Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клиническое значение С-реактивного белка и церулоплазмина у больных ишемической болезнью сердца
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Автореферат диссертации по медицине на тему Клиническое значение С-реактивного белка и церулоплазмина у больных ишемической болезнью сердца
На правах рукописи
□ОЗОВ4291
ДАЙБАНЫРОВА ЛИЛИЯ ВЛАДИМИРОВНА
КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ С-РЕАКТИВНОГО БЕЛКА И ЦЕРУЛОПЛАЗМИНА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА
14 00 06 - Кардиология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
1 9 ИЮЛ 2007
Москва 2007
003064291
Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель:
Доктор медицинских наук, профессор
Шевченко Олег Петрович
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук,
профессор Джанашия Платон Харитонович
Российский государственный медицинский университет
Доктор медицинских наук,
профессор Аронов Давид Меерович
Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины
Ведущая организация:
Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет
Защита диссертации состоится "_"_ 2007 г. в_часов на
заседании Диссертационного Совета Д 208 072 08 при Российском государственном медицинском университете (117997, Москва, ул Островитянова, д 1)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государственного медицинского университета по адресу 117977, Москва, ул Островитянова, д 1
Автореферат разослан «_»_2007 г
Ученый секретарь
Диссертационного Совета Д 208 072 08 доктор медицинских наук, профессор
А К Рылова
Актуальность темы. Начиная с шестидесятых годов прошлого века, сердечно-сосудистые заболевания прочно удерживают первое место среди всех причин смертности в экономически развитых странах
Основной причиной ишемической болезни сердца является стенозирующее атеросклеротическое поражение коронарных артерий, которое наблюдается у 95% больных ИБС Согласно современным данным, на всех этапах патогенеза атеросклероза ведущую роль играет вялотекущий воспалительный процесс в интиме коронарных артерий, который участвует в начальных изменениях, способствует прогрессированию и развитию осложнений [RossR. 1999г, Hansson GK 2005г ]
На основании результатов недавно проведенных исследований выработана концепция «легкоранимой атеросклеротической бляшки», объясняющая механизмы развития атеротромботических осложнений согласно которой в основе перехода стабильной атеросклеротической бляшки в «легкоранимую» лежит активация воспалительного процесса Существование легкоранимой бляшки является основньм указанием на вероятность ее повреждения и возможного развития в ближайшем периоде острого коронарного синдрома [Davies MJ,Richardson PD et al 1993,Muller J,Nissen SE 2002,Rioufol G et al 2002]
При повышении активности воспаления в атеросклеротическую бляшку усиленно мигрируют клетки моноцитарно-макрофагальной системы Макрофаги выделяют провоспалительные цитокины ИЛ-6, ФНО-а и др., которые в печени усиливают образования С-реактивного белка, фибриногена, сывороточного амилоидного белка А и других белков острой фазы воспаления [Caracciolo Е , et al 1995,Colombo А et al 1993, Kolodegie F D, Burke А P et al. 2001]
Современная концепция участия воспаления в патогенезе ишемической болезни сердца позволяет по-новому взглянуть на процессы, лежащие в основе развития острых коронарных событий и является важным подходом к изучению новых маркеров и факторов указывающих на риск развития острого коронарного синдрома Уровень С-реактивного белка (СРБ) в крови,
измеряемый высокочувствительными методами, является прогностически значимым среди новых маркеров и факторов риска ИБС Роль в атерогенезе других белков острой фазы воспаления, таких как церулоплазмин, изучена мало
Церулоплазмин, также как и СРБ относится к белкам острой фазы, он участвует в процессах окисления липидов, свертывания крови, воспаления, ряде других процессов Клиническое значение определения церулоплазмина в крови у больных ИБС остается не изученным
Цель исследования: Определить клиническое значение церулоплазмина и СРБ у больных ишемической болезнью сердца и оценить возможность его использования для диагностики, мониторинга терапии и прогнозирования развития осложнений
Задачи исследования.
1 Оценить содержание белков острой фазы воспаления (церулоплазмина, СРБ) у больных с различными клиническими формами ишемической болезни сердца
2 Изучить связь уровней белков острой фазы с клиническими (полом, возрастом, курением, сахарным диабетом, гипертонической болезнью) и лабораторными (уровни липидов, гомоцистеина, ассоциированного с беременностью протеина плазмы А) показателями у больных ИБС.
3 На основании результатов двухлетнего наблюдения охарактеризовать зависимость между уровнями белков острой фазы воспаления и возникновением нежелательных сердечно-сосудистых событий ИБС
4 Изучить динамику церулоплазмина и С-реактивного белка у больных ИБС на фоне лечения статинами
5 Разработать рекомендации по использованию церулоплазмина для прогнозирования риска и мониторинга терапии у больных ишемической болезнью сердца
Научная новизна исследования. Впервые проведено изучение связи уровней белка острой фазы и естественного оксидативного регулятора церулоплазмина с клинической формой, клиническими и лабораторными показателями у больных ишемической болезнью сердца и обнаружено снижение уровня церулоплазмина у больных с острым коронарным синдромом
Практическая значимость исследования. Определение уровня маркеров воспаления в плазме крови больных ишемической болезнью сердца позволяет выявлять группы с низким и высоким риском осложнений ишемической болезни сердца, прогнозировать и оценивать степень риска развития острого коронарного синдрома
Результаты исследования могут быть использованы при определении эффективности лечения больных ишемической болезнью сердца, в том числе препаратами, обладающими противоспалительным действием Реализация результатов работы.
Результаты исследования внедрены в клиническую практику кафедры кардиологии ФУВ ГОУ ВПО Российского Государственного Медицинского Университета Росздрава, отделения сердечной хирургии и вспомогательного кровообращении ФГУ «НИИ Трансплантологии и искусственных органов Росмедтехнологий»
Апробация работы.
Апробация диссертации состоялась на научной конференции кафедры кардиологии факультета усовершенствования врачей ГОУ ВПО Российского Государственного Медицинского Университета Росздрава 7 июня 2007 года
Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на Российском Национальном Конгрессе Кардиологов (Москва 10-20 октября 2005г, Москва 10-13 октября 200бг), Х1П Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 3-7 апреля 2006г), национальных днях лабораторной медицины России (Москва 20-22 октября 2005, 10-12 октября 2006), научно-практической конференции «Новые методы диагностики и лечения» (Москва 2004г), научно-практической конференции «Новые методы диагностики и лечения в клинической практике» (Москва 2005)
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них две статьи в центральных рецензируемых журналах
Объём и структура работы.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики больных и методов исследования, двух глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения результатов и заключения, 6 выводов, практических рекомендаций и указателя используемой литературы включающего 34 отечественных и 185 зарубежных источников Работа изложена на 128 страницах машинописного текста, иллюстрирована 14 таблицами и 37 рисунками
Материалы и методы исследования.
Работа основана на анализе данных полученных при обследовании 117 больных ИБС в возрасте от 39 до 83 лет (средний возраст 61,7+13,9) лет, 61 мужчины и 56 женщин, с различными формами ишемической болезни сердца стабильной стенокардией напряжения (п=70), нестабильной стенокардией (п=32) и острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (п=15) Группу сравнения составили 10 практически здоровых лиц, в возрасте от 20 до 47 лет, средний возраст - 31,6+ 9,1 (таблица 1)
Диагноз инфаркта миокарда основывался на выявлении характерных клинических признаков (ангинозные боли в грудной клетке продолжительностью 30 мин и более), повышения уровней в крови MB КФК и тропонина Т, а также характерных для инфаркта миокарда изменений ЭКГ
У больных с нестабильной стенокардией наблюдались снижение толерантности к нагрузке и появление приступов стенокардии в покое, при этом отсутствовали стойкие изменения сегмента ST или зубца Т, повышение уровней КФК и тропонина Т Диагноз стабильной стенокардии напряжения основывался на выявлении типичных приступов стенокардии, которые возникали при физической нагрузке и купировались приемом нитроглицерина, и регистрации преходящих изменений сегмента ST на ЭКГ во время нагрузочного геста
Таблица 1 Клиническая характеристика обследованных больных
Показатель (М+ш) ССК НСК ИМ Здоровые лица
Количество 70 32 15 10
Пол (п): м / ж 35/35 18/14 8/7 2/8
Возраст (годы) 64,1+11,7 66,3+ 9,6 65,7+ 9,5 31,6+9,1
Курильщики (п) 18(25,7%) 13(58,1%) 4 (33%) -
ИМТ (кг/м2) 28,1+5,1 28,5+3,3 29,5+ 5,4 23,2+2,9
СДII тип (п) 10(12%) 3 (9,68%) 4(16,67%) -
ИМ в анамиезе(п) 20 (26,7%) 12 (38,7%) 4 (22,2%) -
ОНМК в анамиезе(п) 14 (18,7%) 4 (9,68%) 2(16,7%) -
ГБ(п) 66 31 14 -
НК (п) 39 18 7 -
(п) - количество больных,
ССК - стабильная стенокардия напряжения,
НСК - нестабильная стенокардия,
ИМ - инфаркт миокарда
В исследование не включались больные с выраженной сердечной (ФВЛЖ <30%), почечной (содержание креатинина в крови >3 мг/дл) и печеночной недостаточностью, злокачественной гипертензией, с декомпенсированным сахарным диабетом, а также лица с признаками острых инфекционных, воспалительных или аутоиммунных заболеваний в течение не менее 4 недель после наступления полной клинической и лабораторной ремиссии, лица моложе 20 лет, беременные
Общее клиническое обследование больного включало клиническую оценку состояния (стандартный опрос, осмотр, консультации специалистов), общий и биохимический анализы крови (печеночные ферменты ACT, AJIT, глюкоза натощак, креатинин), анализ крови на липиды (содержание оХс, ХсЛВП, ХсЛНП ТГ), ЭКГ покоя в 12 отведениях, электрокардиографическое исследование с физической нагрузкой (велоэргометрия), эхокардиографическое исследование (ЭХО-КГ)
Велоэргометрию проводили методом ступенчатой непрерывно возрастающей нагрузки, начиная со 150 кгм/мин Через 3 минуты мощность нагрузки увеличивали на 150 кгм/мин до появления клинических или электрокардиографических признаков ишемии миокарда До нагрузки, на каждой минуте пробы и течение 10 минут отдыха, измеряли АД и регистрировали ЭКГ в 12 стандартных отведениях Изменения ЭКГ во время пробы с физической нагрузкой считали ишемического характера при смещении сегмента ST горизонтального или косонисходящего типа более, чем на расстоянии 80 мсек от точки J
Данные о перенесенном инфаркте миокарда, нарушении мозгового кровообращения, наличии сахарного диабета, артериальной гипертонии характеристики клинической картины и данные предшествующей терапии получали при опросе, осмотре, на основании записей в истории болезни и имеющихся медицинских документов
Оценка прогноза проведена у больных ИБС на основании двухлетнего наблюдения больных Больные обзванивались по телефону, приглашались на повторные консультации, и в случае развития нежелательных событий, госпитализировались Выживаемость без нежелательных событий оценивалась на основании выявления конечных точек смерть от сердечнососудистого заболевания, развитие нефатального инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии Лабораторные исследования
Все образцы крови для лабораторных анализов забирались у исследуемых утром натощак через 12 часов после приема пищи Кровь для исследования бралась из куб'итальной вены, добавлялся 3% раствор ЭДГА Плазму получали путем центрифугирования крови, при скорости 1500 об/мин в течение 15 мин Образцы замораживали при температуре -20°С, лабораторный анализ проводился в течение последующих нескольких дней
Измерение концентрации С-реактивного белка высокочувствительным методом проводили с помощью иммунотурбидиметрии с латексным усилением и использованием наборов реагентов производства «Orion», Финдляндия
Измерение концентрации церулоплазмина проводили методом иммунотурбидиметрии в микропланшетном формате с помощью наборов реагентов производства «Aptec Diagnostics nv», Бельгия Методом иммуноферментного анализа определяли концентрацию гомоцистеина «Bender MedSystem», США и ассоциированного с беременностью протеина плазмы А «Diagnostic Systems Laboratories INC», США
Для изучения влияния симвастатина на церулоплазмин и СРБ было проведено открытое, рандомизированное, сравнительное исследование с формированием двух параллельных групп В качестве активного лекарственного средства использовался симвастатин производства фирмы IPCA (Индия), (зарегистрирован в РФ под торговым названием «Симло») В исследование были включены 100 больных ИБС, последовательно госпитализированных в специализированное кардиологическое отделение После рандомизации (использован «метод конвертов») больные были разделены на 2 группы- в основной группе помимо основной терапии назначался симвастатин в дозе 20 мг/сут ежедневно в течение 6 недель, больные группы контроля получали только плановую медикаментозную терапию У всех больных забирались анализы крови в день проведения рандомизации, а также через 2 и 6 недель после начала исследования В случае выявления индивидуальной непереносимости симвастатина, выявления побочных действий или повышения уровней печеночных ферментов (AJTT, ACT, ЩФ) прием симвастатина прекращался Статистическая обработка результатов исследования.
