,85 ммоль/л, р=0,0016) Это особенности нарушений липидтранспортной функции крови у мужчин с ассоциацией АГ и СД, по крайней мере частично, могли быть ответственными за выявленные нами половые различия ремоделирования магистральных артерий при сочетании патологии Мы показали также, что среди больных с наличием утолщения КИМ ОСА при близкой продолжительности АГ длительность СД у мужчин была меньше, чем у женщин, и составляла в среднем 5,8 лет (Ме - 4 года, 0Л% - 2 года, От - 7 лет), тогда как у женщин - 10,6 лет (Ме - 11 лет, - 7 лет, - 15 лет, р=0,0118). Это означает, что при сочетании патологии в отсутствие проведения ИТ формирование утолщения КИМ ОСА у мужчин на 5 -7 лет опережает таковое у женщин.

В ходе изучения состояния механических свойств сосудистой стенки у больных АГ, ассоциированной с СД и атеросклерозом, в сравнении с пациентами гр. ЭГ, было показано, что при сопоставимых клинических данных для больных с сочетанием патологии характерно более выраженное снижение эластичности сосудистой стенки (табл 2), которое являлось причиной сравнительно меньшей степени пассивного растяжения сосуда в процессе его ремоделирования

Таблица 2

Морфофункциональные показатели ОСА у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета, в сравнении с больными ЭГ (М ± вО)

Показатель Гр. ЭГ Гр АГ+СД Р

ТИМ СА,1ех, см 0,0837 ±0,0192 0,0855 ±0,0196

ТИМ САв,п, см 0,0846 ± 0,021 0,0883 ± 0,021

Диаметр ОСАйех, см 0,610 ± 0,101 0,589 ± 0,089 0,0448

Диаметр ОСА£|п, см 0,608 ±0,102 0,583 ± 0,085 0,0471

с^ег^ЫШу САйех, х 10 3 кПа 40,7 ± 12,82 32,4 ± 16,53 0,0002

сйз1еп81Ы1|1у САа|п, х 10а кПа 39,5 ± 9,06 33,8 ±16,49 0,0068

Нарушение упругоэластических свойств сосудистой стенки у большинства больных с сочетанием АГ и СД имело место уже на стадии эндотелиальной дисфункции, несмотря на отсутствие существенных изменений ТИМ ОСА и уровня ДД (табл.3).

Таблица 3

Морфофункциональные показатели общих сонных артерий у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета без нарушений структуры и функции магистральных артерий и при наличии эндотелиальной дисфункции (М ± ЭО)

Показатель Стадия 0 (п = 27) Стадия ЭД (п =98) Р

ТИМ САавх, см 0,0737 ± 0,0097 0,0727 + 0,0108

ТИМ СА„П, см 0,0741 ± 0,0088 0,0745 ±0,123

(ОДепвШИПу САаех, х 103 кПа 45,5 ± 5,60 36,7 ± 18,4 0,0158

с^1вгепв|Ь|||гу СА„„, х 10'3кПа 45,1 ±3,82 35,5 ± 17,6 0,0058

Особенности показателей суточного профиля АД при сахарном диабете и его ассоциации с АГ

Сравниваемые группы пациентов были сопоставимы по возрасту и полу, а больные гр. АГ+СД и гр. ЭГ не имели различий по длительности АГ, уровню офисного ДД и частоте встречаемости ИБС. Как представлено в таблице 4, у больных гр СД, в сравнении со здоровым контролем, при отсутствии межгрупповых различий уровня ДЦ имели место нарушения его циркадного ритма, возрастание ЧСС в течение суток и среднедневной вариабельности СДЦ

Таблица 4

Показатели суточного мониторирования АД и ЧСС у больных сахарным диабетом с нормальным уровнем АД в сравнении со здоровым контролем

Показатель Гр.СД (п = 35) Конт роль (п = 34) Р

Ме Ог5% 0?5% Ме а25% (275%

1 2 3 4 5 6 7 8

САД-24ч, мм рт.ст. 115,0 109,0 120,0 116,0 111,0 120,0

ДАД-24ч, мм рт.ст. 71,5 67,0 77,0 75,0 68,0 77,0

ЧСС-244, мин 73,0 66,0 79,0 68,0 65,0 72,0 <0,0001

Продолжение таблицы 4

1 2 3 4 5 6 7 8

САД-день, мм рт. ст. 117,5 112,0 124,0 120,0 111,0 125,5

ДАД-день, мм рт. ст. 74,0 71,0 80,0 78,0 72,0 81,0

ЧСС-день, мин 76,0 69,0 82,0 70,0 66,0 75,0 0,0009

КВ САД-день, % 10,6 8,6 13,1 7,7 6,8 8,7 0,0094

КВ ДАД-день,% 8,4 7,5 10,8 11,7 10,5 13,1

САД-ночь, мм рт. ст. 105,5 101,0 116,0 107,5 100,5 111,0

ДАД-ночь, мм рт. ст. 64,5 61,0 69,0 63,0 60,5 68,0

ЧСС-ночь, мин 62,0 59,0 71,0 61,5 56,0 64,0 0,0021

КВ САД-ночь, % 8,2 7,2 10,4 8,3 7,0 9,8

КВ ДАД-ночь, % 7,3 6,4 9,3 13,0 11,1 15,0

СИ САД, % 8,31 4,54 12,28 10,3 8,2 14,4 0,0203

СИ ДАД, % 11,65 8,57 18,07 16,1 13,8 20,1 0,0039

ольных с сочетанием патологии были выявлены более высокие значения среднесуточной ЧСС и СУП СДЦ, а также более выраженные нарушения циркадного ритма ДД, в сравнении с пациентами гр. ЭГ, тогда как у последних определялись более высокие значения ДДЦ и ИВ ДДЦ в дневное время (табл. 5). В сравнении со здоровым контролем при сочетании АГ и СД имели место более высокие значения маркеров нейрогуморальной активации - КВ СДЦ и СУП СДЦ.

Таблица 5

Показатели суточного мониторирования АД и ЧСС у больных с сочетанием АГ и СД в сравнении с пациентами ЭГ и здоровым контролем

Показатель АГ + СД (п = 292) Э Г (п = 90) Контроль (п = 35) Р Р1

Ме 025% 075% Ме 025% 075% Ме Ог5% 075%

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

САД-24 ч, мм рт. ст. 136,0 127,0 147,0 132,5 125,0 147,0 116,0 111,0 120,0 <0,001

ДАД-24Ч, мм рт. ст. 80,0 76,0 87,0 83,0 80,0 88,0 75,0 68,0 77,0 0,0426 <0,001

ЧСС-244, мин 71,0 66,0 76,0 70,0 66,0 77,0 68,0 65,0 72,0 0,0157 <0,001

СИ САД, % 9,3 6,5 14,7 8,7 7,4 12,4 11,2 8,2 14,2 0,0088 0,0020

СИ ДАД, % 14,1 9,4 18,5 14,0 9,9 17,6 16,7 15,2 19,7 0,0311 <0,001

САД-день, мм рт. ст. 136,0 129,0 152,0 140,5 132,0 154,0 120,0 114,0 125,0 <0,001

ДАД-день, мм рт. ст. 87,0 84,0 93,0 88,5 86,0 98,5 79,0 72,0 83,0 0,0120 0,0002

Продолжение таблицы 5

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

ИВСАД-день, % 39,3 18,0 78,2 56,9 16,6 79,1 1,8 0 4,7 <0,001

ИВДАД-день, % 37,3 24,6 64,8 46,4 32,2 81,7 7,9 3,3 13,8 0,0054 0,0001

КВ САД-день, % 9,0 7,4 10,2 8,18 7,05 9,91 7,7 6,7 9,0 0,0004

КВДАД-день,% 11,2 9,7 13,7 11,06 9,37 13,45 11,3 9,9 13,1

САД-ночь, мм рт. ст. 125,0 117,0 137,0 127,0 118,0 140,0 107,0 102,0 111,0 <0,001

ДАД-ночь, мм рт. ст. 74,0 70,0 81,0 77,0 72,0 86,0 64,0 61,0 68,0 <0,001

ИВ САД-ночь, % 66,7 20,0 93,3 68,8 40,0 100,0 0 0 12,5 <0,001

ИВ ДАД-ночь, % 25,0 12,5 50,0 31,3 12,5 76,7 0 0 6,3 <0,001

КВ САД-ночь, % 8,2 6,4 10,2 8,1 6,5 9,6 8,4 7,3 9,8

КВ ДАД-ночь, % 11,9 9,9 14,8 11,6 10,2 13,5 13,2 11,3 14,9 0,0230

СУП САД, мм рт.ст./ч 13,4 9,3 23,6 10,8 8,0 13,6 9,1 7,5 12,0 0,0052 0,041

СУПДАД, мм рт.ст./ч 12,7 8,4 18,9 10,3 7,3 14,2 10,0 6,8 13,0 0,0064 0,048

Примечание: р - уровень значимости между гр. АГ + СД и гр.ЭГ; р, - уровень значимости между гр.АГ + СД и контролем

Чтобы проследить характер изменений уровня ДЦ и его циркадного ритма у больных с сочетанием АГ и СД в зависимости от длительности АГ, из обследованных нами больных гр.ЭГ (включая пациентов с НТУ и измененной гликемией натощак) и гр АГ+СД были отобраны по 128 пациентов и распределены на 5 подгрупп так, чтобы при любой, но приблизительно равной, продолжительности АГ длительность СД у больных основной группы составляла менее 2 лет, от 2 до 5,5 лет, от 5,5 до 7 лет, от 7 др 16 лет и более 16 лет (рис.5).

Пульсовое АД (мм рт.ст.)

АГ+СД

до 7 7-16

- ПАД-ночь

20 ■ 18 ■ 16 ■ 14 12 ■ 108

Скорость утреннего подъема САД (мм рт. ст./ч) ^ — '

ЭГ

>16 2 - " ПАД-24Ч

* - р < 0,05 между гр. ЭГ и гр. АГ + СД

5,5

16 >16 — - АГ+СД

Рис. 5. Показатели суточного профиля АД у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета, в сравнении с пациентами ЭГ, имеющих сопоставимую продолжительность АГ

При продолжительности СД менее 2 лет больные гр. АГ+СД отличались от пациентов гр.ЭГ лишь более высокими значениями среднесуточной и среднедневной ЧСС и «двойного произведения», а также более высоким уровнем СУП СДД, что является косвенным признаком более выраженной нейрогуморальной активации. В течение следующих 5 лет заболевания у больных ЭГ имел место прирост уровня ДДЦ (сначала - в течение дневного, а затем - и в течение ночного времени суток), тогда как у больных с сочетанием АГ и СД формировались более выраженные нарушения циркадного профиля СДД, что, наряду с повышением СУП СДД, являлось важной особенностью суточного профиля ДД этих пациентов В последующие 9 лет при сочетании патологии имел место прирост ДДД в ночное время, а при длительности СД более 16 лет - и в дневное время, что обусловливало сглаживание межгрупповых различий в уровне и продолжительности диастолической АГ в течение суток Тем не менее, вследствие продолжающегося диспропорционального прироста СДД у больных с сочетанием АГ и СД происходило более выраженное возрастание ПДД: сначала (в среднем, через 7 лет) в ночное время, а еще через 9 лет - и дневного времени.

В основной и контрольной группах были проанализированы также значения ПДД в зависимости от продолжительности АГ - менее и более 10 лет (табл. 6). При длительности АГ менее 10 лет при сочетании патологии значения ПДД-ночь превышали таковые у больных ЭГ Кроме того, в отличие от больных гр. ЭГ, при сочетании патологии имели место различия уровня ПДЦ-24ч и ПДД-ночь в зависимости от длительности АГ: при сроке заболевания более 10 лет определялись существенно более высокие значения этих показателей, тогда как ПДЦ-день лишь проявлял тенденцию к повышению.

Таблица 6

Значения среднесуточного пульсового АД у больных ЭГ и пациентов с сочетанием АГ и сахарного диабета в зависимости от длительности АГ (М ± ЭР

гр. ЭГ (п=90) гр. АГ+СД (п=292)

<10 лет (п=56) >=10 лет (п=34) <10 лет (п=160) >=10 лет (п=132)

ПАД-24 ч, мм рт ст. 49,4 ±7,8 55,2 ± 13,1 52,3 ± 9,5 60,2 ±12,6***,'

ПАД-день, мм рт. ст. 49,7 ± 8,2 55,8 ± 14,2 52,4 ± 9,3 59,9 ± 12,6*"

ПАД-ночь, мм рт.ст. 48,5 ±8,3 53,5+11,8 51,7 ± 10,2Л 60,0 ± 13,9"*, **

Примечания: л- р<0,05 гр ЭГ при длительности АГ менее 10 лет # - р<0,05; ## - р<0,02 уэ с гр.ЭГ при длительности АГ более 10 лет *** - р<0,0001 с гр. АГ+СД при длительности АГ менее 10 лет

Связь структурно-функциональных изменений магистральных артерий с метаболическими, гуморально-клеточными и гемодинамическими факторами при сочетании АГ и сахарного диабета

С помощью логистической регрессии было объективизировано более важное значение гиперинсу-линемии в прогрессировании структурно-функциональных изменений магистральных артерий у больных с сочетанием АГ и СД, в сравнении с пациентами ЭГ, а также определены маркеры этого процесса. Так, если у больных гр.ЭГс эндотелиальной дисфункцией при увеличении возраста на 1 год вероятность развития утолщения КИМ ОСА и атеросклероза повышалась на 28,8%, то среди больных с сочетанием патологии возрастной фактор увеличивал эту вероятность всего на 9,7%, тогда как наличие гиперинсулинемии - в 3,2 раза (табл 7)

Таблица 7

Результаты логистического регрессионного анализа. Вероятность трансформации эндотелиальной дисфункции в структурные _макрососудистые изменения у больных гр.АГ+СД _

Показатели ОШ 95% ДИ ОШ Р

Возраст 1,097 1,019 1,180 0,0020

Гиперинсулинемия уб нормальный уровень инсулинемии 3,188 1,400 7,256 0,0057

Примечание: процент конкордантности 67,8%

Между инсулинемией и стадийностью макрососудистых изменений была выявлена вполне определенная связь (табл. 8). Постпрандиальная гиперинсулинемия предшествует развитию самых ранних изменений структуры и функции сосудов Ее уровень снижается, не достигая нормальных значений, на стадии эндотелиальной дисфункции. Содержание в крови провоспалительных цитокинов Т№-га и 11-1 р на этой стадии, напротив, максимально увеличивается (табл 9); дальнейшее прогрессирование структурных изменений магистральных артерий происходит на фоне роста активности ренина крови, повышения концентрации в крови альдостерона, базальной инсулинемии и степени ИР.

Таблица 8

Показатели углеводного обмена на разных стадиях структурно-функциональных изменений магистральных артерий у больных с сочетанием АГ

и сахарного диабета

M±SD)

Показатель Стадия 0 (п = 30) Стадия ЭД (п = 113) Стадия А (п= 134) Роэд РэДА Ро А

Базальная гликемия, м моль/л 6,67 ± 2,37 7,69 ± 3,00 8,14 ±2,68 <0,05

Постпрандиальная гликемия, ммоль/л 11,81 ±6,34 9,70 ± 4,67 10,94 ±3,69 <0,05

Базальная инсулинемия, мкЕД/мл 11,8 ±6,33 10,8 ±8,57 18,4 ± 10,2 <0,05 <0,05

Постпрандиальная инсулинемия, мкЕД/мл 68,3 ± 30,5 32,5 ±19,7 35,7 ± 24,6 <0,05

Таблица 9

Показатели гуморально-клеточной регуляции и скорость суточной экскреции альбумина на разных стадиях структурно-функциональных сосудистых изменений у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета

Показатель Стадия 0 (п=19) Стадия ЭД (п = 59) Стадия А (п = 84) Роэд Рэд-а

ТМЯ-а, пг/мл 1 7,25 (4,01 -16,92) 25,0 (9,2-104,6) 18,55 (1,04-61,59) <0,05

11.-1 р, пг/мл ' 16,38 (2,87 - 49,49) 46,13 (14,93-172,6) 25,09 (4,08 - 88,3) <0,05

Активность ренина крови, (нг/мл)/час 2 0,28 ±0,30 0,37 ± 0,54 1,55 ±1,96 <0,01

Альдостерон, пг/млг 74,04 ±33,98 64,81 ± 42,54 80,88 ± 38,27 <0,05

Скорость экскреции альбумина, мг/24ч 1 12(10-15) 16,4(10-35) 29(18-62) <0,05

Примечание: '-данные представлены как Ме(025%-С)75%), 2-данные представлены как М+БЭ

Следует заметить, что значения скорости экскреции альбумина не имели достоверных различий у больных с отсутствием нарушений структуры и функции магистральных артерий, в сравнении с пациентами с документированной эндотелиальной дисфункцией, а становились существенно выше лишь при наличии структурных макрососудистых изменений По этим причинам наиболее оправданным является рассмотрение МАУ как одного из маркеров достоверных структурных сосудистых поражений

Другими маркерами трансформации эндотелиальной дисфункции в структурные макрососудис-тые изменения у больных с сочетанием АГ и СД могут рассматриваться СИ ДАД и СУП СДЦ. Так, по данным логистической регрессии, снижение СИ ДДД на 1% и возрастание СУП СДЦ на 1мм рт.ст./ч повышали вероятность прогрессирования структурно-функциональных макрососудистых изменений на 6,1% и 1,2%, соответственно.

Результаты пошагового линейного регрессионного анализа свидетельствовали о наличии связанных с полом различиях патогенетических механизмов ремоделирования артерий крупного калибра при сочетании АГ и СД. Так, в развитие утолщения КИМ ОСА у мужчин существенный вклад вносили нарушения липидтранспортшй функции крови с атерогенным сдвигом и возрастание степени ИР, тогда как у женщин - увеличение активности ренина крови, продолжительности СД,

повышение уровня САЦ-24ч и возраста (табл. 10).

1 к ' Таблица 10

Результаты линейного регрессионного анализа взаимосвязей толщины комплекса «интима-медия» ОСА у мужчин и женщин гр.АГ+СД

Мужчины Параметр Ошибка параметра Р Стандартизованная оценка

Индекс атерогенности 0,00539 0,00203 0,0155 0,45577

Индекс ОШСК1 -0,16854 0,07094 0,0282 -0,42854

Постпрандиальная инсулинемия -0,000187 -0,000105 0,0904 -0,31692

Примечание: Р,2 = 0,4605

Женщины Параметр Ошибка параметра Р Стандартизованная оценка

Активность ренина крови 0,00940 0,00236 0,0283 0,27587

Длительность СД 0,00154 0,00042028 0,0008 0,43920

САД-24Ч 0,00026243 0,00011470 0,0283 0,27587

Возраст 0,00081744 0,00043116 0,0663 0,23299

Примечание: Я2 = 0,5049

Можно полагать, что именно эти половые различия в степени ИР при сочетании патологии лежат в основе характерных для мужчин особенностей сосудистого ремоделирования, показанных выше.

При сравнении частоты структурных макрососудистых изменений при двух различных вариантах сочетания метаболических факторов риска, клинически соответствующих состоянию ИР (индекс массы тела>30 кг/м2, содержание триглицеридов крови >2,3 ммоль/л и ХС ЛПВП< 1 ммоль/л) либо ее отсутствию, оказалось, что у больных с явными признаками ИР утолщение КИМ и атеросклероз ОСА выявлялись существенно чаще: в 50% случаев против 15% (р=0,0047). Тем не менее, это предполагало возможность развития структурных макрососудистых изменений при сочетании АГ и СД и в отсутствие гиперинсулинемии/ИР.

Для выделения разных клинических вариантов нарушения структуры и функции магистральных артерий при сочетании патологии был применен кластерный анализ (метод К-средних) Как оказалось, среди больных гр.АГ+СД со структурно-функциональными изменениями магистральных артерий выделено по 4 кластера, группирующими переменными для которых выступили: при наличии эндотелиальной дисфункции - длительность СД, базальная и постпрандиальная гликемия и инсули-немия (табл. 11), в случае структурных макрососудистых поражений - еще и содержание триглице-ридов крови (табл.12).

