Клиническое значение, прогноз течения и эффективность лечения пищевой аллергии у детей раннего возраста с атопическим дерматитом

Варламов, Евгений Евгеньевич

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клиническое значение, прогноз течения и эффективность лечения пищевой аллергии у детей раннего возраста с атопическим дерматитом

ДИССЕРТАЦИЯ

Клиническое значение, прогноз течения и эффективность лечения пищевой аллергии у детей раннего возраста с атопическим дерматитом - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Клиническое значение, прогноз течения и эффективность лечения пищевой аллергии у детей раннего возраста с атопическим дерматитом - тема автореферата по медицине

Варламов, Евгений Евгеньевич Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Клиническое значение, прогноз течения и эффективность лечения пищевой аллергии у детей раннего возраста с атопическим дерматитом

00346В16Э

На правах рукописи

Варламов Евгений Евгеньевич

Клиническое значение, прогноз течения и эффективность лечения пищевой аллергии у детей раннего возраста с атопическим дерматитом.

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

О 2 ДПР 20С9

Москва - 2009 год

003466169

Работа выполнена в ФГУ «Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»

Научный руководитель: доктор медицинских наук Пампура Александр Николаевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Боровик Татьяна Эдуардовна ГУ «Научный центр здоровья детей РАМН» доктор медицинских наук Феденко Елена Сергееевна Государственный научный центр Институт иммунологии ФМБА

Ведущая организация: ГУ НИИ питания РАМН

Защита состоится «_» _ 2009 г. в 13

часов на заседании диссертационного совета Д-208.043.01 в ФГУ МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий (125412 город Москва, улица Талдомская, дом 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий.

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук З.К.Землянская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В последние годы отмечается широкая распространенность пищевой аллергии и атопического дерматита у детей. По данным ряда клинико-эпидемиологических исследований, 5-8% детей в раннем детском возрасте страдают пищевой аллергией [Odijk J.V., Ahlstedt S. et al, 2001; Kagan R.S. et al, 2003], a частота атопического дерматита среди детей составляет 6,7%-12,3% случаев [Ревякина В.А., 2006; Jlycc Л.В., 2000; Феденко Е.С., 2001; Leung D, 2003; de Benedictis FM, Franceschini F, 2008]. При этом лечение детей раннего возраста, страдающих атопическим дерматитом и пищевой аллергией, сопровождается серьезными затруднениями, в выборе оптимальной элиминационной диеты и фармакотерапии [Балаболкин И.И, 2006; Боровик Т.Э., 2002; Keet С., Wood R., 2007]. Взаимосвязь атопического дерматита и пищевой аллергии была установлена достаточно давно [Atherton DJ., Soothill JF., 1978]. Вместе с тем, до настоящего времени существуют значительные разногласия в отношении роли пищевой аллергии в развитие атопического дерматита у детей [Pourpak Z., Farhoudi А., 2004; Mukoyama T., Nishima S., 2007]. По данным разных авторов частота пищевой аллергии составляет от 20 до 80% среди детей, страдающих среднетяжелым и тяжелым атопическим дерматитом [Ikematsu К, Tashimoto H., 2006; Hill DJ., Heine RG., 2007]. Значение конкретных пищевых продуктов в манифестации пищевой аллергии определено недостаточно.

Роль пищевой аллергии в развитии атопического дерматита в значительной степени связана с индукцией синтеза и высвобождением медиаторов аллергического воспаления, к которым, в частности, относится эозинофильный катионный протеин (ЭКП). Значение ЭКП в формировании клинических проявлений атопического дерматита ранее изучалось рядом авторов [Majamaa H, Miettinen A, Laine S 1996; Saarinen KM, Sarnesto A, Savilahti E. 2002], однако полученные данные о взаимосвязи уровня ЭКП с тяжестью атопического дерматита оказались противоречивыми. Можно предположить, что данное обстоятельство связано с гетерогенностью больных с атопическим дерматитом. С другой стороны, возможно, именно пищевая

аллергия обусловливает активацию эзинофильного воспаления, что отражается на тяжести течения атопического дерматита [Munthe М.С. at al 2007].

Одной из актуальных научно-практических задач является прогнозирование течения пищевой аллергии [Metcalfe D., Sampson H., Simon R. 2008]. Решение данной проблемы позволит выделить группы детей с персистирующей и транзиторной пищевой аллергией; установить возможные сроки развития пищевой толерантности и проведения повторного аплергообследования; оптимизировать элиминационную диету. Выявление детей с персистирующим течением пищевой аллергии, вероятно, позволит разработать показания к использованию методов индукции толерантности к пищевым продуктам [Niggemann В., 2007].

В настоящее время активно разрабатывается ряд критериев (уровень специфических иммуноглобулинов класса Е; тип иммунопатологической реакции (немедленный или замедленный)), которые, с определенной долей вероятностьи, позволяют определить прогноз течения пищевой аллергии [Savage J, 2008; Hidvegi Е. et al, 2002; Vanto T., Helppilä S. et al, 2004; de Boissieu D., Dupont C., 2006; Jarvinen K., Beyer К., 2007; Cerecedo I.., Zamora J., 2007].

Вместе с тем, полученные данные варьируют в зависимости от возраста исследуемых пациентов, критериев развития пищевой толерантности, примененных в каждом отдельном исследовании, методики проведения оральных провокационных проб с пищевыми продуктами, в связи с чем, данные критерии практически не используются в клинической практике.

Таким образом, уточнение роли пищевой аллергии в развитии атопического дерматита и определение маркеров прогнозирования пищевой аллергии позволит оптимизировать тактику ведения больных с пищевой аллергией, страдающих атопическим дерматитом.

Цель исследования: определение клинического значения и прогноза течения пищевой аллергии у детей раннего возраста, страдающих атопическим дерматитом для повышения эффективности терапии.

Задачи работы.

1. Установить клиническое значение пищевой сенсибилизации у детей раннего возраста с атопическим дерматитом

2. Выявить взаимосвязь выраженности клинических проявлений атопического дерматита у больных с пищевой аллергией и уровня эозинофильного катионного протеина.

3. Определить прогностически значимые критерии формирования толерантности к пищевым аллергенам у детей раннего возраста, страдающих атопическим дерматитом.

4. Оценить терапевтический эффект элиминационной диеты у детей раннего возраста с атопическим дерматитом.

Научная новизна

Выявлена взаимосвязь между сенсибилизацией к пищевым аллергенам и тяжестью атопического дерматита у детей раннего возраста. Установлена клинически значимая ^Е-опосредованная сенсибилизация к аллергену куриного яйца, рыбе у детей первых двух лет жизни, страдающих тяжелым атопическим дерматитом.

Доказана взаимосвязь уровня эозинофильного катионного протеина с тяжестью клинических манифестаций атопического дерматита у детей раннего возраста, страдающих пищевой аллергией. Показана взаимосвязь между уровнем эозинофильного катионного протеина и числом пищевых аллергенов, к которым выявлена ^Е-опосредованная сенсибилизация, а также с наличием сенсибилизации к вводившимся в рацион продуктам.

Определены клинические (аллергия к куриному яйцу в сочетании и при отсутствии таковой к белкам коровьего молока, сочетание атопического дерматита и бронхиальной астмы) и иммунологические (моновалентная сенсибилизация, сенсибилизация к ингаляционным аллергенам у больных с изолированным атопическим дерматитом, высокие концентрации специфических 1§Е к белкам коровьего молока и куриного яйца) критерии прогноза течения пищевой аллергии у детей раннего возраста, страдающих атопическим дерматитом.

Определена прогностическая ценность моновалентной сенсибилизации, сенсибилизации к аллергену куриного яйца при отсутствии таковой к белкам коровьего молока, сочетанной аллергии к аллергену куриного яйца и белкам коровьего молока.

Практическая значимость

Разработаны алгоритмы по ведению детей раннего возраста с подозрением на пищевую аллергию, страдающих тяжелым атопическим дерматитом.

Обоснована целесообразность раннего назначения элиминационной диеты с исключением рыбы, куриного яйца и яйцесодержащих продуктов у детей первых двух лет жизни с тяжелым течением атопического дерматита.

Разработаны критерии развития пищевой толерантности у детей раннего возраста с пищевой аллергией, страдающих атопическим дерматитом, а также сроки повторного аплергологического обследования у детей с аллергией к куриному яйцу в зависимости от уровня специфических 1§Е.

Апробация и внедрение результатов работы в практику

Работа выполнена в отделении аллергологии и клинической иммунологии (руководитель-д.м.н. Пампура А.Н.) ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий» (директор - доктор мед.наук, профессор Царегородцев А.Д.)

Результаты положения диссертации были доложены и обсуждены на VII Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2008), X Всероссийском съезде дерматовенерологов, методическом совещании отделения аллергологии и клинической иммунологии (Москва, 2008).

Предложенные алгоритмы по ведению детей раннего возраста с подозрением на пищевую аллергию внедрены в клиническую практику в отделении аллергологии и клинической иммунологии ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий».

Публикации: по теме диссертации опубликовано 13 работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАКом Российской Федерации для публикаций основных научных результатов диссертационных исследований.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 106 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной методам исследования и характеристике больных, трех глав, посвященным результатам собственных исследований, обсуждения

результатов и заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 174 источника, из них 12 отечественных и 162 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 17 таблицами, 15 диаграммами, 2 схемами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика обследованных больных.

Под нашим наблюдением находился 101 ребенок с атопическим дерматитом в возрасте от 4 месяцев до 3 лет, 62 мальчика (61,4%) и 39 девочек (38,6%), средний возраст детей составил 22,2 ± 1,04 месяцев.

Диагноз атопического дерматита ставился на основании клинической картины заболевания в соответствии с диагностическими критериями предложенными Hanifin J.M., Rajka G. в 1980 г и дополненными Hanifin J.M., Cooper K.D. в 1986 г. Тяжесть атопического дерматита оценивали по балльной шкале - SCORAD (scoring of atopic dermatitis - шкала атопического дерматита).

Пищевая аллергия устанавливалась на основании данных анамнеза (четкая связь появления симптомов заболевания с приемом определенного продукта), данных аллерготестирования (кожных скарификационных проб, специфических иммуноглобулинов Е, провокационных проб).

Методы исследования.

Всем детям было проведено общеклиническое, аллергологическое, иммунологическое обследование.

Общеклиническое обследование заключалось в анализе анамнестических данных, оценке клинических симптомов заболевания, результатов анализов крови, мочи, кала, биохимического исследования крови. По показаниям проводились ЭКГ, ультразвуковые исследования органов брюшной полости и забрюшинного пространства, рентгенографические исследования, а также консультации врачей-специалистов.

Иммунологическое обследование проводилось в

иммунобактериологической лаборатории (руководитель - кандидат биол. наук Иванина Е.К.) ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий» и включало определение уровней Ig А, М, G в сыворотке крови по методу Mancini; общего IgE в сыворотке крови иммуноферментным методом (ImmunoCap 100, Швеция); уровня циркулирующих иммунных комплексов по

методу Digeon; определение субпопуляций лимфоцитов методом цитофлуометрического анализа (BECKMAN COULTER, США)

Аллергологическое обследование включало в себя сбор аллергологического анамнеза по общепринятой схеме, кожные пробы с различными "подозреваемыми" пищевыми аллергенами и определение уровня специфического IgE в сыворотке крови (ImmunoCap 100 Phadia AB).

Для интерпретации показателей уровня специфических IgE использовали данные [Garcia-Ara С, Boyano-Martinez Т 2001, Celic-Bilgili S, Mehl А 2005, Sampson НА 2001], согласно которым не менее чем 90% положительной прогностической значимостью (positive predictive value - PPV) у детей в возрасте до 12 месяцев обладают уровни специфических IgE к а-лактоальбумину 2,5 kU/L, к ß-лактоглобулину - 3 kU/L, к казеину - 5 kU/L; у детей в возрасте до 24 месяцев - к белкам коровьего молока 5 kU/L и к куриному яйцу 2 kU/L; у детей в возрасте до 36 месяцев -к белкам коровьего молока 15 kU/L и к куриному яйцу 7 kU/L.