Статистическая обработка результатов исследования производилась с использованием пакета прикладных программ для научно-технических расчетов SPSS 11 5 (LEAD Technologies Inc , Chicago, IL, USA) Достоверность различий количественных параметров в двух группах определялась по t-критерию Стьюдента Достоверность различий качественных признаков определялась путем построения таблиц сопряженности и их анализа с помощью критерия Х"кваДРат- Для оценки корреляционной связи количественных признаков использовались методы линейной регрессии и корреляции
(коэффициент корреляции Пирсона) Для оценки выживаемости без нежелательных событий применялся метод регрессионного анализа выживаемости Каплана-Мейера Сравнение выживаемости без нежелательных сердечно-сосудистых событий определяли с помощью логрангового (log-rank) критерия
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
Уровни церулоилазмина и С-реактивного белка у больных с разными формами ИБС.
При исследовании концентрации маркеров воспаления в группе здоровых лиц и общей группе больных ИБС выявлено, что у здоровых лиц средние уровни ЦП достоверно выше 0,33+ 0,1 и 0,16 + 0,1 г/л соответственно (р <0,01), а средние ypoi ни СРБ, ниже чем в общей группе больных ИБС 2,8+1,1 и 8,7 + 6,5 мг/л соответственно (р<0,05)
При сравнительном анализе уровней ЦП у больных с различными формами ИБС установлено, что уровень ЦП был достоверно выше в группе больных стабильной стенокардией напряжения - 0,20 + 0,1 г/л, по сравнению с группой больных инфарктом миокарда - 0,12 + 0,1 г/л (р=0,006) Уровни церулоилазмина у больных нестабильной стенокардией и у больных инфарктом миокарда статистически достоверно не отличались (рисунок 1)
Уровень СРБ достоверно выше в группе больных инфарктом миокардом по сравнению с больными стабильной стенокардией напряжения - 7,7 + 3,1 мг/л и 5,1 + 4,6 мг/л (р=0,004) Уровни СРБ у здоровых лиц и больных стабильной стенокардией - 2,8+ 1,1 мг/л и 5,1+4,6 мг/л статистически достоверно не отличались (р=0,12), как и у больных нестабильной стенокардией и больных инфарктом миокарда - 6,4 +9,3 мг/л и 7,7+ 3,1 мг/л (р>0,05) (рисунок 2)
и
* - р< 0,05 при сравнении с группой здоровых лиц
Рисунок 1. Средние значения уровней церулоплазмина у больных с различными формами ИБС и группы здоровых лиц.
=0,04
здоровые лица ССК НСК ИМ
* - р< 0,05 при сравнении с группой здоровых лиц
Рисунок 2. Средние значения уровней СРВ у больных ИБС и группы здоровых лиц
Таким образом, у больных ИБС уровень СРБ выше, а уровень ЦП и ниже, чем у здоровых лиц При анализе по клиническим формам ИБС уровень ЦП был ниже у больных с острым коронарным синдромом - нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда Уровень СРБ наоборот был выше в группе больных с острым коронарным синдромом, чем у больных стабильной стенокардией напряжения
Уровни маркеров воспаления и функциональный класс стенокардии
У 70 боньных со стабильной стенокардией напряжения изучали связь уровней маркеров воспаления в плазме крови с функциональным классом стенокардии Функциональный класс определяли на основании толерантности к физической нагрузке У 17 больных была высокая толерантность к физической нагрузке -1ФК (24%), у 28 больных была средняя - II ФК (40%), у 23 больных была низкая - III ФК (33%), у 2 больных была стенокардия малых напряжений, IV ФК (3%)
Результаты сравнительного анализа уровней церулоплазмина и С-реактивного белка у больных с различными функциональными классами стабильной стенокардии напряжения показали следующее Статистически достоверных различий в уровнях церулоплазмина и СРБ у больных стабильной стенокардии напряжения с различными функциональными классами не обнаружено (р >0,05)( (рисунок 3, рисунок 4)
ФК- функциональный класс стенокардии напряжения по классификации канадского общества кардиологов
Рисунок. 3. Уровни ЦП в плазме крови больных стабильной стенокардией напряжения различного функционального класса.
ФК- функциональный класс стенокардии напряжения по классификации канадского общества кардиологов
Рисунок 4. Уровни СРБ в плазме крови больных стабильной стенокардией напряжения различного функционального класса.
Изучение связи уровней белков острой фазы воспаления с клиническими и лабораторными показателями у больных ИБС.
Уровни СРБ и церулоплазмина не были связаны с возрастом, полом, индексом массы тела, уровнями липидов плазмы крови, наличием сахарного диабета и артериальной гипертонии, курением (таблица 2,3)
Таблица 2 Корреляционная зависимость между уровнем церулоплазмина в крови и возрастом, ИМТ, липидами плазмы крови
Показатель Коэффициент Пирсона (г) Достоверность (р)
возраст 0,05 0,58 (НД)
ИМТ 0,08 0,70 (НД)
Общий холестерин 0,18 0,06 (НД)
ЛПВП -0,046 0,63 (НД)
ЛПНП 0,057 0,55 (НД)
ТГ -0,046 0,63 (НД)
Таблица 3 Корреляционная зависимость между уровнем церулоплазмина полом, курением, наличием АГ и СД
Показатель Уровень церулоплазмина (М+т) Достоверность (р)
Пол мужчины-0,15 + 0,08 женщины 0,17 + 0,1 0,28 (НД)
курение курящие 0,16 + 0,1 не курящие 0,17 + 0,1 0,62 (НД)
АГ с АГ 0,16 ±0,1 без АГ 0,18+ 0,1 0,64 (НД)
СД с СД 0,16 ±0,1 без СД 0,17 ±0,1 0,71 (НД)
При исследовании зависимости уровней маркеров воспаления от уровней фибриногена, гомоцистеина, РАРР-А Было выявлено, что между уровнями ЦП и фибриногена в плазме крови нет линейной зависимости г —0,09, р=0,19 Концентрации СРБ и фибриногена в плазме крови обследованных нами больных также не связаны между собой г =0,09, р=0,58
При исследовании зависимости уровней ЦП и гомоцистеина не выявлено связи г —0,05, р=0,81 как и с СРБ г = 0,12, р=0,4При проведении анализа зависимости показателей уровней ЦП и уровней РАРР-А выявлена достоверная обратная связь г =-0,37, р=0,001 (рисунок 5), в то время как уровни СРБ не были связаны с уровнями РАРР-А у больных ИБС г —0,03, р=0,62. Таким образом, наличие связи уровней церулоплазмина и СРБ и РАРР-А подтверждает участие воспаления и оксидативных нарушений в развитии ишемической болезни сердца
Рисунок 5. Связь уровней церулоплазмина и РАРР-А в плазме крови больных ИБС
При исследовании корреляции между концентрациями С-реактивного белка в плазме крови и церулоплазмина обнаружена достоверная обратная связь в крови больных ИБС, г= -0,4, р<0,05 (рисунок 6)
Рисунок 6. Связь уровней церулоплазмина и СРБ в плазме крови больных ИБС
Связь маркеров воспаления с прогнозом развития неблагоприятных сердечно - сосудистых событий у больных ИБС.