Таблица 11

Средние значения показателей, группирующих данные больных гр.АГ+СД с наличием эндотелиальной дисфункции (метод К-средних)

Показатели Кластер 1 Кластер 2 Кластер 3 Кластер 4 Р Р

Длительность СД, годы 4,1 5,6 14,3 1,5 20,41393 < 0,0001

Базальная гликемия, ммоль/л 5,94 7,16 9,89 5,04 6,65602 0,0005

Постпрандиальная гликемия, ммоль/л 8,15 9,39 13,05 5,24 4,67750 0,0048

Базальная инсулинемия, мкЕД/л 9,19 29,64 9,16 8,97 52,24097 < 0,0001

Постпрандиальная инсулинемия, мкЕД/л 32,0 38,67 35,53 9,68 25,59417 <0,0001

Таблица 12

Средние значения показателей, группирующих данные больных гр.АГ+СД с наличием структурных макрососудистых изменений (метод К-средних)

Показатели Кластер 1 Кластер 2 Кластер 3 Кластер 4 Р Р

Длительность СД, годы 3,5 6,3 13,0 9,4 30,7617 <0,0001

Базальная гликемия, ммоль/л 6,58 8,38 9,85 7,05 14,5843 < 0,0001

Постпрандиальная гликемия, ммоль/л 8,29 11,33 13,18 8,81 15,5886 <0,0001

Базальная инсулинемия, мкЕД/л 10,54 38,45 16,75 10,53 73,1787 <0,0001

Постпрандиальная инсулинемия, мкЕД/л 63,0 43,25 38,91 13,22 150,6929 <0,0001

Триглицериды, ммоль/л 2,45 2,84 4,23 2,50 4,1737 0,0030

Анализ выделенных кластеров показал, что и на стадии эндотелиальной дисфункции, и при наличии структурных изменений магистральных артерий существовала группа пациентов (кластер 4), у которых гиперинсулинемия и связанные с ней метаболические нарушения отсутствовали У всех пациентов этой группы имелись указания на хронические очаги инфекции, клинически малозначимые иммуноаллергические заболевания, а у большинства из них содержание в плазме крови И-1[5 превышало 50 пг/ммоль Полученные данные не исключают связи структурно-функциональных изменений магистральных артерий у этой группы пациентов с процессами хронического субклинического воспаления и предполагают, что в патогенезе такого клинического варианта СД важное значение имеет инсулиносекреторная недостаточность

Гэометрическая модель и гипертрофия миокарда ЛЖ при ассоциации АГ с сахарным диабетом, связь с показателями суточного профиля АД

В селективной группе больных с сочетанием АГ и СД, в сравнении с пациентами с ЭГ, достоверно чаще выявлялась эксцентрическая ГЛЖ (преимущественно за счет женского пола)(рис. 6) Поскольку сравниваемые группы пациентов были сопоставимы по возрасту, полу, продолжительности заболевания и уровню ДД, это свидетельствует о том, что большая частота встречаемости эксцентрической ГЛЖ у больных с сочетанием патологии обусловлена ее более ранним развитием Кроме того, было установлено, что эксцентрическая ГЛЖ регистрировалась существенно чаще при наличии гиперинсулинемии, чем у больных с нормальным содержанием инсулина крови (в 31,1% против 17,5% случаев, р=0,0020), что обусловливалось более высокой долей женщин с гиперинсу-линемией.

У больных с сочетанием АГ и СД имели место связанные с полом различия в сроках развития структурно-геометрических изменений ЛЖ. Так, при длительности СД менее 5 лет доля мужчин с концентрической и эксцентрической ГЛЖ составляла 63% против 37% (%2=5,08, р=0,0242), тогда как при большем сроке заболевания частота выявления эксцентрической ГЛЖ, напротив, становилась выше (73,3% против 26,7%) Более того, наличие концентрической ГЛЖ у мужчин ассоциировалось с меньшей, чем у женщин, длительностью СД: среди больных с концентрической ГЛЖ и длительностью СД менее 5 лет доля мужчин и женщин составила 81% против 29% (х2—15,65, р<0,0001), тогда как при длительности СД более 5 лет это соотношение было противоположным: 19,1% против 71,1%.

100% 80% 60% 40% 20%

] 22,4 ]

27.6 4 ЩШ|||||1 |

45,6

34,8

-1-

* - р<0,05 уэ гр. ЭГ

■ концентрическая ГЛЖ И эксцентрическая ГЛЖ

□ концентрическое ремоделирование ЛЖ

□ нормальная геометрия ЛЖ

гр. ЭГ гр. АГ+СД

Рис 6 Распределение типов геометрической модели и гипертрофии ЛЖ у больных гр. ЭГ (п =79) и гр АГ+СД (п=290) У женщин с сочетанием АГ и СД, кроме того, были выявлены некоторые особенности формирования типов ремоделирования, связанные с длительностью АГ. Так, среди женщин с ГЛЖ при длительности АГ менее 10 лет частота регистрации эксцентрической ГЛЖ существенно превышала частоту встречаемости концентрической ГЛЖ (69,1% против 30,9%, %2=7,84, р=0,0051), тогда как при большей продолжительности заболевания эти различия нивелировались (41,7% против 58,3%).

Сравнив длительность АГ и СД у мужчин и женщин гр.АГ+СД в зависимости от типа структурно-геометрической модели ЛЖ, мы получили следующие данные. Концентрическая и эксцентрическая ГЛЖ имели место у мужчин при одинаковой длительности АГ (от 4 до 17 лет, медиана - 11 лет), тогда как длительность СД в случае концентрической ГЛЖ составляла от 2 до 4 лет (медиана - 2 года), достоверно превышая таковую при эксцентрической ГЛЖ: от 3,5 до 11 лет (медиана - 5,5 лет, р=0,0462). У женщин развитие ГЛЖ имело связь с длительностью АГ в более значительной степени, чем с длительностью СД. Так, при равной продолжительности СД (медиана 6-8 лет)

эксцентрическая ГЛЖ развивалась в более ранние сроки, чем концентрическая ГЛЖ: уже через 4 -10 лет со времени установления АГ (медиана - 8 лет), тогда как концентрическая ГЛЖ - через 723 года (среднее значение 14,9 лет, медиана - 15 лет, р=0,0332).

В общей группе больных с сочетанием АГ и СД между типом ГЛЖ и его геометрической моделью, с одной стороны, и характером изменений суточного профиля СДЦ, с другой, была выявлена вполне определенная связь (табл 13). Концентрическое ремоделирование, в сравнении с нормальной геометрией сердца, ассоциировалось с повышением вариабельности СДЦ-день и более высокими показателями СУП СДЦ при отсутствии различий в структуре циркадного ритма, уровне и продолжительности АГ в течение суток, что отражает, по-видимому, более высокую степень нейрогуморальной активации Формирование эксцентрической ГЛЖ, в сравнении с концентрическим ремоделированием ЛЖ, ассоциировалось с более выраженным нарушением циркадного ритма СДЦ, тогда как развитие концентрической ГЛЖ происходило на фоне еще более высокого уровня и продолжительности систолической АГ в течение всех суток. Особенностями циркадного ритма СДЦ при эксцентрической ГЛЖ, в сравнении с таковыми при концентрической ГЛЖ, являются достоверно меньшие средние значения максимального СДЦ в ночное время, а также большее число "dippers" и, напротив, существенно меньшая доля "night-peakers".

Таблица 13

Показатели суточного профиля АД у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета в зависимости от типа гипертрофии ЛЖ и его геометрической модели (М ± SD)

Показатель Нормальная геометрия ЛЖ Концентр, ремоделиров. Эксцентр. ГЛЖ Концентрическая ГЛЖ

САД-24Ч, мм рт. ст. 133,7 ± 14,6 133,5 ± 13,5 140,4 ±18,2*,' 145,4 ± 17,9 **,*'

ДАД-24Ч, мм рт. ст. 81,8 ±9,3 81,5 ± 10,4 82,5 ± 10,3 82,7 ± 10,4

Максим. САД-24Ч, мм рт.ст. 168,5 ±20,4 171,8 ±19,5 178,4 ±23* 181,7 ±20,9"

Максим. ДАД-24ч, мм рт.ст. 108,1 ± 13,8 106,3 ±13,5 111,3 ± 14,9 110,2 ± 12,4

ИВ САД, % 42,4 ± 30,3 42,3 ± 30,0 54,8 ± 32,2*,# 61,8 ±28,3**,**

ИВ ДАД, % 30,7 ± 26,8 30,7 ± 28,7 32,6 ± 29,4 36,4 ± 30,8

САД-день, мм рт. ст. 136,8 ± 14,7 137,7 ±13,8 143,9 ± 18,3* 147,1 ±17,3**,"

ДАД-день, мм рт. ст. 85,2 ± 9,5 84,6 ± 10,4 85,7 ± 10,4 85,6 ± 10,5

ИВ САД-день, % 38,8 ±31,0 39,0 ± 30,3 51,9 ±32,9* 58,4 ± 30,5*,*

ИВ ДАД-день, % 31,2 ±27,5 30,7 ± 29,4 32,8 ± 30,4 35,5 ±31,8

САД-ночь, мм рт. ст. 126,5 ± 16,3 125,4 ±15,2 132,7 ±19,3*," 139,6 ±20,8**'*

ДАД-ночь, мм рт. ст. 75,1 ± 10,0 74,1 ±11,4 75,5 ± 11,2 76,9 ± 11,8

ИВ САД-ночь, % 56,6 ± 34,4 57,4 ± 37,7 70,8 ± 32,5*,, 77,1 ±26,3*,"

ИВ ДАД-ночь, % 31,1 ±28,4 28,0 ± 30,3 32,6 ± 29,9 39,3 ± 34,0

СИ САД, % 7,5 ± 5,7 8,83 ±7,6 7,8 ± 6,02 5,15 ±7,5*

СИ ДАД, % 11,8 ± 6,7 12,4 ±7,5 11,9 ± 6,2 10,2 ±7,7

СУП САД, мм рт.ст./час 17,9 ± 14,4 20,1 ±14,6* 20,1 ± 12,5* 18,8 ±60,4*

СУП ДАД, мм рт.ст./час 14,9 ± 14,4 17,3 ±9,4 17,2 ± 10,3 20,0 ±15,7

Примечание: * - р < 0,05; ** - р < 0,01 vs нормальная геометрия ЛЖ; # - р < 0,05; ## - р < 0,01 vs концентрическое ремоделирование ЛЖ

Связь структурно-геометрических изменений ЛЖ с гемодинамическими и метаболическими факторами при сочетании АГ и сахарного диабета

По данным логистической регрессии, значимыми детерминантами структурно-геометрических изменений ЛЖ у больных с сочетанием АГ и СД являлись пол, длительность сахарного диабета и уровень СДЦ-24ч (прямая связь) и МЦ-24ч (обратная связь) (№=0,6500). Полученная модель описывала вероятность развития концентрической ГЛЖ по сравнению с эксцентрической ГЛЖ и | концентрическим ремоделированием ЛЖ (табл. 14).

Таблица 14 Результаты логистического регрессионного анализа. i Отношение шансов развития различных типов ремоделирования ЛЖ

Показатель | ОШ \ 95% ДИ ОШ

Концентрическая ГЛЖ / Эксцентрическая ГЛЖ

Пол 2,13251 4,2487805 1,0703311

Длительность сахарного диабета 0,81172 0,9543698 0,6903918

САД - 24 ч 1,09385 1,1616855 1,0299683

ДАД-24 4 0,85547 0,9643085 0,7589222

Концентрическое ремоделирование ЛЖ / Эксцентрическая ГЛЖ

Пол 0,90132 2,1263013 0,3820576

Длительность сахарного диабета 0,82423 1,0157589 0,6688229

САД - 24 ч 0,99361 1,0799233 0,9141963

ДАД-244 0,93988 1,0880771 0,8118725

Концентрическая ГЛЖ / Концентрическое ремоделирование ЛЖ

Пол 0,4227 0,9932866 0,1798802

Длительность сахарного диабета 1,01542 1,266914 0,8138461

САД - 24 ч 0,90837 0,9882496 0,8349529

ДАД-244 1,09867 1,2731473 0,9481031

Согласно другой модели (1^=0,5088), вероятность развития концентрической ГЛЖ в сравнении с эксцентрической ГЛЖ возрастала на 15%, при увеличении продолжительности СД на 1 год, тогда как повышение пульсового /\Ц-24ч на 1мм рт ст. на 7,8% увеличивало вероятность формирования концентрической ГЛЖ, в сравнении с концентрическим ремоделированием.

Были выявлены также связанные с полом различия в механизмах увеличения массы миокарда: если у мужчин этот процесс, главным образом, определялся повышением среднего ДЦ и избыточной массой тела (табл. 15), то у женщин, помимо диспропорционального возрастания САД и избыточной массы тела, важное значение принадлежало также увеличению степени ИР.

Таблица 15

Результаты линейного регрессионного анализа взаимосвязей массы миокарда ЛЖ у мужчин и женщин гр. АГ+СД

Мужчины Параметр Ошибка параметра Р Стандартизованная оценка

Среднее-24ч 5,08893 1,66474 0,0065 0,53221

Индекс массы тела 13,74572 5,43398 0,0204 0,44040

Примечание: Я2 = 0,4778

Женщины Параметр Ошибка параметра Р Стандартизованная оценка

САД-24Ч 2,69560 0,76441 0,0014 0,79219

ДАД-24Ч -2,99389 1,38856 0,0392 -0,48528

Индекс 01ЛСК1 -406,9683 211,485 0,0638 -0,27123

Индекс массы тела 3,42564 2,24770 0,1380 0,21612

Примечание: И2 = 0,4778

Допплерографическая оценка коронарного резерва у больных сахарным диабетом и его ассоциации с АГ и ИБС

Оценка коронарного резерва (СВ/Л) проведена с помощью чреспищеводной допплер-ЭхоКг у 50 больных СД: у 39 пациентов в сочетании с АГ (гр. АГ+СД) и у 11 пациентов с нормальным уровнем ДД (гр.СД). Среди больных гр.АГ+СД были выделены 2 подгруппы' пациенты с ИБС на фоне ангиографически подтвержденного коронарного атеросклероза (гр.АГ+СД^,) и больные без обструшвных нарушений коронарного кровообращения (гр.АГ+СД^). В качестве контрольной группы обследованы 6 практически здоровых лиц. В исследование не включались больные, имеющие стенозирование >75% в проксимальной трети передней нисходящей артерии (ПНА) и нарушения систолической функции ЛЖ.

На пике введения дипиридамола у всех обследованных пациентов имело место увеличение диаметра ствола ЛКА, достоверно превышающее контрольные значения и разной степени выраженности возрастание линейной скорости кровотока (табл. 16). Наименьший ее прирост был отмечен у больных гр СД. Средние значения СВ/Р! были в равной степени снижены по сравнению с контролем в обеих группах больных. Таблица 16

Показатели системной гемодинамики и коронарного резерва в исходе и при пробе с дипиридамолом у больных СД в сравнении _с контролем (М+вР)_

Показатели Контроль Гр. АГ+СД Гр. СД р гр .АГ+СД

(п=6) (п =39) (п=11) гр.СД

Урб, см/с 0,38+0,12 0,60+0,19* 0,49+0,21

\Zpdd, см/с 1,42+0,43 1,25+0,50 0,89±0,34" 0,030

Х/тс!, см/с 0,28±0,19 0,49+0,23* 0,40+0,17

Уте!,!, см/с 1,07+0,2 0,94+0,35 0,66+0,21** 0,0152

СРУЯ 3,68±0,28 2,10±0,73# 1,78±0,33#

Диаметр ЛКА, мм 3,10+0,24 3,51+0,45* 3,26+0,5 1

Диаметр Л КАй, мм 3,30+0,34 3,75+0,40** 3,46+0,48 0,048

САД, мм рт.ст. 116,0+10,5 146,3+18,5# 121,6+15,7 0,0002

САДй, мм рт.ст. 115,0+11,8 136,3+19,2** 121,2+18,5 0,0246

ДАД, мм рт ст. 75,0+4,5 89,2+10,0** 70,7+14,9 0,0002

ДАДй, мм рт ст. 75,0+6,3 82,1+10,7 69,6+14,6 0,0028

ЧСС, уд/мин 79,3+9,4 85,0+14,2 79,6+13,4

ЧССа, уд/мин 89,5+9,8 101,0+15,3 90,8+16,1

Примечание достоверность различий по сравнению с контрольными данными: * - р<0,05; ** - р< 0,02; # - р< 0,01

Среди больных с сочетанием АГ и СД величина СВ/Я не имела достоверных различий в зависимости от наличия или отсутствия атеросклероза венечных артерий и составила 2,07±0,73 в гр. АГ+СД^, и 2,15±0,67 в гр АГ+СД^, однако у последних на фоне более высокого уровня системного ДЦ и ЧСС имели место сравнительно более высокие значения скоростей коронарного

кровотока и в исходном состоянии (0,65±0,25 против 0,52±0,18 см/с, р=0,0170), и на фоне вызванной дипиридамолом гиперемии (1,04±0,39 против 0,79±0,23 см/с, р=0,0351).

Величина С(Л/Л у больных гр.АГ+СД не имела достоверных линейных связей с возрастом, длительностью заболевания, уровнем ДД, массой миокарда и состоянием гликемического контроля, но была взаимосвязана с показателем растяжимости ОСА (г=0,60, р=0,0004) и с уровнем ОХС (г=-0,43, р=0,0107). Так, достоверно более низкие средние значения СТО определялись у больных с выраженными нарушениями эластических свойств ОСА (коэффициент растяжимости менее 30 х 103/кПа), в сравнении с таковыми у пациентов, у которых этот показатель превышал этот уровень (рис. 7).

2,5

1,5

2,38'

-4т8ё-

1732-

W Т*|

* -р<0,05, " - р<0,02

I I коэфрастяжимостаС>СА<30х103/кПа, коэфрастяжимостиОСА>30х103/кПа I I индекс массы миокарда >130 г/м2 (И индекс массы миокарда <130 г/м2

Индекс растяжимости

Индекс массы миокарда

РИс. 7. Величина коронарного резерва у больных с сочетанием сахарного диабета и АГ в зависимости от величины коэффициента растяжимости ОСА и индекса массы миокарда

Кроме того, нарушение коронарной вазодилатации разной степени выраженности определялось у всех больных с ГЛЖ (п=12), при этом у пациентов, имеющих ИММ ЛЖ выше 130 г/м2, значения CFVR были достоверно меньше, чем у больных с более низким уровнем этого показателя. Наиболее низкие значения CFVR (менее 1,2) при сочетании АГ и СД определялись у больных с диспропорционально повышенным уровнем СДД и высокой пульсовой разницей, у которых значения АД-24ч составляли от 135/73 до 150/85 мм рт.ст. с пульсовым АД от 60 до 65мм рт.ст. Все эти пациенты имели ГЛЖ, нарушения липидтранспортной функции крови и низкие значения показателя растяжимости ОСА. Нормальные значения CFVR имели место лишь в случае отсутствия ГЛЖ, гиперхолес-теринемии и сниженной эластичности ОСА. Важно отметить, что даже при наличии нескольких локальных стеноокклюзий коронарных артерий, но при сохранении удовлетворительных эластических свойств стенки периферических сосудов, величина CFVR оставалась нормальной.

В группе нормотензивных больных мы не обнаружили существенного влияния степени компенсации СД на состояние коронарного резерва Наиболее низкие скорости коронарного кровотока при гиперемии, чем и определялось ограничение CFVR у этих больных, были выявлены в случае гиперхолестеринемии, что позволяет предполагать ее непосредственное участие в нарушении функции резистивных артерий сердца и у этой категории пациентов.

Состояние кровоснабжения и функции почек при сочетании АГ и сахарного диабета и их связь с гемодинамическими и метаболическими факторами. Типы изменений внутрипочечного кровотока при начальной нефроангиопатии

Включенные в этот раздел исследования пациенты были подвергнуты комплексному обследованию с целью определения функционального состояния почек, выявления признаков начальной нефроангиопатии и исключения других хронических почечных заболеваний.

Несмотря на отсутствие межгрупповых различий основных клинических данных, у пациентов гр АГ+СД достоверно чаще выявлялась микроальбуминурия (МАУ): в 34,1% против 13,3% в гр ЭГ (р=0,0005) и против 7,7% в гр. СД (р=0,0245), тогда как средние значения СКФ не имели различий между группами.

У больных гр.СД величина периферического сопротивления кровотоку на уровне магистральной ПА, сегментарной и дуговой ВПА была выше, чем в контроле, на 11,7%, 11,7% и 22,9%, соответственно (табл 17). Кроме того, у этих больных определялись более высокие, чем в контроле, значения систолической скорости кровотока (Ушах) в сегментарных ВПА Если применить закон Пуазейля для интерпретации качественных закономерностей процессов, протекающих в сосудистой системе, то, поскольку ДЦ и длина сосудов примерно постоянна, главным фактором, определяющим как градиент давления, так и величину кровотока в различных сегментах сосудистой системы, является внутренний диаметр сосуда. В силу этого местное сужение сосуда приводит к увеличению скорости течения крови, гидравлического сопротивления и перепада давления. Таким образом, выявленные нами у больных гр СД повышенные значения \Лпах на уровне сегментарных ВПА отражают их констрикцию/сужение и свидетельствуют о нарушениях кровоснабжения почек.

Таблица 17

Допплерографические показатели внутрипочечного кровотока у больных сахарным диабетом с нормальным уровнем АД в сравнении со здоровым контролем (М ± ЭР)

Показатель Контроль (n = 14) Группа СД (n = 28) P

САД-244 112,4 ±5,5 115,0 ±7,1

ДАД-24Ч 70,2 ± 4,3 72,2 ± 5,3

V max,, м/с 0,74 ±0,13 0,80 ± 0,25

V minr, м/с 0,29 ± 0,06 0,26 ± 0,09

PI, 1,05 ±0,13 1,30 ±0,25 <0,05

RI, 0,60 ± 0,04 0,67 ± 0,06 <0,05

V max,, м/с 0,33 ± 0,09 0,48 ±0,10 <0,01

V min„ м/с 0,19 ±0,03 0,17 ±0,04

PI. 1,84 ±0,09 1,16 ± 0,19 <0,01

RIs 0,54 ± 0,08 0,63 ± 0,05 <0,01

V max,,,, м/с 0,31 ± 0,05 0,33 ± 0,07

V mina„ м/с 0,16 ±0,02 0,13 ±0,03

Pia, 1,76 ±0,07 1,00 ±0,12 <0,01

RI», 0,48 ± 0,02 0,59 ± 0,04 <0,01

Примечание: 1) здесь и далее представлены допплерографические показатели кровотока в левой почке; 2) здесь и далее знаками "г", "в" и "аг" отмечены показате^ ли кровотока на уровне а.гепаПэ, а.зедтег^аУз и а.агсиа1а.