Для подтверждения пищевой гиперчувствительности использовали открытые провокационные пробы с подозреваемым аллергеном в соответствии с предложенными стандартами [BindsIev-Jensen.C 2004; Sicherer SH 1999, Muraro MA 2001; Ranee F., Dutau G 1997]. Протокол проведения провокационных проб был одобрен на заседании Этического комитета ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий», было получено одобрение на их проведение (протокол №1 от 23.01.2007).

Уровень эозинофильного катионного протеина в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом (ImmunoCap 100, Швеция) в научно-исследовательской лаборатории общей патологии (руководитель - д.м.н., профессор Сухорукое В.С) ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий».

Данные, полученные в ходе исследований, обрабатывали методами математической статистики с вычислением среднего значения признака и средней ошибки. Различия групп расценивались как статистически достоверные при р<0,05. Для установления связи между изучаемыми параметрами применяли корреляционный анализ, а именно: коэффициент корреляции Спирмена. Для сравнения групп по количественному признаку

применялся Манна-Уитни U-тест. Также применялся анализ таблиц сопряженности с использованием точного критерия Фишера. Влияние отдельных показателей на развитие толерантности исследовалось при помощи критерия Гехана-Вилкоксона. Полученные результаты исследования обработаны с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 5.0 фирмы StatSoft Inc. (США).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Целью первого этапа исследования являлось установление частоты пищевой аллергии у детей с атопическим дерматитом и оценка взаимосвязи тяжести атопического дерматита и показателей гуморального иммунитета (уровня общего IgE, спектра и уровня IgE-опосредованной сенсибилизации к пищевым аллергенам), клеточного иммунитета (субпопуляций лимфоцитов), и уровня эозинофильного катионного протеина (ЭКП).

Был обследован 101 ребенок с атопическим дерматитом, у 49 детей отмечался тяжелый атопический дерматит, у 52 детей - легкий/среднетяжелый. Диагноз пищевой аллергии был установлен у 84 (83,2%) детей, из них у 43 (87,8%) с тяжелым топическим дерматитом и у 41 (78,8%) с легким/среднетяжелым. Таким образом, у большинства детей раннего возраста с атопическим дерматитом пищевая аллергия клинически значима.

Из 84 детей с пищевой аллергией для последующего анализа было отобрано 68 детей в возрасте от 4 месяцев до 3 лет, 42 мальчика (61,7%) и 26 девочек (38,3%), средний возраст которых составил 20,5 ± 1,25 месяцев. При этом 16 детей было исключено из исследования в связи с наличием интеркуррентных заболеваний, выраженного вторичного инфицирования, что не позволило однозначно определить тяжесть атопического дерматита.

У 8 детей (4 мальчиков и 4 девочек) были выявлены He-IgE-медиируемые аллергические реакции (отрицательный результат кожных тестов и определения специфических IgE, положительный результат пероральных провокационных проб к пищевым продуктам). Средний возраст детей составил 22,6 ± 4 месяца. Тяжелый атопический дерматит имел место у 5 пациентов. Из них у 1 ребенка в возрасте до 1 года, 2 детей в возрасте от 1 года до 2 лет и 2 детей в возрасте от 2 до 3 лет. Легкий/среднетяжелый - у 3 пациентов, из них у 2 детей в возрасте от 1 года до 2 лет и 1 ребенка в возрасте от 2 до 3 лет. В

связи с малой численностью данной группы в дальнейшем проводился анализ детей только с ^Е-опосредованной сенсибилизацией.

^Е-опосредованная сенсибилизация к пищевым аллергенам была выявлена у 60 (88,2%) детей с атопическим дерматитом, 38 мальчиков (63,3%) и 22 девочек (36,7%). Средний возраст дебюта заболевания составил 3,3 ± 0,4 месяца.

Из 60 детей с 1§Е-опосредованной сенсибилизацией тяжелый атопический дерматит имел место у 26 (43,3%) пациентов. Из них у 7 детей в возрасте до 1 года, 14 детей в возрасте от 1 года до 2 лет и 5 детей в возрасте от 2 до 3 лет. Легкий/среднетяжелый атопический дерматит отмечался у 34 (56,7%) детей. Среди них 5 детей были в возрасте до 1 года, 15 детей в возрасте от 1 года до 2 лет и 14 детей в возрасте от 2 до 3 лет. У 15 (25%) пациентов отмечалось сочетание атопического дерматита и бронхиальной астмы.

Диапазон значений уровня общего 1§Е составил 5,0-2824,0 Ш/Ь (среднее значение составило 650 ± 89,8 Ш/Ь). У детей с тяжелым атопическим дерматитом уровень общего 1§Е был достоверно выше (р=0,006), чем у детей с легким/среднетяжелым атопическим дерматитом. Причем у детей с тяжелым атопическим дерматитом достоверно чаще концентрация общего ^Е превышала 300 Ш/Ь (р<0,05) (Рис.1).

Рис.1

Распределение больных атопическим дерматитом с различной тяжестью в зависимости от концентрации общего 1§Е в сыворотке (кИ/Ь).

При анализе взаимосвязи уровня общего 1§Е с количеством положительных 1§Е-тестов установлено, что у пациентов с уровнем общего \gE

> 800 kU/L достоверно чаще выявляется сенсибилизация к 6-ти и более пищевым аллергенам (р=0,0012). Эти данные согласуются с результатами, полученными Wahn U. и Warner J. [Wahn U., Warner J., 2008], согласно которым имеет место тенденция к увеличению уровня общего IgE при увеличении количества положительных IgE-тестов у больных раннего возраста с атопическим дерматитом.

Поливалентная сенсибилизация к пищевым аллергенам была установлена у 48 (80,0%) детей. У пациентов с тяжелым атопическим дерматитом поливалентная сенсибилизация встречалась достоверно чаще по сравнению с пациентами с легким/среднетяжелым АД (р=0,036, критерий Фишера) (Рис.2 ).

Рис. 2

Распределение пациентов с моно- и поливалентной сенсибилизацией в зависимости от тяжести атопического дерматита

При сравнении уровней специфических ^Е у пациентов с тяжелым и легким/среднетяжелым атопическим дерматитом установлено, что у детей с тяжелым атопическим дерматитом уровень специфических к бета-

лактоглобулину, аллергенам куриного яйца и рыбы был достоверно выше (р<0,05), чем у детей с легким/среднетяжелым течением заболевания. Кроме того, отмечалась тенденция к повышению уровня специфических ^Е к казеину (р=0,06) (Рис. 3).

Рис.3

Взаимосвязь уровня специфических ^Е с тяжестью атопического дерматита у детей раннего возраста

1^;}: к р ^К к куртиму к рыбе к кязенпу у.кТЩ »у~|у \п11V_ш'щу-

[иТнжелый АД □ Легкий/среднетяжелый АД|

Таким образом, наличие сенсибилизации к коровьему молоку и куриному яйцу утяжеляет клиническое проявление атопического дерматита, что согласуется с данными Роиграк Z [Роиграк 2, РагИоисИ А 2004, Нап 2004]. Кроме того, мы дополнительно установили, что при тяжелом атопическом дерматите повышены специфические 1§Е к аллергену рыбы, и характерным является наличие высокой степени сенсибилизации к одной из фракций коровьего молока - р-лактоглобулину.

С целью определения влияния пищевой сенсибилизации на тяжесть дерматита проводилось сравнение частоты встречаемости сенсибилизации и косенсибилизации к ряду пищевых аллергенов. Было показано, что у детей с тяжелым атопическим дерматитом достоверно чаще встречается сенсибилизация к аллергену рыбы (р<0,05) и косенсибилизация к аллергенам куриного яйца и рыбы (р<0,05).

В соответствии с данными о взаимосвязи уровня специфических ^Е, обладающего 90% положительной прогностической значимостью, с возрастом, пациенты с выявленной сенсибилизацией к белкам коровьего молока (п=39) были распределены на 3 возрастные группы. В первую группу вошли дети в возрасте до 1 года (п=11), во вторую - от 1 года до 2 лет (п=17), в третью -старше 2 лет (п=11). Уровень специфических ^Е, обладающий не менее чем

90% РРУ, был выявлен у 21 (53,8%) ребенка. Из них у 8 (72,7%) детей в возрасте до 1 года, у 10 (58,8%) детей в возрасте от 1 года до 2 лет, у 3 (27,3%) детей в возрасте старше 2 лет.

Пациенты с сенсибилизацией к куриному яйцу были разделены на две возрастные группы. В первую вошли дети в возрасте до 2 лет (п=24), во вторую - старше 2 лет (п=11). Уровень специфических ^Е, обладающий не менее чем 90% РРУ, был выявлен у 29 (82,8%) детей: в первой группе - у 23 (95,8%) детей, во второй группе - у 6 (54,5%) детей.

Установлено, что у детей с тяжелым атопическим дерматитом и сенсибилизацией к белкам коровьего молока достоверно чаще определяется уровень специфических 1§Е к белкам коровьего молока, обладающий 90% РРУ (р=0,034, критерий Фишера). Таким образом, полученные данные позволяют предположить, что у детей с тяжелым атопическом дерматитом выявленные даже менее чувствительным методом высокие уровни специфических ^Е к белкам коровьего молока с высокой вероятностью указывают на клиническую значимость сенсибилизации.

Выявлена положительная корреляция уровня специфических 1§Е к молоку с уровнем специфических 1§Е к куриному яйца (г=0,56, р=0,0016), к говядине (г=0,53, р=0,008), козьему молоку (г=0,97, р=0,000001), пшенице (г=0,58, р=0,03). Таким образом, при аллергологическом обследовании детей с атопическим дерматитом и аллергией к белкам коровьего молока минимальный набор диагностируемых продуктов должен включать куриное яйцо, говядину, рыбу, пшеницу. Введение в рацион данной группы пациентов козьего молока не целесообразно. Кроме того, хотя уровни специфических 1§Е, обладающие 90% положительной прогностической значимостью, для говядины, пшеницы не установлены, высокий уровень специфических ^Е к белкам коровьего молока может дополнительно обосновывать проведение провокационных проб с говядиной и пшеницей.

Уровень специфических ^Е к аллергену куриного яйца положительно коррелировал с уровнем специфических ^Е к рыбе (г=0,59; р=0,02), пшенице (г=0,6; р=0,03). Приведенные данные указывают, что высокий уровень специфических ^Е к белкам куриного яйца может указывать на клиническую

значимость косенсибилизации к рыбе и пшенице. Так, при уровне специфических ^Е к белкам куриного яйца >5 Ш/Ь косенсибилизация к рыбе клинически значима у 73,3% пациентов, а косенсибилизация к пшенице значима у 75%.

Выявлена высокая положительная корреляция уровней специфических ^Е к белковым фракциям коровьего молока: к а-лактоальбумину и казеину (г=0,75; р<0,0001); а-лактоальбумину и Р-лактоглобулину(г=0,73; р<0,0001); р-лактоглобулину и казеину (г=0,8; р<0,0001). Особо следует отметить высокую положительную корреляцию суммы уровней специфических ^Е к белкам сыворотки и казеину (г=0,8, р<0,0001).

Таким образом, при наличии сенсибилизации к белкам молочной сыворотки (а-лактоальбумину, Р-лактоглобулину) с высокой долей вероятности можно ожидать сенсибилизациию к казеину и, наоборот.