Умерли четверо больных, из них трое от повторного инфаркта миокарда, один от осложнения пневмонии - абсцесса легких. У трех больных был инфаркт миокарда с подъемом сегмента БТ Один больной был госпитализирован с повторным острым нарушением мозгового кровообращения
При сравнении кривых выживаемости без нежелательных событий при помощи метода лог-ранг было установлено, что у больных с высоким уровнем ЦП (выше 0,2 г/л) прогноз достоверно лучше, чем у больных с низким уровнями ЦП в крови (ниже 0,2 г/л) (р=0,002) (рисунок 7)
Анализ выживаемости
>о о и
£ в
в р
и
ЦП >0,2 г/л
К
>4 |
р=0,002
ЦП <0,2 г/л
0
1
га со В
н
>4 «
—Г"
200
—Г"
400
-1
800
ДНИ
Рисунок 7. Выживаемость без нежелательных событий у больных с уровнями ЦП более 0,2г/л и менее 0,2г/л
При сравнении кривых выживаемости без нежелательных событий при помощи метода лог-ранг выявило у больных с уровнем СРВ менее бмг/л прогноз лучше, чем у больных с уровнями СРБ более бмг/л в крови достоверную разницу (р< 0,05) (рисунок 8)
« к
Анализ выживаемости
8 08
Я
Я 06
о ю
о 2
8 02
СРБ< 6 мг/л
СРБ> 6 мг/л
га
200 400 600 800
Дни
Рисунок1 8. Выживаемость у групп больных с уровнями СРВ более бмг/л и менее бмг/л
У больных с уровнями ЦП более 0,2г/л и СРВ менее 6,0 мг/л прогноз достоверно лучше, чем у больных с уровнями ЦП менее 0,2г/л и СРВ более 6, Омг/л в крови (р<0,05) при сравнении кривых выживаемости без нежелательных событий при помощи метода лог-ранг (рисунок 9)
«
к Й
•А
Я
Л
ч о ю
И оо
Анализ выживаемости
ч_ —
р<0,05
200
—I—
400
Дни
ЦП >0,2г/л СРБ < бмг/л
ЦП < 0,2г/л СРБ >6мг/л
I
еоо
Рисунок 9. Выживаемость без нежелательных событий у больных с уровнями ЦП более 0,2г/л СРБ менее 6,0 мг/л и ЦП менее 0,2г/л и СРБ более 6,0мг/л
Доля больных ИБС с уровнями с уровнями СРБ > бмг/л и ЦП < 0,2г/л была больше в группе ИМ в общей группе больных составляла 19% , в группе ИМ 31%, ССК 18%, ИСК 20%
Таким образом, прогноз достоверно лучше у больных ИБС, у которых регистрируется с высокий уровень ЦП (0,2 г/л и более) и низкий уровень СРБ (6 мг/л и менее).
Влияние медикаментозной терапии на уровень исследуемых маркеров воспаления.
Исходный уровень ЦП у больных из основной группы составлял 0,18 + 0,1 г/л, через 2 недели после назначения симвастатина в дозе 20 мг/сутки, ежедневно, уровень ЦП повысился и составил 0,24 + 0,1 г/л (р=0,003 по сравнению с исходным); через 6 недель 0,3 + 0,1 г/л (р=0,008 по сравнению с исходным). У больных из контрольной группы, не принимавших симвастатин уровни ЦП достоверно не изменились 0,17+ 0,1 г/л и 0,2+ 0,1 г/л (р=0,13) (рисунок 10).
р=0,13 *
С °'3 и *
и,« т X
« и,^ - г> л с; 1
о ц Й* П1
Ш =Г
исходно 2 нед 6 нед. □ основная группа Щ контрольная группа
* - р< 0,01 при сравнении с исходным уровнем в основной группе
Рисунок 10. Динамика изменений содержания ЦП на фоне приема симвастатина в дозе 20 мг/сут на протяжении 6 недель у больных ИБС.
Изучение влияния приема симвастатина в дозе 20 мг/сут на уровень СРВ показало, что уже на второй неделе приема препарата у больных из основной группы отмечается достоверное снижение уровня СРБ. Исходный уровень СРВ у больных из основной группы составлял 7,4 + 5,2 мг/л, через 2 недели 5,6 + 3,6 мг/л (р<0,05 по сравнению с исходным уровнем), через 6 недель 4,8 + 3,7 мг/л (р<0,0! по сравнению с исходным уровнем). У больных из контрольной группы уровень СРБ достоверно не изменился 7,2 + 6,7 мг/л до 6,4+ 5,6 мг/л через две недели (р=0,51 Хрисунок 11).
8 7 6
5 +-'
р=0,51
**
С
I4
из 3 о.
О 2 1 о
исходно 2 кед 6 нед
□ основная группа ■ контрольная группа
* - р< 0,05 при сравнении с исходным уровнем в основной группе ** - р< 0,01 при сравнении с исходным уровнем е основной группе
Рисунок 11, Динамика изменений содержания СРБ на фоне приема симвастатина в дозе 20 мг/сут на протяжении 6 недель у больных ИБС.
Таким образом, у больных основной группы уровни СРБ достоверно снижаются, а уровни ЦП достоверно повышаются на второй неделе после начала приема симвастатина в дозе 20 мг/сут, тогда как у больных из контрольной группы изменения данных белков было не достоверным.
22
ВЫВОДЫ
1. У больных с острым коронарным синдромом уровни С-реактивного белка, определяемый высокочувствительным методом, достоверно выше, а уровни церулоплазмина ниже, чем у больных стабильной стенокардией напряжения, что подтверждает участие воспаления в развитии острых процессов при ишемической болезни сердца
2 Уровни С-реактивного белка и церулоплазмина у больных ИБС не зависят от толерантности к физической нагрузке
3 Уровни С-реактивного белка, церулоплазмина не зависят от возраста, пола, содержания липидов плазме крови, наличия сахарного диабета II типа
4 Имеется обратная корреляционная связь между уровнями церулоплазмина и концентрациями в плазме крови С-реактивного белка и маркера эндогенной деструкции - ассоциированного с беременностью протеина плазмы крови РАРР-А
5 Наличие пониженных уровней церулоплазмина в плазме крови больных менее 0,2 г/л и повышенных уровней С-реактивного белка более б мг/л связано с неблагоприятным прогнозом у больных ишемической болезнью сердца
6 На фоне приема симвастатина в дозе 20 мг/сутки отмечается достоверное повышение уровня церулоплазмина и снижение уровня С-реактивного белка через 2 недели, уровни данных белков продолжают достоверно изменятся и до 6 недели приема симвастатина
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1 У больных ИБС измерение уровней высокочувствительным методом С-реактивного белка в комплексе с измерением уровней церулоплазмина является необходимым для оценки прогноза развития острых коронарных событий
2 Определение содержания в плазме крови С-реактивного белка, церулоплазмина позволяют контролировать и подбирать медикаментозную терапию для больных ишемической болезнью сердца
3. Снижение уровня С-реактивного белка и повышение уровня церулоплазмина должно являться целью медикаментозной терапии, направленной на снижение риска развития осложнений у больных ИБС
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Семенова С В , Шевченко А О , Алимова Е.А, Кочетова Е В , Природова О Ф, Дайбшгырова Л.В., Шевченко О П Низкий уровень церулоплазмина является фактором риска неблагоприятного прогноза у больных ишемической болезнью сердца Материалы научной конференции «Новые методы диагностики и лечения» - Москва 2004, С 140-141
2 Пономарева С В., Шевченко А О , Арапханова 3 С , Кушхова Д X, Дайбанырова Л.В., Шевченко ОП Толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии у больных после инфаркта миокарда и нарушения мозгового кровообращения Материалы научной конференции «Новые методы диагностики и лечения» - Москва 2004, С 138-139
3 Шевченко А О, Дайбанырова Л.В., Орлова О В , Шевченко О П Белки острой фазы воспаления у пациентов с ишемической болезнью сердца -Клиническая лабораторная диагностика - Москва 2005 - №10- С 49
4 Шевченко О П, Природова О Ф , Шевченко А О, Кузмина И М, Дайбанырова Л.В., Растворимая форма лиганда СБ 401, у больных с различными формами ИБС Материалы научной конференции «Новые методы диагностики и лечения в клинической практике Москва 2005, С 83
5 Шевченко О П, Орлова О В, Дайбанырова Л.В.. Оценка диагностического значения церулоплазмина и С-реактивного белка при инфекционно-воспалительных заболеваниях и осложнениях у пациентов с пересаженным сердцем - Клиническая лабораторная диагностика - Москва 2005. - № 12 -С 6-8
6 Дайбанырова Л.В, Шевченко АО, Орлова О В, Шевченко ОП Связь уровней церулоплазмина, гаптоглобина и С-реактивного белка с тяжестью ишемической болезни сердца -«Кардиоваскулярная терапия и профилактика», Москва 2005, т 4, №4 С 98
7 Природова О Ф, Шевченко О П, Шевченко А О , Дайбанырова Л.В. Уровни растворимого СО 40 лиганда у больных с различными формами и факторами риска ишемической болезни сердца - XIII российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва 3-7 апреля 2006, С 259
8 Шевченко О П, Шевченко А О., Дайбанырова Л.В. Роль уровней церулоплазмина, гаптоглобина, С-реактивного белка у пациентов с ишемической болезнью сердца - XIII российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва 3-7 апреля 2006; С 334
9 Шевченко ОП, Шевченко АО, Дайбанырова Л.В., Наджар МХ, Алимова Е А Острофазный белок гаптоглобин - предиктор неблагоприятного прогноза у больных острым коронарным синдромом .-«Кардиоваскулярная терапия и профилактика» - 2006, т.5, №6, С 425-426
10. Шевченко ОП, Шевченко АО, Природова ОФ., Кузмина ИМ., Дайбанырова Л.В., Диагностическое значение определения растворимой формы лиганда СБ 40Ь у больных с различными формами ИБС -«Кардиоваскулярная терапия и профилактика» - 2006, т 5, №6 , С 427
11 Шевченко ОП, Шевченко АО, Дайбанырова Л.В., Алимова ЕА., Кочетова Е В , Природова О Ф Низкий уровень церулоплазмина- фактор риска острых коронарных событий -«Кардиоваскулярная терапия и профилактика» - 2006, т 5, №6, С 428
12 .X Наджар, ЮГ Матвеев, В.В. Долгов, Л.В. Дайбанырова, О П Шевченко, А А Редкобородая Церулоплазмин - лабораторный маркер оксидативного стресса у кардиохирургических больных -Клиническая лабораторная диагностика — 2006. - № 9, С 8-9
26
Список сокращений
АКШ аортокоронарное шунтирование
АЛТ аланинаминотрансфераза
АСТ аспартатаминотрансфераза
АГ артериальная гипертензия
ГБ гипертоническая болезнь
ГЦ гомоцистеин
ИБС ишемическая болезнь сердца
ИМ инфаркт миокарда
ИМТ индекс массы тела
НМК нарушение мозгового кровообращения
НК недостаточность кровообращения
ИСК нестабильная стенокардия
оке острый коронарный синдром
оХс общий холестерин
СРБ С- реактивный белок
ССК стабильная стенокардия напряжения
ТГ триглицериды
ФК функциональный класс
ФВЛЖ фракция выброса левого желудочка
ХсЛВП холестерин липопротеинов высокой плотности
ХсЛНП холестерин липопротеинов низкой плотности
ЭКГ электрокардиографическое исследование
ЭхоКГ эхокардиографическое исследование
ЦП церулоплазмин
ЩФ щелочная фосфотаза
РАРР-А ассоциированный с беременностью протеин плазмы
крови А
Заказ № 345 Объем 1 п л Тираж 100 экз
Отпечатано в ООО «Пегроруш» г Москва, ул Палнха-2а, тел 250-92-06 www.postator.ru
Оглавление диссертации Дайбанырова, Лилия Владимировна :: 2007 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1.КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МАРКЕРОВ ВОСПАЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ИБС
Обзор литературы).