В сравнении с гр. ЭГ пациенты гр. АГ+СД при прочих равных условиях демонстрировали более высокие значения Р1 на уровне магистральной ПА, а также более значительное повышение внутри-почечного сосудистого сопротивления на уровне дуговых ВПА (табл 18). Это свидетельствует о более выраженных нарушениях эластико-тонических свойств стенки ПА и кровоснабжения корковых отделов почки у больных с сочетанием патологии.

Таблица 18

Допплерографические показатели внутрипочечного кровотока у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета в сравнении с больными гр.ЭГ и здоровым контролем (М ± в О)

Показатель Контроль (n =14) гр. ЭГ (n = 52) гр. АГ+СД (n = 208) P гр ЭГ vs rp АГ+СП

САД-24ч, мм рт.ст. 112,4 ±5,5 136,3+15,1" 138,6 ± 17,2**

ДАД-244, мм рт.ст. 70,2 ± 4,3 84,9 ± 9,5" 82,2 1 9,2**

V max,, м/с 0,74 ±0,17 0,80 ± 0,20 0,84 ± 0,25

V min,, м/с 0,29 ± 0,06 0,28 ±0,07 0,27 ± 0,09

Plr 1,05 ±0,13 1,18 + 0,20 1,31 ±0,24** <0,01

RI, 0,60 ± 0,04 0,64 + 0,06 0,67 ± 0,05**

V max,, м/с 0,33 ± 0,09 0,42 + 0,10 0,46 ±0,10*

V mins, м/с 0,19 ±0,03 0,17 ±0,04 0,17 ±0,04

PI. 0,84 ± 0,09 1,05 ±0,15* 1,17 ± 0,19** <0,01

Rls 0,54 ± 0,08 0,62 ± 0,07* 0,63 ± 0,05**

V maxar, м/с 0,31 ± 0,05 0,30 ± 0,07 0,33 ± 0,07* <0,05

V minar, м/с 0,16 ±0,02 0,13 ±0,04 0,14 ±0,03

Plar 0,76 ± 0,07 0,95 ±0,18* 1,04 ±0,20" <0,05

Ria, 0,48 ± 0,02 0,57 ± 0,06 0,60 ± 0,06** <0,05

Примечание: * - р < 0,05 в сравнении с контролем; ** - р< 0,01 в сравнении с контролем

Для изучения особенностей нарушений внутрипочечного кровотока в зависимости от скорости экскреции альбумина среди больных гр.АГ+СД были отобраны 168 пациентов, находящихся на безмедикаментозном фоне не менее 3 недель, каждый из которых двукратно, с интервалом в 1 неделю, был обследован на наличие МАУ в суточной моче. Среди этих пациентов у 62 (36,9%) больных была документирована МАУ (скорость экскреции альбумина более 30 мг/сутки, но менее 300 мг/сугеи).

Как представлено в таблице 19, пациенты с подтвержденной МАУ имели большую продолжительность СД, более высокий уровень САД-24ч, неудовлетворительный гликемический контроль и более низкие средние значения индекса 01ЛСК1, отражающего более высокую степень ИР.

Таблица 19

Основные клинические данные больных гр.АГ+СД с нормальной

и повышенной скоростью суточной экскреции альбумина (М ± SD)

Показатель Нормоальбуми-нурия (п=106) Микроальбуминурия (п=62)

Возраст, годы 51,3 + 5,7 52,715,3

Продолжительность АГ, годы 10,3 + 7,3 11,918,7

Продолжительность СД, годы 5,9 ± 4,5 9,7 1 6,9***

САД-24 ч, мм рт.ст. 136,4 ± 14,1 145,41 19,6"

ДАД-24 ч, мм рт.ст. 81,5 + 9,0 85,1 + 12,1

Базальная гликемия, ммоль/л 7,63 ± 2,74 9,21 13,15***

Постпрандиальная гликемия, ммоль/л 9,9314,08 12,05 + 4,43"

Индекс СИЛОЮ 0,325 ± 0,041 0,3071 0,038*

СКФ, мл/мин, м* 114,1 ±46,7 129,9 1 65,6

Креатининемия, мкмоль/л 73,9 ± 15,2 78,91 10,8

Примечание: достоверность различий между группами пациентов: *-р<0,05, **-р< 0,01, *"-р <0,001

При наличии нормоальбуминурии повышенное внутрипочечное сосудистое сопротивление имело место у 65 (61,3%) больных. Возрастание интраренальной резиставноста у больных с нормоаль-буминурией было ассоциировано с неудовлетворительным гликемическим контролем, нарушенной эндотелийзависимой вазореактивностью и косвенными признаками нейрогуморальной активации в виде высокого уровня СУП СДЦ Этим у больных с сочетанием АГ и СД объективизируется связь между наличием эндотелиальной дисфункции и повышением внутрипочечного сосудистого сопротивления еще до развития МАУ, а также то, что допплерографические признаки наррения кровоснабжения почек могут быть использованы для более ранней диагностики начальной нефроангио-патии, чем ее лабораторные показатели.

В ходе индивидуального анализа характера изменений показателей внутрипочечного кротовото-ка, проведенного у больных с МАУ, было выявлено, что для этих пациентов были характерны 4 основных типа нарушений ренальной гемодинамики (табл 20)

Таблица 20

Типы нарушений допплерографических показателей внутрипочечного кровотока у больных с начальной нефроангиопатией (М ±80)

Показатель 1 тип (n =12) II тип (n=16) III тип (n = 16) IV тип (n =18)

V шах,, м/с 0,66 ± 0,24 0,86 ± 0,22 1,03 ± 0,28 0,75 ±0,07

V ГТНПг, м/с 0,24 ± 0,09 0,26 ± 0,06 0,34 ±0,13 0,22 ± 0,06

Plr 1,22 ±0,17 1,42 ±0,14** 1,37 ±0,17* 1,53 ± 0,22**

Rlr 0,64 ± 0,04 0,69 ± 0,04* 0,70 ± 0,04** 0,73 ±0,03**

V maxs, м/с 0,39 ± 0,05* 0,47 ±0,11 0,49 ±0,12 0,47 ±0,15

V m¡n„, м/с 0,16 ±0,02 0,17 ±0,04 0,17 + 0,04 0,16 ±0,04

Pie 1,02 ±0,08 1,22 ±0,22 1,33 ±0,17** 1,43 ± 0,22*

Rl= 0,58 ± 0,03 0,64 ±0,06 0,67 + 0,04** 0,69 ± 0,04**

V maxar, м/с 0,27 ± 0,06* 0,33 ± 0,05 0,38 ± 0,07 0,33 ± 0,04

V minar, м/с 0,13 ±0,03 0,14 ±0,02 0,15 ±0,04 0,11 ±0,03

Piar 0,93 ±0,17 1,01 ±0,08 1,12 ± 0,11 1,37 ±0,17*

Rlar 0,54 ± 0,05 0,58 ± 0,03 0,63 ± 0,03 0,70 ±0,06"

Примечание: * - р < 0,05; ** - р< 0,01 vs больные с нормоальбуминурией

Первый тип нарушения кровоснабжения почек у больных с документированной МАУ характеризовался как компенсаторная ренальная вазодилатация на фоне, преимущественно, гипертензивных расстройств почечной микроциркуляции. Хотя эта группа больных была неоднородной по продолжительности и степени АГ, длительность СД у этих больных была непродолжительной, а его компенсация удовлетворительной. У большинства больных лишь уровень ДДЦ соответствовал АГ 2-й сте- ( пени. Пульсовое АД-24ч составляло от 48,9мм рт.ст до 53мм рт ст. при средних значениях ДД-24ч 142,3±15,5/91,3±13,4мм рт.ст.

Второй тип - начальная ренальная вазоконстрикция - отражал ограничение возможностей магистральной ПА к дилатации на фоне ее структурных изменений с подключением системных механизмов компенсации - повышения СДЦ и скорости кровотока в систолу, что обеспечивало кровоснабжение почечной паренхимы при уровне внутрипочечного сосудистого сопротивления, сопоставимого с таковым при нормоальбуминурии. Продолжительность СД составляла 8-10 лет, гликемический контроль у большинства больных был неудовлетворительным, а пульсовое ДД находилось в диапазоне от 54,8мм рт.ст. до 61,8мм рт.ст при ДЦ-24ч 145,9±10,6/86,4±9,1мм рт.ст.

Для третьего типа нарушения кровоснабжения почек - распространенной ренальной вазоконст-рикции -было характерным повышение периферического сопротивления кровотоку на уровне и маги-

стральных ПА, и сегментарных ВПА, что достигалось за счет значительного увеличения скорости кровотока в систолу Продолжительность СД у всех больных превышала 10 лет, а его компенсация была неудовлетворительной. У всех пациентов имело место диспропорциональное повышение САД: уровень СДД соответствовал АГ 2-й степени, а уровень ДДЦ - АГ1 -й степени при /\Ц-24ч 148,2±12,2/ 84,3± 10,3мм рт ст. Диапазон значений пульсового /\Ц-24ч составлял от 59мм рт ст. до 68,8мм рт.ст Четвертый тип нарушения внутрипочечного кровотока отражал значительную степень структурных изменений почечных артерий и артериол с ограничением компенсаторных гемодинамических механизмов и нарушением адекватной перфузии корковых отделов почек, о чем свидетельствовали выраженная и распространенная ренальная вазоконстрикция вплоть до дуговых ВПА и падение скорости кровотока в диастолу. Для этого типа нарушений кровоснабжения почек была характерной наибольшая степень диспропорционального роста СДД с уровнем пульсового ДД-24ч: от 63,3мм рт ст до 75,2мм рт.ст. при ДД-24ч 151,3±14,4/82,7±9,1мм рт.ст Продолжительность АГ и СД превышала 15 и 10 лет, соответственно, имели место смешанные гипертензивно-диабетические изменения ретинальных сосудов и наиболее высокие значения СКФ, которые составили 137,1±47,2 мл/мин/м2

По данным линейного регрессионного анализа, проведенного у больных гр АГ+СД, выделены две модели, описывающие изменения внутрипочечного сосудистого сопротивления (табл 21, 22).

Таблица 21

Результаты линейного регрессионного анализа взаимосвязей индекса резистивности на уровне дуговых ВПА у больных гр.АГ+СД (Модель 1)

Показатели Параметр Ошибка параметра Р Стандартизованная оценка

САД-24ч 0,00334 0,00057707 <0,0001 0,88147

ДАД-244 -0,00588 0,001119 < 0,0001 -0,75327

Постпрандиальная инсулинемия 0,00052638 0,00032988 0,1177 0,17760

Примечание: Я2 = 0,4643

Как видно, статистически значимый вклад в увеличение внутрипочечного сосудистого сопротивления при сочетании АГ и СД вносят диспропорционально повышенный уровень САД-24ч (или повышение пульсового ДД-ночь), а также возрастание постпрандиальной инсулинемии.

Таблица 22

Результаты линейного регрессионного анализа взаимосвязей индекса резистивности на уровне дуговых ВПА у больных гр.АГ+СД (Модель 2)

Показатели Парамет Р Ошибка параметра Р Стандартизованна я оценка

Пульсовое АД-ночь 0,00256 0,00046072 <0,0001 0,55631

Постпрандиальная инсулинемия 0,00065 0,00016062 0,0001 0,40925

Примечание: Нг = 0,3978

На основании полученных данных, мы полагаем, что важным фактором роста внутрипочечного сосудистого сопротивления и ограничения резервов ренальной гемодинамики у больных с сочетанием АГ и СД являются значительные нарушения упругих свойств сосудистой стенки, в том числе, магистральной ПА. Это ведет к уменьшению демпирования колебаний давления и снижению резервуарной функции сосудов, что способствует падению объема крови, дренируемого в диастолу, снижению ДДД и дальнейшему ограничению внутриорганной перфузии. Сниженный резерв ренальной гемодинамики можно ожидать у больных с диспропорционально повышенным СДД и уровнем пульсового ДЦ-24ч более бО-бЗмм рт.ст. Наши представления о гемодинамических механизмах развития нарушений кровоснабжения почек при сочетании АГ и СД отражены на рисунке 8.

Рис. 8. Типы нарушения кровоснабжения почек в зависимости от состояния системной гемодинамики и длительности заболевания у больных

с сочетанием АГ и сахарного диабета

ретроспективная оценка структурно-функциональных изменений сердца и магистральных артерий у больных сахарным диабетом в зависимости от вида сахароснижающей терапии

Включенные в исследование пациенты, находящиеся на приеме ПСМ, получали глибенкламид (5-15 мг/сут), в том числе, микронизированный (1,75 - 12 мг/сут), гликлазид (80-240 мг/сут), гликлазид МВ (30-120 мг/сут), глипизид (5-20 мг/сут) Средняя доза ИТ составляла 41,5+7,9 Ед/суг Больные, получавшие ИТ, имели большую продолжительность СД и меньшие значения индекса массы тела, а в гр АГ+СД, кроме того, худший контроль гликемии и более высокие значения скорости экскреции альбумина (табл. 23)

Таблица 23

Основные клинические данные больных, получавших длительную инсулинотерапии), в сравнении с пациентами без инсулинотерапии

Показатели Гр. СД (п=35) Гр.АГ+ СД (п = 309) Р1 Р 2

ИТ- (п=17) ИТ+ (п = 18) ИТ-(п =271 ) ИТ+ (п = 38)

Возраст, годы 49,4±14,1 44,3±10,9 52,0±5,6 51,1±6,2

Длительность АГ, годы - 11,1 ±8,8 9,5±5,3

Длительность СД, годы 7,8±6,9 13,2±6,6 7,2±6,0 13,2±8,4 0,0179 0,0002

Индекс массы тела, кг/м2 30,0±4,5 25,6±2,6 32,1±4,8 28,1 ±5,0 0,0011 <0,0001

Базапьная гликемия, ммоль/л 8,5±3,0 10,2±4,03 8,0±2,89 12,13±5,91 0,0029

Постпрандиальная гликемия, ммоль/л 10,1±4,5 14.1 ±3,9 10,3±4,12 15,41±5.28 0,0101 <0,0001

НЬА|, % 9,58±2,5 10,1±2,8 8,9±1,9 11,±12,1 0 0004

Скорость экскреции альбумина, мг/24ч 19,8±15,3 18,3±13,6 40,5±51,4 127.0±43,5 0,0402

Примечание: р, - достоверность различий для гр.СД, р2 - достоверность различий для гр.АГ+СД

При проведении ИТ у больных СД с нормальным уровнем АД предотвращалось расширение левого предсердия, утолщение стенок сердца, нарушение миокардиальной растяжимости и определялась тенденция к более высокой, чем в отсутствие ИТ, сократимости миокарда (табл 24).

Таблица 24

Показатели внутрисердечной гемодинамики у больных сахарным диабетом с нормальным уровнем АД в зависимости от наличия инсулинотерапии (М ± вй)

Контроль (п = 22) Группа СД р гр.ИТ-гр.ИТ+

Показатель ИТ- ИТ+

1 2 3 4 5

АД среднее, мм рт. ст. 87,2 ± 2,34 92,9 ± 9,42 87,1 + 10,19

Объем ЯП, мл 40,5 ± 1,75 53,4 ± 16,01* 41,8± 14,12 0,0321

КСР, см 2,96 ± 0,06 2,97 ± 0,43 2,59 ± 0,28* 0,0069

КДР, см 4,75 ± 0,08 4,82 ± 0,56 4,52 ± 0,54

Продолжение таблицы 24

1 2 3 4 5

ЗСЛЖд, см 0,84 ± 0,02 0,93 ±0,13* 0,81 ±0,09 0,0074

МЖПд, см 0,88 ± 0,03 1,00 ±0,18* 0,91 ±0,12

КСО, мл 23,1 ±1,32 26,9 ±8,1 23,2 ± 6,3

КДО, мл 75,1 ±5,90 80,9 ± 22,3 78,5 ±21,7

УИ, мл/м* 27,2 ± 3,54 28,7 ± 7,83 30,47 ± 8,77 0,0610

СИ, л/мин/м* 1,64 ±0,17 1,86 ±0,31 2,29 ± 0,70 0,0121

ФВ, % 67,5 ± 1,10 65,2 ±9,1 70,9 ± 4,7

Д S, % 35,5 ±4,1 35,72 ± 6,06 44,28 ± 6,35 0,0133

ИММЛЖ, г/м2 82,45 ± 3,35 101,57 ±21,89 79,23 ± 14,38 0,0028

Индекс объем / масса 0,48 ± 0,03 0,45 ± 0,22 0,56 ±0,16* 0,0022

Примечание: * - < 0,05 в сравнении с контролем

Структура геометрической модели ЛЖ и частота ГЛЖ у больных гр АГ+СД, получающих длительную ИТ, несмотря на более длительный срок заболевания СД и худший гликемический контроль, не отличалась от таковой у пациентов, находящихся на лечении ПСП. Кроме того, на фоне проведения ИТ имели место достоверно меньшие размеры сердца, более низкие средние значения объемов его камер и ударного индекса при отсутствии различий показателей центральной гемодинамики и глобальной диастолической функции ЛЖ (табл. 25).

Таблица 25

Показатели внутрисердечной гемодинамики у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета в зависимости от наличия и отсутствия длительной

ИТ (М ±вО)

Показатель гр. АГ+СД Р

ИТ- ИТ+

АД среднее, мм рт. ст. 108,4 ±12,9 108,6 ± 10,9

Объем ЛП, мл 59,3 ± 19,4 41,5 ± 15,0 <0,01

КСР, см 3,10 ±0,60 2,79 ± 0,56 <0,05

КДР, см 4,98 ± 0,53 4,74 ± 0,53

ЗСЛЖд, см 1,02 ±0,14 1,00 ±0,12

МЖПд, см 1,13 ± 0,20 1,16 + 0,17

КСО, мл 31,3 ± 15,2 22,4 ±8,15 <0,01

КДО, мл 93,7 ± 29,9 71,7 ± 17,4 <0,01

УИ, мл/м2 32,6 ±7,8 27,7 ± 6,4 <0,05

СИ, мл/мин/м2 2,34 ± 1,07 2,05 ± 0,56

ФВ, % 67,2 ±7,1 69,1 ±5,7

ИММЛЖ, г/м* 123,85 ±32,64 123,98 ±35,43

Индекс объем / масса 0,41 ±0,14 0,36 ±0,15

IVRT, мс 0,104 ±0,019 0,099 ± 0,011

E/A пик 1,07 ±0,41 0,97 ± 0,26

С учетом того, что сравниваемые группы пациентов были сопоставимы между собой по возрасту, уровню АД и длительности АГ, это предполагает, что ИТ не способствует акселерации процессов ремоделирования сердца, развитию ГЛЖ и нарушению структуры диастолы

При сравнении частоты встречаемости структурных изменений магистральных артерий у больных гр. АГ+СД (п=277), получающих ИТ (гр АГ+СДИТ+, п=38), с таковой у пациентов, находящихся на монотерапии диетой и приеме ПСП (гр АГ+СДИТ-, п=239), мы получили данные о том, что у 30

последних структурные изменения ОСА выявлялись в 2,4 раза чаще: у 50,2 % больных против 21,1% больных при ИТ (р=0,02490). Кроме того, на фоне проведения ИТ определялись более низкие значения ТИМ ОСА (0,0762±0,0182 против 0,0865±0,0197см у больных без ИТ, р<0,01) и тенденция к уменьшению диаметра сосуда (0,574±0,080 против 0,606±0,099см у больных без ИТ).

Среди больных СД с нормальным уровнем ДЦ структурные изменения ОСА на фоне проведения ИТ также выявлялись достоверно реже, чем при ее отсутствии: в 18,8% случаев против 56,3% случаев (р=0,0492). Более того, у этих больных длительная ИТ предотвращала утолщение КИМ ОСА и снижение эластичности сосудистой стенки, а также замедляла процесс ремоделирования сосудов (табл 26) Эти данные объективизируют антиатеросклеротический эффект ИТ, реализующийся в более значительной степени в отсутствие АГ, и частично - при ее наличии.