Необходимо отметить, что у 21 (у 13 детей с тяжелым атопическим дерматитом и у 9 детей с легким/среднетяжелым атопическим дерматитом) из 41 ребенка первых 2-х лет жизни была выявлена сенсибилизация к пищевым продуктам, которые раньше не входили в рацион (куриному яйцу, рыбе). Сенсибилизация к аллергенам куриного яйца отмечалась у 20 (48,7%) пациентов, к рыбе у 7 (17%). Тяжелый атопический дерматит отмечался у 12 детей с сенсибилизацией к аллергену куриного яйца, и у всех с сенсибилизацией к рыбе. Таким образом, при ведении пациентов с тяжелым атопическим дерматитом в возрасте до 2 лет необходимо учитывать возможное наличие у них сенсибилизации к пищевым продуктам, которые раньше не входили в их рацион. Прежде всего, это относится к куриному яйцу и рыбе, и перед введением данных продуктов необходимо проведение аплергологического обследования.

ЭКП определялся у 33 больных. Из них у 15 отмечался легкий/среднетяжелый атопический дерматит и у 18 тяжелый АД, диапазон значений составил 2,93-155,0 и§/Ь, среднее значение - 45,7 ± 8,0 У 24 (72,7%) пациентов уровень ЭКП был повышен (>12 и£/Ь), из них у 8 отмечался легкий/среднетяжелый атопический дерматит, у 16 - тяжелый атопический дерматит. У 9 (27,3%) уровень ЭКП был в пределах нормальных величин.

У пациентов с тяжелым атопическим дерматитом уровень ЭКП был достоверно выше, по сравнению с пациентами с легким/среднетяжелым атопическим дерматитом (65,7±12 и 21,8±6 \iglL, соответственно; р=0,003) (Рис. 4). Кроме того, у больных с тяжелым атопическим дерматитом отмечалось достоверное повышение абсолютного числа эозинофилов (1,64±0,3 и 0,56±0,095, соответственно; р<0,01). Выявлена положительная корреляция между уровнем ЭКП и абсолютным числом эозинофилов (г=0,68; р<0,0001).

Рис.4

Уровень эозинофильного катионного протеина у пациентов с пищевой аллергией в зависимости от тяжести атопического дерматита

■ тяжелый АД ш легкий/среднетяжелый АД

Обнаружено, что в группе с повышенным уровнем ЭКП поливалентная сенсибилизация встречается достоверно чаще (р<0,05).

При анализе взаимосвязи уровня ЭКП с количеством положительных 1§Е-тестов установлено, что у пациентов с уровнем ЭКП > 20 1щ/Ь достоверно чаще выявляется сенсибилизация к 6 и более пищевым аллергенам: у 12 из 17 пациентов с уровнем ЭКП > 20 по сравнению с 3 из 16 пациентов с уровнем ЭКП < 20 ug/L (р=0,004, ОР - 3,77). Выявлена также слабая положительная корреляция уровня ЭКП с количеством аллергенов, к которым выявлена ^Е-опосредованная сенсибилизация (г=0,4; р<0,05).

У всех пациентов с аллергией к продуктам, которые ранее не употреблялись, отмечался уровень ЭКП выше 20 и^Ь. Это свидетельствует, что у детей первых двух лет жизни при высоком уровне ЭКП можно ожидать

аллергию к яйцу, рыбе. У данной группы пациентов перед введением упомянутых продуктов целесообразно определение к ним сенсибилизации.

Таким образом, показано, что существует взаимосвязь уровня ЭКП и клинических манифестаций атопического дерматита у детей раннего возраста с пищевой аллергией. Кроме того, особое внимание на себя обращает тот факт, что у детей с пищевой аллергией тяжесть атопического дерматита связана с уровнем эозинофилов.

Полученные данные позволяют предположить, что роль пищевой аллергии в клинической манифестации атопического дерматита в значительной степени связан с активацией эозинофильного воспаления.

Следующим этапом исследования являлось установление возможных маркеров развития пищевой толерантности у детей с пищевой аллергией.

С этой целью были обследованы в катамнезе 46 детей из 68 с пищевой аллергией и атопическим дерматитом (27,8±2,6 месяца), 27 мальчиков (58,7%) и 19 девочек (41,3%). Из-за несоблюдения родителями рекомендаций по режиму и диете, 22 ребенка были исключены из анализа.

Аллергия к белкам коровьего молока была выявлена у 33 детей, к аллергену куриного яйца у 40. Моновалентная сенсибилизация (сенсибилизация только к одному пищевому аллергену) была выявлена у 19 пациентов (41,3%).

Дети были ретроспективно распределены на две группы: пациенты с развившейся толерантностью к пищевым аллергенам (I группа), и дети с персистирующей аллергией (И группа). В первую группу были включены 15 детей (32,6%), у которых развилась толерантность к пищевым аллергенам. Развитие пищевой толерантности оценивалось на основании комплекса показателей, решающим из которых являлся отрицательный результат пероральной провокационной пробы с соответствующим пищевым продуктом. Дополнительно использовались следующие критерии: 1) отсутствие убедительной связи обострения заболевания с употреблением пищевого продукта, 2) размер кожного волдыря при кожных скарификационых пробах не больше 2 «+», 3) уровень специфических ^Е не выше 2 класса.

Во вторую группу вошел 31 ребенок (67,4%), у которых сохранялась клинически значимая пищевая аллергия (размер кожного волдыря при кожных скарификационых пробах не менее 1-2 «+», уровень специфических ^Е выше 2 класса, положительные результаты оральных провокационных проб с пищевыми аллергенами).

При включении в исследование среди пациентов первой группы изолированная аллергия к белкам коровьего молока отмечалась у 3, к аллергену куриного яйца - у В, сочетанная аллергия к белкам коровьего молока и аллергену куриного яйца - у 4 больных.

Во второй группе изолированная аллергия к белкам коровьего молока отмечалась у 3 пациентов, изолированная аллергия к аллергену куриного яйца у 5 пациентов, сочетание аллергии к белкам коровьего молока и аллергену куриного яйца у 23.

Первоначально группы были сравнены ранговым методом (Манн-Уитни и-тест) по возрасту, массо-ростовым показателям при рождении, продолжительности грудного вскармливания, возраста дебюта заболевания, времени наблюдения. По данным показателям группы не различались.

Достоверного различия групп по тяжести атопического дерматита выявлено не было.

Было установлено, что в первой группе детей достоверно чаще отмечается моновалентная сенсибилизация (р<0,01) (Рис. 5).

Рис. 5

Развитие пищевой толерантности у пациентов с атопическим дерматитом в зависимости от наличия моно- и поливалентной сенсибилизации

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

■¡Я

шщ

сенсибилизация

пациенты с развившейся толерантностью

пациенты с персистирующой аллергией

Для пациентов первой группы была характерна сенсибилизация к яйцу при отсутствии сенсибилизации к белкам коровьего молока: 8 из 15 пациентов с развившейся толерантностью по сравнению с 5 из 31 детей с персистирующей аллергией (р<0,01).

У пациентов второй группы напротив, достоверно чаще встречалась сочетанная аллергия к белкам коровьего молока и аллергену куриного яйца 23 из 31 детей во второй группе против 4 из 15 в первой группе (р<0,01, критерий Фишера).

При анализе взаимосвязи между сенсибилизацией к ингаляционным аллергенам и развитием пищевой толерантности установлено, что у пациентов первой группы достоверно чаще отмечалась сенсибилизация к ингаляционным аллергенам (р<0,01). У 9 (60%) из них отмечался изолированный атопический дерматит без бронхиальной астмы.

Таким образом, к благоприятным прогностическим признакам развития пищевой толерантности можно отнести моновалентную сенсибилизацию (ОР -2,8), наличие сенсибилизации к яйцу в отсутствие таковой к белкам коровьего молока (ОР - 2,9), присутствие сенсибилизации к ингаляционным аллергенам у больных с изолированным атопическим дерматитом (ОР - 2,07).

У пациентов второй группы отмечалось достоверное повышение уровня специфических 1§Е к яйцу в сравнении с пациентами первой группы (33,2±7,5 и 2,71±1,15 ки/Ь, соответственно; р<0,01), а также повышение уровня специфических 1§Е к белкам коровьего молока (28,09±8,32 и 0,53±0,12 Ш/Ь, соответственно; р<0,01) (Рис. 6).

Рис. 6

Развитие пищевой толерантности у детей с атопическим дерматитом в зависимости от уровней специфических 1§Е к белкам коровьего молока и аллергену куриного яйца.

пациенты с пациенты с

персистирующей развившейся

аллергией толерантностью

Во второй группе достоверно чаще встречались уровни специфических IgE, обладающие не менее чем 90%-ой PPV, к аллергену куриного яйца (р<0,01) и белкам коровьего молока (р<0,05) по сравнению с детьми первой группы.

Таким образом, наши данные совпали с результатом ряда работ [Vanto Т., Helppilä S., 2004; Jarvinen К., Beyer К., Vila L., 2007], согласно которым у пациентов с персистирующей аллергией уровень специфических IgE достоверно выше, чем у детей с развившейся толерантностью. Кроме того, в отличие от других исследователей мы дополнительно установили, что неблагоприятными прогностическим признаком в плане развития пищевой толерантности при аллергии к белкам коровьего молока и аллергену куриного яйца является уровень специфических IgE, обладающий не менее чем 90% PPV (ОР - 0,15).

При сравнении уровней иммуноглобулинов установлено, что во второй группе уровень общего IgE (р<0,05) был достоверно выше по сравнению с таковым в первой группе пациентов (831,8±237 и 339±162,4 kU/L соответственно). Уровни иммуноглобулинов G, М, А и циркулирующих иммунных комплексов достоверно не отличались у детей I и II групп.

Учитывая тот факт, что ранее нами была установлена взаимосвязь уровня эозинофильного катионного протеина с тяжестью атопического дерматита, мы

дополнительно оценили взаимосвязь уровня эозинофильного катионного протеина с развитием пищевой толерантности. При этом достоверного различия уровней эозинофильного катионного протеина в обеих группах не выявлено (р=0,08), хотя среднее значение уровня ЭКП в первой и второй группах различалось почти в 3 раза (12,2±3,9; п=6 и 33,6±7,0 и^Ь; п=11, соответственно). Таким образом, влияние степени выраженности эозинофильного воспаления на прогноз течения пищевой аллергии окончательно установить не удалось.

При анализе влияния на развитие пищевой толерантности субпопуляционного состава лимфоцитов: В-клеток (СО 19+, СОЗ-), Т-клеток (СОЗ+, СО 19-), Т-хелперов (СОЗ+, С04+), Т-цитотоксических (СО 3+, С08+), натуральных киллеров (СО 16+, С056+, СО 3-), Т-киллеров (СОЗ+, СО 16+, С056+), маркеров поздней активации Т-клеток (СО 3+, НЬА-ОЯ+) отмечено, что уровни субпопуляций лимфоцитов у детей I и II групп достоверно не различались.

С целью выявления возможной взаимосвязи развития пищевой толерантности и изменения концентрации специфических 1§Е для аллергенов молока и куриного яйца были рассчитаны следующие коэффициенты: 1§Е5г 1£Е52/А1 и 1§Е81/^Е82/Д1, где - концентрация специфического ^Е в начале наблюдения; ^Евг - концентрация специфического 1§Е при повторном обследовании; Д1 - время наблюдения.

Показано, что интенсивность изменения в течение периода наблюдения уровня специфических ^Е к аллергену куриного яйца и белкам коровьего молока в каждой группе достоверно не различались. Вместе с тем была выявлена положительная корреляция снижения уровня специфических 1§Е с исходными уровнями специфических ^Е к аллергену куриного яйца и белкам коровьего молока (г=0,8; р<0,01 и г=0,7; р<0,01, соответственно), повышение которых указывает на неблагоприятный прогноз в плане развития пищевой толерантности. Таким образом, был сделан вывод, что, развитие пищевой толерантности зависит от исходного уровня специфических ^Е к пищевым аллергенам, а не от интенсивности снижения уровня специфических ^Е.