1.1 Концепция воспаления при атерогенезе.
1.2 «Новые» факторы риска ишемической болезни сердца.
1.3 Маркер эндогенной деструкции - ассоциированный с беременностью протеин плазмы А
1.4 С-реактивный белок - главный медиатор воспаления
1.5 Церулоплазмин - естественный оксидативный регулятор
1.6 Влияние статинов на уровень маркеров воспаления у больных ИБС.
Введение диссертации по теме "Кардиология", Дайбанырова, Лилия Владимировна, автореферат
Актуальность темы. Начиная с шестидесятых годов прошлого века, сердечно-сосудистые заболевания прочно удерживают первое место среди всех причин смертности в экономически развитых странах.
Основной причиной ишемической болезни сердца является атеросклеротическое поражение коронарных артерий, которое наблюдается у 95% больных ИБС. Согласно современным данным, на всех этапах патогенеза атеросклероза ведущую роль играет вялотекущий воспалительный процесс в интиме коронарных артерий, который участвует в начальных изменениях, способствует прогрессированию и развитию осложнений. [Ross R. 1999, Hansson GK 2005.]
На основании результатов недавно проведенных исследований выработана концепция «легкоранимой атеросклеротической бляшки», объясняющая механизмы развития атеротромботических осложнений, согласно которой в основе перехода стабильной атеросклеротической бляшки в «легкоранимую» лежит активация воспалительного процесса. Существование «легкоранимой бляшки» является основным указанием на вероятность её повреждения и возможного развития в ближайшем периоде острого коронарного синдрома [Davies MJ,Richardson PD et al.l993,Muller J.,Nissen SE 2002,Rioufol G et al. 2002].
При повышении активности воспаления в атеросклеротическую бляшку усиленно мигрируют клетки моноцитарно-макрофагальной системы. Макрофаги выделяют провоспалительные цитокины ИЛ-6, ФНО-а и др., которые в печени вызывают усиление образования С-реактивного белка, фибриногена, сывороточного амилоидного белка А и других белков острой фазы воспаления [Caracciolo Е., et al. 1995;Colombo A et al. 1993; Kolodegie F D, Burke A Pet al. 2001]
Современная концепция участия воспаления в патогенезе ишемической болезни сердца позволяет по-новому взглянуть на процессы, лежащие в основе развития острых коронарных событий и является важным подходом к изучению новых маркеров и факторов, указывающих на риск развития осложнений ИБС. Уровень С-реактивного белка (СРБ) в крови, измеряемый высокочувствительными методами, является прогностически значимым среди новых маркеров и факторов риска ИБС. Роль в атерогенезе других белков острой фазы воспаления, таких как церулоплазмин, изучена мало.
Церулоплазмин, также как и СРБ, относится к белкам острой фазы, он участвует в процессах окисления липидов, свертывания крови, воспаления, ряде других процессов. Клиническое значение церулоплазмина в крови у больных ИБС остается неизученным.
Цель исследования: Определить клиническое значение церулоплазмина и СРБ у больных ишемической болезнью сердца и оценить возможность их использования для диагностики, оценки эффективности терапии и прогнозирования развития осложнений.
Задачи исследования.
1. Оценить содержание белков острой фазы воспаления (церулоплазмина, СРБ) у больных с различными клиническими формами ишемической, болезни сердца.
2. Изучить связь уровней белков острой фазы с клиническими (полом, возрастом, курением, сахарным диабетом, гипертонической болезнью) и лабораторными (уровни липидов, гомоцистеина, ассоциированного с беременностью протеина плазмы А) показателями у больных ИБС.
3. На основании результатов двухлетнего наблюдения t охарактеризовать зависимость между уровнями белков острой фазы воспаления и возникновением нежелательных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС.
4. Изучить динамику церулоплазмина и С-реактивного белка у больных ИБС на фоне лечения симвастатином.
5. Разработать рекомендации по использованию церулоплазмина для прогнозирования риска и оценки эффективности терапии у больных ишемической болезнью сердца.
Научная новизна исследования.
Впервые установлено, что у больных ИБС для оценки активности воспаления при атеросклерозе клиническое значение имеет определение уровня не только С-реактивного белка, но и естественного оксидативного регулятора церулоплазмина.
У больных инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией обнаружено снижение уровня церулоплазмина, величина которого может быть объективным отражением активности процессов воспаления и оксидативных нарушений при остром коронарном синдроме.
Новыми являются данные об отсутствии связи между уровнями церулоплазмина и С-реактивного белка и функциональным классом стенокардии напряжения у больных ИБС, что может косвенно свидетельствовать об отсутствии зависимости между активностью воспаления и степенью тяжести коронарного атеросклероза.
Выраженное снижение уровня церулоплазмина в крови является важным фактором неблагоприятного прогноза. Установлено, что чем выше уровень
С-реактивного белка и ниже уровень церулоплазмина, тем чаще возникают нежелательные события у больных ИБС.
На фоне терапии симвастатином наблюдается снижение уровня С-реактивного белка и повышение уровня церулоплазмина, начиная со второй недели терапии.'
Практическая значимость исследования.
Определение уровня С-реактивного белка и церулоплазмина в плазме крови больных ишемической болезнью сердца позволяет выявлять группы с низким и высоким риском осложнений ишемической болезни сердца, прогнозировать и оценивать степень риска развития острого коронарного синдрома.
Результаты исследования могут быть использованы при определении эффективности лечения больных ишемической болезнью сердца, в том числе препаратами, обладающими противовоспалительным действием.
Реализация результатов работы.
Результаты исследования внедрены в клиническую практику кафедры кардиологии ФУВ ГОУ ВПО Российского Государственного Медицинского Университета Росздрава, отделения кардиологии клинической больницы Управления делами Президента РФ, отделения сердечной хирургии и вспомогательного кровообращении ФГУ «НИИ Трансплантологии и искусственных органов Росмедтехнологий».
Апробация работы.
Апробация диссертации состоялась на научной конференции кафедры кардиологии факультета усовершенствования врачей ГОУ ВПО Российского Государственного Медицинского Университета Росздрава 7 июня 2007 года.
Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены: на научно-практической конференции «Новые методы диагностики и лечения»
Москва 2004г.); научно-практической конференции «Новые методы диагностики и лечения в клинической практике» (Москва 2005г.); Российских Национальных Конгрессах Кардиологов (Москва 10-20 октября 2005г, Москва 10-13 октября 2006г.); XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 3-7 апреля 2006г.), Национальных днях лабораторной медицины России (Москва 20-22 октября 2005г, 10-12 октября 2006г.).
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них две статьи в центральных рецензируемых журналах.
Объём и структура работы.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики больных и методов исследования, трех глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения результатов и заключения, 6 выводов, практических рекомендаций и указателя используемой литературы, включающего 34 отечественных и 195 зарубежных источников. Работа изложена на 126 страницах машинописного текста, иллюстрирована 13 таблицами и 36 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клиническое значение С-реактивного белка и церулоплазмина у больных ишемической болезнью сердца"
ВЫВОДЫ
1. У больных ншемической болезнью сердца уровни церулоплазмина в крови ниже, а уровни С-реактивного белка выше, чем у здоровых лиц, но значения их концентрации не зависят от толерантности к физической нагрузке.
2. У больных с острым коронарным синдромом уровни С-реактивного белка, определяемые высокочувствительным методом, достоверно выше, а уровни церулоплазмина ниже, чем у больных стабильной стенокардией напряжения, что подтверждает участие воспаления в развитии острых процессов при ишемической болезни сердца.
3. Уровни С-реактивного белка, церулоплазмина у больных ИБС не зависят от возраста, пола, содержания липидов в плазме крови, наличия гипертонической болезни, сахарного диабета II типа.
4. Имеется обратная корреляционная связь между уровнями церулоплазмина и концентрациями в плазме крови С-реактивного белка и маркера эндогенной деструкции - ассоциированного с беременностью протеина плазмы крови РАРР-А у больных ИБС.
5. Наличие сниженных уровней церулоплазмина в плазме крови больных (< 0,2 г/л) и повышенных уровней С-реактивного белка (>6 мг/л) свидетельствует о неблагоприятном прогнозе у больных ишемической болезнью сердца.
6. На фоне приема симвастатина в дозе 20 мг/сутки отмечается достоверное повышение уровня церулоплазмина и снижение уровня С-реактивного белка через 2 недели от начала терапии.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. У больных ИБС измерение высокочувствительным методом уровней С-реактивного белка в комплексе с измерением уровней церулоплазмина, дает возможность оценить активность сосудистого воспаления, что можно использовать для прогнозирования развития острых коронарных событий.