Таблица 26

Морфофункциональные показатели ОСА у больных сахарным диабетом с нормальным уровнем АД, получающих и не получающих длительную инсулинотерапию (М ±ЭО)

Показатель Контроль гр. СД Р

ИТ- ИТ +

ТИМ САйе», см 0,0652±0,0117 0,0819±0,0154 0,0690±0,0124 0,0140

ТИМ САа|п, см 0,0637+0,0109 0,0831±0,158 0,0705±0,0146 0,0260

Диаметр САаех, см 0,545±0,050 0,565+0,056 0,525±0,048 0,0381

Диаметр СА81П, см 0,535±0,063 0,558±0,054 0,520 ± 0,047 0,0421

са^епз^Иуаех, х КГ'кПа 60,4 ± 16,1 26,5 + 18,2 45,2 ± 20,4 0,0103

с113Теп5|ЬИНуи,п, х 10'3 кПа 45,6 ± 16,1 30,5 + 22,1 52,6 ± 28,4 0,0200

Одной из составляющих этого эффекта могло быть положительное влияние ИТ на состояние липидтранспортной функции крови. Так, было установлено, что у больных гр.СД при проведении ИТ, в сравнении с отсутствием таковой, определялись более низкие значения триглицеридрв (2,07±1,55 против 3,79±2,34 ммоль/л, р=00103) и индекса атерогенности (2,67±0,69 против 3,57±1,28, р=0,0492) Несмотря на большую продолжительность СД и худший контроль гликемии, что было характерным для пациентов с сочетанием АГ и СД, получающих ИТ, в сравнении с отсутствием таковой, имели место более низкие значения индекса атерогенности (3,25±1,05 против 4,07±1,73, р=0,0095) за счет более высокого уровня ХС ЛПВП (1,26±0,26 против 1,08±0,28 ммоль/л, р=0,0005), а также более низкое содержание триглицеридов крови (2,42±2,27 против 2,88±2,18 ммоль/л, р=0,0125). Однако результаты лог-линейной регрессии показали, что проведение длительной ИТ было ассоциировано с более чем 6-кратным уменьшением вероятности выявления ДЛП у тех больных, у кого индекс массы тела не превышал 30 кг/м2

Ретроспективная оценка состояния ЭЗВД, содержания провоспалительных цитокинов крови и частоты ДЛП проведена у 100 больных с сочетанием АГ и СД. Группами сравнения при удовлетворительном контроле гликемии являлись: гр ДТ - пациенты, находящихся на монотерапии диетой, и гр СМ, - пациенты, получающие ПСМ, при неудовлетворительной компенсации гликемии - гр СМ2 - больные, принимающие ПСМ, и гр.ИТ - пациенты, получающие инсулин (средняя доза 34,7±9,1 Ед/сутки). Группы сравнения были сопоставимы между собой по половозрастному составу, продолжительности АГ, уровню ДЦ и индексу массы тела

Число пациентов с ДЛП в гр.ДТ почти в 2 раза превышало таковое у больных гр. СМ, (77% против 40%, %2=5,20, р=0,02) Это было сопряжено с большей частотой нарушения вазореактив-ности (100% против 65%, х2=4,95, р=0,026), более низкими значениями ЭЗВД и, напротив, более высоким уровнем провоспалительных цитокинов 11.-1 р и Т^-а (табл. 27).

Таблица 27

Содержание провоспалительных цитокинов и состояние вазорегулирующей функции плечевой артерии у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета с удовлетворительным контролем гликемии (Ме(025%-075%))

Показатели гр.ДТ (п=13) гр.СМ, (п=37) Р

11.-1 р, пг/мл 90,9(30,8-1025) 7,6(2,7-70,8) 0,03

ТЫР-а, пг/мл 75,6(31,1-549) 9,8(2,2-19,4) 0,008

ЭЗВД, % 3(0-6) 8(5-10) 0,017

ЭНЗВД, % 19(15-23) 17(12-22)

У больных с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне приема ПСМ существенно чаще, чем при проведении ИТ, имели место нарушения вазодилатации' сниженная ЭЗВД определялась у всех больных группы СМ2, тогда как при ИТ - в 75% случаев ( х2=7,4, р=0,001) Кроме того, значения ЭЗВД у больных группы СМ? были существенно ниже таковых в группе ИТ (табл 28) на фоне сравнительно более низкой чувствительности эндотелия к напряжению сдвига

Таблица 28

Содержание провоспалительных цитокинов и состояние вазорегулирующей функции плечевой артерии у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета с неудовлетворительным контролем гликемии (Ме (02б%-075%))

Показатели гр.СМ2 (П=26) гр. ИТ (п=24) Р

11.-1 р, пг/мл 65,2(7,9-99,8) 27,1(2,4-201,2)

Т^-а, пг/мл 31,9(14,9-80,5) 11,3(0,9-23,5)

ЭЗВД, % 0 (0-3) 4(2-7) 0,013

ЭНЗВД, % 15(11-20) 16(10-22)

В случае неудовлетворительной компенсации СД прием ПСМ был ассоциирован также с большей частотой встречаемости ДЛП, чем при использовании ИТ (92% против 54%, %2=9,4, р=0,02), более высоким уровнем триглицеридов (3,7±2,6 против 2,0±0,6 ммоль/л, р=0,003) и более низкими средними значениями ХС ЛПВП (1,0±0,3 против 1,2±0,3 ммоль/л, р=0,03). Кроме того, в группе СМ2 число больных с ожирением в 1,7 раза превышало таковое в группе ИТ (73% и 42%, %2=5,1, р=0,024), и имелась тенденция к более высокому содержанию в плазме крови Т^-а (р=0,074).

Сравнительная оценка клинической эффективности 8-недельной антигипертензивной терапии цилазаприлом и исрадипином ДО у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета Исследование было открытым рандомизированным перекрестным с вводной безмедикаментозной фазой, в ходе которого клиническая эффективность цилазаприла (2,5-5 мг/супси) и исради-пина ЭР(5 мг/сутки) оценивалась у 42 и 35 пациентов с сочетанием АГ и СД, соответственно. Терапия исрадипином ЭИ была отменена у четверых больных из-за развития побочных эффектов, в силу чего результаты лечения были изучены у 31 пациента. Хотя и та, и другая терапия оказывала достоверный антигипертензивный эффект, уменьшение продолжительности АГ, степень снижения максимальных значений АД и уровня ДАД в течение суток были более значительны при лечении цилазаприлом (табл. 29,30).

Таблица 29 Динамика показателей суточного мониторирования АД на фоне терапии цилазаприлом (М+ЭР)

Показатель До лечения (п=42) После лечения (п=42) Р Д

САД - 24ч, мм рт. ст. 153,6 ± 15,1 140 ± 15,3 <0,005 -13,2 ±11,7

ДАД - 24ч, мм рт. ст. 95,8 ± 8,0 83,4 ± 11,0 <0,005 -12,0±11,2

ИВ САД-24ч>130 мм рт. ст., % 54,3 ± 33,0 29,1 ±26,0 < 0,001 -27,2 ±23,6

ИВ ДАД-24ч>85 мм рт. ст., % 43,4 ±29,0 23,0 ± 19,0 <0,001 -18,8 ±16,6

САД макс. - 24ч, мм рт. ст. 182,8 ±25,1 166,4 ±21,0 <0,005 -17,8 ±16,6

ДАД макс. - 24ч, мм рт. ст. 124,9 ± 17,1 111,1 ± 18,0 <0,005 -12,0+11,2

Среднее АД - 24ч, мм рт. ст. 115,3 ± 11,4 101,3 ± 12,7 <0,001 -14,0 ±12,3

САД-день, мм рт ст. 156,7 ± 15,0 142,4 ± 16,0 <0,005 -14,8 ±13,4

ДАД - день, мм рт. ст. 98,7 ± 8,3 85,9 ±9,8 <0,005 -12,2 ±10,1

ИВ САД-день>140 мм рт.ст., % 59,7 ± 33,7 31,2 ±26,1 < 0,001 -27,8 ±22,6

ИВ ДАД-день>90 мм рт.ст., % 48,3 ± 29,8 22,3 ± 19,5 <0,001 -22,3 ±20,8

САД - ночь, мм рт. ст. 149,4 ± 18,0 138,0 ± 16,7 <0,01 -11,6±11,0

ДАД - ночь, мм рт. ст. 91,3 ±9,6 79,3 ± 10,5 <0,005 -11,8 ±10,4

ИВ САД-ночь>120 мм рт.ст., % 57,0 ±38,8 29,5 ± 26,8 <0,001 -26,7 ±22,8

ИВ ДАД - ночь>80 мм рт.ст., % 35,0 ± 29,0 20,4 ± 18,5 <0,005 -15,1 ±14,0

Таблица 30

Динамика показателей суточного мониторирования АД под влиянием терапии

исрадипином ЭН (М±вО)

Показатель До лечения (п=31) После лечения (п=31) Р Д

1 2 3 4 5

САД-244, мм рт.ст. 152,3 ± 16,4 140,5 ± 13 <0,005 -11,2 ±9,8

ДАД-244, мм рт ст. 94,8 ± 7 87,0 ± 8 <0,01 -7,6 ± 8,0*

ИВ САД-24ч>130 мм рт.ст, % 52,4 ± 29 31,7 ±25 <0,005 -22,1 ± 18,4

ИВ ДАД-24ч>85 мм рт.ст., % 41,7 ±25 27,3 ± 18 <0,005 -13,5 + 13,1*

САД макс.- 24ч, мм рт.ст. 183,9 ± 22 172 ±22 <0,05 -11,0± 11,6*

ДАД макс,- 24ч, мм рт.ст. 125,9 ± 15 119 ± 10 <0,05 -7,0 ± 7,4*

Среднее АД-24ч, мм рт.ст. 113 ± 11 104,8 ± 13 <0,01 -7,9 ± 8,7**

САД-день, мм рт.ст. 154,3 ± 14 143,6 ± 14 <0,01 -10,9 ±9,5

Продолжение таблицы 30

1 2 3 4 5

ДАД-день, мм рт.ст. 96,7 ± 8,0 88,0 ±8,2 <0,005 -8,6 + 6,9*

ИВ САД-день>140 мм рт.ст,% 54,1 ± 29,6 34,4 ± 25,5 <0,005 -20,1 ± 17,1*

ИВ ДАД-день>90 мм рт.ст., % 44,0 ± 23,9 28,5 ± 18,5 < 0,005 -15,6 ± 13,5*

САД-ночь, мм рт. ст. 148,0 ± 17,7 136,7 ± 15,9 <0,05 -11,3± 10,2

ДАД-ночь, мм рт. ст. 89,8 ± 10,0 84,1 ± 10,1 <0,05 -5,8 ±6,1"

ИВ САД-ночь>120 мм рт.ст,% 52,7 ± 36,6 28,7 ± 26,8 <0,01 -24,0 ±19,2

ИВ ДАД-ночь>80 мм рт. ст., % 33,4 ± 30,0 22,4 ± 18,3 <0,05 -10,8+10,5*

1- - р < 0,05; * * - р < 0,01 ■ достоверность различий между группами пациентов,

получавших цилазаприл и исрадипин вД

Было установлено также, что под влиянием терапии цилазаприлом имело место снижение исходно повышенных индексов резиставности на уровне магистральной ПА (от 0,73±0,10 до 0,67± 0,05, р<0,05) и сегментарной ВПА (от 0,68±0,10 до 0,62±0,04, р<0,05), что достигалось вне связи с качеством гликемического контроля и исходной скоростью экскреции альбумина. На фоне лечения исрадипином 5Я степень изменения индексов резиставности на уровне магистральной ПА была взаимосвязана с выраженностью уменьшения ИВ ДДД-ночь (г=0,36, р=0,047) и средненочной диастолической АГ (г=0,44, р=0,03) При этом снижение повышенного уровня регионарного почечного сосудистого сопротивления определялось лишь при удовлетворительной компенсации СД и в случае существенного снижения уровня ДДЦ-ночь. Таким образом, наши данные показывают, что цилазаприл оказывает более выраженный антигипертензивный эффект в отношении диастолической АГ, в сравнении с исрадипином вР!, и имеет преимущества перед последним при наличии ренальной вазоконстрикции и неудовлетворительном контроле гликемии.

Сравнительная оценка влияния длительной терапии ингибиторами АПФ и верапамилом на эндотелиальную функцию, показатели метаболизма и состояние органов-мишеней у больных сахарным диабетом

Это было открытое сравнительное рандомизированное параллельное исследование с контрольной группой пациентов, не получавших в течение не менее полугода регулярной антигипертен-зивной терапии. Сравнительное изучение влияния длительной (от 6 месяцев до 1 года) антигипер-тензивной терапии на состояние органов-мишеней проводили у 41 больного с сочетанием АГ и СД, разделенных на сопоставимые по основным клиническим данным группы, одна из которых получала монотерапию ИАПФ (периндоприл 4-8 мг/супси, фозиноприл 10-20 мг/сутки, п=22), другая -верапамилом (изоптин ретард 240-360 мг/сутки, верапамил 240-400 мг/сутки, п=19)

До и после лечения ИАПФ значения ДД-24ч составили 138,9±16,9/82 10мм рт.ст. и 128,6±14,6/ 77,4±6,1мм рт.ст. (р<0,01 для СДЦ и р<0,05 для ДДЦ), на фоне терапии верапамилом - 140,8±16,9/ 85,2±8,1мм рт.ст. и 131,1±14,9/78,3±9,8мм рт ст. (р<0,05). Доля больных с достижением целевого среднесуточного АД не имела различий при той и другой терапии и составила 59% и 53%, соответственно В контрольной группе существенных изменений АД не отмечено

Достоверных изменений показателей липидтранспортной функции крови, гликемии и инсулине-мии ни в одной из лечебных групп не происходило, хотя степень метаболического контроля в ходе лечения не была оптимальной. В контрольной группе имело место повышение индекса атерогенно-сти (от 3,54±0,97 до 4,28±0,95, р=0,0438) за счет тенденции к нарастанию уровня ХС ЛПНП, что сопрововдалось тенденцией к снижению значений ЭЗВД: от 3,8±5,6% до 1,8±5,1%. В обеих лечебных группах определялось улучшение эндотелийзависимой вазореактавности (табл. 31).

Таблица 31

Динамика показателей вазорегулирующей функции плечевой артерии на фоне длительной терапии ИАПФ и верапамилом (М+ЭО)

Показатели ИАПФ Верапамил

До лечения (п=22) После лечения (п=22) До лечения (п=19) После лечения (п=19)

Исходный диаметр ПлА, см 0,39+0,06 0,32±0,06* 0,36±0,06 0,35±0,05

ЭЗВД, % -0,2+7,9 7,6±5,3" 0,8±6,6 6,9±6,8*

ЭНЗВД, % 16,7±7,7 18,1+7,6 13,7+5,1 17,6±7,6*

Изменение скорости при РГ, % 187±43 209±57 201+41 230±58

Чувствительность к напряжению сдвига при РГ -0,01+1,60 0,07±0,05* -0,02±0,11 0,06+0,06

Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,01: достоверность различий по отношению к исходным Показателям

После лечения ИАПФ значения диаметра плечевой артерии в базальном состоянии снизились, тогда как ЭЗВД существенно возросла на фоне повышения чувствительности эндотелия к напряжению сдвига и тенденции к увеличению скорости кровотока в фазу гиперемии. Улучшение вазореак-тивноста было взаимосвязано с повышением напряжения сдвига на эндотелии (г=0,44, р=0,039), достигалось у 90% больных и вне связи со степенью метаболического контроля.

На фоне терапии верапамилом возрастание ЭЗВД было документировано только у 63,2% больных на фоне тенденции к увеличению скорости кровотока и чувствительности эндотелия к напряжению сдвига в фазу гиперемии, при этом, в отличие от ИАПФ, определялось и достоверное увеличение ЭНЗВД, а степень возрастания ЭЗВД имела корреляционные взаимосвязи с выраженностью снижения среднесуточных значений АД и его "нагрузки" (для СДД-24ч: г=-0,58, р=0,025, для ДДД-24ч: г=-0,59, р=0,021; для ИВ СДЦ-24ч: г=-0,69, р=0,004, для ИВ Д/\Ц-24ч г=-0,69, р=0,005). Кроме того, было установлено, что прогностическими факторами эффективности терапии верапамилом в коррекции нарушенной ЭЗВД у больных с сочетанием АГ и СД могут являться исходная степень гликемического контроля и содержание в крови кортизола. Так, улучшение вазореактивно-сти достигалось лишь у больных с удовлетворительной компенсацией СД (при уровне НЬА, 8,0±0,4% против 10,4±1,8% - у пациентов без положительной динамики ЭЗВД, р<0,05) и нормальными значениями кортизола крови (319±87 против 602±97 нмоль/л, р<0,05, соответственно). Таким образом, с целью коррекции нарушенной сосудистой реактивности у больных с сочетанием АГ и СД

монотерапия верапамилом может быть рекомендована при удовлетворительной компенсации гликемии, тогда как ИАПФ улучшают вазорегулирующую функцию эндотелия даже в случае неудовлетворительного гликемического контроля.

Длительная терапия верапамилом не оказывала существенного воздействия на средние значения индексов внутрипочечного сосудистого сопротивления (табл 32), снижая его исходно повышенный уровень лишь в случае удовлетворительной компенсации гликемии. На фоне лечения ИАПФ даже в среднем по группе имело место существенное уменьшение индексов резистивности на уровне магистральной ПА и сегментарных ВПА, причем независимо от состояния гликемического контроля.

Таблица 32

Динамика допплерографических показателей внутрипочечного кровотока под влиянием длительной терапии ИАПФ и верапамилом у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета (М * ЭЭ)

Показатель ИАПФ Верапамил

До лечения (n=22) После лечения (n=22) До лечения (n=19) После лечения (n=19)

V max,, м/с 0,86±0,18 0,77±0,16 0,73±0,15 0,71 ±0,14

V max / V min, 3,58±0,52 3,20±0,42** 3,02±0,54 3,16±0,54

RI, 0,70±0,05 0,66±0,05" 0,65±0,08 0,67±0,06

V max,,, м/с 0,50±0,06 0,48±0,05 0,41 ±0,04 0,42±0,09

V max/V min, 3,04±0,42 2,79±0,40* 2,81 ±0,62 2,73±0,40

RU 0,68±0,06 0,64±0,06* 0,58±0,04 0,62±0,05

V maxa,, м/с 0,36+0,07 0,34±0,06 0,29±0,05 0,32±0,10

V max/V minar 2,68±0,32 2,50±0,03 2,46±0,26 2,46±0,39

RU, 0,60±0,06 0,60+0,05 0,58±0,05 0,60±0,07

Примечание: *- р<0,05, ** - р<0,02 различия показателей на фоне терапии ИАПФ в сравнении с исходными данными

Медианные значения скорости суточной экскреции альбумина в обеих лечебных группах проявляли тенденцию к снижению, составляя до и после лечения ИАПФ 18( 10 - 35) мг/24ч и 11(0 - 20), соответственно; до и после лечения верапамилом 16(10 - 32)мг/24ч и 10(0 - 18)мг/24ч. При этом у всех больных с документированной МАУ (у 6 пациентов при лечении ИАПФ и у 5 пациентов при лечении верапамилом) в процессе лечения имело место снижение скорости экскреции альбумина до нормальных значений.

Достоверных изменений показателей внугрисердечной гемодинамики ни под влиянием ИАПФ, ни под влиянием верапамила не происходило, тогда как в контрольной группе больных имело место недостоверное возрастание ИММ ЛЖ. Несмотря на достижение у большинства больных целевого уровня ДЦ, среди пациентов с ГЛЖ динамика значений ИММ ЛЖ в обеих лечебных группах отсутствовала.

Связь антигипертензивного эффекта блокады АПФ с показателями ренальной гемодинамики

В ходе исследования влияния 12-месячной терапии каптоприлом (75-150 мг/сутки) на состояние ренальной гемодинамики у 30 больных с сочетанием АГ 1-2-й степени и СД были уточнены механизмы антигипертензивного эффекта ИАПФ и его связь с изменением внутрипочечного сосудистого сопротивления и экскреции альбумина У больных АГ 2-й степени и при отсутствии достаточного гипотензивного эффекта каптоприла лечение было дополнено малыми дозами диуретиков.

Установлено, что исходный уровень резистивности ренальных артерий у больных с сочетанием АГ и СД оказывал влияние как на достигающийся при лечении каптоприлом контроль ДЦ, так и на характер изменения внутрипочечной гемодинамики. Так, у всех 12 больных с исходно высоким уровнем индексов внутрипочечного сосудистого сопротивления имело место не только существенное снижение ДЦ (от 143,6±12,8/89, 9±6,4 до 126,1±7,8/74,7±7,5 мм ртст., р<0,01), но и его нормализация, когда среднесуточный уровень ДЦ после терапии не превышал 135/83 мм рт.ст. Это сопровождалось уменьшением внутрипочечного сосудистого сопротивления на всех уровнях кровотока, вплоть до его контрольных значений, и снижением скорости суточной экскреции альбумина, в среднем, на 40% (от 32,7±19,1 до 19,6±13,7 мг/сутки, р<0,05). Средние значения СКФ до и после лечения составили 51,2±9,8 мл/мин/1,73 м2 и 52,3±10,6 мл/мин/1,73 м2, соответственно

У 7 пациентов с МАУ и компенсаторной ренальной вазодилатацией, несмотря на существенное снижение среднесуточного ДЦ от 167,8±12,8/102,7±13,7 до 148,6±10,3/88,5±11,4мм рт.ст. (р<0,04), нормализации его уровня не происходило, и среднее за сутки ДЦ оставалось выше 148/88 мм рт ст При этом значения скорости экскреции альбумина, СКФ и интраренальной резистивности оставались на прежнем уровне, что может отражать некоторую стабилизацию внутрипочечной гемодинамики В дальнейшем эти пациенты были включены в исследование комбинированной терапии ИАПФ и верапамилом.