Нами произведена оценка частоты развития толерантности в зависимости от концентрации специфических 1§Е. Учитывая, что в первую группу входило

всего 7 детей с аллергией к белкам коровьего молока, мы провели анализ только среди пациентов с аллергией к куриному яйцу.

Был проведен анализ диагностической информативности различных уровней специфических ^Е к аллергену куриного яйца. Толерантность через 12 месяцев развилась у 81% детей с уровнем специфических 1§Е к аллергену куриного яйца меньше 2 Ш/Ь, у 71,4% с уровнем меньше 3 Ш/Ь, у 11,5% с уровнем выше 3 Ш/Ь, у 9,5% с уровнем выше 5 Ш/Ь, у 6,25% с уровнем выше 10 Ш/Ь, и у 0% с уровнем выше 12 Ш/Ь.

Анализ диагностической информативности, диагностической специфичности и диагностической эффективности различных уровней специфических ^Е к аллергену куриного яйца показал, что уровню специфических ^Е к аллергену куриного яйца 3 Ш/Ь соответствуют максимальные значения диагностической чувствительности, диагностической специфичности и диагностической эффективности (ДЧ - 78,2; ДС - 77,8; ДЭ -156,06). Таким образом, концентрация специфических 1§Е к аллергену куриного яйца меньше 3 Ш/Ь с наиболее высокой вероятностью идентифицировать пациентов, у которых через 12 месяцев разовьется толерантность.

Таким образом, мы установили, что для прогнозирования развития толерантности имеет наибольшее значение уровень специфических 1§Е. Кроме того, было показано, что повторное аллергообследование с целью определения развития толерантности детям с аллергией к куриному яйцу при уровне специфических ^Е к данному аллергену менее 3 Ш/Ь целесообразно выполнять через 12 месяцев, а при уровне специфических ^Е к куриному яйцу более 3 Ш/Ь - через 24 месяца.

С целью выявления возможного влияния клинических манифестаций аллергического заболевания и характера сенсибилизации показателей на длительность периода развития толерантности было проведено сравнение групп при помощи критерия Гехана-Вилкоксона. Установлено, что период развития толерантности удлиняется при наличии поливалентной сенсибилизации (р<0,05), комбинации в клинической картине атопического дерматита и бронхиальной астмы (р<0,01), и сочетанной аллергии к белкам коровьего молока и куриного яйца (р<0,05) (Таблица 1).

Таблица 1

Сравнение периода развития толерантности в зависимости от иммунологических и клинических показателей

Показатель Медиана времени развития толерантности, месяцы Критерий Гехана-Вилкоксон а,р

Характер сенсибилизации

Моновалентная сенсибилизация 27 0,024

Поливалентная сенсибилизация 32,0

Специфические ^Е к молоку или яйцу 27 0,034

Специфические ^Е к молоку и яйцу 31

Клнннческие манифестации аллергического заболевания

Наличие атопического дерматита 27 0,008

Атопический дерматит+бронхиальная астма 50

Таким образом, вывод, что сочетанная аллергия к белкам коровьего молока и аллергену куриного яйца ухудшает прогноз течения пищевой аллергии, был подтвержден двумя различными статистическими методами (критерий Фишера, критерий Гехана-Вилкоксона). Также было показано, что период развития пищевой толерантности более длителен у пациентов с поливалентной сенсибилизацией и/или сочетанием в клинической картине атопического дерматита и бронхиальной астмы.

На заключительном этапе исследования проводилась оценка эффективности элиминационной диеты у детей раннего возраста с атопическим дерматитом с учетом выявленных критериев прогноза развития пищевой толерантности. Основным критерием эффективности являлось изменение уровень снижения индекса тяжести атопического дерматита - БСОКАБ. До оценки эффективности диетотерапии группы пациентов, как с положительными, так и отрицательными маркерами развития пищевой толерантности по индексу БСОЯАО не различались.

У всех детей с атопическим дерматитом с пищевой аллергией, находящихся на элиминационной диете (п=84), на фоне стандартной наружной терапии, соответствующей клиническим проявлениям АД, отмечалось

достоверное снижение индекса 5С(ЖАО (р<0,01) с 49,7±3,5 баллов до 15,4±1,8 баллов, среднее снижение индекса БСОЯЛО составило 72,6%.

Из 84 детей с пищевой аллергией в анализ были включены 68 детей. У 60 детей отмечалась ^Е-опосредованная сенсибилизация, у 8 отмечалась не-^Е-опосредованная сенсибилизация. 16 детей было исключено из исследования в связи с наличием выраженного вторичного инфицирования.

У пациентов с 1§Е-опосредованной сенсибилизацией индекс 5СОЯАЭ через 3 недели снизился с 54,6±5,3 баллов до 16,7±3,5 баллов (р<0,01), снижение индекса ЗССЖАО составило 70%. У пациентов с не-1§Е-опосредованной сенсибилизацией индекс БСОЯАО через недели снизился с 37,0±7,8 баллов до 4,76±1,8 баллов (р<0,01), снижение индекса БСОНАЭ составило 86%. У 16 пациентов, исключенных из исследования в связи с наличием выраженного вторичного инфицирования, достоверного снижения индекса ЗСОЯАБ через 3 недели не отмечено (р>0,05).

Через 12 месяцев 46 детей с ^Е-опосредованной пищевой аллергией был оценен индекс БССЖАВ в катамнезе. Индекс 5СОЯАО у данной группы пациентов через 12 месяцев снизился с 48,8±4,4 баллов до 13,2±3,2 баллов (Р<0,01).

При анализе эффективности диетотерапии в соответствии с выявленными критериями прогноза пищевой толерантности было установлено, что в группе детей с моновалентной сенсибилизацией среднее снижение индекса 5СОЯАО через 3 недели составило 73,3%, через 12 месяцев - 90,2%. В группе детей с поливалентной сенсибилизацией среднее снижение индекса ЗСОЯАО через 3 недели составило 70,0%, через 12 месяцев - 72,4%.

В группе детей с сочетанной аллергией к белкам коровьего молока и аллергену куриного яйца среднее снижение индекса БССЖАВ через 3 недели составило 73,2%, через 12 месяцев 71,7%. У пациентов с аллергией либо к белкам коровьего молока, либо к аллергену куриного яйца, среднее снижение индекса ЗССЖАО через 3 недели составило 69,9%, через 12 месяцев 91,2%.

В группе детей с уровнем специфических ^Е, обладающим 90% РРУ, среднее снижение индекса 5СОЛАО через 3 недели составило 72,1%, через 12 месяцев 67,8%. У пациентов с уровнем специфических ^Е, обладающим менее

чем 90% РРУ, среднее снижение индекса БСОЯЛО через 3 недели составило 70,7%, через 12 месяцев 94,0%.

В группе детей, страдающих пищевой аллергией, с сенсибилизацией к ингаляционным аллергенам среднее снижение индекса БССЖАВ через 3 недели составило 66,2%, через 12 месяцев 78%. У пациентов только с пищевой сенсибилизацией среднее снижение индекса ЗСОЯАВ через 3 недели составило 73,5%, через 12 месяцев 80%.

У детей с сочетанием в клинической картине атопического дерматита и бронхиальной астмы среднее снижение индекса БСОЯАО через 3 недели составило 70,9%, через 12 месяцев 80%. У пациентов с изолированным атопическим дерматитом среднее снижение индекса 5С(ЖАО через 3 недели составило 69,6%, через 12 месяцев 78%.

Таблица 2

Взаимосвязь эффективности элиминационной диеты у детей с атопическим дерматитом с маркерами развития пищевой толерантности

Уровень снижения ЗССЖАО через 3 недели, % Уровень снижения ЭСОКАО через 12 мес, %

Моновалентная сенсибилизация 73,3 р=0,09 90,2 р=0,01

Поливалентная сенсибилизация 70,0 72,4

Аллергия к белкам коровьего молока и аллергену куриного яйца 73,2 р=0,4 71,1 р=0,008

Аллергия к белкам коровьего молока или аллергену куриного яйца 69,9 91,2

Уровень специфических № обладающий 90% РРУ 72,1 р=0,7 67,8 р=0,003

Уровень специфических 1цЕ, обладающий менее чем 90% РРУ 70,7 94,0

Наличие сенсибилизации к ингаляционным аллергенам 66,2 р=0,8 78 р=0,1

Отсутствие сенсибилизации к ингаляционным аллергенам «-» 73,5 80

Атопический дерматит + бронхиальная астма 70,9 р=0,7 80 р=0,5

Изолированный атопический дерматит 69,6 78

Таким образом, нами установлено, что процентное снижение индекса БСОЯАО через 12 месяцев достоверно ниже у пациентов с поливалентной

сенсибилизацией (р<0,01), сочетанной аллергией к белкам коровьего молока и аллергену куриного яйца(р<0,01), с уровнем специфических ^Е, обладающим не менее чем 90% РРУ(р<0,01).

Представленные данные позволили разработать алгоритмы ведения детей раннего возраста с пищевой аллергией страдающих атопическим дерматитом (Приложение 1 и 2).

ВЫВОДЫ

1. Пищевая аллергия выявляется у 83% детей раннего возраста с атопическим дерматитом, в 90% случаев является 1§Е-опосредованной. Для детей с тяжелым атопическим дерматитом характерна поливалентная сенсибилизация, высокие уровни общего 1§Е, специфических ^Е к р-лактоглобулину, аллергенам куриного яйца и рыбы, косенсибилизации аллергенами куриного яйца и рыбы. У 53% детей первых 2-х лет жизни, с атопическим дерматитом, выявляется сенсибилизация к продуктам, не входившим ранее в рацион питания (куриное яйцо, рыба).

2. Пищевая аллергия способствует клинической манифестации атопического дерматита у детей раннего возраста за счет активации эозинофильного воспаления, и проявляется повышением уровня эозинофильного катионного протеина и абсолютного числа эозинофилов. Концентрация эозинофильного катионного протеина выше у больных с наличием сенсибилизации к продуктам, не входившим ранее в рацион питания и зависит от количества пищевых аллергенов, к которым выявлена гиперчувствительность.

3. Благоприятными прогностическими критериями в плане развития пищевой толерантности являются моновалентная сенсибилизация (ОР - 2,8), сенсибилизация к ингаляционным аллергенам у детей с изолированным атопическим дерматитом (ОР - 2,07), аллергия к куриному яйцу на фоне отсутствии таковой к белкам коровьего молока (ОР - 2,9).

4. Неблагоприятными прогностическими критериями в плане развития пищевой толерантности являются наличие сочетанной аллергии к белкам

коровьего молока и аллергену куриного яйца (ОР - 0,255), высокие концентрации специфических ^Е к соответствующим аллергенам (белкам коровьего молока и куриного яйца), манифестация аллергического заболевания в виде атопического дерматита и бронхиальной астмы (ОР -1,38).

5. У пациентов с аллергией к куриному яйцу значимым прогностическим критерием является уровень специфических ^Е. При концентрации специфических ^Е к аллергену куриного яйца меньше 3 Ш/Ь, то пищевая толерантность с достаточно высокой долей вероятности (77,8%) развивается в течение 12 месяцев. При концентрации специфических ^Е к аллергену куриного яйца больше 3 Ш/Ь вероятность развития пищевой толерантности в течение 12 месяцев составляет лишь 11,5%.