2. Определение содержания в плазме крови С-реактивного белка и церулоплазмина позволяют контролировать и оценивать эффективность медикаментозной терапии у больных ишемической болезнью сердца.
3. Снижение уровня С-реактивного белка и повышение уровня церулоплазмина должно являться задачей медикаментозной терапии, направленной на снижение и предупреждение риска развития осложнений у больных ИБС.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Дайбанырова, Лилия Владимировна
1. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. М. Триада- X. 2000.
2. Аронов Д.М. Новые подходы к применению статинов в лечении атеросклероза. //Лечащий врач №6-2003-С. 42-45.
3. Вартанян О.А., Шинкаренко Л.И., Козлов А.В. и др. Вопросы медицинской химии. -1989.-№1. - С.31-34.
4. Долгов В.В., Шевченко О.П. Лабораторная диагностика нарушений обмена белков, Москва, 2002, С.49-50,68.
5. Долгов В.В., Шевченко О.П. Лабораторная диагностика., Москва 2005, С. 147-150.
6. Дудко В.А., Карпов Р.С.: Атеросклероз сосудов сердца и головного мозга, Томск STT, 2002 С. 66.
7. Закирова А.Н., Голубкова В.Н., Булгакова А.Д. и др. Влияние церулоплазмина на клинико-гемодинамические показатели у больных ишемической болезнью сердца.// Здравоохранение Башкортостана -1997-№4-С.39-43.
8. Игнатова Т.М., Ильина Н.А., Потапова А.В. и др. Висцеральные проявления при болезни Вильсона-Коновалова. // Клин.мед., 1995.- №6. С.23-26.
9. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Атеросклероз и факторы воспаления: нелипидные механизмы действия статинов. // РМЖ 2001, 9(10), 418-22.
10. Ким Л.Б., Филатова Т.Г., Калмыкова Е.Ю., Яковлев А.В. Активность церулоплазмина у больных ишемической болезнью сердца. //Бюллетень СО РАМН-2001-№3(101), С.75-77.
11. Ким Л.Б., Калмыкова Е.Ю. Диагностическое и прогностическое значение сывороточного церулоплазмина. //Клиническая лабораторная диагностика; 2006-№5; С13-15.
12. Климов А. Н., Никульчева Н. Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения: Руководство для врачей. Спб.: Питер; 1999.
13. Комаров Ф.И., Коровкин Б.Ф., Меньшиков В.В. Биохимические исследования в клинике. «Медицина», Москва, 1981,407С.
14. Кьювин Д.Т., Киммельстил К. Д., Инфекционные причины атеросклероза.//Международ, мед. журн. 1999; 12: 603-611.
15. Мазаев В.П., Шевченко А.О. Белки острой фазы и риск рестеноза коронарных артерий у больных ИБС.//Лаборатория.- 2001.- 4.- С.3-5.
16. Мжельская Т.И., Иванова-Смоленская И.А., Коробова Н.В. Факторы, влияющие на концентрацию сывороточного церулоплазмина при болезни Вильсона-Коновалова.//Вопросы медицинской химии. 1994. - Том 40. - №26. -С.48-53.
17. Насонов Е.Л., Панюкова Е.В., Александрова Е.Н. С-реактивный белок -маркер воспаления при атеросклерозе (новые данные).//Кардиология.-2002.-№7.-С.53-62.
18. Нейфах С.А., Шавловский М.М., Прогресс в медицинской генетике. Под редакцией Н.П. Бочкова. М., 1978.- С.106-150.
19. Пучкова Л.В.//Биохимия-1994-Т.59, Вып. 9-С. 1304-1311.
20. Олефиренко Г.А., Чиликина Г.В., Шевченко О.П. С-реактивный белок в современной лабораторной практике.//Лаборатория.-1999.- 4.- С.8-9.
21. Орлова О.В., Олефиренко Г.А., Шевченко О.П. Связь уровней С-реактивного белка и церулоплазмина с болезнью коронарных артерий пересаженного сердца.//Клин. Лаб. Диагностика -2004 №9 - С.54.
22. Шевченко О.Д Мишнев О.Д. Ишемическая болезнь сердца. Реафарм -Москва, 2005, С.181-183
23. Шевченко О.П„ Шевченко А.О. Статины ингибиторы ГМГ-КоАредуктазы, Реафарм, Москва, 2003, С 112.
24. Шевченко О.П. Белки острой фазы воспаления.// Лаборатория.- 1996.- №1-С.3-6
25. Шевченко О.П,. Олефиренко Г.А, Червякова Н.В. Гомоцистеин -Патохимия крови для врачей. Москва 2002 г.
26. Шевченко А.О., Дайбанырова Л.В., Орлова О.В., Шевченко О.П. Белки острой фазы воспаления у пациентов с ишемической болезнью сердца.//Клиническая лабораторная диагностика -2005. №10- С.49.
27. Шевченко О.П. Белки острой фазы в клинической лабораторной практике.// -Лаборатория. -1996.- №1. С. 3-6.
28. Шевченко О.П. Высокочувствительный анализ С-реактивного бежа и его применение в кардиологии.-//Лабораторная медицина.-2003-№6-С.36-40.
29. Шерлок IIL, Дули Дж. Болезнь Вильсона. В кн. «Заболевания печени и желчных путей»., М., 1999. С.476-485.
30. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э., Клиническая эпидемиология. //Основы доказательной медицины., пер. с англ. М «Медиа Сфера» 1998-С.345.
31. Хубутия М.Ш., Шевченко О.П. Гомоцистеин при коронарной болезни сердца и сердечного трансплантанта. М.: Реафарм, 2004. -С. 113-129.
32. Чазов Е.И. Ишемическая болезнь сердца. В кн.: Болезни органов кровообращения. Москва, Медицина, 1997
33. Aamir M, Sattar A, Dawood MM, Dilawar M, Ijaz A, Anwar M. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for ischemic heart disease. J Coll Physicians Surg Рак. 2004 Sep; 14(9):518-21.
34. Albert M.A., Danielson E., Rifai N., et al. Effect of statin C-reactive protein levels, the Pravastatin inflammation /CRP Evaluation (PRINCE): a randomised trial and cohort study. JAMA.- 2001.- Vol. 286.- P. 64-70.
35. Angeline T, Jeyaraj N, Tsongalis GJ., MTHFR Gene polymorphisms, B-vitamins and hyperhomocystinemia in young and middle-aged acute myocardial infarction patients. Exp Mol Pathol., 2007 Mar 1; РМЮ: 17412321
36. Anzai Т., Yoshikawa T, Shiraki H. et al. C-reactive protein as a predictor of infarct expansion and cardiac rupture after a firs Q-wave acute myocardial infarction. Circulation 1997;96:778-784.
37. Bayes-Genis A, Conover CA, Overgaard MT, et al. Pregnancy-associated plasma protein A as a marker of acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2001;345:1022-1029.
38. Bazzano L.A., He J, Muntner P, Vupputuri S, Whelton PK. Relationship between cigarette smoking and novel risk factors for cardiovascular disease in the United States. Ann Intern Med. 2003 Jun 3; 138 (11):891-7.
39. Berglund G, Eriksson KF, Israelsson B, Kjellstrom T, Lindgarde F, Mattiasson I, Nilsson JA, Stavenow L. Cardiovascular risk groups and mortality in an urban Swedish male population: the Malmo" Preventive Project. J Intern Med. 1996;239:489-497.
40. Benamer H., Steg P.C., Benessiano J. et al. Comparison of the prognostic value of C-reactive protein and troponin T in patients with unstable angina pectoris. Am J Cardiol 1998;82:845-850
41. Berk В. C., Weintraub W.S., Alexander R. W. Elevation of C-reactive protein in "acute" coronary artery syndrome. Am J Cardiol 1990;65:168-172.
42. Biasucci L. M., Liuzzo G. et al. lntlamntation and acute coronary syndrome. Herz 2000; 25 (2): 118-112.
43. Blankenberg S., Rupprecht H. J., Bickel C. et al. The role of inflammation and infection in acute coronary syndrome. Herz 2001; 26 (suppl. 1): 9-18.
44. Boushey CJ, Beresford SA, Omenn GS, Motulsky AG A quantitative assessment of plasma homocystein as a risk factor for vascular disease. 1995. JAMA. 274:1049-1057.
45. Campbell L. A., Cho-Chou K. Mouse model of Chlamidia pnemnoniae infection and atherosclerosis. Ant. Heart. J. 1999;138 (5): 516-518.
46. Cannon C.P., McCade C.H., Bently J. et al. High-sensitive C-reactive protein is a impotent predictor of long-term mortality in 3225 patients with acute coronary syndrome: results from OPUS-TIMI16. Circulation 2000;102:11-499.
47. Cathcart MK, Chisolm GM., McNally AK., Morel DW. Oxidative modification of low density lipoprotein by activated human monocytes and cell lines U937 and HL60. In Vitro Cell Dev Biol 1988; 24:1001-1008.
48. Cavallini D., De Marco C., Dupre S., Rotilio G. The copper catalyzed oxidation of cysteine to cystine. -Arch Biochem Biophys. -1969. Vol.130. - P354-361.
49. Chew D. P., Aronow H. D., Bhatt D. L. et al. Baseline CRP predict 30 day death and myocardial infarction following PSI. Circulation 2000; 102:735.
50. Clarke R., Woodhouse P, Ulvik A. et al. Variability and determinants of total homocysteine concentrations in plasma in an elderly population. Clin Chemistry. -1998.-Vol.44.-P.102-107.
51. Crea F. Andreotti F., Conti E. et al. Pregnancy-Associated Plasma Protein-A and Acute Coronary Syndromes: Cause or Consequence? JACC 2005: 46:1583-4.
52. Conti E, Carrozza C, Capoluongo E, Volpe M, Crea F, Andreotti F. Insulila-like growth factor-1 as a vascular protective factor. Circulation 2004;110:2260 -5.
53. Cook D.C., Mendall MA., Whincup P.H. et al. C-reactive tin concentration in children: relationship to adipocity and other cardiovascular risk factor.- Atherosclerosis-2000.-Vol.148.-P.139-150.