В группе больных, резистентных к гипотензивному эффекту каптоприла (п=11), у которых среднесуточные значения ДЦ после курса терапии достоверно не изменялись и превышали 137/86 мм рт.ст., какая-либо динамика показателей внутрипочечного кровотока и функции почек отсутствовала. У всех этих пациентов до начала лечения имелась АГ 1-й степени (среднесуточное ДЦ 142,4±12,2/88,0±11,3мм рт.ст.), нормоальбуминурия, а показатели почечного кровотока не отличались от контрольных значений, что свидетельствует об отсутствии существенных нарушений внутрипочечной гемодинамики.

Таким образом, нами впервые показано, что при наличии высокой резистивности почечных артерий и артериол под воздействием блокады АПФ имеют место ренальная вазодилатация, снижение ДЦ-24ч не менее, чем до 135/83 мм рт.ст и уменьшение скорости экскреции альбумина. При исходной ренальной вазодилатации у больных с МАУ монотерапия каптоприлом способствует лишь приостановлению роста экскреции альбумина, но не обеспечивает строгий контроль ДЦ. Дополнительным показанием для назначения ИАПФ у больных с сочетанием АГ и СД, еще не имеющих МАУ, может являться ренальная вазоконстрикция, диагностированная по данным ультразвуковой доппле-рографии.

Клиническая эффективность длительной комбинированной терапии ингибиторами АПФ и верапамилом в коррекции поражений органов-мишеней у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета

Комбинированную терапию ИАПФ (периндоприл 4-8 мг/сутки, фозиноприл 10-20 мг/сутки или эналаприл 20 мг/сутки) с АК (верапамил 320-400 мг/сутки или изоптин-ретард 240-360 мг/сутки) получали 19 пациентов с сочетанием СД и АГ 2-й степени, у которых монотерапия этими препаратами была неэффективна Это лечение было дополнено приемом диуретиков (гипотиазид 12,5 мг/ сутки либо индапамид 2,5 мг/сутки).

Под влиянием комбинированной терапии, помимо достоверного антигипертензивного эффекта (снижение ДЦ-24ч от 150,4±21, 0/88,0±12,0 до 137,3±19,0/81,8±9,5 мм рт.ст., р<0,05) имели место благоприятные метаболические сдвиги: уменьшение базального уровня инсулина (от31,7±3,2 до 11,8±5,8 мкЕд/мл, р=0,034) и положительная динамика показателей липидтранспортной систе-

мы в виде снижения индекса атерогенности (отЗ,9±1,5 дрЗ,5±1,2, р=0,034), что не реализовалось при монотерапии этими препаратами. Это сопровождалось приростом средних значений ЭЗВД на фоне существенного возрастания чувствительности к напряжению сдвига (табл 33), что имело корреляционную взаимосвязь со снижением среднедневного АД (для СДЦ-день: г=-0,49, р=0,047, для Д/\Ц-день- г=-0,51, р=0,036) и индекса атерогенности (г=-0,52, р=0,045).

Таблица 33

Влияние длительной комбинированной терапии ИАПФ и верапамилом на вазореактивность плечевой артерии у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета (М±вР)

Показатель До лечения (п=19) После лечения (п=19)

Исходный диаметр ПлА, см 0,37 ± 0,07 0,35 ± 0,06

Исходная скорость кровотока, м/с 1,07 ± 0,23 0,95 ± 0,22

ЭЗВД, % -0,9 ± 9,5 4,9 ±5,1*

ЭНЗВД, % 12,9 ± 5,3 15,1 ±6,9

Изменение скорости кровотока при РГ, % 205 ± 42 186 ±49

Чувствительность к напряжению сдвига при РГ -0,10 ± 0,30 0,17 ±0,40*

Примечание: * - р<0,05, ** - р<0,01: достоверность различий по отношению к исходным показателям

Улучшение вазореактивности достигалось у 63,2% больных, у которых, в сравнении с пациентами без положительной динамики ЭЗВД, отсутствовали стенозирующие атеросклеротические изменения ОСА (более 20%) и имел место существенно более низкий уровень ОХС (5,68±0,81 против 6,52±0,63 ммоль/л, р=0,014).

Под влиянием комбинированной терапии были достигнуты реновазодилатирующий (табл. 34) и достоверный антапротеинурический эффекты.

Таблица 34

Динамика допплерографических показателей внутрипочечного кровотока под влиянием длительной комбинированной терапии ИАПФ и верапамилом у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета (М ± 80)

Показатель До лечения (n = 19) После лечения (n = 19) P

V max,, м/с 0,88 ±0,17 0,75 ± 0,21 0,0431

V max / V minr 3,31 ±0,48 3,04 ± 0,28 0,0412

Rlr 0,71 ±0,09 0,66 ± 0,03 0,0275

V maxs, м/с 0,43 ± 0,07 0,43 ± 0,05

V max / V min, 2,87 ± 0,49 2,74 ± 0,40

RIs 0,64 ± 0,06 0,63 ± 0,06

V maxar, м/с 0,32 ± 0,09 0,30 ±0,06

V max/V minar 2,65 ± 0,46 2,49 ±0,36

Rl=, 0,64 ± 0,07 0,59 ± 0,05 0,0084

Так, до начала терапии медиана(025%-075%) скорости экскреции альбумина составляла 36(20,5-57,5) мг/сутки, после терапии -12(8-26) мг/сутки (р=0,0242) При этом документированная МАУдо начала лечения имела место у 89,5% пациентов, тогда как после терапии их число сократилось до 15,8%. Средние значения СКФ в процессе лечения существенно не изменялись. Было показано также, что у пациентов СД с систолодиастолической АГ 2-й степени и документированной МАУ, у 38

которых в исходном состоянии определялась ренальная ваэодилатация и отсутствовал антипротеи-нурический эффект монотерапии ИАПФ, под влиянием комбинированного приема ИАПФ и верапа-мила достигалось существенное снижение скорости экскреции альбумина, вплоть до нормоальбу-минурии.

При достигнутом после комбинированной терапии контроле /Щ существенных изменений средних значений ИММЛЖ (от 147,32±31,91 до 130,62±32,95 г/м2), индекса ОТО ЛЖ (от 0,51±0,07 до 0,53±0,09) и стресса стенки по меридиану не происходило. Не происходило также и достоверных изменений величины массы миокарда у больных с ГЛЖ.

Таким образом, б-12-месячная комбинированная антигипертензивная терапия ИАПФ и верапа-милом у больных с сочетанием АГ и СД, несмотря на недостаточно строгий контроль АД, обладает достоверным антипротеинурическим эффектом, способствует снижению исходно повышенного внут-рипочечного сосудистого сопротивления, но не сопровождается существенным регрессом ГЛЖ.

Динамика показателей липидтранспортной функции крови, содержания в крови стабильных метаболитов оксида азота и провоспалительных цитокинов на фоне лечения симвастатином у больных сахарным диабетом, получающих комбинированную антигипертензивную терапию

Оценка клинической эффективности 6-месячного приема симвастатина (10-20мг/сутки) проведена у 31 больного АГ, ассоциированной с СД и ДЛП (52,9±5,7лет, НЬА, 8,6±1,17%), получающих регулярную комбинированную антигипертензивную терапию ИАПФ и верапамилом. Критериями включения в исследование были: повышение уровня ХС ЛПНП более 3,5 ммоль/л и наличие контролируемой приемом ИАПФ АГ (ДЦ ниже 150/90 мм рт.ст. В исследование не включались больные с гипертригли-церидемией более 5 ммоль/л. В двух случаях препарат был отменен из-за побочных реакций, в связи с чем результаты терапии оценивались у 29 пациентов, закончивших весь курс лечения.

Через 1 месяц лечения симвастатином был достигнут достоверный гиполипидемический эффект, выраженность которого при сохранении прежней дозы уменьшалась к третьему и шестому месяцам терапии (табл. 35).

Таблица 35

Показатели липидтранспортной функции крови в ходе лечения симвастатином (1, 3, 6 месяцев) у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета, получающих терапию ИАПФ и верапамилом (М±вО)

Показатель До лечения (п = 29) 1 мес. лечения (п = 29) 3 мес. лечения (п = 29) 6 мес. лечения (п = 29)

ОХС, ммоль/л 6,61 ±0,97 5,26±0,65**** 5,46±0,84*** 5,89±1,25*

Триглицериды, ммоль/л 2,65±0,98 2,27±1,21 2,43±1,22 2,63±1,23

ХСЛПВП, ммоль/л 1,06±0,26 1,16±0,29 1,11 ±0,30 1,13±0,29

ХСЛПНП, ммоль/л 4,34±0,83 3,12±0,59**** 3,23±0,82*** 3,67±1,06**

Индекс атерогенности 4,33±1,30 3,03±1,22*** 3,26±1,32** 3,32±1,13"

Примечание: **** - р < 0,0001; *** - р < 0,001 ** - р < 0,01; * - р < 0,02 в сравнении с показателями до лечения

Поскольку литературные данные о возможности статинов улучшать эндотелиальную функцию у больных СД неоднозначны (БИеи УУ.Н. е( а!, 1999; уап\/епгоо|) ¥.М. е1 а1., 2002), представлялось

важным установить, каково влияние симвастатана у этих больных на метаболизм оксида азота и уровень в крови провоспалительных цитокинов. Мы изучили динамику содержания в плазме крови стабильных метаболитов оксида азота у 15 больных, прошедших 6-месячное лечение симвастати-ном в комбинации с антигипертензивной терапией, в сравнении с таковой при полугодовом приеме метопролола (п=12). Установлено, что терапия метопрололом не сопровождалась существенным изменением концентрации в плазме крови стабильных метаболитов оксида азота (N0,): от 10,08±3,52 до7,70±4,61 мкмоль/л, тогда как содержание последних увеличилось от 7,71±1,96 до 12,21±6,02 мкмоль/л (р<0,05) после добавления к антигипертензивной терапии симвастатина, причем независимо от степени его гиполипидемического действия.

При исследовании влияния комбинированной антигипертензивной терапии в сочетании с сим-вастатином на содержание в плазме крови провоспалительных цитокинов было показано, что эта терапия сопровождалась существенным снижением уровня ТК1Р-а Так, Ме(025%-075%) до лечения составляли 20,13(12,67-52,80) пг/мл, после терапии - 11,34(3,31-31,29) пг/мл (р=0,0038), тогда как изменения концентрации 11-1Р были незначительными: от 59,64(24,99 - 204,8) до 43,77(30,75 - 112,85) пг/мл.

Таким образом, наши данные показывают, что у больных СД выраженность гиполипидемического эффекта симвастатина при приеме в первоначально назначенной дозе 10-20 мг/сутки проявляет тенденцию к снижению через полгода лечения. Вне связи со степенью гиполипидемического эффекта 6-месячный прием симвастатина в комбинации с антигипертензивной терапией ИАПФ и верапамилом оказывает положительное воздействие на содержание в плазме крови фактора некроза опухоли-а и метаболизм оксида азота. На основе полученных данных нами был разработан алгоритм назначения у больных СД антигипертензивных препаратов и их комбинации со стати-нами с целью оптимальной коррекции поражения органов-мишеней (рис. 9)

Рис. 9 Алгоритм назначения схем антигипертензивной терапии с целью коррекции поражения органов-мишеней у больных АГ, ассоциированной с сахарным диабетом

Клиническая эффективность комбинированного приема триметазидина и ингибиторов АПФ в коррекции нарушений энергетического метаболизма и кровоснабжения сердца у больных АГ, ассоциированной с сахарным диабетом и ИБС

Исследование влияния ранее назначенной терапии ИАПФ и ее комбинации с триметазидином на сцинтиграфические показатели резерва миокардиальной перфузии было сравнительным, открытым, контролируемым, рандомизированным и выполнялось на параллельных группах больных с сочетанием АГ и СД: контрольной, где после исходных исследований продолжалась назначенная прежде терапия ИАПФ (гр.1, п=29), и основной, в которой к терапии ИАПФ добавляли прием триметазидина 60 мг/сутки (гр.2, п=40). В обеих группах пациентов были выделены подгруппы больных с документированной ИБС (гр.1 А и гр.2А) и без таковой (гр 1Б и гр.2Б).

До начала терапии и через 12-15 недель лечения выполняли нагрузочную ОЭКТ миокарда с '^П-хлоридом У всех включенных в исследование больных были выявлены преходящие дефекты перфузии. После проведенного лечения возрастание резерва миокардиальной перфузии и клиренса '®Т1 имело место только у больных основной группы (табл. 36). Уменьшение величины дефектов перфузии у больных гр.2А составило, в среднем, 32,5%, у больных гр.2Б - 52%. Кроме того, установлено, что степень улучшения миокардиальной перфузии после терапии в основной группе была выше при наличии умеренных нарушений диастолической функции ЛЖ по гипертрофическому типу.

Таблица 36 Влияние комбинированной терапии ингибиторами АПФ и триметазидином на показатели нагрузочной томосцинтиграфии миокарда

С Т1 -ХЛОРИДОМ у боЛЬНЫХ ОСНОВНОЙ И КОНТРОЛЬНОЙ ГруПП (Ме(С>25%-075%))

Группы больных Количество дефектов перфузии Р Общий миокардиальный клиренс 199Т1-хлорида,% Р

ДО лечения после лечения До лечения после лечения

Группа 1 (л = 29) 1А (п=15) 20 (12-15) 17 (10-37) 31,3 (17,9-43,2) 35 (27-44) 0,099

1Б (п=14) 17 (12-30) 16 (13-20) 32,3 (17,9-45,3) 38,5 (27,9-45,7) 0,073

Группа 2 (п = 40) 2А (п=21) 22 (19-32) 13 (10-20) 0,048 37 (26-43,2) 48,2 (37-53,3) 0,042

2Б (п=19) 17 (13-30) 8 (0-22) 0,002 37,9 (25,8-48) 50,7 (37,9-57,6) 0,026

В ходе неконтролируемого исследования у больных основной группы была изучена динамика физической работоспособности и показателей функции ЛЖ. После курса терапии у этих пациентов существенно увеличился объем выполненной работы на велоэргометре, прирост которого составил 45,9% - в подгруппе 2А и 23,9% - в подгруппе 2Б (рис. 10). Несмотря на отсутствие существенных изменений показателей центральной и внутрисердечной гемодинамики после лечения в основной группе, у пациентов гр.2А имело место снижение систолического стресса стенки по меридиану (от 187,8±55,1 до 154,4±47,6 г/см2, р=0,0419), что может косвенно свидетельствовать об энергосберегающем эффекте этой терапии.

1000 < 750 500 250 0

782,6 674,4 836,2

536,4 •'"в- 1 г Р = ■ни нннн ;048

1 Р = 0,023

/ /а 1 —1 1

Гр. 2 А

Гр. 2 Б

□ до лечения ■ после лечения

Рис. 10. Динамика показателя объема выполненной работы на велоэргометре под влиянием комбинированного лечения ИАПФ и триметазидином у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета с наличием (гр.2А) и отсутствием ИБС (гр.2Б).

Таким образом, при сочетании АГ и СД добавление триметазидина к терапии ИАПФ способствует возрастанию резерва миокардиальной перфузии как у больных без нарушений коронарного кровообращения, так и у пациентов с документированной ИБС. Комбинированное лечение ИАПФ и триметазидином оказывает благоприятное воздействие на физическую работоспособность больных СД, а при наличии ИБС оказывает энергосберегающий эффект.

Выводы:

1. Для селективной группы больных с сочетанием АГ и СД типа 2, в сравнении с пациентами ЭГ, характерны более частое выявление атерогенных дислипидемий (а среди них - изолированной гипер-триглицеридемии), более раннее развитие структурно-функциональных изменений сердца и магистральных артерий со снижением их эластичности, ухудшения кровоснабжения почек и микроальбуминурии, а также связанные с полом особенности ремоделирования артерий крупного калибра.

2, Характерными особенностями суточного профиля АД у больных сахарным диабетом, не имеющих АГ, являются недостаточное снижение ночного уровня ДД, повышение среднедневной вариабельности и скорости утреннего подъема СДЦ. При ассоциации АГ и сахарного диабета, в сравнении с ЭГ, кроме выявления признаков более выраженной нейрогуморальной активации, имеют место более раннее (в среднем, на 5-7 лет) формирование нарушений циркадного ритма СДЦ, а также диспропорциональность повышения СДД, что выявляется уже через 3-5 лет после манифестации диабета и, в среднем, через 7-16 лет результирует в более высокий уровень пульсового АД.

3 Особенностью ремоделирования артерий крупного калибра у мужчин с сочетанием АГ и сахарного диабета является более раннее, чем у женщин (в среднем, на 5-7 лет), формирование утолщения интимо-медиального слоя артерий крупного калибра, в развитие которого существенный вклад вносят атерогенная дислипидемия и возрастание степени инсулинорезистенттюсти Статистически значимыми детерминантами утолщения интимо-медиального слоя каротидных артерий у женщин с сочетанием патологии являются: повышение активности ренина крови, продолжительности диабета, уровня СДЦ-24ч и возраста.

4. При ассоциации АГ и сахарного диабета гиперинсулинемия вносит более значительный вклад в прогрессирование нарушений структуры и функции артерий крупного калибра, чем у пациентов с ЭГ.

Постпрандиальная гиперинсулинемия при сочетании патологии определяется еще в отсутствие нарушений структуры и функции артерий крупного калибра; ее уровень снижается, не достигая нормальных значений, на стадии эндотелиальной дисфункции, тогда как содержание в крови ТЖ-а и 11.-1 р, напротив, увеличивается. Дальнейшее прогрессирование структурных макрососудистых изменений имеет место на фоне роста активности ренина крови, повышения концентрации в крови альдостерона, базальной инсулинемии и степени ИР. Значительно реже формирование эндотелиальной дисфункции и структурных сосудистых изменений у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета типа 2 происходит в отсутствие гиперинсулинемии, но имеет связь с повышенным содержанием в крови И-1р и указаниями на хронические очаги инфекции и/или клинически малозначимые иммунные нарушения.

5. Для ассоциации АГ и сахарного диабета характерны связанные с полом различия в механизмах увеличения массы миокарда: если у мужчин существенный вклад в этот процесс вносят повышение среднего АД-24ч и избыточная масса тела, то у женщин - диспропорциональный рост СДЦ, избыточная масса тела и возрастание степени инсулинорезистентности. Ни у мужчин, ни у женщин с сочетанием патологии гиперинсулинемия/инсулинорезистентность не являются статистически значимыми детерминантами утолщения стенок ЛЖ.

6. Процессы ремоделирования ЛЖ у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета имеют связь с полом, длительностью диабета и уровнем среднесуточного ДЦ (прямая связь с СДЦ-24ч, обратная - с ДДЦ-24ч). Особенностями ремоделирования ЛЖ у мужчин с сочетанием патологии является раннее в течение сахарного диабета (уже через 2-4 года после его манифестации) развитие концентрической ГЛЖ и более позднее (через 5-8 лет) формирование эксцентрической ГЛЖ Для большинства женщин с сочетанием АГ и сахарного диабета характерной является другая последовательность развития структурно-геометрических изменений ЛЖ' раннее в течение АГ (через 4-10 лет) развитие эксцентрической ГЛЖ и более позднее (в среднем, через 15 лет после манифестации АГ) формирование концентрической ГЛЖ. Независимо от пола и длительности заболевания вероятность развития концентрической ГЛЖ, по сравнению с концентрическим ремодели-рованием и с эксцентрической ГЛЖ, увеличивается при возрастании САД, тогда как каждый год заболевания сахарным диабетом и прирост ДАД повышают вероятность формирования эксцентрической ГЛЖ, в сравнении с концентрической ГЛЖ.

7 Процессы ремоделирования сердца у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета имеют тесную взаимосвязь с характером изменений суточного профиля ДЦ В сравнении с нормальной геометрией ЛЖ развитие его концентрического ремоделирования ассоциируется с косвенными признаками более выраженной нейрогуморальной активации повышением среднедневной вариабельности СДЦ и скорости его утреннего подъема. Для эксцентрической ГЛЖ, кроме того, характерны более значительные нарушения циркадного ритма СДЦ, а для концентрической ГЛЖ - еще и более высокий уровень и продолжительность систолической АГ в течение всех суток.

8 Ограничение коронарного резерва у больных сахарным диабетом определяется независимо от уровня ДЦ и состояния эпикардиальных артерий. Наррение эластических свойств артерий крупного калибра является маркером низкого коронарного резерва у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета. Особенно неблагоприятное влияние на величину резерва коронарной вазодилатации при сахарном диабете оказывают ГЛЖ, гиперхолестеринемия и диспропорциональное возрастание СДЦ

9. Допплерографические признаки повышения внутрипочечного сосудистого сопротивления опережают развитие микроальбуминурии у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета и могут быть использованы для более ранней диагностики начальной нефроангиопатии у этого контингента боль-

ных. При наличии документированной микроальбуминурии определяются 4 типа нарушений кровоснабжения почек: компенсаторная ренальная вазодилатация, начальная и распространенная ре-нальная вазоконстрикция и стадия низкого функционального резерва ренальной гемодинамики. Статистически значимый вклад в увеличение внугрипочечного сосудистого сопротивления при сочетании патологии вносят диспропорционально повышенный уровень САД-24ч и возрастание пост-прандиальной инсулинемии.