6. Элиминационная диета эффективна при пищевой аллергии у больных раннего возраста, страдающих атопическим дерматитом, что проявляется снижением активности воспалительного кожного процесса, уменьшением количества обострений. Наибольшее снижение индекса ЗСОЯАБ отмечается у больных, имеющих благоприятные прогностические маркеры развития пищевой толерантности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больных раннего возраста с атопическим дерматитом с подозрением на аллергию к белкам коровьего молока или аллергену куриного яйца рекомендуется вести в соответствии с предложенными алгоритмами.

2. Перед введением в рацион детей раннего возраста с аллергией к белкам коровьего молока куриного яйца, говядины, пшеницы необходимо определить сенсибилизацию к данным аллергенам. Включение в рацион таких пациентов козьего молока не целесообразно.

3. Рекомендуется определять эозинофильный катионный протеин в сыворотке крови для мониторирования активности аллергического воспаления и

эффективности терапии атопического дерматита у детей раннего возраста с пищевой аллергией.

4. Детям с высоким уровнем общего ^Е (>800 Ш/Ь) и/или эозинофильного катионного протеина (>12 и^Ь) рекомендуется определение сенсибилизации к расширенному спектру пищевых аллергенов.

5. Детям первых двух лет жизни с тяжелым атопическим дерматитом, имеющих уровень ЭКП выше 20 и^Ь перед введением в рацион куриного яйца и рыбы необходимо определить сенсибилизацию к данным продуктам.

6. Детям с аллергией к белкам коровьего молока перед назначением лечебных высокогидролизных смесей рекомендуется определять сенсибилизацию как к белкам нативной сыворотки (а-лактоальбумину и р-лактоглобулину), так и казеину.

7. При наличии у детей с пищевой аллергией моновалентной сенсибилизации, сенсибилизации к ингаляционным аллергенам пересмотр диетотерапии после повторного аллергологического обследования следует выполнить через 12 месяцев; при сочетанной аллергии к белкам коровьего молока и аллергену куриного яйца, наличии высоких концентрации специфических 1§Е к данным аллергенам, манифестации аллергического заболевания в виде атопического дерматита и бронхиальной астмы повторное аллергологическое обследование рекомендуется проводить через 24 месяца.

8. При уровне специфических 1§Е к аллергену куриного яйца менее 3 Ш/Ь повторное аллергологическое обследование следует выполнить через 12 месяцев, при уровне специфических 1§Е к аллергену куриного яйца более 3 Ш/Ь повторное аллергологическое обследование имеет смысл проводить в более поздние сроки (через 24 месяца).

Приложение 1

Алгоритм ведения больных раннего возраста с атопическим дерматитом при подозрении на аллергию к белкам коровьего молока

Атопическнй дерматит

Тяжелый АД Лсгкий/средне-

тяжелый АД

Определение сенсибилизации к белкам куриного яйца, говядины, рыбы,пшеницы

Определение сенсибилизации к белкам

коровьего молока

Повторное аллерготестиро ванне через 1 гад

Приложение 2

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Диетопрофилактика и диетотерапия аллергических заболеваний у детей раннего возраста. /Пампура А.Н., Варламов Е.Е.//Российский аплергологический журнал. - 2005. - №5. - с.54-63.

2. Сочетание аллергии к белкам коровьего молока с сенсибилизацией к другим аллергенам./ Пампура А.Н., Смирнова М.О., Чусляева А.А., Варламов Е.Е., Кожевников С.А.// Материалы VI Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - Москва. - 2007. - с. 41.

3. Клинико-иммунологические критерии развития пищевой толерантности./ Пампура А.Н., Варламов Е.Е.// Материалы VI Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». -Москва. - 2007. - с.40

4. Прогностические критерии развития толерантности к продуктам питания у детей с пищевой аллергией./ Варламов Е.Е., Пампура А.Н., Окунева Т.С.// Российский Вестник перинатологии и педиатрии. - 2008. - Том 53. - №6 -с. 64-69.

5. Взаимосвязь сенсибилизации к пищевым аллергенам и тяжести атопического дерматита у детей раннего возрастав Варламов Е.Е., Пампура А.Н., Окунева Т.С.// Российский аплергологический журнал. - 2008. - №5. -с. 19-24.

6. Влияние сенсибилизации к пищевым аллергенам на тяжесть течения атопического дерматита у детей раннего возраста./ Варламов Е.Е., Пампура А.Н., Окунева Т.С.// Тезисы научных работ X Всероссийского съезда дерматовенерологов. - Москва. - 2008. - с.44

7. Клиническое значение высоких уровней специфических ^Е у детей раннего возраста с атопическим дерматитом./ Пампура А.Н., Варламов Е.Е., Окунева Т.С.// Материалы VII Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - Москва. - 2008. - с.42

8. Взаимосвязь сенсибилизации к белкам коровьего молока и тяжести атопичеекого дерматита у детей раннего возраста./ Варламов Е.Е., Пампура А.Н., Окунева Т.С.// Материалы VII российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - Москва. - 2008. - с.32

9. Косенсибилизация и перекрестная сенсибилизация к пищевым аллергенам у детей раннего возраста с аллергией к белкам коровьего молока./ Варламов Е.Е., Пампура А.Н., Окунева Т.С. // Материалы VII российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». -Москва. - 2008. - с.ЗЗ

10. Зависимость тяжести течения атопического дерматита от сенсибилизации к пищевым аллергенам у детей раннего возраста./ Варламов Е.Е., Пампура А.Н., Окунева Т.С. // Материалы VII российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - Москва. - 2008. -с.ЗЗ

11. Оценка уровня ЭКП для контроля активности аллергического воспаления у детей с атопическим дерматитом./ Варламов Е.Е., Пампура А.Н., Сухорукое B.C., Смирнова М.О., Окунева Т.С.// Материалы VII Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». -Москва. - 2008. - с. 42-43.

12. Relationship between specific IgE to food allergens and severity atopic dermatitis at infants./ Varlamov E., Pampura A., Okuneva Т. // XXVII Congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. - Barcelona. -2008. - p. 644

13. The clinical importance of eosinophilic cationic protein research in children with atopic dermatitis./ Pampura A., Suhorukov V., Smirnova M., Munblit D., Okuneva Т., Varlamov E.// XXVII Congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. - Barcelona. -2008. - p. 328-329

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - атопический дерматит

ЭКП - эозинофильный катионный протеин

PPV - положительная прогностическая значимость (positive predictive value)

IgE - иммуноглобулин класса Е

ДЧ - диагностическая чувствительность

ДС - диагностическая специфичность

ДЭ - диагностическая эффективность

ООО «ВНИПР» 127644, Москва, Клязьминская ул., д.15 (495) 486-80-76 зак.№5559 от 02.03.2009 г. тираж 100 экз

Оглавление диссертации Варламов, Евгений Евгеньевич :: 2009 :: Москва

Введение.

ГЛАВА 1.

Современные представления о естественном течении и прогнозе пищевой аллергии у детей раннего возраста.

ГЛАВА

Объем и методы исследования.

ГЛАВА

Клиническое значение пищевой сенсибилизации у детей раннего возраста с атопическим дерматитом.

ГЛАВА

Прогностически значимые критерии развития толерантности к пищевым аллергенам у детей раннего возраста, страдающих атопическим дерматитом.

ГЛАВА

Эффективность диетотерапии при атопическом дерматите и ее взаимосвязь с маркерами развития пищевой толерантности.

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Варламов, Евгений Евгеньевич, автореферат

В последние годы отмечается рост распространенности пищевой аллергии и атопического дерматита. Так, в начале 90-х по данным эпидемиологических исследований, проведённых в разных странах, ее уровень среди детей составлял 3-4% [111,140,174], а в раннем детском возрасте - 5-8% в [89]. Также в популяции повышается доля детей сенсибилизированных к потенциально опасным пищевым аллергенам, которые обуславливают увеличение распространенности пищевой анафилаксии [43]. Увеличивается распространенность атопического дерматита. В России по данным ISAAC распространенность атопического дерматита среди детей составляет 6,7%-12,3% случаев [9,12,11]. При этом лечение детей раннего возраста, страдающих атопическим дерматитом и пищевой аллергией, сопровождается серьезными затруднениями, в выборе оптимальной элиминационной диеты и. фармакотерапии [2,3,6,93].

Взаимосвязь атопического дерматита и пищевой аллергии известна давно [17]. Вместе с тем, до настоящего времени существуют значительные разногласия в определении вклада пищевой аллергии в развитие атопического дерматита у детей [106,117]. По данным разных авторов, среди детей, страдающих среднетяжелым и тяжелым атопическим дерматитом, распространенность пищевой аллергии составляет от 20 до 80% [78,84,132]. Кроме того, недостаточно определено значение конкретных пищевых продуктов в развитии манифестаций пищевой аллергии.

Роль пищевой аллергии в развитии атопического дерматита в значительной степени связана с индукцией синтеза и высвобождением медиаторов аллергического воспаления, к которым, в частности, относится эозинофильный катионный протеин (ЭКП). Значение ЭКП в формировании клинических проявлений атопического дерматита ранее изучалось рядом авторов [100,126], однако полученные данные о взаимосвязи уровня ЭКП с тяжестью атопического дерматита оказались противоречивыми. Можно предположить, что данное обстоятельство связано с неоднородностью больных с атопическим дерматитом. С другой стороны, возможно, именно пищевая аллергия обусловливает активацию эзинофильного воспаления, что отражается на тяжести течения атопического дерматита.

Одной из актуальных научно-практических задач представляется прогнозирование течения пищевой аллергии [105]. Решение данной задачи позволит выделить группы детей с персистирующей и транзиторной пищевой аллергией; установить возможные сроки развития пищевой толерантности; позволит оптимизировать элиминационную диету. Кроме того, выявление детей с перситирующим течением пищевой аллергии, вероятно, позволит определить показания к использованию методов индукции толерантности к пищевым продуктам.

Показано, что существует взаимосвязь между уровнем специфических иммуноглобулинов Е и прекращением клинических проявлений пищевой аллергии [125,145]. Однако на сегодняшний день точно указать тот пороговый уровень специфических IgE, при котором с высокой вероятностью разовьется толерантность, невозможно. До сих пор остается неоднозначным взгляд на изменение уровня специфического IgE в сыворотке как критерия развития клинической толерантности [31,108].

В настоящее время существуют единичные работы [92], посвященные изучению показателей состояния клеточного иммунитета (субпопуляционный состав Т-клеток) в качестве критериев, позволяющих спрогнозировать развитие толерантности у детей с пищевой аллергией, и вопрос о роли регуляторных клеток в развитии пищевой толерантности еще не решен.

Вышеизложенное определило цель настоящего исследования: определение клинического значения и прогноза течения пищевой аллергии у детей раннего возраста, страдающих атопическим дерматитом для повышения эффективности терапии.

Задачи работы.

1. Установить клиническое значение пищевой сенсибилизации у детей раннего возраста с атопическим дерматитом

2. Выявить взаимосвязь выраженности клинических проявлений, атопического дерматита у больных с пищевой аллергией и уровня эозинофильного катионного протеина.

4. Оценить терапевтический эффект элиминационной диеты у детей раннего возраста с атопическим дерматитом.

Научная новизна

Выявлена взаимосвязь между сенсибилизацией к пищевым аллергенам и тяжестью атопического дерматита у детей раннего возраста. Установлена клинически значимая IgE-опосредованная сенсибилизация к аллергену куриного яйца, рыбе у детей первых двух лет жизни, страдающих тяжелым атопическим дерматитом.

Доказана взаимосвязь уровня эозинофильного катионного протеина с тяжестью клинических манифестаций атопического дерматита у детей раннего возраста, страдающих пищевой аллергией. Показана взаимосвязь между уровнем эозинофильного катионного протеина и числом пищевых аллергенов, к которым выявлена IgE-опосредованная сенсибилизация, а также с наличием сенсибилизации к вводившимся в рацион продуктам.