54. Danesh J, Lewington S, Thompson SG, et al. Plasma fibrinogen level and the risk of major cardiovascular diseases and nonvascular mortality: an individual participant meta-analysis. JAMA. 2005;294:1799 -1809.
55. Danesh J, Muir J, Wong YK, Ward M, Gallimore JR, Pepys MB. Risk factors for coronary heart disease and acute-phase proteins. A population-based study. Eur Heart J. 1999;20:954-959.
56. Danesh J, Wheeler JG, Hirschfield GM, Eda S, Eiriksdottir G, Rumley A, Lowe GD, Pepys MB, Gudnason V. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease. N Engl J Med. 2004;350:1387-1397.
57. Danesh J., Peto R. Risk factors far coronary heart disease and infection with Helicobacter pylori: meta-analysis of 18 studies. Br. Med. 3.1998: 316: 1130-1132.
58. Danesh J., Whincup P. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analyses. Br. Med. J 2000; 321:199-204.
59. De Beer F.C., Hind C.R.K, Fox K.M. et al. Measurement of serum C-reactive protein concentration in myocardial ischemia and infarction. Br Heart J 1982;47:239-243.
60. Du J., Delafontaine P. Inhibition of vascular smooth muscle cell growth through antisense transcript ion of a rat insulin-like growth factor I receptor cDNA. Circ Res 1995; 76; 963-72.
61. Ehrewald E., Chisolm G.M., Fox PL. Intact human ceruloplasmin oxidatively modifies low density lipoprotein. J. Clin. Invest. - 1994. - Vol.93. - P1493-1501.
62. Ehrewald E., Fox PL. Endogenous ceruloplasmin is required for monocyte cell oxidation of low density lipoprotein (LDL). FASEB J - 1994; 8:A803.
63. Eikelboom JM, Lonn E, Genest JJr et al. Homocysteine and cardiovascular disease: a critical review of the epidemiologic evidence. Ann. Intern. Med 1999. 131: 363-375
64. Eisenberg M.S., Chen H.J., Warshofsky M.K. et al. Elevated levels of plasma C-reactive protein are associated with decreased graft survival in cardiac transplant recipient. Circulation 2000; 102:2100-2104.
65. Ernst E, Resch K, Fibrinogen as a cardiovascular risk review of the literature. Ann Intern Med 1993., 118,956-63
66. Enbergs A., Dorszewsky A., Luft M. et al. Failure to confirm ferritin and cerulopiasmin as risk factors for the angiographic extent of coronaiy arteriosclerosis. -Coron.Arteiy Dis. 1998. - Vol.9. - PI 19-124.
67. Engstrom G, Hedblad B, Stavenow L, Lind P, Tyde'n P, Janzon L, Lindga'rde F. Inflammation-Sensitive Plasma Proteins and Incidence of Myocardial Infarction in
68. Men With Low Cardiovascular Risk. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2003;23:2247-2251.
69. Engstrom G, Khan FA, Zia E, Jerntorp I, Pessah-Rasmussen H, Norrving B, Janzon L. Marital dissolution is followed by an increased incidence of stroke. Cerebrovasc Dis. 2004;18:318-324.
70. Engstrom G, Lind P, Hedblad B, Stavenow L, Janzon L, Lindgarde F. Effects of cholesterol and inflammation-sensitive plasma proteins on incidence of myocardial infarction and stroke in men. Circulation. 2002;105:2632-2637.
71. Engstrom G, Stavenow L, Hedblad B, Lind P, Eriksson KF, Janzon L, et al. Inflammation-sensitive plasma proteins, diabetes, and mortality and incidence of myocardial infarction and stroke: A population-based study. Diabetes. 2003;52:442-447.
72. Engstrom G, Hedblad B, Rosvall M, Janzon L, Lindgarde F. Occupation, Marital Status, and Low-Grade Inflammation mutual confounding or independent cardiovascular risk factor. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2006;26:643-648.
73. Ericson K., Saldeen T. et al. Relationship of Chlamidia pneumoniae infection to severity of human coronaiy atherosclerosis. Circulation 2000; 101: 2568-2571.
74. Espinola-Klein C., Rupprecht H.-J. et al. Are morphological or functional changes in the carotid artery wall associated with Chlamidia ptteurnoniae, Helicobacter pylori, Cytomegalovirus, or Herpes simplex virus infection? Stroke 2000;31:2127-2133.
75. Exner M, Hermann M, Hofbauer R et al. Homocysteine promotes the LDL oxidase activity of ceruloplasmin. FEBS Lett.- 2002.- Vol.-531.- P 402-406.
76. Farsak В., Yildirir A. et al. Detection of Chlamidia pneumoniae and Helicobacter pylori DNA in human atherosclerotic plaques by PCR.Clin. Microbiol. 2000; 1:4408-4411.
77. Feldman S.L., Hunter J.S.V., Zgirski A., et al. Comparison of the catalytic oxidation of cysteine and o-dianisidine by cupric ion and ceruloplasmin. J lnorg
78. Biochem.- 1982.-Vol. 17.-Р51-60.
79. Festa A., D Agostini R., Howard G. et al. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistant syndrome. Circulation 2000; 102:42-47.
80. Fishman D.L., Leon M. L., Bairn D.S. et al. A randomized comparison of coronary stent placement and balloon angioplasty in the treatment of coronary artery disease. N Engl J Med 1994;33 1:496-501.
81. Folsom A, Nieto FJ, McGorven PG et al. Prospective study of coronary heart disease incidence in relation to fasting total homocysteine, related genetic polymorfism andB-vitamins. Circulation, 1998; 98:204-210
82. Ford ES. Body mass index, diabetes, and C-reactive protein among US adults. Diabetes Care 1999;22:1971-1977.
83. Fox RI., Mukkhopadhyay C., Ehrenwald E. Structure, oxidant activity and cardiovascular mechanism of human ceruloplasmin. Life Sci. - 1995. - Vol.56. - P 1749-1758.
84. Gabay C., Kushnewr I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med 1999;340:448-454.
85. Gaspardone A., Crea F., Versaci F. et al. Predictive value of C-reactive protein after successful coronary artery stenting in patients with stable angina. Am J Cardiol 1998;82:515-518.
86. Glass G.K., Witztum J.L. Atherosclerosis the road ahead. Cell 2001;104:503-516.
87. Gollan Y.L., Gollan T.J. Wilson disease in 1998: genetic, diagnosis andtherapeutic aspects. J. Hepatol. - 1998. - Vol.28. - P.28-36.
88. Gottsauner-Wolf M., Zosmeta C., Hornykewycz S. et al. Plasma levels of C-reactive protein after coronary stent implantation. Eur Heart J 2000;21:1152-1158.
89. Haberbosch W., Jantos C. Chlamidia pnemnoniae infection not an independent risk factor for arterial disease. Herz 2000 25 (2): 79-83.
90. HafEher SM., Williams K, Tracy R.P. et al. C-reactive protein; an independent risk factor for type 2 diabetes in the Mexico City Diabetes Study. Circulation 2000;102:11-871.
91. Hak ES., Stehouwer C.D., Bats M. L. et al. Association of C-reactive protein with measures of obesity, insulin resistance, and subclassical atheroselerosis in healthy, meddle-aged women. Arterioscler Thromb Vase Biol 1999;19:1986-1991.
92. Halevy D., Thieiy J., Nagel D. et al. Increased oxidation of LDL in patients with coronary artery disease is independent from dietary vitamins E and C. -Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biol. -1997. Vol.17. - P.1432-1437.
93. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med. 2005;352:1685-1695.
94. Hayden J.M., Reaven PD. Cardiovascular disease in diabetes mellitus type 2: a potential role for novel cardiovascular risk factors. Curr Opin Lipidol 2000:11:519-528.
95. Heeschen C., Hamm C. W., BruemmerJ. et al. Predictive value of C-reactive protein and troponin in patients with unstable angina: a comparative analysis. Am J Coil Cardiol 2000;35:1535-1542.
96. Heyde C.S., de Winter RJ., Fischer J. et al. Prognostic value of C-reactiveprotein patients undergoing elective PCI. Am J Cardiol 2001;37:Suppl A:Abstr:27A.
97. Hoffman MA, Kohl B, Zumbach MS et al. Hyperhomocysteinemia and endothelial dysfunction in IDDM. Diabetes Care. 1998, 21, 841-848.
98. Hoffmann MA, et al. Hyperhomocysteinemia enhances vascular inflammation and accelerates atherosclerosis in a murine model. J. Clin. Invest. 2001.107:675-683.
99. Hoffmann MA et al. RAGE mediates a novel proinflammatory axis: a central cell surface receptor for S 100/calgranulin polypeptides. Cell. 1999. 97:889-901.
100. Hopkins PN, Wu LL, Wu J, Higher plasma homocysteine and increased susceptibility to adverse effect of low folate in early familial coronaiy artery disease. Atherosclerosis 1995; 15; 1314-1320.
101. Hosenpud JD, Bennett LE, Keck BM, et al. The registiy of the International Society for Heart and Lung Transplantation: fourteenth official report-1997. J. Heart Lung Transplant 1997;16;691-712.
102. Hulfberg B, Andersson A, Sterner G. Plasma Homocysteine in renal failure. Clin Nephrol 1993; 40:230.
103. Iskra M., Majewsky W. Oxsidase activity of ceruloplasmin and concentrations of copper and zinc in serum in chronic arterial occlusion of the lower limbs. -J.Trace Elem. Мед. Biol. 1999.- Vol.1 3. - P.76-81.
104. Ip JH, Fuster V, Badimon L,et al. Syndromes of accelerated atherosclerosis: role of vascular injury and smooth muscle proliferation. J Am Coll Cardiol 1990;15:1667-87.
105. Jacques PF et al. Relation between folate status, a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase, and plasma homocysteine concentrations1. Circulation, 1996,937-939
106. Jacques PF et al. Serum total homocysteine concentrations in adolescent and adult Americans results from the third National Health and Nutrition Examination Survey Am J Clin Nutr, 1999, 69 482-9
107. Jager A., van Hinsherg V.W.M., Kostense P.J. et al. Von Willebrand factor, C-reactive protein, and 5-year mortality in diabetic and nondiabecic subjects. The Horn study. Arterioscler Thromb Vase Biol 1999;19:3071-3076.