10. В ходе ретроспективного исследования установлено, что частота атерогенных дислипиде-мий, как и повышенный уровень провоспалительных цитокинов, имеют связь не только со степенью компенсации сахарного диабета и его продолжительностью, но и с видом сахароснижающей терапии. При проведении монотерапии диетой даже в случае удовлетворительного контроля гликемии определяется большая, чем при приеме препаратов сульфонилмочевины, частота атерогенных дислипидемий, более высокие концентрации в крови Т^-а и 11.-113 и более значительная степень нарушения эндотелийзависимой вазореактивноста. Длительная инсулинотерапия, в сравнении с приемом препаратов сульфонилмочевины, несмотря на большую длительность заболевания, ассоциируется с благоприятными изменениями липидтранспортной функции крови и меньшей частотой структурных макрососудистых изменений, что предполагает наличие у инсулинотерапии антиатерос-клеротического эффекта, который в полной мере реализуется в отсутствие АГ.

11. Ретроспективно установлено, что при длительной инсулинотерапии у больных сахарным диабетом с нормальным уровнем /\Ц предотвращается расширение левого предсердия, утолщение стенок сердца, снижение миокардиальной растяжимости и сократительной способности ЛЖ. У больных с сочетанием сахарного диабета и АГ длительная инсулинотерапия способствует сокращению размеров сердца и уменьшению ударного объема без существенных изменений массы миокарда ЛЖ и его глобальной диастолической функции.

12. У больных АГ, ассоциированной с сахарным диабетом, 8-недельная терапия цилазаприлом оказывает более выраженное антигипертензивное действие, чем терапия исрадипином ЭР и вне прямой связи со степенью своего антигипертензивного действия уменьшает исходно высокое внутри-почечное сосудистое сопротивление. Лечение исрадипином ЭР сопровождается снижением повышенной резистивности магистральной почечной артерии лишь в случае полного антигипертензивного эффекта и удовлетворительного контроля гликемии.

13. Исходный уровень резистивности ренальных артерий у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета оказывает влияние как на достигающийся в процессе 9-12-месячного лечения каптоприлом контроль АД, так и на характер изменения внутрипочечной гемодинамики В случае высокой резистивности почечных артерий и артериол под воздействием блокада АПФ имеют место ренапьная вазодилатация, снижение ДД-24ч не менее, чем до 135/83 мм рт.ст и уменьшение скорости экскреции альбумина При исходной ренальной вазодилатации у больных с микроальбуминурией монотерапия каптоприлом способствует лишь приостановлению роста экскреции альбумина, но не обеспечивает строгий контроль ДЦ.

14 При равной степени достижения строгого контроля ДЦ на фоне длительной (от 6 месяцев до 1 года) терапии ИАПФ и верапамилом у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета при лечении ИАПФ улучшение эндотелийзависимой вазореактивноста имеет место вне связи со степенью гликемического контроля, под воздействием верапамила - только в случае удовлетворительной компенсации гликемии В сравнении с терапией верапамилом ИАПФ более эффективно уменьшают повышенное внутрипочечное сосудистое сопротивление, тогда как ни та, ни другая терапия в течение этого срока не оказывает существенного влияния на величину массы миокарда у диабетических пациентов с ГЛЖ.

15 У больных АГ, ассоциированной с сахарным диабетом, комбинированное лечение ИАПФ и верапамилом (от 6 месяцев до 1 года), в отличие от монотерапии этими препаратами, способствует улучшению состояния липидтранспортной системы крови и метаболизма инсулина и, в отсутствие выраженной гиперхолестеринемии, оказывает положительное воздействие на эндотелийзави-симую вазореактивностъ даже при недостаточном контроле ДЦ. Комбинированная терапия обладает реновазодилатирующим и антипротеинурическим эффектом, но за указанные сроки лечения не сопровождается существенным регрессом Г/1Ж у больных диабетом.

16. На фоне 6-месячного лечения симвастатином (10-20 мг/сутки) у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета, получающих комбинированную терапию ИАПФ и верапамилом, независимо от степени достигающегося гиполипидемического эффекта, в плазме крови имеет место снижение содержания Т^-а и возрастание концентрации стабильных метаболитов оксида азота

17 Добавление триметазидина к терапии ИАПФ у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета оказывает положительное влияние на сцинтаграфические показатели вазодилатационного резерва миокардиальной перфузии и физическую работоспособность как при отсутствии нарушений коронарного кровообращения, так и у пациентов с документированной ИБС

Практические рекомендации:

1. Наличие у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета высокой постпрандиальной инсулинемии и/или повышенного уровня в плазме крови провоспалительных цитокинов ТМГ-а и И-1 (3 даже в отсутствие атерогенной дислипидемии может рассматриваться признаком формирующихся нарушений структуры и функции артерий крупного калибра.

2. У больных АГ, ассоциированной с сахарным диабетом, не получающих антигипертензивной терапии, недостаточное снижение ночного уровня САД в отсутствие нарушений циркадного ритма ДДД является маркером эндотелиальной дисфункции, тогда как недостаточное снижение ночного уровня и СДД, и ДАЦ при наличии повышенной скорости утреннего подъема СДД свидетельствуют о развитии у этих пациентов структурных макрососудистых изменений

3 Повышение периферического сопротивления кровотоку на уровне магистральной почечной артерии (И! более 0,65) при наличии нормоальбуминурии у больных АГ, ассоциированной с сахарным диабетом, отражает наличие генерализованной эндотелиальной дисфункции, тогда как определение микроальбуминурии у этого контингента больных в большинстве случаев свидетельствует о развитии структурных макрососудистых изменений

4. Диспропорциональность повышения уровня СДД-24ч с возрастанием пульсового АД-24ч более 60мм рт ст. является интегральным показателем, отражающим значительную степень поражения органов-мишеней у больных АГ, ассоциированной с сахарным диабетом, включая наличие ГЛЖ, сниженного резерва коронарной вазодилатации, высокого уровня внугрипочечного сосудистого сопротивления, повышенной экскреции альбумина, структурных изменений магистральных артерий с выраженным снижением их эластичности (коэффициент растяжимости менее 30 х 107кПа) Следует учитывать, что использование уровня пульсового АД-24ч для стратификации больных по тяжести сердечно-сосудистой патологии должно основываться также на анализе абсолютных значений /\Д-24ч, при этом наиболее значительную степень поражения органов-мишеней можно ожидать при его уровне 151,3±14,4/82,7±9,1мм рт ст.

5 При наличии атерогенной дислипидемии и/или сниженной эндотелийзависимой вазодилатации у больных сахарным диабетом типа 2, находящихся на монотерапии диетой, даже при удовлетворительном контроле гликемии целесообразно назначение сахароснижающей терапии препарата-

ми сульфонилмочевины. В случае отсутствия удовлетворительной компенсации диабета у больных, получающих препараты сульфонилмочевины, выявление нарушенной сосудистой реактивности может являться дополнительным показанием для назначения инсулинотерапии.

6 Полученные в ретроспективном исследовании данные о благоприятном воздействии инсулинотерапии на состояние липидтранслортюй функции крови и ее возможном антиатеросклеротичес-ком эффекте предполагают необходимость более раннего ее назначения с целью профилактики прогрессирования атеросклероза Следует учитывать, что проведение инсулинотерапии сопровождается более чем 6-кратным уменьшением вероятности развития атерогенной дислипидемии лишь в отсутствие ожирения.

7. Ультразвуковое сканирование с допплерографическим исследованием спектров кровотока в почечных и во внутрипочечных артериях у больных сахарным диабетом предлагается нами не только для наиболее ранней диагностики вовлеченности почек в патологический процесс, но и для определения типов нарушений ренальной гемодинамики, степени сохранения ее функционального резерва, показаний для дифференцированного назначения антигипертензивных препаратов, а также динамического контроля за кровоснабжением почек на фоне медикаментозной терапии.

8. Наличие повышенного внугрипочечного сосудистого сопротивления является показанием для назначения ИАПФ у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета не только при документированной микроальбуминурии, но и при нормальной скорости экскреции альбумина. В этом случае при монотерапии ИАПФ реально достижение строгого контроля ДЦ и уменьшение альбуминурии в короткие сроки даже у больных с систолической АГ 2-й степени.

9. С целью оптимальной коррекции поражений органов-мишеней при выборе схем антигипер-тензивной терапии у больных АГ, ассоциированной с сахарным диабетом, следует придерживаться разработанного нами алгоритма (рис. 9). У больных АГ 1 -й степени с удовлетворительной компенсацией сахарного диабета улучшение эндотелийзависимой вазореактивности достигается в равной мере при использовании ИАПФ и верапамила. В случае неудовлетворительной компенсации диабета и повышенной резистивности внутрипочечных артерий целесообразно длительное лечение ИАПФ У больных с микроальбуминурией и нормальным уровнем внутрипочечного сосудистого сопротивления необходима комбинированная терапия ИАПФ и верапамилом. Комбинированная терапия ИАПФ и верапамилом вне связи со степенью контроля АД способна улучшить состояние сосудистой реактивности даже у больных со структурными макрососудистыми изменениями, однако при наличии стенозирующего атеросклероза периферических артерий должна дополняться гиполипидеми-ческой терапией статинами.

10. Выраженность гиполипидемического эффекта симвастатина у больных сахарным диабетам при приеме в первоначально назначенной дозе 10-20 мг/сутки проявляет тенденцию к снижению через полгода лечения

11. Включение в схемы терапии больных с сочетанием АГ и сахарного диабета триметазидина целесообразно при наличии сниженной толерантности к физической нагрузке, низкого вазодилата-ционного резерва миокардиальной перфузии и/или умеренных нарушений структуры диастолы по гипертрофическому типу.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Diastolic left ventricular dysfunction in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Abstr. 3th International Symposium Multiple risk factors in cardiovascular disease. Vascular and Organ Protection. Florence, 1994. - P. 73 (Sokolov A, Medvedeva N., Efimova E , Karpov R.)

2. Anthypertensive and haemodynamic Cilazapril effect in long-term therapy of patients with essential hypertension and non-insulindependent diabetes mellitus. Abstr 3rd International Workshop. Monte-Carlo,

1995. - P. 81 (Sokolov A., Efimova E., Borunova 0., Karpov R.).

3. Left ventricular dysfunction in hypertensive patients with non-insulindependent diabetes mellitus. Abstr of Turkish-German Joint Meeting on Hypertension and Atherosclerosis. Marmaris, 1996. - P 62 (Vrublevsky A., Medvedeva N., Efimova E., Karpov R.).

4. Нарушение функции и перфузии миокарда у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом с артериальной гипертонией //Артериальная гипертензия и сахарный диабет. Тез. докл. - М.,

1996. - С. 37 (Карпов P.C., Врублевский А В., Медведева H. H , Ефимова Е В., Чернов В.И.).

5 Клиническая эффективность каптоприла при лечении сердечно-сосудистых осложнений инсу-линнезависимого сахарного диабета //3-й Рос. Нац. конгресс "Человек и лекарство": Тез. докл. - М.,

1996. - С. 252 (Карпов P.C., Врублевский А В , Чернов В.И , Медведева H H., Ефимова Е.В.).

6. Сахарный диабет, артериальная гипертензия и атеросклероз- клинико-морфофункциональ-ные сопоставления //Актуальные вопросы клинической кардиологии: Тез. докл. - Кишинев, 1996 -С.45 (Карпов P.C., Врублевский А. В., Чернов В.И., Луста И.В., Ефимова Е.В., Медведева H.H.).

7. Клиническая эффективность цилазаприла при лечении артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом II типа // IV Рос. Нац. конгресс "Человек и лекарство": Тез. докл. - М.,

1997. - С.123 (Карпов P.C., Врублевский А В , Ефимова Е.В.).

8. Нарушения функции и перфузии миокарда у больных сахарным диабетом с артериальной гипертензией и клиническая эффективность капотена //1 Конгресс Ассоциации кардиологов стран СНГ: Тез. докл. - М., 1997. - С.156 (Карпов P.C., Врублевский A.B., Медведева H H, Ефимова Е.В.).

9. Цилазаприл в лечении артериальной гипертензии у больных с доклинической стадией диабетической нефропатии: влияние на магистральный почечный кровоток // Актуальные проблемы кардиологии: Тез. докл. - Томск, 1997. - С. 97-99 (Врублевский А В., Ефимова Е.В., Измайлов Д.А ).

10. Состояние магистрального почечного кровотока в доклинической стадии диабетической нефропатии и его динамика под влиянием цилазаприла // Прогресс и проблемы в лечении заболеваний сердца и сосудов: Тез. докл - Санкт-Петербург, 1997 - С 112 (Карпов P.C., Врублевский A.B., Ефимова Е.В., ИзмайловДА).

11. Cilazapril in early diabetic nephropathy: influence on renal blood flow velocity. Abstr. of 1st International Symposium on Angiotensin II Antagonism London, 1997. - P. 55 (Vrublevsky A., Efimova E., Ismailov D., Karpov R )

12. Особенности нарушения перфузии и фикции миокарда у больных сахарным диабетом II типа в сочетании с ИБС // Актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения ИБС: Тез. докл. - Кемерово, 1998. - С.70 (Врублевский A.B., Медведева H.H., Чернов В.И., Ефимова Е.В., Измайлов Д.А., Атрошенков A.B., Карпов P.C.).

13. Особенности функционального состояния сердца при сочетании артериальной гипертонии и сахарного диабета II типа / Тез. докл. 1-го Международного Конгресса кардиологов тюркоязычных стран. - Бишкек, 1998. - С. 28 (Карпов Р С., Врублевский A.B., Ефимова Е В., Селиванова Л А.).

14. Антигипертензивный эффект исрадипина и его влияние на магистральный почечный кровоток при лечении артериальной гипертонии на фоне сахарного диабета / Тез докл. V Российского национального конгресса "Человек и лекарство". - М., 1998. - С. 492 (Карпов Р.С., Врублевский А.В, Ефимова ЕВ.).

15. Цилазаприл и исрадипин SR в лечении артериальной гипертонии на фоне сахарного диабета' влияние на суточный профиль /Щ и допплерографические показатели почечного кровотока / Тез. докп III Сибирской научно-практич конфер - Красноярск, 1998 - С 69-71 (Карпов Р.С , Ефимова Е.В., Врублевский А.В., Тарбокова А Ю , Атрошенков А В )

16. Cilazapril in hypertensive patients with diabetes mellitus' effect on blood pressure profile and renal blood flow velocity. J Hypertens 1998 - Vol.16 (Suppl 2). - S.167 (Vrublevsky A., Efimova E , tsmaifov D., Karpov R.).

17. Cilazapril and Isradipine SR in hypertensive diabetic patients: effects on 24-hour blood pressure and renal blood flow velocities profile. Abstr of the 8th International Symposium on Cardiovascular Pharmacotherapy Amsterdam, 1999 - P 13 (Efimova E , Vrublevsky A., Karpov R.)

18 Renal blood flow in hypertensive patients with early diabetic nephropathy. J Hypertens. - 1999.

- Vol. 17(Suppl. 3). - S.39 (Vrublevsky A V., Efimova E.V., Tarbokova A.Y., Karpov R. S.).

19 Допплерографическая оценка динамики почечного кровотока под влиянием цилазаприла при сочетании артериальной гипертонии и сахарного диабета II типа на ранней стадии нефропатии // Кардиология. - 1999. - № 4. - С. 16-20 (Карпов Р.С., Ефимова Е.В., Врублевский А В.).

20. Сравнительная эффективность цилазаприла и исрадипина SR у больных артериальной гипертонией и сахарным диабетом / Тез докл. VI Российского национального конгресса "Человек и лекарство" - М., 1999. - С 170 (Карпов Р С , Ефимова Е В , Врублевский А В ).

21. Суточный профиль артериального давления и внугрипочечный кровоток у больных артериальной гипертонией на фоне сахарного диабета / Тез докл. VI Всероссийского съезда кардиологов.

- М , 1999 - С 69 (Карпов Р С , Ефимова Е В , Врублевский А В.).

22. Внутрипочечный кровоток при сочетании артериальной гипертонии и сахарного диабета: допплерографическая диагностика ранних стадий нефроангиопатии, влияние курсовой и длительной антигипертензивной терапии / Тез. докл. Российской конф. "Актуальные вопросы кардиологии". -Томск, 2000. - С.71 (Ефимова Е.В., Врублевский А.В., Луста И.В., Карпов Р.С ).

23 Состояние внугрипочечного кровотока при артериальной гипертонии на фоне сахарного диабета' допплерографическая оценка и влияние длительной антигипертензивной терапии / Тез. докл Российского национального конгр кардиологов "Кардиология, основанная на доказательствах". - М., 2000. - С.129 (Карпов Р С., Ефимова Е В., Врублевский А.В., Луста И.В.).

24 Abnormal circadian rhythm and variability of blood pressure in patients with diabetes mellitus. J Hypertens - 2000. Vol. 18(Suppl.2). - S. 45 (Efimova A., Vrublevsky A., Tarbokova A., Schurov A., Atroshenkov A., Karpov R.).

25. Effect of long-term ACE inhibition on blood pressure profile and intrarenal blood flow velocity doppler spectra in hypertensive diabetic patients J Hypertens. - 2000. - Vol 18(Suppl.2) - S106 (Efimova E., Vrublevsky A., Tarbokova A., Schurov A .Atroshenkov A., Karpov R.).

26. Ttiallium-199 planar myocardial scintigraphy in hypertensive diabetic patents, relationship with circadian rhythm of blood pressure and of heart rate // Nuclear Medicine Europ. J - 2000. - 27/8. -S. 104. - P 1036 (Chernov V., Schurov A., Atroshenkov A., Karpov R.).

27. Состояние кровотокзависимой и эндотелийзависимой вазодилатации у больных артериальной гипертонией на фоне сахарного диабета // "Научная молодежь на пороге XXI века. Науки о

человеке" Сб статей молодых ученых и специалистов - Томск. - 2000. - С.68-69 (Тарбокова А Ю., Грачева Е Н., Ефимова Е.В., Атрошенков A.B., Щуров A.B., Врублевский AB.).

28 Особенности циркадных изменений и вариабельности артериального давления у больных артериальной гипертонией на фоне сахарного диабета // там же. - С.49-50 (Атрошенков AB., Ефимова Е.В., Тарбокова А.Ю., Щуров A.B.).

29 Особенности внутрипочечного кровотока у больных с сочетанием сахарного диабета 2 типа и артериальной гипертонии в доклинической стадии нефроангиопатии // Сахарный диабет - 2001. - №3. - С 37-40 (Карпов Р С , Ефимова Е.В , Врублевский A.B., Суслова Т.Е., Макарова ЕВ).

30. Состояние макрососудистой реактивности у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с артериальной гипертонией //Сахарный диабет. - 2001. - №6 - С 37-39 (Карпов P.C., Тарбокова А.Ю., Ефимова Е В , Атрошенков A.B., Груздева О.В., Семина Е.А.).

31 Влияние длительной антигипертензивной терапии на состояние допплерографических показателей внутрипочечного кровотока и функции почек у больных артериальной гипертонией на фоне сахарного диабета // Кардиология - 2001 -N»11 - С 20-26 (Карпов Р С , Ефимова Е В , Врублевский A.B., Луста И.В , Семина Е А)

32 Влияние цилазаприла на продукцию активных форм кислорода полиморфноядерными лейкоцитами у больных сахарным диабетом 2 типа // Сахарный диабет - 2000 - № 4 - С 20-22 (Ситожевский A.B., Луста И.В., Ефимова Е.В., Карпов Р.С).

33 Вазодилатационный резерв коронарного кровотока у больных артериальной гипертонией, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа // Рос Нац конгресс кардиологов: Тез. докл. - М., 2001 - С 203 (Солдатенко М.В , Ефимова Е.В , Тарбокова А.Ю , Атрошенков A.B., Карпов P.C.).

34 Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертонии, ассоциированной с сахарным диабетом, и ее коррекция при длительном лечении престариумом / Тез докл. VI Сибирской научно-практич конфер по актуальным вопросам консервативной и инвазивной кардиологии - Красноярск, 2001. - С. 116-117 (Тарбокова А.Ю., Ефимова Е.В., Атрошенков A.B.).

35 Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертензии и метаболическом синдроме / Тез. докл симпоз Всероссийской научно-практич конфер "Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения АГ'. - М., 2001 - С 8-9.

36 Клиническая эффективность триметазидина в коррекции нарушений метаболизма миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа и при его ассоциации с ишемической болезнью сердца / / Новые ишемические синдромы и миокардиальная цитопротекция взгляд в будущее: Тез докл. научно-практич. конфер. - Томск, 2001 - С.2-3 (Ефимова Е.В., Тарбокова А Ю., Атрошенков А В.).

37 Клиническое значение изменений внутрипочечного кровотока у больных артериальной гипертонией, ассоциированной с сахарным диабетом, в доклинической стадии нефроангиопатии / Тез. докл юбилейной конфер. - Санкт-Петербург, 2001. - С.56 (Ефимова Е В., Атрошенков A.B., Солдатенко М.В, Карпов P.C.).