Определены клинические (аллергия к куриному яйцу в сочетании и при отсутствии таковой к белкам коровьего молока, сочетание атопического дерматита и бронхиальной астмы) и иммунологические (моновалентная сенсибилизация, сенсибилизация к ингаляционным аллергенам у больных с изолированным атопическим дерматитом, высокие концентрации специфических IgE к белкам коровьего молока и куриного яйца) критерии прогноза течения пищевой аллергии у детей раннего возраста, страдающих атопическим дерматитом.

Определена сравнительная прогностическая ценность моновалентной сенсибилизации, сенсибилизации к аллергену куриного яйца при отсутствии таковой к белкам коровьего молока, сочетанной аллергии к аллергену куриного яйца и белкам коровьего молока.

Практическая значимость

Разработаны критерии развития пищевой толерантности у детей раннего возраста с пищевой аллергией, страдающих атопическим дерматитом, а также сроки повторного аллергологического обследования у детей с аллергией к куриному яйцу в зависимости от уровня специфических IgE.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клиническое значение, прогноз течения и эффективность лечения пищевой аллергии у детей раннего возраста с атопическим дерматитом"

Выводы

1. Пищевая аллергия выявляется у 83% детей раннего возраста с атопическим дерматитом, в 90% случаев является IgE-опосредованной. Для детей с тяжелым атопическим дерматитом характерна поливалентная сенсибилизация, высокие уровни общего IgE, специфических IgE к р-лактоглобулину, аллергенам куриного яйца и рыбы, косенсибилизации аллергенами куриного яйца и рыбы. У 53% детей первых 2-х лет жизни, с атопическим дерматитом, выявляется сенсибилизация к продуктам, не входившим ранее в рацион питания (куриное яйцо, рыба).

4. Неблагоприятными прогностическими критериями в плане развития пищевой толерантности являются наличие сочетанной аллергии к белкам коровьего молока и аллергену куриного яйца (ОР - 0,255), высокие концентрации специфических IgE к соответствующим аллергенам (белкам коровьего молока и куриного яйца), манифестация аллергического заболевания в виде атопического дерматита и бронхиальной астмы (ОР - 1,38).

5. У пациентов с аллергией к куриному яйцу значимым прогностическим критерием является уровень специфических IgE. При концентрации специфических IgE к аллергену куриного яйца меньше 3 kU/L, то пищевая толерантность с достаточно высокой долей вероятности (77,8%) развивается в течение 12 месяцев. При концентрации специфических IgE к аллергену куриного яйца больше 3 kU/L вероятность развития пищевой толерантности в течение 12 месяцев составляет лишь 11,5%.

6. Элиминационная диета эффективна при пищевой аллергии у больных раннего возраста, страдающих атопическим дерматитом, что проявляется снижением активности воспалительного кожного процесса, уменьшением количества обострений. Наибольшее снижение индекса SCORAD отмечается у больных, имеющих благоприятные прогностические маркеры развития пищевой толерантности.

Практические рекомендации

3. Рекомендуется определять эозинофильный катионный протеин в сыворотке крови для мониторирования активности аллергического воспаления и эффективности терапии атопического дерматита у детей раннего возраста с пищевой аллергией.

4. Детям с высоким уровнем общего IgE (>800 kU/L) и/или ЭКП (>12 ug/L) рекомендуется определение сенсибилизации к расширенному спектру пищевых аллергенов.

5. Детям первых двух лет жизни с тяжелым атопическим дерматитом, имеющих уровень ЭКП выше 20 ug/L перед введением в рацион куриного яйца и рыбы необходимо определить сенсибилизацию к данным продуктам.

6. Детям с аллергией к белкам коровьего молока перед назначением лечебных высокогидролизных смесей рекомендуется определять сенсибилизацию как к белкам нативной сыворотки (а-лактоальбумину и (3-лактоглобулину), так и казеину.

7. При наличии у детей с пищевой аллергией моновалентной сенсибилизации, сенсибилизации к ингаляционным аллергенам пересмотр диетотерапии после повторного аллергологического обследования следует выполнить через 12 месяцев; при сочетанной аллергии к белкам коровьего молока и аллергену куриного яйца, наличии высоких концентрации специфических IgE к данным аллергенам, манифестации аллергического заболевания в виде атопического дерматита и бронхиальной астмы повторное аллергологическое обследование рекомендуется проводить через 24 месяца.

8. При уровне специфических IgE к аллергену куриного яйца менее 3 kU/L повторное аллергологическое обследование следует выполнить через 12 месяцев, при уровне специфических IgE к аллергену куриного яйца более 3 kU/L повторное аллергологическое обследование имеет смысл проводить в более поздние сроки (через 24 месяца).

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Варламов, Евгений Евгеньевич

1. Балаболкин И.И., Студеникин М.Я. Аллергические болезни у детей. Медицина, 1998.

2. Балаболкин И.И., Денисова С.Н., Шакина Л.Д. и соавт. Пищевая аллергия у детей. Пособие для врачей. 2006г.

3. Боровик Т.Э., Рославцева Е.А., Семенова Н.Н. и др. Пищевая аллергия и особенности лечебного питания у детей раннего возраста. Российский педиатрический журнал. 1998 - т.5 - с. 42-46.

4. Боровик Т.Э., Ладодо К.С., Рославцева Е.А., Ревякина В.А. и соавт. Современные взгляды на организацию прикорма детей с пищевой аллергией. Вопросы детской диетологии. 2003 - №1 - с.79-82.

5. Конь И .Я., Гмошинская М.В., Фатеева Е.М., Басова Л.И., Каменева Г.В. Основные подходы к рационализации питания беременных женщин. Вопросы детской диетологии. 2003. - т. 1, № 3. - с. 83-88.

6. Лусс Л.В. Репина Т.Ю. Длительность сохранения симптомов непереносимости пищевых продуктов у больных с пищевой аллергией по результатам длительного наблюдения. Российский аллергологический журнал. 2004 - №2 — 20-26.

7. Лусс Л. В., Сидорович О. И., Успенская К. С. Пищевая аллергия и пищевая непереносимость: принципы диагностики и терапии. Лечащий врач. 2007.- №4 -с. 16-20.

8. Пампура А.Н. Пищевая аллергия у детей. Москва 2007.

9. Ревякина В.А., Огородова Л.М., Деев И.А., и соавт. Результаты национального многоцентрового клинико-эпидемиологического исследования атопического дерматита у детей. Аллергология. 2006. - №1 — с. 6-9.

10. Ревякина В.А. Боровик Т.Э. Пищевая аллергия у детей. Современные аспекты. Российский аллергологический журнал. 2004 №2 — с.71-77.

11. Современная стратегия терапии атопического дерматита: программа действий педиатра. Согласительный документ Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России. -2004 Москва - с. 25-27.

12. Феденко Е.С. Атопический дерматит: обоснование поэтапного подхода к терапии. Consilium Medicum. - 2001 - т.З - №4 - с. 174-183.

13. Aas К. Studies of hypersensitivity to fish. A clinical study. Int Arch Allergy Clin Immunol 1966 v. 29 - p. 346-63.

14. Andre F., Andre C., Colin L., Cacaraci F., and Cavagna S. Role of new allergens and of allergens consumption in the increased incidence of food sensitizations in France. Toxicology. 1994 - v.93 - p. 77-83.

15. Anet J., Back J.F., Baker R.S., Barnett D., Burley R.W., Howden M.E. Allergens in the white and yolk of hen's egg. A study of IgE binding by egg proteins. International Archives of Allergy Immunology. 1985 -v.77-p. 364-371.

16. Asero R., Mistrello G., Roncarolo D., Casarini M., Falagiani P. True monosensitivity to a tropical sole. Allergy. 1999 - v.54 - p. 1228-9.

17. Atherton D.J., Soothill J.F., Sewell M. et al. A double-blind controlled crossover trial of an antigen-avoidance diet in atopic eczema. Lancet. 1978 - v.I - p. 401403.

18. Ballmer-Weber В., Besler M., Hoffmann-Sommergruber K., Vieths S., Wuthrich B. Allergen Data Collection: Celery (Apium graveolens). Internet Symposium on Food Allergens 2000 - v.2 - p. 145-167.

19. Baur X., Degens P.O., Sander I. Baker's asthma: still among the most frequent occupational respiratory disorders. J Allergy Clin Immunol -1998 -v. 102- p. 984997.

20. Bellioni-Businco В., Paganelli R., Lucenti P., Giampietro P.G., Perborn H., Businco L. Allergenicity of goat's milk in children with cow's milk allergy. J Allergy Clin Immunol 1999 - v.103 - p. 1191-4.

21. Benhamou A., Zamora S., Eigenmann P. Correlation between specific immunoglobulin E levels and the severity of reactions in egg allergic patients. Pediatr Allergy Immunol. 2008 - v.l9 - p. 173-179.

22. Bernard H., Creminon ,Wal J.M. Specificity of the human IgE response to the different purified caseins in allergy to cow's milk proteins. Int Arch Allergy Immunol -1998-v.l 15-p. 235-244.

23. Bernhisel-Broadbent J., Strause D., Sampson H.A. Fish hypersensitivity. II: Clinical relevance of altered fish allergenicity caused by various preparation methods. J Allergy Clin Immunol 1992 - v.90 - p. 622-9.

24. Bishop J., Hill D., Hosking C. Natural history of cow milk allergy: clinical outcome. J Pediatr 1990 - v.l 16 - p. 862-867.

25. Bock S.A., Atkins F.M. The natural history of peanut allergy. J Allergy Clin Immunol 1989 - v.83 - 900-904.

26. Bock S.A. Natural history of severe reactions to foods in young children. J Pediatr — 1985 — v.107 —p. 676-680.

27. Bock S.A. Prospective appraisal of complaints of adverse reactions to foods in children during the first 3 years of life. Pediatrics 1987 - v.79 - p. 683-688.

28. Bock S.A., Atkins F.M. Patterns of food hypersensitivity during sixteen years of double-blind placebo-controlled oral food challenges. J Pediatr 1990 - v.117 - p. 561-567.

29. Boyano-Martinez Т., Garcia-Ara C., Diaz-Pena J., Martm-Esteban M. Prediction of tolerance on the basis of quantification of egg white-specific IgE antibodies in children with egg allergy. J Allergy Clin Immunol 2002 - v. 110(2) - 304-309.

30. Bleumink E., Young E. Identification of the atopic allergen in cow's milk. Int Arch Allergy Appl Immunol 1968 - v.34 - p. 521-543.

31. Burks A.W., James J.M., Hiegel A. et al. Atopic dermatitis and food hypersensitivity reactions. J Pediatr 1998 - v.132 - p. 132-136.

32. Busse P.J., Nowak-Wegrzyn A.H., Noone S.A. et al. Recurrent peanut allergy. N Engl J Med 2002 - v. 347(19) - p. 1535-6.

33. Celic-Bilgili S., Mehl A., Verstege A. et al. The predictive value of specific immunoglobulin E levels in serum for the outcome of oral food challenges. Clin Exp Allergy 2005 - v.35(3) - p. 268-273.

34. Cerecedo I., Zamora J., Shreffler W. et al. Mapping of the IgE and IgG4 sequential epitopes of milk allergens with a peptide microarray-based immunoassay. J Alergy Clin Immunol 2008 - v. 122(3) - p. 589-94.

35. Chatchatee P., Jarvinen K.M., Bardina L., Vila L., Beyer K., Sampson H.A. Identification of IgE- and IgG-binding epitopes on 15- and ^-casein in cow's milk allergic patients. Clin Exp Allergy 2001 - v.31 - p. 1256 -1262.

36. Chatchatee P., Jarvinen K.M., Bardina L. et al. Identification of IgE- and IgG-binding epitopes on alpha(sl)-casein: differences in patients with persistent and transient cow's milk allergy, J Allergy Clin Immunol 2001 - v.107 - 379-383.