108. Janssen-Heininger YMW, Poynter ME, Baeuerle PA. Recent advances towards understanding redox mechanisms in the activation of nuclear factor B. Free Rad. Biol. Мед. 2000; 28:1317-1327.
109. Jousilahti P, Salomaa V, Rasi V, Palosuo T. Association of markers of systemic inflammation, С reactive protein, SAA, And fibrinogen with socioeconomic status. J Epidemiol Comm Health. 2003;57:730 -733.
110. Jones A.A., Disilvestro RA., Coleman M. et al. Copper supplementation of adult men: effects on blood copper enzyme activities and indicators of cardiovascular disease risk. Metabolism. -1997. - Vol.46. - P.1380-1383.
111. Jonsdottir LS,Sigfusson N, Gudnason V et al. Do lipids, blood pressure, diabetes, and smoking confer equal risk of myocardial infarction in women as in men? The Reykjavik Study. J Cardiovasc. Risk 2002; 9:67-76.
112. Jeremy 1.У., Shukla N., Angelini G.D. et al. Sustained increases of plasma homocysteine, copper, and serum ceruloplasmin after coronary artery bypass grafting. -AnnThorac Surg. -2002 Vol.-74. R1553-1557.
113. Kachur A.V., Koch C.J., Biaglow J.E. Mechanism of copper-catalyzed autoxidation of cysteine. Free Radic Res. 1999. - Vol. 31 - P. 23-34.
114. Kang S.S., Wong P.W., Malinow M.R. Hyperhomocyst (e) nemia as a risk factor for occlusive vascular disease. Annu Rev Nutr. 1992. Vol. 12-P.259-278.
115. Kang SS, Wang PWK, Norusis M. Homocysteinemia due to folate deficiency.Metabolism 1987:36:458-462
116. Kannel WB .Overview of hemostatic factors involved in atherosclerotic cardiovascular disease. Lipids. 2005 Dec;40(12): 1215-20.
117. Kaufman RJ. Stress signaling from the lumen of the endoplasmic reticulum: coordination of gene transcriptional and translational controls. Genes Dev. 1999; 13:121 1-1233.
118. Kenyon SH, Nicolaou A, Gibbons WA. The effect of ethanol and metabolites upon methionine syntase activity in vitro. Alcohol 1998; 15(4); 305-109.
119. Klipstein-Grobusch K, Grobbee D.E., Koster J.F. et al. Serum ceruloplasmin as a coronary risk factor in the elderly: the Rotterdam study. Br.J.Nutr. - Vol.82. - P. 139144.
120. Kobashigawa JA, Katznelson S, Laks H, et al. Effect of pravastatin on outcomes after cardiac transplantation. N Engi J Мед 1995;333;621-7.
121. Koenig W. Fibrin(ogen) in cardiovascular disease: An update. Thromb Haemost. 2003;89:601-609.
122. Kok Fl, Schrijver J. Hofman A, et al. Low vitamin B6 status in patients with acute myocardial infarction. Am 1 Cardiol 1989;63: 513.
123. Kolodegie FD, Burke AP ,Fabr A et al. The thin-cap fibroatheroma: a type of vulnerable plaque: the major precursor lesion to acute coronary syndromes. Curr Opin Cardiol. 2001; 16:285-292.
124. Kong SS, Wong PWK, Malinow MR. Hyperhomocyst(e)inemia as a risk factor for occlusive vascular disease. Annu Rev Nutr 1992; 12:279-298
125. Kruger S., Hoffmann R., Haager P. et al. C-reactive protein serum levels are elevated even at 6 months follow-up in patients with stent-restenosis. J Am Coll Cardiol 2001;37:Suppl A:Abstr:40A.
126. Kumbasar SD, Dincer I, Ertas F, et al. Hyperhomocysteinemia and restenosis. J Cardiovasc Risk 2001 Feb;8(l):9-13
127. Lentz SR, SadlerJE. Inhibition of thrombomodulin surface expression and protein С activation by the thrombogenic agent homocysfeine.J. Clin. Invest. 1991; 88; 1906-1914.
128. Libby P., Ridker P.M. Novel inflammatory markers of coronary risk. Circulation.- 1999.-Vol. 100.-P. 1148 1150.
129. Libby P. Coronary artery injury and the biology of atherosclerosis: inflammation, thrombosis, and stabilization. Am J Cardiol 2000;86:Suppl:37-91.
130. Lind L. Circulating markers of inflammation and atherosclerosis. Atherosclerosis.
131. Lind P, Engstrom G, Stavenow L, Janzon L, Lindgarde F, Hedblad B. Risk of myocardial infarction and stroke in smokers is related to plasma levels of inflammation-sensitive proteins. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2004;24:577-582.
132. Lindahl В., Toss H., Siegbahn A. et al. Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-teem mortality in unstable coronary artery disease.- N. Eng. J. Med.- 2000.- Vol.343.- P.l 139-1147.
133. Link Q, Hajjar KA. Inhibition of endothelial cell thromboresistance by homocysteine. J. Nutr. 2000.130; 3735-3765.
134. Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR, Grillo RL, Rebuzzi AG, Pepys MB, Maseri A. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid a protein in severe unstable angina. N Engl J Med. 1994;331:417-424.
135. Liuzzo G., Biascussi I.M., Rehuzzi A.G. et al. Plasma protein acute phase response in unstable angina is not induced by ischemic injury. Circulation 1996;94:2737-2742.
136. Logacheva I.V., Leshchinskii L.A., Odnopozov I J., Chernysheva N.G. Therapeutic plasmapheresis and alpha-tocopherol in patients with coronary heart disease. Klin. Med. - 1998. - Vol.76. - P.29-32.
137. Loscalzo J. The oxidant stress of hyperhomocysteinemia J Clin Invest 1996; 98:5.
138. Lowering blood homocysteine with folic acid based supplements: meta-analis of randomized trials. Homocysteine Lowering Trialists Collaboration BMJ 1998; 316:894.
139. Lund J, Qin QP, Ilva T, et al. Circulating pregnancy-associated plasma protein a predicts outcome in patients with acute coronaiy syndrome but no troponin I elevation. Circulation 2003;108:1924-6.
140. MacLeod J, Smith GD. Fibrinogen, social position, and risk of heart disease. J Epidemiol Community Health. 2004;58:157.
141. Madamanchi NR, Vendrov A, Runge MS. Oxidative stress and vascular disease. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2005;25:29 -38.
142. Malinow MR, Kang 55, Taylor LM, et al. Prevalence of hyperhomocyst(e)-sinemia in patients with peripheral arterial occlusive disease. Circulation 1989; 79:11 80.
143. Malinow MR, Nieto FJ, Kruger WD, et al., The effect of folic acid supplementation on plasma total homocysteine are modulated by multivitamin use and methylentetrahydrofolate reductase genotypes. Arterioscler Thromb Vase Biol 1997; 17:1157
144. Malinow MR. Hyperhomocyst(e)inemia: a common and easily reversible risk factor for occlusive atherosclerosis. Circulation 1990; 81:2004-2006
145. Manttari M., Manninen V., Huttenen J.K. et al. Serum ferritin and ceruloplasminas coronary risk factors. Free Radic. Res. -1994. - Vol.21. - P.377-385.
146. Marz W.,Wieland H. HMG-CoA reductase inibitionA antiflammatory effects beyond lipid lowering? Herz 2000:25: 117-125
147. Maseri A. Inflammation, atherosclerosis, and ischemia events exploring the hidden side of the moon. N Engl J 1997;Vol.336: 1014-1016.
148. Mayer EM, Jacobsen DW, Robinson K. Homocysteine and coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 1996:27: 517-27.
149. McCaddon A, Davies G, Hudson P, et al. Total serum homocysteine in senile dementia of Alzheimer type. Int J Geriatr Psychiatry. 1998. 13,235-239.
150. McCully KS. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of arteriosclerosis. Am. J. Pathol. 1969; 56; 111-128.
151. Medeiros D.M., Milton A., Brunett E., Stacy L. Copper supplementation effects on indicators of copper status and serum cholesterol in adult males. Biol. Trace. Elem. Res.-1991.-V.30.-P.19-35.
152. Mehta J.L., Saldeen TG.P., Rand K. Interactive role of infection, inflammation and traditional risk factors in atherosclerosis and coronary disease. J Am Coil Cardiol 1998;31:1217-1225.
153. Milazzo D., Biasucci L.M., Luciani N. et al. Elevated levels of C-reactive protein before coronary artery bypass grafting predict reccurence of ischemic events. Am J Cardiol 1999;84:459-461.
154. Miller LW. Long-term complications of cardiac transplantation. Prog CardiovascDis 1991; 32: 229.
155. Moriel P, Pereira I.R., Bertolami M.S., Abdalla D.S. Is ceruloplasmin an important catalyst for S-nitrosothiol generation in hypercholesterolemia? Free Radic. Biol. Med. - 2001. - Vol.30. - P.318-326.
156. Morita H, Kurihara H, Kuwaki T et al. Homocysteine as a risk factor forrestenosis after coronary angioplasty. Tiiromb Haemost 2000 Jul;84(l):27-31
157. Morrison HI, Schaube JD, Desmeules M, Wigle DT. Serum folate and risk of fatal coronary heart disease. JAMA 1996; 275:1893.
158. Morrow LE, Grumsley EW, Long- term diuretic therapyin hypertensive patients: effect on serum homocsteine, vitamin Вб, vitamin B.2, and red blood cell folate concentrations. South Med J 1999 Sep; 92(9): 866-970.
159. Mudd SH, Levy HL, Skovby F. Disorders of transsulfuration. In The metabolic and molecular basis of inherited disease. CR. Scriver, AL. Beaudet, W.S. Sly, and D. Valle, editors. McGraw-Hill Inc. New York, New York, USA. 1995; 1279-1327.
160. Mukhopadhyay C.K., Mazumder В., Lindley P, Fox P.L. Identification of the prooxidant site of human ceruloplasmin: A model for oxidative damage by copper bound to protein surfaces. Proc Natl Acad Sci USA. - 1997. - Vol. 94. - P 1 1546-11551.