38 Влияние длительной антигипертензивной терапии каптоприлом на допплерографические показатели внутрипочечного кровотока и функцию почек у больных артериальной гипертонией на фоне сахарного диабета // Кардиология - 2002 - № 2. - С.39-44 (Карпов P.C., Ефимова Е.В., Врублевский A.B., Луста И.В., Федорова НА).

39 Влияние длительной терапии верапамилом на состояние сосудистой реактивности плечевых артерий у больных с сочетанием артериальной гипертонии и сахарного диабета 2 типа. // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии: Сб статей. - Томск, 2002. -С 24 (Тарбокова А Ю , Атрошенков А В, Ефимова Е.В, Карпов Р С )

40. Влияние длительной комбинированной терапии ингибиторами АПФ и верапамилом на состояние сосудистой реактивности плечевых артерий у больных с сочетанием артериальной гипертонии и сахарного диабета 2 типа / Тез докл.Ill Международного конгресса молодых ученых "Наука о человеке". - Томск, 2002. - С. 116 (Тарбокова А.Ю , Атрошенков А В, Ефимова Е.В, Карпов Р С )

41. Вариабельность ритма сердца в оценке вегетативной регуляции у больных эссенциальной гипертонии и при ее сочетании с сахарным диабетом типа 2 //там же. - С 105 (Атрошенков А В., Ефимова Е В , Тарбокова А.Ю.).

42. Связь показателей вариабельности ритма сердца с нарушениями метаболического контроля и структурно-функциональными изменениями сосудов у больных артериальной гипертонией, ассоциированной с сахарным диабетом типа 2 // Сахарный диабет и сердечно-сосудистая патология: Тез. докл. - Томск, 2002. - С. 39-42 (Атрошенков А В., Тарбокова А Ю, Карпов Р С.).

43 Сахарный диабет типа 2 и эндотелиальная дисфункция- связь с метаболическим контролем и видом сахароснижающей терапии // там же - С. 42-44 (Фальковская А.Ю , Очередко НА., Ефимова Е.В., Карпов Р.С ).

44 Ингибиторы АПФ и антагонисты кальция в коррекции эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертонией, ассоциированной с сахарным диабетом / Тез. докл II Российского диабетологич. конгр "Сахарный диабет и сердечно-сосудистые осложнения". - М., 2002. - С.51-52 (Карпов Р С., Тарбокова А.Ю., Ефимова Е В., Очередко H.A.).

45. Ассоциация инсерционно-делеционного полиморфизма гена ангиотензин-l конвертирующего фермента с гипертрофией миокарда левого желудочка у больных с артериальной гипертонией в сочетании сахарным диабетом 2 типа / Сахарный диабет и сердечно-сосудистая патология / Тез. докл. регион, научно-практич. конфер. - Томск, 2002. - С.64-65 (Пузырев К.В., Ефимова Е.В., Тарбокова А.Ю., Атрошенков A.B., Косянкова Т.В., Карпов P.C.).

46. Coronary flow velocity reserve in patents with type 2 diabetes mellitus J Hypertens 2002, - Vol. 20(Suppl 4). - S 288-S.289 (Soldatenko M V, Efimova E.V., Tarbokova A.Y.).

47. Ассоциация инсерционно-делеционного полиморфизма гена ангиотензин-1 конвертирующего фермента с гипертрофией миокарда левого желудочка у больных артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа //Сибирский медицинский журнал. - 2003 - №1 - С.24-26 (Пузырев К.В., Ефимова Е.В., Фальковская А.Ю , Атрошенков A.B., Косянкова Т.В.).

48. Клиническая эффективность цилазаприла в лечении больных АГ, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа // Русский мед. ж. - 2003. - № 19. - С. 1068-1071 (Карпов P.C., Ефимова Е.В., Врублевский AB.).

49 Вазорегулирующая функция плечевой артерии и сахароснижающая терапия у больных АГ, ассоциированной с сахарным диабетом' связь с дислипидемией и провоспалительными цитокина-ми // Кардиология СНГ. - 2003. - № 1. - С 62-65 (на русск. яз.), С.66-69 (на англ. яз.) (Карпов Р.С , Суслова Т.Е., Фальковская А А, Пузырев К.В., Очередко Н.А)

50. Влияние длительной антигипертензивной терапии на состояние вазорегулирующей функции плечевой артерии у больных артериальной гипертонией, ассоциированной с сахарным дитабетом типа 2 //Тер. архив. - 2003. - № 11. - 56-60 (Карпов Р.С , Фальковская А.Ю., Атрошенков A.B.).

51. АСЕ Gene and Left Ventricular Hypertrophy in Patients with Arterial Hypertension and Diabetus Mellitus 2 type. Abstr. 3rd World Congress on the Heart Disease - New Trends In Researche, Diagnosis and Treatment. - Washington, 2003. - P.C0146 (Puzyrev K., Efimova E., Falkovskaya A, Atroshenkov A., Karpov R., Kosyankova Т.).

52. Влияние цилазаприла на суточный профиль АД и допплерографические показатели внутри-почечного кровотока у больных АГ, ассоциированной с сахарным диабетом // Тез. докл Российско-

го нац конгр. кардиологов "От исследований к стандартам лечения". - М., 2003. - С.174 (Ефимова Е.В., Врублевский А., Карпов P.C.).

53. Вазодилатационный резерв коронарного кровотока у больных артериальной гипертонией, ассоциированной с сахарным диабетом типа 2 // Клиническая медицина. - 2004. - № 6. - С. 17-20 (Карпов P.C., Солдатенко М.В., Ефимова Е.В., Очередко H.A., Панафидин A.B.).

54. Клиническая эффективность комбинированной терапии триметазидином и ингибиторами АПФ у больных артериальной гипертонией и ИБС, ассоциированных с сахарным диабетом // Кардиология

- 2004. № 5. - С.43-47 (Карпов P.C., Чернов В.И , Очередко H.A., Ефимова Е.В., Атрошенков А В.).

55 Роль полиморфных маркеров гена ЬЗ субъединицы G-белка (С825Т), сосудистого рецептора первого типа ангиотензина II (А1166С) и ангиотензин-1 превращающего фермента (A2350G и I/D) в формировании сердечно-сосудистых нарушений у больных сахарным диабетом 2 типа //Тер архив

- 2004 - №6. - С.30-35 (Карпов P.C., Пузырев К.В., Макеева О А., Пузырев В.Г)., Суслова Т.Е., Ефимова Е. В., Фальковская А. Ю., Атрошенков A.B.).

56. Полиморфизм генов АСЕ и AGTR1 в патогенезе гипертрофии левого желудочка сердца у человека//Молекулярная биология -2004. -№6. - С. 1-7 (Макеева О.А, Пузырев К.В., Павлюкова E.H., Голубенко М.В , Ефимова Е В , Кучер А.Н., Цымбалюк И В , Карпов P.C., Пузырев В.П ).

57. Association of different genetic polymorphisms wilh left ventricular hypertrophy in essential hypertention and arterial hypertension combined with diabetes mellitus type II. Europ. J. Hum. Genet. - 2004. - V. 12 (Suppl.1). - P.292 (Makeeva O.A., PuzyrevK.V„ Golubenko M.V., Pavlukova E.N., PuzyrevV.P.).

58. Trimetazidine and ACE inhibitors therapy in hypertensive diabetic patients: influence on myocardial perfusion reserve. J Hypertens 2004. - Vol. 22(Suppl.2). - S.364 (Tchernov V.l., Parafidin A.V., Karpov R.S.).

59. Hypoglycemic therapy, vascular function and cytokines. J Hypertens 2004. - Vol. 22(Suppl.1). -S.85 (Karpov R.S.).

60. Эффективность комбинированного лечения триметазидином и ингибиторами АПФ у больных АГ и ИБС, ассоциированных с сахарным диабетом // Рос. Нац. конгр. кардиологов. - Томск, 2004. - С.252 (Чернов В И., Очередко H.A., Ефимова Е.В., Карпов Р С.).

61. Варианты вегетативной регуляции ритма сердца у больных АГ, ассоциированной с сахарным диабетом типа 2 // там же. - С 252 (Атрошенков A.B., Курлов И.О.).

62. Генетика гипертрофии миокарда левого желудочка различной этиологии //там же. - С.300 (Макеева O.A., Пузырев В.П., Пузырев К.В., Павлюкова E.H., Голубенко М.В.).

63. Связь полиморфных маркеров генов-кандидатов сердечно-сосудистой патологии с клиническими проявлениями артериальной гипертонии в сочетании с сахарным диабетом 2 типа // там же. - С.406. (Пузырев К.В., Макеева O.A., Голубенко М.В., Карпов P.C., Пузырев В П.).

Список сокращений

АГ артериальная гипертония

АК антагонисты кальция

ВПА внутрипочечные артерии

ВЭМ велозргометрия

ГЛЖ гипертрофия левого желудочка

ДЛП дислипидемия

ДТ диетотерапия

ИАПФ ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИВ АД индекс времени АД

ИГН измененная глюкоза натощак

ИММ индекс массы миокарда

ИР инсулинорезистентность

ИТ инсулинотерапия

КИМ ОСА комплекс «интима-медия» общей сонной артерии

ЛЖ левый желудочек сердца

МАУ микроальбуминурия

ММЛЖ масса миокарда левого желудочка

НТУ нарушение толерантности к углеводам

Ож ожирение

ОПСС общее периферическое сосудистое сопротивление

ОТС ЛЖ относительная толщина стенки ЛЖ

ОХС общий холестерин

ОЭКТ с ,59Т1-хлоридом однофотонная эмиссионная томосцинтиграфия миокарда

с изотопом таллия 199-хлоридом

ПА магистральная почечная артерия

ПАД пульсовое АД

ПСМ препараты сульфонилмочевины

ПСП пероральные сахароснижающие препараты

РААС ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РГ реактивная гиперемия

СД сахарный диабет

СИ АД суточный индекс АД

СКФ скорость клубочковой фильтрации альбумина

СМАД амбулаторное суточное мониторирование АД

CMC систолический меридиональный стресс

СУП АД скорость утреннего подъема АД

ТИМ ОСА толщина комплекса «интима-медия» общей сонной артерии

ТФН толерантность к физической нагрузке

ХС ЛПВП, ЛПНП, холестерин липопротеинов высокой и низкой плотности

ЧСС частота сердечных сокращений

ЭГ эссенциальная гипертония

ЭЗВД зндотелийзависимая вазодилатация

ЭхоКг эхокардиография

Сдано в набор 1.03 05. Подписано в печать 3 03 05. Формат 60x84 1/16 Печать офсетная Пл 3,25 Тираж 100 экз Заказ № 283.

Отпечатано в ОАО «Издательство «Красное знамя», г.Томск, пр. Фрунзе, 103.

РНБ Русский фонд

2005-4 47124

/2667

ïimim

Как хорошо известно, в последние десятилетия широкое распространение в мире, особенно в развитых странах, получил сахарный диабет типа 2: по данным ВОЗ число больных сахарным диабетом удваивается каждые 1015 лет и в настоящее время уже превысило 150 млн. человек. Эта эпидемия диабета, во многом, связывается с ростом благосостояния, продолжительности жизни населения и с беспрецедентно высокой частотой ожирения (Zimmet Р., 2001). В свою очередь, сахарный диабет ассоциируется со столь высокой частотой кардиоваскулярных осложнений (Kannel W.B., McGee D.L., 1979; Smith J. et al., 1984; Laakso M. et al., 1988; Folsom A.R. et al., 1997; Assmann G., Schulte H., 1998; Grimaldi A., Heurtier A., 1999; Keen H. et al., 1999; Hu F.B. et al., 2001; Mak K.-H., Haffner S.M., 2003), что само по себе его наличие даже в отсутствие ИБС по риску коронарных событий приравнивается к таковому у недиабетических больных, перенесших инфаркт миокарда (Haffner S.M., Lehto S. et al., 1998).

Вместе с тем, как свидетельствуют данные широкомасштабных исследований, интенсивная гипогликемическая терапия сама по себе не способна существенно снизить частоту кардиоваскулярных осложнений у больных сахарным диабетом, но необходима для профилактики микрососудистой патологии (UKPDS 33, 1998; UKPDS 35, 2000). Тем не менее, возможность улучшения сердечно-сосудистого прогноза у больных сахарным диабетом все же существует, и связана она с проведением антигипертензивного лечения (Hansson L. et al., 1998) и гиполипидемической терапии статинами (Haffner S.M., 1997; HPS Study Group, 2003). Каким образом достигается это кардио-, и вазопротективное воздействие, на какой стадии сосудистых изменений I должно начинаться медикаментозное вмешательство, каковы наиболее оптимальные его схемы, - все эти вопросы, относящиеся к области клинической кардиологии, до сих пор не имеют однозначных ответов.

Поскольку эпидемический характер сахарного диабета может иметь непредсказуемые последствия в отношении сердечно-сосудистого прогноза, подходы к решению этой проблемы неизбежно должны основываться на выяснении сложных закономерностей развития кардиоваскулярной патологии у больных диабетом, разработке способов ее ранней диагностики и рациональной комплексной фармакотерапии. По этим причинам столь очевидной стала в настоящее время необходимость рассмотрения проблемы сахарного диабета, в первую очередь, как сердечно-сосудистой патологии, что, в свою очередь, делает актуальным проведение у диабетических больных комплексных исследований системы кровообращения с использованием современных диагностических технологий и разработкой оптимальных схем терапии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: на основе комплексной оценки структурно-функциональных изменений левого желудочка, магистральных артерий и особенностей регионарного кровотока в сопоставлении с состоянием метаболизма и гуморально-клеточной регуляции изучить клиническое значение и возможность медикаментозной коррекции сердечно-сосудистых нарушений при ассоциации сахарного диабета с АГ и атеросклерозом.

Задачи исследования:

1. Провести оценку метаболических факторов риска, их комбинаций и состояния липидтранспортной системы крови в селективных группах больных ЭГ, сахарным диабетом типа 2 и пациентов с сочетанием АГ и сахарного диабета.

2. Изучить клинико-патофизиологические особенности структурно-функциональных изменений ЛЖ, магистральных артерий и состояния вну-триорганного кровотока (коронарного, внутрипочечного) при ЭГ, сахарном диабете и ассоциации патологии.

3. Исследовать патогенетические взаимосвязи между нарушениями метаболизма, гормонально-клеточной регуляции, уровнем АД и его циркадны-ми изменениями при ассоциации сахарного диабета с АГ и атеросклерозом. Определить факторы, вносящие существенный вклад в развитие и прогресси-рование структурно-функциональных изменений сердца, сосудов и нарушения ренальной гемодинамики при сочетании АГ и сахарного диабета.

4. В ходе открытого сравнительного рандомизированного перекрестного исследования изучить клиническую эффективность курсовой антигипер-тензивной терапии ИАПФ (цилазаприл) и антагонистами кальция (исради-пин 811) у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета.

5. В ходе открытого сравнительного рандомизированного на параллельных группах больных с сочетанием АГ и сахарного диабета провести сравнительную оценку влияния длительного лечения ИАПФ и верапамилом на показатели суточного профиля АД, структурно-функционального состояния сердца, сосудов и кровоснабжение почек. Исследовать клиническую эффективность комбинированной терапии этими препаратами, оценить особенности ее кардиопротективного воздействия, влияния на эндотелиальную функцию и ренальную гемодинамику.

6. Исследовать влияние антигипертензивной терапии ИАПФ, антагонистами кальция и их комбинированного приема на состояние углеводного метаболизма, липидтранспортной функции крови и гормональной регуляции у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета.

7. Изучить динамику показателей липидтранспортной системы крови, содержания стабильных метаболитов оксида азота и провоспалительных ци-токинов в плазме крови под влиянием полугодовой гиполипидемической терапии симвастатином у больных АГ, ассоциированной с сахарным диабетом и дислипидемией, получающих комбинированное антигипертензивное лечение.

8. Оценить эффективность модулятора энергетического обмена триме-тазидина в составе комбинированной терапии ИАПФ в коррекции нарушений функции и перфузии миокарда у больных сахарным диабетом, ассоциированном с АГ и ИБС.

9. Разработать комплексный подход к клинической оценке структурно-функциональных изменений сердца, магистральных артерий и нарушений внутриорганного кровотока (коронарного, внутрипочечного) при ассоциации сахарного диабета с АГ и атеросклерозом. Предложить схемы рациональной медикаментозной коррекции поражений органов-мишеней у этого контингента больных.

Научная новизна:

Впервые в рамках комплексного исследования с использованием современных ультразвуковых технологий дана клинико-патофизиологиче-ская характеристика изменений структуры и функции ЛЖ, магистральных артерий и состояния внутриорганного (коронарного, внутрипочечного) кровотока у больных сахарным диабетом и при его ассоциации с АГ и атеросклерозом.

Определены основные факторы, вносящие при сочетании АГ и сахарного диабета наибольший вклад в развитие и прогрессирование структурно-функциональных изменений сердца, артерий крупного калибра, нарушений ренальной и коронарной гемодинамики. Впервые у этого контингента больных документированы связанные с полом особенности ремоделирования магистральных артерий и более значительный вклад в этот процесс у мужчин фактора инсулинорезистентности. Объективизированы данные о существовании двух клинико-патофизиологических вариантов развития нарушений структуры и функции магистральных артерий при сочетании АГ и сахарного диабета: связанном с гиперинсулинемией/инсулинорезистентностью и «им-мунно-воспалительном».

Получены новые сведения об особенностях структурно-геометрических изменений ЛЖ у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета, связанных с полом, длительностью заболевания и влиянием гемодинамического фактора - диспропорциональным ростом САД.

Впервые объективизирован статистически значимый вклад пульсового АД-ночь и постпрандиальной инсулинемии в возрастание внутрипочечного сосудистого сопротивления при ассоциации АГ и сахарного диабета. Впервые у больных с начальной гипертензивно-диабетической нефропатией по данным ультразвуковой допплерографии кровотока во внутрипочечных артериях описаны 4 типа нарушений кровоснабжения почек: компенсаторная ренальная вазодилатация, начальная и распространенная ренальная вазоконстрикция, стадия низкого функционального резерва ренальной гемодинамики.

При оценке состояния сосудистой функции и липидтранспортной системы крови впервые продемонстрированы преимущества сахароснижающей терапии препаратами сульфонилмочевины перед монотерапией диетой в случае удовлетворительного контроля гликемии, а инсулинотерапии — перед препаратами сульфонилмочевины - при неудовлетворительной компенсации сахарного диабета. Впервые в ходе ретроспективного исследования получены данные об антиатеросклеротическим эффекте инсулинотерапии и ее благоприятном влиянии на морфо-функциональные параметры сердца, что в более полной мере реализуется у больных сахарным диабетом с нормальным уровнем АД.

Получены новые сведения о сравнительной органопротекторной эффективности ИАПФ и АК группы верапамила у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета. Показаны преимущества ИАПФ в коррекции нарушений эн-дотелийзависимой вазореактивности и кровоснабжения почек перед верапа-милом. Впервые продемонстрировано, что степень контроля АД и характер изменений ренальной гемодинамики, достигнутые под воздействием терапии ИАПФ, определяются исходным уровнем внутрипочечного сосудистого сопротивления, оцененного по данным ультразвуковой допплерографии.

Впервые показано, что у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета, имеющих структурные изменения магистральных артерий, под влиянием комбинированной терапии ИАПФ, верапамилом и симвастатином независимо от степени гиполипидемического действия последнего имеет место снижение в плазме крови содержания ТОТ-а и увеличение концентрации стабильных метаболитов оксида азота.

Впервые у больных сахарным диабетом, ассоциированном с АГ и ИБС, проведена оценка клинической эффективности комбинированной терапии модулятором энергетического метаболизма триметазидином и ИАПФ с оценкой влияния этой терапии на сцинтиграфические показатели вазодилатаци-онного резерва миокардиальной перфузии, и получены данные об улучшении кровоснабжения миокарда под воздействием этой терапии как у больных с ИБС, так и при отсутствии нарушений коронарного кровообращения.

Практическая значимость: Разработан комплексный методический подход к клинической оценке поражений органов-мишеней: сердца, почек и магистральных артерий у больных сахарным диабетом и при его ассоциации с АГ и атеросклерозом.

Дана клиническая интерпретация ранних и более поздних стадий структурно-функциональных изменений магистральных артерий, разных вариантов структурно-геометрической модели ЛЖ, нарушений резерва коронарной вазодилатации и ренальной гемодинамики у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета. Определен комплекс наиболее информативных показателей-маркеров для динамического контроля и коррекции структурно-функциональных характеристик сердечно-сосудистой системы у этого контингента больных.

Разработаны рекомендации по рациональной медикаментозной коррекции структурно-функциональных изменений сердца, магистральных артерий и нарушений ренальной гемодинамики с помощью ИАПФ, верапамила и их комбинации у пациентов с сочетанием АГ и сахарного диабета. Предложены критерии для дифференцированного назначения ИАПФ и верапамила с целью оптимальной коррекции органов-мишеней у этого контингента больных.

Определены дополнительные показания для назначения сахароснижа-ющих препаратов и инсулинотерапии с учетом их влияния на функциональное состояние органов-мишеней; разработаны клинические показания для включения в состав комбинированного лечения больных сахарным диабетом модулятора энергетического обмена триметазидина.

Основные положения, выносимые на защиту: 1. Характерными особенностями АГ и поражения органов-мишеней при ее сочетании с сахарным диабетом, в сравнении с ЭГ, являются более раннее развитие нарушений циркадного профиля АД, диспропорционального повышения САД-24ч, структурных изменений сердца, магистральных артерий со значительным снижением эластичности стенки магистральных артерий, ухудшения кровоснабжения почек и микроальбуминурии.

2. Гиперинсулинемия/инсулинорезистентность вносят существенный вклад в развитие и прогрессирование структурных изменений сердечно-сосудистой системы у большинства больных с сочетанием АГ и сахарного диабета типа 2, однако существует группа пациентов, у которых формирование структурно-функциональных изменений магистральных артерий происходит в отсутствие гиперинсулинемии и ассоциируется с влиянием иммунно-воспа-лительных факторов.

3. У больных с сочетанием АГ и сахарного диабета в развитие структурно-геометрических изменений ЛЖ и прогрессирование нарушений коронарной и ренальной гемодинамики значимый вклад вносит диспропорциональное возрастание САД-24ч с увеличением пульсового АД. Характер ремо-делирования ЛЖ у этого контингента больных определяется также половыми различиями и длительностью заболевания.

4. Допплерографические признаки повышения внутрипочечного сосудистого сопротивления опережают развитие микроальбуминурии у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета и могут быть использованы для более ранней диагностики начальной нефроангиопатии. При наличии микроальбуминурии описано 4 типа изменений кровоснабжения почек: компенсаторная вазодилатация, начальная и распространенная вазоконстрикция, стадия низкого функционального резерва ренальной гемодинамики.

5. Даже при наличии удовлетворительной компенсации сахарного диабета на фоне монотерапии диетой, в отличие от препаратов сульфонилмоче-вины, определяются высокое содержание в крови провоспалительных цито-кинов (ТИБ-а и 1Ь-1Р) и нарушение эндотелийзависимой вазореактивности. Инсулинотерапия, в сравнении с приемом препаратов сульфонилмочевины, несмотря на большую длительность диабета, ассоциируется с более благоприятными изменениями липидтранспортной функции крови и меньшей частотой структурных изменений артерий крупного калибра как при нормальном уровне АД, так и при сочетании сахарного диабета с АГ.

6. Терапия ИАПФ у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета имеет преимущества во влиянии на сосудистую реактивность и ренальную гемодинамику перед лечением верапамилом в случае неудовлетворительного контроля гликемии. Комбинированная терапия ИАПФ и верапамилом при сочетании патологии оказывает реновазодилатирующее и антипротеинуриче-ское действие, а в отсутствие выраженной гиперхолестеринемии и атеросклероза способна улучшать состояние эндотелиальной функции. Добавление симвастатина к терапии ИАПФ и верапамилом при наличии дислипиде-мии и атеросклероза способствует снижению содержания TNF-a и повышению продукции оксида азота.

Внедрение в практику. Разработанные на основании полученных данных подходы к клинической оценке сердечно-сосудистой патологии у больных сахарным диабетом и лечебные алгоритмы внедрены в работу отделения хронической ИБС и атеросклероза ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН. Результаты исследования используются при подготовке клинических ординаторов, в лекционном материале факультета повышения квалификации и переподготовки специалистов Сибирского государственного медицинского университета, проведении научно-практических семинаров для врачей лечебных учреждений города и области.

Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены на: Congress of the European Atherosclerosis Society (Florence, 1994); 3th International Joint Workshop (Monte-Carlo, 1995); Всесоюзной научно-практической конференции "Артериальная гипертензия и сахарный диабет" (Москва, 1996); Turkisch-German Joint Meeting on Hypertension and Atherosclerosis (Marmaris, 1996); 59th Kongress polskiego towarzystwa kardiologisznego (Warshawa, 1996); IV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1997); llhInternational Symposium on Angiotensin II Antagonism (London, 1997); I конгрессе Ассоциации кардиологов стран СНГ (Москва, 1997); 17th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension (Amsterdam, 1998); 9th European Meeting on Hypertension (Milan, 1999); VI

Всероссийском съезде кардиологов (Москва, 1999); 10th European Meeting on Hypertension (Goteborg, 2000); XXIII Congress of European Society of Cardiology (Stockholm, 2001); П1, V и VI Сибирских научных конференциях по актуальным вопросам кардиологии (Красноярск, 1998, 1999, 2001); Всероссийской научно-практической конференции МЗ РФ «Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения АГ» (Москва, 2001); Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2001, 2003; С.-Петербург, 2002; Томск, 2004); II Российском диабетологическом конгрессе (Москва, 2002); 21th Scientific Meeting of the European and International Society of Hypertension (Praga, 2002); заседании областного общества кардиологов (Томск, 2002); на научно-практической конференции ВНОК «Сахарный диабет и сердечно-сосудистая патология» (Томск, 2002); 2-м Рабочем Совещании-семинаре "О реализации Федеральной целевой Программы "Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации" в Сибирском Федеральном округе" (Томск, 2003); 20th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension (San Paulo, 2004); 14th European meeting on Hypertension (Paris, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 63 работы, из них 15 тезисов - за рубежом и 14 статей в центральных и рецензируемых журналах; в печати - глава монографии.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 496 листах. Состоит из введения, литературного обзора, главы материалов и методов, двух глав собственных результатов исследований, двух глав обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 561 работу, из них 57 отечественных и 504 зарубежных авторов. Диссертация содержит 114 таблиц, 30 рисунков и схем.

ВЫВОДЫ:

1. Для селективной группы больных с сочетанием АГ и сахарного диабета типа 2, в сравнении с пациентами ЭГ, характерны более частое выявление атерогенных дислипидемий (а среди них - изолированной гипертригли-церидемии), более раннее развитие структурно-функциональных изменений сердца и магистральных артерий со снижением их эластичности, ухудшения кровоснабжения почек и микроальбуминурии, а также связанные с полом особенности ремоделирования артерий крупного калибра.

2. Характерными особенностями суточного профиля АД у больных сахарным диабетом, не имеющих АГ, являются недостаточное снижение ночного уровня АД, повышение среднедневной вариабельности и скорости утреннего подъема САД. При ассоциации АГ и сахарного диабета, в сравнении с ЭГ, кроме выявления признаков более выраженной нейрогуморальной активации, имеют место более раннее (в среднем, на 5-7 лет) формирование нарушений циркадного ритма САД, а также диспропорциональность повышения САД, что выявляется уже через 3-5 лет после манифестации диабета и, в среднем, через 7-16 лет результирует в более высокий уровень пульсового АД.

3. Особенностью ремоделирования магистральных артерий у мужчин с сочетанием АГ и сахарного диабета является более раннее, чем у женщин (в среднем, на 5-7 лет), формирование утолщения интимо-медиального слоя ка-ротидных артерий, в развитие которого существенный вклад вносят атеро-генная дислипидемия и возрастание степени инсулинорезистентности. Статистически значимыми детерминантами утолщения интимо-медиального слоя каротидных артерий у женщин с сочетанием патологии являются: повышение активности ренина крови, продолжительности диабета, уровня САД-24ч и возраста.

4. При ассоциации АГ и сахарного диабета гиперинсулинемия вносит более значительный вклад в прогрессирование нарушений структуры и функции артерий крупного калибра, чем у пациентов с ЭГ. Постпрандиальная гиперинсулинемия при сочетании патологии определяется еще в отсутствие нарушений структуры и функции магистральных артерий; ее уровень снижается, не достигая нормальных значений, на стадии эндотелиальной дисфункции, тогда как содержание в крови ТЫР-а и 1Ь-1|3, напротив, увеличивается. Дальнейшее прогрессирование структурных макрососудистых изменений имеет место на фоне роста активности ренина крови, повышения концентрации в крови альдостерона, базальной инсулинемии и степени инсулинорези-стентности. Значительно реже формирование структурно-функциональных сосудистых изменений у больных АГ, ассоциированной с сахарным диабетом типа 2, происходит в отсутствие гиперинсулинемии, но имеет связь с повышенным содержанием в крови 1Ь-1|3 и указаниями на хронические очаги инфекции и/или клинически малозначимые иммунные нарушения.

5. Для ассоциации АГ и сахарного диабета характерны связанные с полом различия в механизмах увеличения массы миокарда: если у мужчин существенный вклад в этот процесс вносят повышение среднего АД-24ч и избыточная масса тела, то у женщин - диспропорциональный рост САД, избыточная масса тела и возрастание степени инсулинорезистентности. Ни у мужчин, ни у женщин с сочетанием патологии гиперинсулинемия/инсулинорези-стентность не являются статистически значимыми детерминантами утолщения стенок ЛЖ.

6. Процессы ремоделирования ЛЖ у больных АГ, ассоциированной с сахарным диабетом, имеют связь с полом, длительностью сахарного диабета и уровнем среднесуточного АД (прямая связь с САД-24ч, обратная - с ДАД-24ч). Особенностями ремоделирования ЛЖ у мужчин с сочетанием патологии является раннее в течение сахарного диабета (через 2-4 года после его манифестации) развитие концентрической ГЛЖ и более позднее (через 5-8 лет) формирование эксцентрической ГЛЖ. Для большинства женщин с сочетанием патологии характерна другая последовательность развития структурно-геометрических изменений ЛЖ: раннее в течение АГ (через 4-10 лет) развитие эксцентрической ГЛЖ и более позднее (в среднем, через 15 лет после манифестации АГ) формирование концентрической ГЛЖ. Независимо от пола и длительности заболевания вероятность развития концентрической ГЛЖ, по сравнению с концентрическим ремоделированием ЛЖ и с эксцентрической ГЛЖ, увеличивается при возрастании САД, тогда как каждый год заболевания сахарным диабетом и прирост ДАД повышают вероятность формирования эксцентрической ГЛЖ, в сравнении с концентрической ГЛЖ.

7. Процессы ремоделирования сердца у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета, имеют тесную взаимосвязь с характером изменений суточного профиля АД. В сравнении с нормальной геометрией ЛЖ, развитие его концентрического ремоделирования ассоциируется с косвенными признаками более выраженной нейрогуморальной активации: повышением среднедневной вариабельности САД и скорости его утреннего подъема. Для эксцентрической ГЛЖ, кроме того, характерны более значительные нарушения циркадного ритма САД, а для концентрической ГЛЖ - еще и более высокий уровень и продолжительность систолической АГ в течение всех суток.

8. Ограничение коронарного резерва у больных сахарным диабетом определяется независимо от уровня АД и состояния эпикардиальных артерий. Нарушение эластических свойств артерий крупного калибра является маркером низкого коронарного резерва у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета. Особенно неблагоприятное влияние на коронарный резерв у больных с сочетанием патологии оказывает ГЛЖ, гиперхолестеринемия и диспропорциональное возрастание САД.

9. Допплерографические признаки повышения внутрипочечного сосудистого сопротивления опережают развитие микроальбуминурии у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета и могут быть использованы для более ранней диагностики начальной нефроангиопатии у этого контингента больных. При наличии документированной микроальбуминурии определяются 4 типа нарушений кровоснабжения почек: компенсаторная ренальная вазоди-латация, начальная и распространенная ренальная вазоконстрикция и стадия низкого функционального резерва ренальной гемодинамики. Статистически значимый вклад в увеличение внутрипочечного сосудистого сопротивления при сочетании патологии вносят диспропорционально повышенный уровень САД-24ч и возрастание постпрандиальной инсулинемии.

10. В ходе ретроспективного исследования установлено, что частота атерогенных дислипидемий, как и повышенный уровень провоспалительных цитокинов имеют связь не только со степенью компенсации сахарного диабета и его продолжительностью, но и с видом сахароснижающей терапии. При проведении монотерапии диетой даже в случае удовлетворительного контроля гликемии определяется большая, чем при приеме препаратов суль-фонилмочевины, частота атерогенных дислипидемий, более высокие концентрации в крови ТЫБ-а и 1Ь-1 (3 и более значительная степень нарушения эндотелийзависимой вазореактивности. Длительная инсулинотерапия, в сравнении с приемом препаратов сульфонилмочевины, несмотря на большую длительность заболевания, ассоциируется с благоприятными изменениями ли-пидтранспортной функции крови и меньшей частотой структурных макрососудистых изменений, что предполагает наличие у инсулинотерапии антиате-росклеротического эффекта, который в полной мере реализуется в отсутствие АГ.

11. Ретроспективно установлено, что при длительной инсулинотерапии у больных сахарным диабетом с нормальным уровнем АД предотвращается расширение левого предсердия, утолщение стенок сердца, снижение миокар-диальной растяжимости и сократительной способности ЛЖ. У больных с сочетанием сахарного диабета и АГ длительная инсулинотерапия способствует сокращению размеров сердца и уменьшению ударного объема без существенных изменений массы миокарда ЛЖ и его глобальной диастолической функции.

12.У больных АГ, ассоциированной с сахарным диабетом, 8-недельная терапия цилазаприлом оказывает более выраженное антигипертензивное действие, чем терапия исрадипином и вне прямой связи со степенью своего антигипертензивного эффекта уменьшает исходно высокое внутрипочеч-ное сосудистое сопротивление. Лечение исрадипином 8Я сопровождается снижением повышенной резистивности магистральной почечной артерии лишь в случае полного антигипертензивного эффекта и удовлетворительного контроля гликемии.

13. Исходный уровень резистивности ренальных артерий у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета оказывает влияние как на достигающийся в процессе 9-12-месячного лечения каптоприлом контроль АД, так и на характер изменения внутрипочечной гемодинамики. В случае высокой резистивности почечных артерий и артериол под воздействием блокады АПФ имеют место ренальная вазодилатация, снижение АД-24ч не менее, чем до 135/83 мм рт.ст. и уменьшение скорости экскреции альбумина. При исходной ренальной вазодилатации у больных с микроальбуминурией монотерапия каптоприлом способствует лишь приостановлению роста экскреции альбумина, но не обеспечивает строгий контроль АД.

14. При равной степени достижения строгого контроля АД на фоне длительной (от 6 месяцев до 1 года) терапии ИАПФ и верапамилом у больных АГ, ассоциированной с сахарным диабетом, при лечении ИАПФ улучшение эндотелийзависимой вазореактивности имеет место вне связи со степенью гликемического контроля, под воздействием верапамила - только в случае удовлетворительной компенсации гликемии. В сравнении с терапией верапамилом, ИАПФ более эффективно уменьшают повышенное внутрипо-чечное сосудистое сопротивление, тогда как ни та, ни другая терапия в течение этого срока не оказывает существенного влияния на величину массы миокарда у диабетических пациентов с ГЛЖ.

15. У больных АГ, ассоциированной с сахарным диабетом, комбинированное лечение ИАПФ и верапамилом (от 6 месяцев до 1 года), в отличие от монотерапии этими препаратами, способствует улучшению состояния ли-пидтранспортной системы крови и метаболизма инсулина и, в отсутствие выраженной гиперхолестеринемии, оказывает положительное воздействие на эндотелийзависимую вазореактивность даже при недостаточном снижении АД. Комбинированная терапия обладает реновазодилатирующим и антипротеинурическим эффектом, но за указанные сроки лечения не сопровождается существенным регрессом ГЛЖ у больных диабетом.

16. На фоне 6-месячного лечения симвастатином (10-20 мг/сутки) у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета, получающих комбинированную терапию ИАПФ и верапамилом, независимо от степени достигающегося гиполипидемического эффекта, в плазме крови имеет место снижение содержания ТЫБ-а и возрастание концентрации стабильных метаболитов оксида азота.

17. Добавление триметазидина к терапии ИАПФ у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета оказывает положительное влияние на сцинтигра-фические показатели вазодилатационного резерва миокардиальной перфузии и физическую работоспособность как при отсутствии нарушений коронарного кровообращения, так и у пациентов с документированной ИБС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Наличие у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета высокой постпрандиальной инсулинемии и/или повышенного уровня в плазме крови провоспалительных цитокинов ТЫБ-а и 1Ь-1р даже в отсутствие атерогенной дислипидемии может рассматриваться как признак формирующихся нарушений структуры и функции артерий крупного калибра.

2. У больных АГ, ассоциированной с сахарным диабетом, не получающих антигипертензивной терапии, недостаточное снижение ночного уровня САД в отсутствие нарушений циркадного ритма ДАД является маркером эн-дотелиальной дисфункции, тогда как недостаточное снижение ночного уровня и САД, и ДАД при наличии повышенной скорости утреннего подъема САД свидетельствуют о развитии у этих пациентов структурных макрососу-дистых изменений.

3. Повышение периферического сопротивления кровотоку на уровне магистральной почечной артерии (М более 0,65) при наличии нормоальбу-минурии у больных АГ, ассоциированной с сахарным диабетом, отражает наличие генерализованной эндотелиальной дисфункции, тогда как определение микроальбуминурии у этого контингента больных в большинстве случаев свидетельствует о развитии структурных макрососудистых изменений.

4. Диспропорциональность повышения уровня САД-24ч с возрастанием пульсового АД-24ч более 60мм рт.ст. является интегральным показателем, отражающим значительную степень поражения органов-мишеней у больных АГ, ассоциированной с сахарным диабетом, включая наличие ГЛЖ, сниженного резерва коронарной вазодилатации, высокого уровня внутрипо-чечного сосудистого сопротивления, повышенной экскреции альбумина, структурных изменений магистральных артерий с выраженным снижением их эластичности (коэффициент растяжимости менее 30 х 10"7кПа). Следует учитывать, что использование уровня пульсового АД-24ч для стратификации больных по тяжести сердечно-сосудистой патологии должно основываться также на анализе абсолютных значений АД-24ч, при этом наиболее значительную степень поражения органов-мишеней можно ожидать при его уровне 151,3+14,4/82,7+9,1мм рт.ст.

5. При наличии атерогенной дислипидемии и/или сниженной эндоте-лийзависимой вазодилатации у больных сахарным диабетом типа 2, находящихся на монотерапии диетой, даже при удовлетворительном контроле гликемии целесообразно назначение сахароснижающей терапии препаратами сульфонилмочевины. В случае отсутствия удовлетворительной компенсации диабета у больных, получающих препараты сульфонилмочевины, выявление нарушенной сосудистой реактивности может являться дополнительным показанием для назначения инсулинотерапии.

6. Полученные в ретроспективном исследовании данные о благоприятном воздействии инсулинотерапии на состояние липидтранспортной функции крови и ее возможном антиатеросклеротическом эффекте предполагают необходимость более раннего ее назначения с целью профилактики прогрес-сирования атеросклероза. Следует учитывать, что проведение инсулинотерапии сопровождается более чем 6-кратным уменьшением вероятности развития атерогенной дислипидемии лишь в отсутствие ожирения.

7. Ультразвуковое сканирование с допплерографическим исследованием спектров кровотока в почечных и во внутрипочечных артериях у больных сахарным диабетом предлагается нами не только для наиболее ранней диагностики вовлеченности почек в патологический процесс, но и для определения типов нарушений ренальной гемодинамики, степени сохранения ее функционального резерва, показаний для дифференцированного назначения антигипертензивных препаратов, а также динамического контроля за кровоснабжением почек на фоне медикаментозной терапии.

8. Наличие повышенного внутрипочечного сосудистого сопротивления является показанием для назначения ИАПФ у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета не только при документированной микроальбуминурии, но и при нормальной скорости суточной экскреции альбумина. В этом случае при монотерапии ИАПФ реально достижение строгого контроля АД и уменьшение альбуминурии в короткие сроки даже у больных с систолической АГ 2-й степени.

9. С целью оптимальной коррекции поражений органов-мишеней при выборе схем антигипертензивной терапии у больных АГ, ассоциированной с сахарным диабетом, следует придерживаться следующего алгоритма (Рис. 30). У больных АГ 1-й степени с удовлетворительной компенсацией сахарного диабета улучшение эндотелийзависимой вазореактивности достигается в равной мере при использовании ИАПФ и верапамила. В случае неудовлетворительной компенсации диабета и повышенной резистивности внутрипочечных артерий целесообразно длительное лечение ИАПФ. У больных с микроальбуминурией и нормальным уровнем внутрипочечного сосудистого сопротивления необходима комбинированная терапия ИАПФ и верапамилом. Комбинированная терапия ИАПФ и верапамилом вне связи со степенью контроля АД способна улучшить состояние сосудистой реактивности даже у больных со структурными макрососудистыми изменениями, однако при наличии стенозирующего атеросклероза периферических артерий должна дополняться гиполипидемической терапией статинами.

10. Выраженность гиполипидемического эффекта симвастатина у больных сахарным диабетом при приеме в первоначально назначенной дозе 10-20 мг/сутки проявляет тенденцию к снижению через полгода лечения.

11. Включение в схемы терапии больных с сочетанием АГ и сахарного диабета триметазидина целесообразно при наличии сниженной толерантности к физической нагрузке, низкого вазодилатационного резерва миокар-диальной перфузии и/или умеренных нарушений структуры диастолы по гипертрофическому типу.