37. Chehade M., Mayer L. Oral tolerance and its relation to food hypersensitivities. J Allergy Clin Immunol 2005 - v.l 15 - p. 3-12.

38. Clein N.W. Cow's milk allergy in infants and children. Int Arch Allergy 1958 -v.13 -p. 245-256.

39. Collin P., Kaukinen K., Maki M. Clinical features of celiac disease today. Dig Dis Sci 1999 - v.17 - p. 100-106.

40. Crespo J.F., James J.M., Fernandes-Radriges J., Rodriges J. Food allergy: nuts and tree nuts. Br J Nutr 2006 - v.96 - p. 95-102.

41. Crespo J.F., Pascual C., Dominguez C. et al: Allergic reactions associated with airborne fish particles in IgE-mediated fish hypersensitive patients. Allergy 1995 -v.50 -p. 257-261.

42. Dannaeus A., Inganas M. A follow-up study of children with food allergy. Clinical course in relation to serum IgE- and IgG-antibody levels to milk, egg, and fish. Clin Allergy 1981 — v.l 1 - p. 533-539.

43. Dannaeus A., Johansson S. A follow-up of infants with adverse reactions to cow's milk. Acta Paediatr Scand 1979 - v.68 - p. 377-382.

44. Daul C.B., Morgan J.E., Lehrer S.B. The natural history of shrimp-specific immunity. J Allergy Clin Immunol 1990 - v.86 - p. 88-93.

45. De Boissieu D., Dupont C. Allergy to extensively hydrolyzed cow's milk proteins in infants: Safety and duration of amino acid-based formula J Pediatr 2002 - v. 141 -p. 271-3M.

46. Docena G. H., Fernandez R., Chirdo F.G., Fossati C.A., Identification of casein as the major allergenic and antigenic protein of cow's milk. Allergy 1996 — v.51 - p. 412-416.

47. Dolen W.K. IgE antibody in the serum detection and diagnostic significance. Allergy - 2003 - v.58 - p. 717-723.

48. Douglas J.D., McSharry C., Blaikie L., Morrow Т., Miles S., Franklin D. Occupational asthma caused by automated salmon processing. Lancet — 1995 — v.346 -p. 737-740.

49. Droszcz W., Kowalski J., Piotrowska В., Pawlowicz A., Pietruszewska E. Allergy to fish in fish meal factory workers. Int Arch Occup Environ Health 1981 - v.49 — p. 13-19.

50. Dupont C., Heyman M. Food protein-induced enterocolitis syndrome: Laboratory perspectives. J Pediatr Gastroenterol Nutr- 2000 v.30, supp 1 - p.50-57.

51. Eggesbo M., Botten G., Halvorsen R., Magnus P. The prevalence of allergy to egg: a population-based study in young children Allergy 2001 - v.56 - p. 403-411.

52. Eggesbo M., Halvorsen R., Tambs K., Botten G. Prevalence of parentally perceived adverse reactions to food in young children. Pediatr Allergy Immunol 1999 - v. 10 -p. 122-132.

53. Eigenmann P.A., Sicherer S.H., Borkowski T.A. et al. Prevalence of IgE-mediated food allergy among children with atopic dermatitis. Pediatrics 1998 - v.l01(3) - p. 16.

54. Eigenmann P.A., Sampson H.A. Interpreting skin prick tests in the evaluation of food allergy in children. Pediatr Allergy Immunol 1998 - v.9 - p. 186-191.

55. Elsayed S., Bennich H. The primary structure of allergenMfrom cod. Scand J Immunol 1975 - v.4 - p. 203-208.

56. Fiocchi A., Restani P., Riva E., Mirri G.P., Santini I., Bernardo L. et al. Heat treatment modifies the allergenicity of beef and bovine serum albumin. Allergy — 1998 — v.53 p. 798-802.

57. Fleischer D.M., Conover-Walker M.K., Christie L. et al. Peanut allergy: Recurrence and its management. Journal of Allergy and Clinical 2004 - v. 114 - p. 1195-1201.

58. Fleischer D.M., Conover-Walker M.K., Christie L. et al. The natural progression of . peanut allergy: resolution and the possibility of recurrence. J Allergy Clin Immunol — 2003-v.l 12(1)-p. 183-9.

59. Flinterman A.E., Knulst A.C., Meijer Y. et al. Acute allergic reactions in children with AEDS after prolonged cowjs milk elimination diets. Allergy 2006 - v.61 - p. 370-374.

60. Ford R.P., Taylor B. Natural history of egg hypersensitivity. Arch Dis Child 1982 -v.57-p. 649-652.

61. Foucard Т., Malmheden Y. A study on severe food reactions in Sweden — is soy protein an underestimated cause of food anaphylaxis? Allergy 1999 - v.54 - p. 261265.

62. Garcia C, El-Qutob D, Martorell A et al. Sensitization in early age to food allergens in children with atopic dermatitis. AHergol Immunopathol (Madr), 2007, v. 35(1), p. 15-20.

63. Garcia-Ara С., Boyano-Martinez Т., Diaz-Pena J.M. Specific IgE levels in the diagnosis of immediate hypersensitivity to cows' milk protein in the infant. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2001 - № 1 - p. 185-190.

64. Gellerstedt M., Magnusson J., Grajo U., Ahlstedt S., Bengtsson U. Interpretation of subjective symptoms in double-blind placebo-controlled food challenges -interobserver reliability. Allergy 2004 - v. 59(3) - p. 354-356.

65. Goransson K. Contact urticaria to fish. Contact Dermatitis 1981 - v.7 - p. 282283.

66. Han D.K., Kim M.K., Yoo J.E. et al. Food sensitization in infants and young children with atopic dermatitis. Yonsei Medical Journal 2004 - v.45(5) - p. 803-809.

67. Heiner DC., Sears JW. Chronic respiratory disease associated with multiple circulating precipitins to cow's milk. Am J Dis Child 1960 - v. 100 - p. 500-502.

68. Hill D.J., Ball G., Hosking C.S. Clinical manifestations of cow's milk allergy in childhood. Associations with in-vitro cellular immune responses, Clin Allergy 1988- v.18 —p. 469-479.

69. Hill D.J., Firer M.A., Ball G., Hosking C.S. Recoveiy from milk allergy in early childhood: antibody studies. J Pediatr 1989 - v. 114 - p. 761-766.

70. Hill D.J., Heine R.G., Hosking C.S. et al. IgE food sensitization in infants with eczema attending a dermatology department. J Pediatr 2007 - v. 151(4) - p. 359363.

71. Hjorth N., Roed-Petersen J. Occupational protein contact dermatitis in food handlers. Contact Dermatitis 1976 - v.2 - p. 28-42.

72. Host A., Halken S. A prospective study of cow milk allergy in Danish infants during the first 3 years of life. Clinical course in relation to clinical and immunological type of hypersensitivity reaction. Allergy 1990 - v.45 - p. 587-596.

73. Host A., Samuelsson E.G. Allergic reactions to raw, pasteurized, and homogenized/pasteurized cow milk: a comparison. A double-blind placebo-controlled study in milk allergic children. Allergy 1988 - v.43 - p. 113-118.

74. Hourihane J.O., Roberts S.A., Warner J.O. Resolution of peanut allergy: case-control study. BMJ- 1998-v.25;316-p. 1271-1275.

75. Hourihane O.B. The threshold concept in food safety and its applicability to food allergy. Allergy 2001 - v.56 Suppl 67 - p. 86-90.

76. Ikematsu K., Tashimoto H., Sugisaki C. et al. Feature of food allergy developed during infancy (l)--relationship between infantile atopic dermatitis and food allergy. Arerugi 2006 - v.55(2) - p. 140-150.

77. Infante Pina D., Tormo C.R, Conde Z.M. Use of goat's milk in patients with cow's milk allergy. An Pediatr (Bare) 2003 - v.59(2) - 138-42.

78. James J.M., Sampson H.A. Immunologic changes associated with the development of tolerance in children with cow milk allergy. J Pediatr 1992 - v.121 - p. 371-377.

79. Jarvinen K., Beyer K., Vila L., Bardina L., Mishoe M., Sampson H.A. Specificity of IgE antibodies to sequential epitopes of hen's egg ovomucoid as a marker for persistence of egg allergy. Allergy 2007 - v.62 - p. 758-765.

80. Jedrychowski L. Reduction of the antigenicity of whey proteins by lactic acid fermentation. Food and gricultural Immunology 1999 - v. 11 - p. 91-99.

81. Kagan R.S. Allergy: an overview. Environ Health Persp 2003 - v.lll - p. 223225.

82. Kajosaari M. Food allergy in Finnish children aged 1 to 6 years. Acta Paediatr Scand- 1982 —v.71 p. 815-819.

83. Kanny G., de Hauteclocque C., Moneret-Vautrin D.A. Food anaphylaxis to bovine serum albumin. J Allergy Clin Immunol 1998 - v.101(1 Pt 1) - p. 137-9.

84. Karlsson M.R., Rugtveit J., Brandtzaeg P., Allergen-responsive CD4+CD25+ regulatory T cells in children who have outgrown cow's milk allergy. J Exp Med -2004-V.199 — p. 1679-1688.

85. Keet C., Wood R. Food allergy and anaphylaxis. Immunol Allergy Clin North Am -2007 v.27(2) - p. 193-212.

86. Kelso J.M., Jones R.T., Yunginger J.W. Monospecific allergy to swordfish. Ann Allergy Asthma Immunol 1996 - v.77 - p. 227-8.

87. Kerr P.E., Pong A.H. Peanut resensitization after negative skins tests and negative oral challenge. J Allergy Clin Immunol 2004 - v. 113 -p. 151.

88. Kulig M., Bergmann R., Klettke U., Wahn V., Tacke U., Wahn U. and the Multicenter Allergy Study Group. Natural course of sensitization to food and inhalant allergens during the first 6 years of life. J Allergy Clin Immunol 1999 - v. 103 - p. 1173-1179.

89. Lake A.M. Beyond hydrolysates: Use of L-amino acid formula in resistant dietary protein-induced intestinal disease in infants. J Pediatr— 1997 v.131 —p. 658-660.

90. Leung D., Bieber T. Atopic dermatitis. The Lancet 2003 - v.361 - p. 151-160.

91. Lockey R.F. Adverse reactions associated with skin testing and immunotherapy. Allergy Proc 1995 - v. 16 - p. 293-296.

92. Martino M., Novembre E., Galli L., de Marco A., Botarelli P., Marano E. et al. Allergy to different fish species in cod-allergic children: in vivo and in vitro studies. J Allergy Clin Immunol 1990 - v.86 - p. 909-14.

93. Mehl A., Verstege A., Staden U., Kulig M., Nocon M., Beyer K., Niggemann B. Utility of the ratio of food-specific IgE/total IgE in predicting symptomatic food allergy in children. Allergy 2005 - v.60 - p. 1034-1039.

94. Melino M., Toni F., Riguzzi G. Immunologic contact urticaria to fish. Contact Dermatitis-1987-v. 17-p. 182.

95. Menardo J., Bousquet J., Rodiere M. et al. Skin test reactivity in infancy. J Allergy. Clin. Immunol 1985 - v.74 - p. 646-651.

96. Metcalfe D., Sampson H., Simon R. Food Allergy. Adverse Reactions to Foods and Food Additives. Blackwell Publishing Ltd. Maiden 2008 - p. 461-469.

97. Mukoyama Т., Nishima S., Arita M. et al. Guidelines for diagnosis and management of pediatric food allergy in Japan. Allergol Int 2007 - v.56(4) - 349-61.