161. Nichols TC, du Laney T, Zheng B, et al. Reduction in atherosclerotic lesion size in pigs by alphaVbeta3 inhibitors is associated with inhibition of insulin-like growth factor-I-mediated signaling. Circ Res 1999;85:1040 -5.
162. Nygard O, Nordrehaug JE, Refsum H, et al. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 1997; 337; 230-236.
163. Nygard O., Vollset S.E., Refsum H. et al. Total homocysteine and cardiovascular disease. J Internal Medicine. - 1999. - Vol.246. - P 425-454.
164. O'Connor S. Fulfillment of Koch's postutates and the causes of atherosclerosis. Am. Heart J. 1999; 138 (5): 550-551.
165. Pahl, H.L., Baeuerle, P.A. The ER-overload response: activation of NF-kappa B. Trends Biochem. Sci. 1997; 22; 2; 63-67.
166. Pakodi F.,Abdel-Salam O.M. et al. Helicobacter pylori. One bacterium and a broad spectrum of human disease. An overview, J. Physiol. 2000; 94 (2): 139-152.
167. Pancharuniti N, Lewis CA, Sauberlich HE, et al. Plasma homocysteine, folale,and vitamin В12 concentrations and risk for early-onset coronary artery disease. Am. J. Clin Nutr 1994; 59; 940.
168. Pasceri V., Chang J., Willwrson J T et al. Modulation of C-reactive protein-mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by anti-atherosclerosis drugs. Circulation.-2001.-Vol. 103.-P.2531-2534.
169. Pething K., Heublein В., Kutschka I., Haverich A. High-sensitive C-reactive protein is associated with progressive luminal obstruction. Circulation 2000; Vol. 102-:P.233-236.
170. Pietila K., Harmoinen A., Hermes W.T. et al. Serum C-reacrive protein and infarct size in myocardial infarct patients with closed versus an open infarct related coronary artery after thrombolytic therapy. Eur Heart J 1993;14:915-919.
171. Pietila K., Hermens W. Т., Hormoinen A. et al. Comparison of peak serum C-reactive protein and hydroxybutirate dehydrogenase levels in patients with acute myocardial infarction treated with alcerplase and streptokinase. Am J Cardiol 1997;80:1075-1077.
172. Piskup J. C., Mattock M. В., Chusney G. В., Burt D. NIDDM as a disease of the innate immune system: association og acute-phase reactants and interleukin-6 with metabolic syndrome X. Diabetologia 1997;Vol.40- P.1286-1292.
173. Plutzky J. Inflammatory pathways in atherosclerosis and acute coronarysyndromes. Am J Cardiol. 2001; 88: 10-15K.
174. Rader DJ. Inflammatory markers of coronary risk.-N. Eng. J. Med- 2000.-vol.343.-P.l 179-1182.
175. Rebuzzi A.G., Quaranta L., Luizzo G. et al. Incremental prognostic value of serum levels of troponin T and C-reactive protein on admission in patients with unstable angina pectoris. Am J Cardiol 1998;82:715-719.
176. Refsum H et al. Homocysteine and cardiovascular disease An Rev Мед, 1998; 4931-62.
177. Regland B, Johansson BV, Grenfeldt B, et al. Homocysteinemia is a common feature of schizophrenia. J Neural Transm Gen Sect 1995; 100(2): 165-9.
178. Ridker P.M. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention.-Circulation.- 2003.- Vol.107.- P.363-369.
179. Ridker P.M. High-sensitive C-reactive protein. Potential adjiunct for global risk assesment in the primary prevention of cardiovascular disease.- Circulation.-2001.Vol. 103.- P. 1813-1818.
180. Ridker P.M., Boring J.E., Shin J. et al. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women.-Circulation.1998.- Vol.98.- P.731-733.
181. Ridker P.M., Hennekens CH., Boring J.E. et al. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women.- N. Engl. J. Med.- 2000.- Vol.342.- P.836-843.
182. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med. 1997;336:973-979.
183. Rifai N., Tracy R.P.,Ridker P.M. Clinical effcacy of an automated highsensitivity C-reactive protein assay. Clin Chem 1999;45:2136-2141.
184. Rimm EB, Willett WC. et al. Folate and vitamin Вб from diet and supplements in relation to risk of coronary heart disease among women. JAMA. 1998; 279; 359-364.
185. Robinson K., Mayer E.L., Miller D.P et al. Hypechomocysteinemia and low pyridoxal phosphate: common and independent reversible risk factors for coronary artery disease. Circulation. - 1995. - Vol.92. - P.2825-2830.
186. Ross K. Atherosclerosis an inflammatory disease.-N.Engl. J. Med.- 1999.-Vol.l04.-P.l 15-126.
187. Samokyszyn V.M., Reef D.W., Miller D.M., Aunt S.D. Effects of ceruloplasmin on superoxide-dependent iron release from ferritin and lipid peroxidation. Free Radic. Res. Commun. -1991.-V.12/13. -P.153-159.
188. Sang Q.A. Specific proteolysis of ceruloplasmin by leukocyte elastase. -Biochem. Mol. Biol. Int. 1995.- V.37. - P.573-581.
189. Selhub J, Jacques PF, Boston AG, et al. Association between plasma homocysteine concentrations and extracranial carotid-artery stenosis. N Engl J Мед 1995; 332; 86.
190. Selhub J, Jacques PF, Wilson PWF, et al. Vitamin status and intake as primary determinants of hornocysteinemia in an elderly population. JAMA 1993; 270:2693-98.
191. Selhub J. Homocysteine metabolism. Ann. Rev. Nutr. 1999. 19; 217-246.
192. Sengupta S., Wehbe C., Majors A.K. et al. Relative Roles of Albumin and Ceruloplasmin in the Formation of Homocystine, Homocysteine-Cysteine-mixed Disulfide, and Cystine in Circulation. J. Biol. Chem.- 2001.- Vol. 276.- P 46896-46904.
193. Serruys P., de Jaegere P., Kiemeniej F. et al. A comparison of ballonexpandable-stent implantation with ballon angioplasty in patients with coronary artery disease. N Engl J Мед 1994;331:489-495.
194. Silberberg J et al. Gender differences and other determinants of the rise in plasma homocysteine after L-metionine loading. Atherosclerosis 1997, 105-110.
195. Stampfer Ml, Malinow MR, Willett WC, et al. A prospective study of plasma homocysteine and risk of myocardial infarction in US physicians. JAMA 1992; 268:877-881
196. Steel D.M., Whitehead A. S. The major acute phase reactants C-reactive protein, serum amyloid P component and serum amyloid A. Immunology Today 1994;15:1110.
197. Tall A.R. C-reactive Protein Reassessed. NEJM 2004; 350: 1450-1452.
198. Suciu A., Chirulesu Z., Zeana C., Pirvulescu R. Studi of serum ceruloplasmin and of the copper/zinc ratio in cardiovascular diseases. РМГО: 1475597, UL93117702.
199. Tomodo H., Aoki N. Prognostic value of C-reactive protein levels within six houars after the onset of acute myocardial infarction. Am Heart J 2000;140:324-328.
200. Torzewski M., Kist C., Mortensen R.F. et al. C-reactive protein in the arterial intima: role of C-reactive protein receptor-dependent monocyte recruitment in atherogenesis. Atheroscler. Thromh. Vast. Biol.- 2000.- Vol 20.- P.2094-209.
201. Tzoulaki I, Murray GD, Lee AJ, Rumley A, Lowe GD, Fowkes FG. Relative Value of Inflammatory, Hemostatic, and Rheological Factors for Incident Myocardial Infarction and Stroke. The Edinburgh Arteiy Study. Circulation. 2007 Apr 2; PMED: 17404162
202. Ubbink JB, van der Merwe A, Delport R. et al. The effect of subnormal vitamin B6 status on homocysteine metabolism. J.Clin Invest. 1996; 98; 177-184.
203. Velcheva I, Antonova N, Titianova E, Damianov P, Dimitrov N, Ivanov I. Hemorheological parameters in correlation with the risk factors for carotid atherosclerosis. Clin Hemorheol Microcirc. 2006;35(l-2):195-8.
204. Versaci F., Caspardone A., Tomani F. et al. Predictive value of C-reactive protein in patients with unstable angina pectoris undergoing coronary artery stent implantation. Am J Cardiol 2000;85:93-94.
205. Wall R.T., Harlan J.M., Harker L.A. et al. Homocysteine-induced endothelial injury in vitro: a model for the study of vascular injury. Thromb Res. - 1980. - Vol.18. -P.l 13-121.
206. Walter D.H., Fichtlschere S., Sellwig M. et al. Preprocedural C-reactive proteinlevels and cardiovascular events after coronary stmt implantation J. Am. Coll. Cardiol. 2001.-Vol.37.- Y.839-846.
207. Watanabe M., et al. Mice deficient in cystathionine beta-synthase: animal models for mild and severe homocyst(e)inemia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. 92; 1585-1589
208. Wattanakit K, Folsom AR, Chambless LE, Nieto FJ. Risk factors for cardiovascular event recurrence in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Am Heart J. 2005 Apr;149(4):606-12.
209. Werstuck, G.H. et al. Homocysteine-induced endoplasmic reticulum stress causes dysregulation of the cholesterol and triglyceride biosynthetic pathways. J. Clin. Invest. 2001.107.
210. Wilcken DE, Gupta VJ. Sulphur containing amino acids in chronic renal failure with particular reference to homocystine and cysteine-homocysteine mixed disulphide. Eur J Clin Invest 1979; 9; 301-307.
211. Woo KS, Chook LL, Lolin JJ, Hyperhomocysteinemia is a risk factor for arterial endothelial dysfunction in humans. Circulation 1997; 96; 2542-2544.
212. Y. Shoenfeld, D. Harats, G. Wick. Atherosclerosis and autoimmunity. Elsevier 2001.
213. Zaman A.G., Helft G., Fuster V. et al. Histopathology and pathogenesis of plaque instability and thrombus formation. Drugs today. 1999. 35(8): 641-56.
214. Zairis M.N., Manousakis S.J., Alexander S.S. et al. The possible involvement of C-reactive protein on the rapidly progressive coronary artery disease. Circulation 2000;102:48-51.