98. Muraro M.A. Diagnosis of food allergy: the oral provocation test. Pediatr Allergy Immunol-2001 -v.l2-p. 31-36.

99. Niggemann В., Celik-Bilgili S., Ziegert M., Reibel S., Sommerfeld C.3 Wahn U. Specific IgE levels do not indicate persistence or transience of food allergy in children with atopic dermatitis. J Investig Allergy Clin Immunol 2004 - v. 14 - p. 98-103.

100. Palosuo K., Varjonen E., Kekki O.M. et al. Wheat x-5 gliadin is a major allergen in children with immediate allergy to ingested wheat. J Allergy Clin. Immunol 2001 -v.108 - p. 634-638.

101. Pavel A.C., Comanescu A. Anaphylactic shock caused by pork. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi 1969 - v.73 - p. 489-492.

102. Perry Т., Matsui EC., Conover-Walker M., Wood R. The relationship of allergen-specific IgE levels and oral food challenge outcome. J Allergy Immunol 2004 — v. 114(1)-p. 144-149.

103. Pourpak Z., Farhoudi A., Mahmoudi M. et al. The role of cow milk allergy in increasing the severity of atopic dermatitis. Immunol Invest 2004 - v.33(l) - p. 6979.

104. Prausnitz C., Kustner H. Studien iiber die Ueberempfindlichkeit. Cent Blad Bakteriol- 1921 -v.86-p. 160-169.

105. Ranee F., Abbal M., Lauwers-Cances V. Improved screening for peanut allergy by the combined use of skin prick tests and specific IgE assays. J Allergy Clin Immunol -2002 v.l09 (6)-p. 1027-1033.

106. Ranee F., Dutau G. Labial food challenge in children with food allergy. Pediatr Allergy Immunol 1997 - v.8 - p. 41-44.

107. Ranee F., Kanny G., Dutau G., Moneret-Vautrin D.A. Food hypersensitivity in children: Clinical aspects and distribution of allergen. Pediatr Allergy Immunol -1999-v.10-p. 33-38.

108. Rief W., Barsky A.J. Psychobiological perspectives on somatoform disorders. Psychoneuroendocrinology 2005 - v.30 - p. 996-1002.

109. Restani P., Gaiaschi A., Plebani A., Beretta В., Cavagni G., Fiocchi A. et al. Cross-reactivity between milk proteins from different animal species. Clin Exp Allergy -1999-v.29-p. 997-1004.

110. Rodrigues J., Reano M., Vives R. et al. Occupational asthma caused by fish inhalation. Allergy 1997 - v.52 - p. 866-869.

111. Saarinen K., Pelkonen A., Makela M., Savilahti E. Clinical course and prognosis of cow's milk allergy are dependent on milk-specific IgE status. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2005 - v. 116(4) - p. 869-875.

112. Saarinen K.M., Sarnesto A., Savilahti E. Markers of inflammation in the feces of infants with cow's milk allergy. Pediatr Allergy Immunol 2002 — v.13 - p. 188-94.

113. Sakaguchi M., Toda M., Ebihara T. et al. IgE antibody to fish gelatin (type I collagen) in patients with fish allergy. J Allergy Clin Immunol 2000 - v. 106 - p. 579-584.

114. Sampson H., Ho D. Relationship between food-specific IgE concentrations and the risk of positive food challenges in children and adolescents. J Allergy Clin Immunol -1997 v.l00(4) - p. 444-451.

115. Sampson H.A, McCaskill C.C. Food hypersensitivity and atopic dermatitis: evaluation of 113 patients. J Pediatr 1985 - v. 107(5) - p. 669-675.

116. Sampson H.A, Scanlon S.M. Natural history of food hypersensitivity in children with atopic dermatitis. J Pediatr 1989-v. 115 - p. 23-27.

117. Sampson H.A. Role of immediate food hypersensitivity in the pathogenesis of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 1983 - v.71 - p. 473-480.

118. Sampson H.A. The immunopathogenic role of food hypersensitivity in atopic dermatitis. Acta Derm Venereol 1992 - v. 176 - p. 34-37.

119. Sampson H.A. Utility of food-specific IgE concentrations in predicting symptomatic food allergy. J Allergy Clin Immunol 2001 - v. 107 - p. 891-6.

120. Sampson HA: Legumes, eggs and milk. Allergy 1998 - v.53(suppl 46) - p. 38-43.

121. Sampson H.A., Mendelson L., Rosen J.P. Fatal and near-fatal anaphylactic reactions to food in children and adolescents. New England Journal of Medicine 1992 - v.327 -p. 380-384.

122. Sasai K., Furukava S., Muto T. et al. Early detection of specific IgE antibody against house dust mite in children at risk of allergic disease. J Pediatr — 1996 — v.l28(6)-p. 834-840.

123. Savage J., Matsui E., Skripak J., Wood R. The natural history of egg allergy. J Allergy Clin Immunol 2007 - v. 120(6) - p. 1413-1417.

124. Schafer Т., Bohler E., Ruhdorfer S. et al. Epidemiology of food allergy/food intolerance in adults: associations with other manifestations of atopy. Allergy — 2001 -v. 56-p. 1172-1179.

125. Schrander J.J.P, Oudsen S. et al. Follow-up study of cow's milk protein intolerant infants. Eur J Pediatr 1992 - v. 152 - p. 783-5.

126. Scurlock A.M., Lee L.A., Burks A.W. Food Allergy in Children. Immunology and Allergy Clinics of North America 2005 - v.25(2) - 369-88.

127. Shek L., Soderstrom L., Ahlstedt S., Beyer K., Sampson H. Determination of food specific IgE levels over time can predict the development of tolerance in cow's milk and hen's egg allergy. J Allergy Clin Immunol-2004-v. 114(2)-p. 387-391.

128. Sherson D., Hansen I., Sigsgaard T. Occupationally related respiratory symptoms in trout-processing workers. Allergy 1989 - v.44 - p. 334-336.

129. Sicherer S. Food protein-induced enterocolitis syndrome: Clinical perspectives. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000 - v.30 - p. 45^9.

130. Sicherer S., Eigenmann P., Sampson H. Clinical features of food protein-induced enterocolitis syndrome. J Pediatr 1998 - v.133 - p. 214-219.

131. Sicherer S.H., Sampson H.A. Cow's milk protein-specific IgE concentrations in two age groups of milk-allergic children and in children achieving clinical tolerance. Clin Exp Allergy 1999 - v.29 - p. 507-12.

132. Sicherer S.H. Food allergy: When and how to perform oral food challenges. Pediatr Allergy Immunol 1999 - v. 10 - p. 226-234.

133. Sicherer S.H., Sampson H.A., Burks A.W. Peanut and soy allergy: a clinical and therapeutic dilemma. Allergy 2000 - v.55 - p. 515-521.

134. Skolnick H.S, Conover-Walker M.K., Barnes-Koerner C., Sampson H.A., Burks W., Wood R.A. The natural history of peanut allergy. J Allergy Clin Immunol 2001 -V.107-p. 367-374.

135. Spergel J.M., Beausoleil J.L., Pawlowski N.A. Resolution of childhood peanut allergy. Ann Allergy Asthma Immunol 2000 - v.85 - p. 473-476.

136. Sporik R., Hill D.J., Hosking C.S. Specificity of allergen skin testing in predicting positive open food challenges to milk, egg and peanut in children. Clin Exp Allergy — 2000-v. 30-p. 1540-1546.

137. Spuergin P., Walter M., Schiltz E., Deichmann K., Forster J., Mueller H. Allergenicity of alpha-caseins from cow, sheep, and goat. Allergy 1997 - v.52 - p. 293-8.

138. Sutton R., Hill D.J., Baldo B.A. et al: Immunoglobulin E antibodies to ingested cereal flour components: studies with sera from subjects with asthma and eczema, Clin Allergy 1982 - v.12 - p. 63-74.

139. Swaisgood H.E. Chemistry of milk protein. In Fox PF, editor: Developments in dairy chemistry. London 1982 - Applied Science Publishers - p. 1-59.

140. Taylor S.L., Kabourek J.L. Soyfoods and allergies: Separating fact from fiction. The Soy Connection 2003 - v.l 1 - p. 1-6.

141. Teufel M., Biedermann Т., Rapps N. et al. Psychological burden of food allergy. World J Gastroenterol 2007 - v. 7 - 13(25) - p. 3456-3465.

142. Tryphonas H., Arvanitakis G., Vavasour E., Bondy G. Animal models to detect allergenicity to foods and genetically modified products: workshop summary. Environ Health Perspect 2003 - v.l 11 - p. 221-222.

143. Urisu A., Ando H., Morita Y. et al. Allergenic activity of heated and ovomucoid-depleted egg white. J Allergy Clin Immunol 1997 - v. 100 - p. 171-176.

144. Vandenplas Y., Brueton M., Dupont C. et al. Gudelines for the diagnosis and management of cow's milk allergy in infants. Arch Dis Child 2007 - v.92 - p. 902908.

145. Vander Leek Т.К., Liu A.H., Stefanski K, Blacker В., Bock S.A. The natural history of peanut allergy in young children and its association with serum peanut-specific IgE. J Pediatr 2000 - v. 137 - p. 749-755.

146. Vanto Т., Helppila S., Juntunen-Backman K. et al. Prediction of the development of tolerance to milk in children with cow's milk hypersensitivity. Journal of Pediatrics — 2004 v.l44(2) - p. 218-222.

147. Vassilopoulou E., Konstantinou G., Kassimos D. et al. Reintroduction of cow's milk in milk-allergic children: safety and risk factors. Int Arch Allergy Immunol 2008 -v,146(2)-p. 156-161.

148. Vila L., Beyer K., Jarvinen K.-M., Chatchatee P., Bardina L., Sampson H.A. Role of conformational and linear epitopes in the achievement of tolerance in cow's milk allergy. Clinical and Experimental Allergy 2001 - v. 31 - p. 1599-1606.

149. Wahn U., Warner J., Simons F.E.R., de Benedictis F.M., Diepgen T.L., Naspitz C.K., de Longueville M., Bauchau V. on behalf of the EPAAC Study Group. IgE antibody responses in young children with atopic. Pediatr Allergy Immunol 2008 -v.19-p. 332-336.

150. Wal J.M. Cow's milk allergens. Allergy 1998 - v.53 - p. 1013-1022.

151. Werfel S.J., Cooke S.K., Sampson H.A. Clinical reactivity to beef in children allergic to cow's milk. J, Allergy Clin Immunol 1997 - v.99 - p. 293-300.

152. Wolkerstofer A., Wahn U., Kjellman N. et al. Natural course of sensitization to cow's milk and hen's egg in childhood atopic dermatitis: ETAC study group. Clin Exp Allergy 2002 - v. 32(1) - p. 70-73.

153. Wood R.A. The Natural History of Food Allergy. Pediatrics 2003 - v. Ill -p. 1631-1637.

154. Wuthrich B. Lethal or life-threatening allergic reactions to food. Invest Allergol Clin Immunol 2000 - v. 10 - p. 59-65.

155. Wuthrich, В. Nahrungsmittelallergie. Allergologie 1993 - v. 16 - p. 280-287.

156. Wuthrich В., Stager J., Johansson S.G. Celery allergy associated with birch and mugwort pollinosis. Allergy 1990 - v.45 - p. 566-571.

157. Zeiger R.S. Asthma and Immunologic Diseases in Pregnancy and Early Infancy, Lung Biology in Health and Disease. New York, NY: Marcel Dekker 1998 - v. 110 -p. 761-811.

158. Zeiger R.S. Prevention of food allergy in infants and children. Immunol Allergy Clin North Am 1999 - v. 19 - p. 619-646.

Оглавление диссертации Варламов, Евгений Евгеньевич :: 2009 :: Москва

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Варламов, Евгений Евгеньевич, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Варламов, Евгений Евгеньевич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций