Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клиническое значение показателей интенсивности свободнорадикальных процессов и ЭКГ высокого разрешения у больных ишемической болезнью сердца

На правах рукописи

/

ДРИНИЦИНА СВЕТЛАНА ВАЛЕНТИНОВНА

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИНТЕНСИВНОСТИ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ И ЭКГ ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.00.06 - кардиология 03.00.02 - биофизика

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии медицинского факультета Российского университета дружбы народов, в отделе кардиологи НИЦ

Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова и в ФГУ Научно-исследовательском институте физико-химической медицины Росздрава.

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор доктор биологических наук, профессор

Официальные оппоненты:

Академик РАЕН,

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского.

Защита диссертации состоится «19» января 2006 г. в Х2 часов на заседании диссертационно1 о совета Д 212.203.18 при Российском университете дружбы народов (117292, г. Москва, ул Вавилова 61, Городская клиническая больница № 64).

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6). Автореферат разослан « 14 » декабря 2005 г

Геннадий Георгиевич Иванов Офелия Ахатовна Азизова

Виктор Алексеевич Люсов Наталья Владимировна Перова Гайрат Калуевич Киякбаев

Ученый секретарь

диссертационного совега доктор медицинских наук

П.П.Огурцов

•2£££li 1155070

л г so т-

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Диагностика, превентивная терапия и прогноз неблагоприятного течения ИБС, включая острый коронарный синдром и потенциально опасные тахиаритмии, являются сложными и актуальными разделами клинической кардиологии. Высокая смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в России, в значительной степени, обусловлена данной патологией [Чазов Е., 1998; Моисеев В., 2004].

Ишемия миокарда и атерогенез сопровождаются активацией свободноради-кальных процессов (СРП), что приводит к нарушению функционирования ионных каналов, изменению трансмембранного потенциала и возбудимости клеток проводящей системы и кардиомиоцитов, формированию в ишемизирован-ном миокарде зон с нарушенными электрофизиологическими свойствами [Pogwizd S.,1987; Иванов Г., 2003]. Роль активации СРП в патогенезе аритмий, в проведенных ранее исследованиях, оценивалась у больных с острым инфарктом миокарда и при реперфузионных аритмиях, путем измерения генерации активных форм кислорода и стационарной концентрации продуктов перекисного окисления липидов [Ланкин В., 1979; Коган А., 1980; Маянская С., 1992; Burnez R., 1989; Langes К., 1989; Podzuweit Т., 1989]. В настоящее время, более информативной считается оценка окислительной устойчивости выделенных липопротеинов (ЛП). ЛП после их окисления приобретают атерогенные свойства и признаются одним из самых значимых факторов, влияющих на атерогенез [Berliner J., 1996; Rachmani R., 2002]. Однако сложный и дорогой метод выделения и окисления отдельных фракций ЛП не позволяет внедрить его в клиническую практику. Кроме того, оценка готовности к окислению выделенных ЛП низкой плотности (ЛПНП) является односторонней и не учитывает окисляемость ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП), а также ЛП высокой плотности (ЛПВП) [Rader D., 2002]. Окисление плазмы в большей степени соответствует условиям in vivo, т.к. позволяет учитывать суммарное количество накопившихся продуктов окисления, влияние на окисляемость ЛПНП всех составляющих плазмы, включая ее антиок-сидантный потенциал. Актуальность разработки такого метода диагностики активности СРП очевидна, т.к. применяемые в практической работе лабораторные показатели отражают более поздние стадии некроза миокарда и атерогенеза в сосудистой стенке с сопутствующей реакцией воспаления: кардиоспецифические ферменты, сердечные тропонины Т или I, сердечная форма белка, связывающего жирные кислоты, С-реактивный белок, интерлейкины.

Неинвазивные клинико-функциональные методы, используемые для диагностики ишемии миокарда и нарушений электрических свойств мембран кардиомиоцитов, также не достаточны. Они базируются на клинических признаках и методе стандартного анализа ЭКГ (смещении сегмента ST) в покое, при функциональных пробах и данных эхокардиографии, отражающих поздние морфологические проявления в виде повреждения миокарда и нарушений его сократимости [Carluccio Е., 2000; Lavine S., 2003; 2004]. Имеются

БИБЛИОТЕКА СПе О»

ЛИОТЕКЛ i

аргументированные данные об информативности для диагностики ишемии и нарушений электрических свойств миокарда при ИБС метода электрокардиографии высокого разрешения (ЭКГ BP), позволяющего регистрировать недоступные для обычной ЭКГ параметры электрической активности миокарда [Ringborn М., 2001; Иванов Г., 2003; Batdorf N., 2004; Tragardh Е„ 2004]. Обоснованность данных подходов базируется на представлении о том, что электрофизиологическая альтернация клеток и их мембран ассоциируется с ремоделированием после эпизода ишемии или перенесенного инфаркта миокарда, участвует в аритмогенезе, а также развитии "электромеханического несоответствия" в зонах миокардиальной дисфункции [Pettersson J., 2002]. При этом электрическое ремоделирование предшествует структурно-геометрическим изменениям в миокарде и является более «чувствительным» индикатором происходящих на уровне клеточных мембран патологических процессов.

Комплексный анализ показателей интенсивности СРП и окислительной модификации составляющих плазмы крови с изменениями электрических свойств миокарда, представляется нам важным аспектом в разработке нового методологического подхода для оценки тяжести ишемического повреждения миокарда, прогноза ИБС и определения показаний для превентивной «агрессивной» терапии у больных с неблагоприятным прогнозом. Современные медицинские технологии, фармакогенетическая оценка эффективности препаратов позволяют оптимизировать терапию при ИБС, влиять на основные механизмы патогенеза атеросклероза и ИБС - прооксидантные, провоспалительные, пролиферативные. В крупных проспективных исследованиях HPS, HATS и НОРЕ показана прогностическая неэффективность терапии антиоксидантами у больных ИБС и получены новые данные о нелипидных механизмах действия статинов, определяющих их прогностический эффект при ИБС. Гиполипидемическая терапия статинами считалась обоснованной при повышенном уровне ЛПНП. Поскольку статины обладают выраженными опосредованными антиоксидангными свойствами, являются основной группой препаратов для лечения, первичной и вторичной профилактики атеросклероза и ИБС, необходим поиск других критериев их эффективности вне зависимости от уровня яипидов крови, новый взгляд на коррекцию оксидативного стресса и поиск новых критериев его оценки.

Таким образом, актуально комплексное изучение клинической значимости показателей свободнорадикальных процессов и ЭКГ BP, отражающих прогресси-рование мембранно-клеточных нарушений и элекгрофизиологических свойств миокарда у больных ИБС для выделения пациентов с неблагоприятным прогнозом, определения показаний для терапии препаратами с антиоксидантными свойствами и контроля ее эффективности.

Цель работы

Комплексное изучение диагностических и прогностических возможностей показателей свободнорадикальных процессов и ЭКГ высокого разрешения при ИБС с разработкой нового методологического подхода для оценки тяжести

ишемии миокарда и его электрического ремоделирования, выделения больных с неблагоприятным прогнозом.

Задачи исследования

1 .Оценить возможность использования метода медь-индуцированного окисления плазмы с изучением: а) информативности показателей ПОЛ после окисления и липицного спектра крови; в) связи между окислительной устойчивостью плазмы и окислительной устойчивостью липолротеинов высокой плотности, их холестерин-акцепторной функцией, полом и возрастом больных, факторами риска ИБС, перенесенным инфарктом миокарда и степенью тяжести стенокардии у больных ИБС.

2.Сопоставить степень тяжести стенокардии с показателями окислительной устойчивости плазмы, липидного спектра крови и ЭКГ высокого разрешения у больных с различными формами ИБС. Определить диагностические критерии окислительной устойчивости плазмы.

3. Изучить связь основных факторов риска ИБС (артериальной гипертензии, сахарного диабета II типа, дислипопротеинемии) с окислительной устойчивостью плазмы у больных стабильной стенокардией.

4.Оценить диагностические возможности показателей окислительной устойчивости плазмы и ЭКГ высокого разрешения у больных с различными формами хронической ИБС.

5.Сопоставить динамику изменений показателей окислительной устойчивости плазмы и ЭКГ высокого разрешения у больных с острым коронарным синдромом и оценить их прогностическое значение.

6. Изучить значение показателей окислительной устойчивости плазмы и ЭКГ высокого разрешения для отдаленного прогноза у больных хронической ИБС.

7.Исследовать влияние аторвастатина (10 и 80мг/сут.) на окислительную устойчивость плазмы, выделенных липопротеинов высокой плотности, их холесте-ринакцепторную функцию и липидный спектр крови у больных ИБС в краткосрочном исследовании с открытым перекрестным протоколом.

8.Изучить влияние антиоксиданта коэнзима 010 (убихинона) на окислительную устойчивость плазмы крови, толерантность к физической нагрузке и качество жизни у больных стабильной стенокардией.

9.Исследовать возможность определения МДА после окисления плазмы ионами меди для оценки эффективности препаратов с антиоксидантными свойствами (аторвастатин и коэнзим 010).

Научная новизна

1 .Впервые проведен комплексный анализ показателей ЭКГ ВР и окислительной устойчивости плазмы у больных с различными клиническими формами ИБС и разработан новый методологический подход для выявления групп больных с неблагоприятным течением и клиническим прогнозом ИБС.

2.В клинических условиях впервые апробирован метод определения медь-индуцированной окислительной устойчивости плазмы крови, позволяющий оценивать степень активности свободнорадикальных процессов у больных ИБС.

3.Показатель окислительной устойчивости плазмы (МДА/мл плазмы после 24 ч инкубации плазмы с ионами меди) может быть использован в качестве нового дополнительного критерия тяжести ИБС, для стратификации больных с высоким риском неблагоприятного течения и прогрессирования ИБС, определения показаний к назначению препаратов с антиоксидантными свойствами и контроля их эффективности.

4.Хроническая ишемия миокарда, потенцируя увеличение окисляемости плазмы, способствует окислительной модификации всех липидных фракций крови и атерогенезу, составляя патогенетический «порочный круг» прогрессирования ИБС. Разработан способ оценки тяжести течения ИБС по критерию окислительной устойчивости плазмы крови (патент РФ на изобретение №2192643).

5. Показатели ЭКГ высокого разрешения и окисляемости плазмы изменяются однонаправленно, степень выраженности их изменений отражает тяжесть течения хронической ИБС. Комплекс показателей МДА>100нмоль/мл плазмы и ЭКГ-ВР (длительность фильтрованного комплекса Р<3118с1>120 мс и Е1Р>125 мс, наличие поздних потенциалов предсердий и желудочков) может применяться в качестве диагностического критерия неблагоприятного течения и прогноза при ИБС.

6.Впервые проведен комплексный анализ изменений показателей ЭКГ высокого разрешения и окислительной устойчивости плазмы у больных с острым коронарным синдромом, выявлена их зависимость от ближайшего и отдалённого прогноза острого коронарного синдрома.

7.Установлена более высокая прогностическая ценность показателей ЭКГ высокого разрешения и МДА после медь-индуцированного окисления плазмы, чем отдельная оценка параметров ЭКГ высокого разрешения. Комплексный анализ этих показателей позволяет выделять группы больных с высоким риском неблагоприятного течения ИБС, определять показания для более «агрессивной» превентивной терапии ИБС у этой категории больных.

8 Получены данные, обосновывающие применение у больных хронической ИБС дополнительной коррекции свободнорадикальных процессов препаратами с антиоксидантными свойствами. Показана возможность применения теста МДА после окисления плазмы с ионами меди для определения показаний к назначению препаратов с антиоксидантными свойствами и контроля их эффективности.

9.Установлен дозозависимый антиоксидантньш эффект аторвастатина у больных хронической ИБС в краткосрочном исследовании. Аторвастатин в дозе 80мг/сут (5 дней) оказывал положительное влияние на окислительную устойчивость плазмы и выделенных липопротеинов высокой плотности, увеличивал их холестерин-акцепторную функцию.

10.Показатель окислительной устойчивости плазмы может применяться для оценки нелипидных свойств статинов.

Практическая значимость

1. Разработан и апробирован тест по определению окислительной устойчивости плазмы (уровень МДА после 24 часов инкубации с 20 мкМ сульфата меди) для оценки интенсивности свободнорадикалышх процессов у больных ИБС, который позволяет прогнозировать ее неблагоприятное течение, оптимизировать диагностику и терапию при ИБС.

2.В клинической практике целесообразно применять комплексный анализ показателей ЭКГ ВР и окислительной устойчивости плазмы для оценки тяжести поражения миокарда и его электрического ремоделирования, их динамики и определения прогноза у больных ИБС.

3.Обоснована целесообразность внедрения в лечебно-диагностическую работу показателей окислительной устойчивости плазмы (МДА>100нмоль/мл плазмы после 24 часов инкубации с ионами меди) и ЭКГ высокого разрешения (длительность фильтрованного комплекса РОЯ5(1>120мсек и зубца Р (Р1Р)>125мсек., наличие поздних потенциалов предсердий и желудочков) в качестве дополнительных критериев динамической и прогностической оценки ИБС.

4.Приведены дополнительные данные, обосновывающие применение у больных хронической ИБС целенаправленной коррекции свободнорадикальных процессов. Установлен дозозависимый антиоксидантный эффект аторвастатина с его положительным влиянием на окислительную устойчивость плазмы и липо-протеинов высокой плотности, их холестерин-акцепторную функцию у больных хронической ИБС. Показатель окислительной устойчивости плазмы может применяться для оценки нелипидных свойств статинов.

5.Показана целесообразность включения в терапию больных ИБС антиокси-данта коэнзима О10 в дозе 150мг/сут. с учетом его положительного влияния на окислительную устойчивость плазмы, толерантность к физической нагрузке и качество жизни больных стенокардией напряжения.

6.Метод определения окислительной устойчивости плазмы может применяться для определения показаний к назначению препаратов с антиоксидантными свойствами и контроля их эффективности: оценка концентрации МДА после 24 и 4 часов (экспресс-анализ) инкубации плазмы с ионами меди.

Положения, выносимые на защиту:

1 .Новый лабораторный тест определения окислительной устойчивости плазмы (МДА/мл плазмы после 24 часов инкубации с ионами меди) является наиболее информативным для оценки активности свободнорадикальных процессов и тяжести течения различных форм ИБС.

2.Показатель окислительной устойчивости плазмы (МДА/мл плазмы после 24 ч инкубации плазмы с ионами меди) может быть использован в качестве нового дополнительного критерия тяжести ИБС, для стратификации больных с высоким риском неблагоприятного течения и прогрессирования ИБС, определе-

ния показаний к назначению препаратов с антиоксидантными свойствами и контроля их эффективности.

3. Показатели ЭКГ высокого разрешения и окисляемости плазмы изменяются однонаправленно, степень выраженности их изменений отражает тяжесть течения хронической ИБС. Комплекс показателей МДА>100нмоль/мл плазмы и ЭКГ высокого разрешения (длительность фильтрованного комплекса РС®8с1>120 мс и Р1Р>125 мс, наличие поздних потенциалов предсердий и желудочков) может применяться в качестве диагностического критерия неблагоприятного течения и прогноза при ИБС.

4. Впервые проведен комплексный анализ изменений показателей ЭКГ высокого разрешения и окислительной устойчивости плазмы у больных с острым коронарным синдромом, выявлена их зависимость от ближайшего и отдалённого прогноза острого коронарного синдрома.

5.Комплексный анализ показателей метода окислительной устойчивости плазмы (МДА>100нмоль/мл) и ЭКГ высокого разрешения (длительность фильтрованного комплекса РОЯ8с!>120мсек и зубца Р (Т1Р)>125мсек, наличие поздних потенциалов предсердий и желудочков) при ИБС повышает диагностическую и прогностическую ценность каждого из этих методов и составляет новый методологический подход для выявления тяжести поражения миокарда и его электрического ремоделирования, динамической и прогностической оценки ИБС.

6.Метод определения окислительной устойчивости плазмы позволяет контролировать эффективность препаратов с антиоксидантными свойствами: в краткосрочном исследовании выявлен дозозависимый антиоксидантный эффект аторвастатина (80мг/сут., 5 дней) у больных хронической ИБС (увеличение окислительной устойчивости плазмы и выделенных липопротеинов высокой плотности, их холестерин-акцепторной функции); выявлено увеличение окислительной устойчивости плазмы и клиническая эффективность антиоксиданта коэнзима р!0 в дозе 150мг/сут. у больных стенокардией напряжения.

Внедрение результатов работы

Метод определения окислительной устойчивости плазмы крови внедрен в практику клинических и научных исследований кафедры госпитальной терапии Российского университета дружбы народов, кафедры кардиологии и общей терапии Учебно-научного центра УД Президента РФ, отдела кардиологии НИЦ ММА им. И.М.Сеченова, ФГУ Национального медико-хирургического центра им. Н.И.Пирогова, кафедры неврологии и нейрохирургии ФУВ Российского государственного медицинского университета. Исследования проводятся в кардиологических, терапевтических отделениях, отделениях реанимации городских клинических больниц № 53, № 51, № 55, № 17 г. Москва, в Национальном центре грудной хирургии Центрального лечебно-диагностического комплекса ФГУ «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И.Пирогова Росздрава»

Апробация работы и публикации по теме диссертации. Материалы диссертации доложены: на V международной конференции «Биоантиоксидант»

(Москва, 1998г), международной конференции «Свободные радикалы и болезни человека» (Смоленск 1999т), втором Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2000г.), Первой Российской научно-практической конференции «В грядущем столетии к новому качеству жизни больных ишемической болезнью сердца» (Москва 2000), национальной научно-практической конференции с международным участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека» (Смоленск, 2001г.), XII Липидном Конгрессе (Германия, Лейпциг, 2001г.), третьей научно-практической конференции "Неинвазивное мониториро-вание состояния сердечно-сосудистой системы в клинической практике" (г.Москва, 2001 г.), III Всероссийском биохимическом съезде (Санкт-Петербург 2002), конференции "Кардиостим-2002" (г.Санкт-Петербург), четвертой научно-практической конференции "Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы" (г.Москва, 2002), конференции с международным участием «Reactive oxygen and nitrogen species, antioxidants and human health» (Смоленск 2003), конференции "Кардиостим-2004" (г.Санкт-Петербург), на заседании секции электрокардиографии Московского городского научного общества терапевтов 17 февраля 2004г, I Немецком Конгрессе по атеросклерозу (Германия, Лейпциг, 2004г.), 75 конгрессе секции по атеросклерозу европейского научного общества (Прага, Чешская Республика, 2005г.), конференции с международным участием «Reactive oxygen and nitrogen species, antioxidants and human health» (Смоленск. 2005), на заседании секции электрокардиографии Московского городского научного общества терапевтов 20 сентября 2005г.

Материалы диссертации обсуждены на расширенном заседании кафедры госпитальной терапии Российского университета дружбы народов с участием сотрудников отдела кардиологии НИЦ ММА им. И.М.Сеченова и городской клинической больницы № 53 г Москва 20.06.2005г. По теме диссертации опубликованы 54 печатные работы, зарегистрированы 2 патента на изобретение.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описание материалов и методов исследования, изложения полученных клинических данных, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 252 страницах машинописного текста, иллюстрирована 32 рисунками и 47 таблицами. Библиографический список содержит 287 источников, из них 256 - иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включено 400 больных ИБС в возрасте от 40 до 74 лет (58,0=8,89 лет) и группа контроля - 40 практически здоровых лиц (45.8±9,8 лет). Обследовано 56 пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) ( 61,3±7,8лет) (госпитализация < 6 часов), 16 больных с ОКС (госпитализация >12 часов) и 328 больных хронической ИБС: 130 - со стабильной стенокардией напряжения II функционального класса (ФК), 127 - со стенокардией III ФК, 32 - с инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе, без стенокардии, 39 молодых мужчин, перенесших ИМ в возрасте 42±2,4 лет. У 30 больных хронической ИБС диагнос-

s

цирован компенсированный СД II типа, у 5 больных - компенсированный инсу-линопотребный СД II типа, у 5 больных - компенсированный СД I типа Группы больных стенокардией напряжения II и III ФК были сопоставимы по среднему возрасту, удельной доле мужчин и женщин, больных с перенесенным инфарктом миокарда, с сопутствующей АГ; по удельной доле больных, получавших ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), ß-адреноблокаторы, антагонисты кальция и аспирин. У больных с ОКС динамика наблюдения за изменениями сегмента ST и зубца Т, уровня тропонина и кардиоспецифичных ферментов позволила исключить диагноз инфаркт миокарда (Q-тип) или подтвердить (не Q-тип). У 155 больных (99 больных хронической ИБС и 56 больных с ОКС) обследование включало метод ЭКГ ВР. Обследование больных проводили в условиях стационара и амбулаторно, после подобранной в стационаре терапии.

Критерии включения пациентов в исследование.

Больные с верифицированной хронической ИБС, с/без стабильной стенокардией, инфарктом миокарда давностью > 6 месяцев. Среди них больные без сопутствующей патологии, с сопутствующими АГ, СД II типа, избыточной массой тела и ожирением; с нарушениями ритма градации I-II по Lown. Больные ОКС (госпитализация < 6 часов после развития затяжного ангинозного приступа), без признаков крупноочагового инфаркта миокарда.

Табл. 1 Общая характеристика обследованных групп.

Группы Обследованных Муж/Же» Возраст Осложнения

ИМ в анамн. К1-П NYHA АГ сдп тип

Здоровые лица (в=40) 27/13 45,8±9,78 - -

1.ИБС без стенокардии с ИМ в анамнезе (п=32) 19/13 57,618,92 32 4 11 -

2.Стенокардия П ФК (я=130) 92/38 58,618,92 58 27 71 И

З.Стенокардия Ш ФК (п= 127) 99/28 59,817,85 92 41 97 14

4.Мужчины с ИМ в молодом возрасте (п=39) 39 42,012,4 39 2 16 -

5,Острый коронарный синдром, госпиталиция через < 6 ч. (п= 56); ОКС, госпиталиция через >12 ч. (нестабильная стенокардия) (П=16) 42/14 12/4 61,317,85 55,816,75 26 8 4 2 37 7

ИТОГО: 400 303/97 58,0± 8,89 253 78 245 25~!

ВСЕГО: 440

Табл.2. Характеристика больных ИБС и здоровых лиц, у которых

Группы Обследованных Муж/ Жен Возраст НК1-П NYHA АГ Аритмии

Н/жел Желуд.

1.3яоровые лица, п=40 27/13 45,8±9,78 - - - -

Больные хронической ИБС

2. ИБС без стенокардии с ИМ в анамнезе, п=32 17/15 57,6±8,92 4 11 13 5

З.Стенокард. ПФК, п=37 19/18 57,7±8,56 5 22 12 5

ПФК без ИМ в анамнезе (п-19) 9/10 57,6±8,92 2 12 8 2

ПФК с ИМ в анамнезе (п=18) 10/8 57,8±7,85 3 10 4 3

4.Стенокар. ШФК, п= 30 15/15 58,4±8,62 8 21 11 5

III ФК без ИМ в анамнезе (п=17) 10/7 58,8±7,85 3 10 6 3

III ФК с ИМ в анамнезе (я- 13) 5/8 58,0±8,98 5 11 5 2

ВСЕГО: 99 51/48 58,4±8,76 17 54 36 15

Больные с острым коронарным синдромом

З.Острый коронарный синдром, 11= 56 42/14 J 61,3±7,85 4 37 25 7

ИТОГО: 195 1 93/62 |59,2±8,32 ИБС:155. Здоровые: 40 { j 21 91 61 22

К потенциально опасным аритмиям, возникавшим у больных при динамическом наблюдении, относили желудочковые экстрасистолы высоких градаций по Ьо\уп^о1£ экстрасистолы К на Т, неустойчивые (менее 30 сек) и устойчивые желудочковые тахикардии (более 30 сек), пробежки наджелудочковой тахикардии с ЧСС > 140 в минуту.

Критерии исключения пациентов из исследования. Из исследования исключались пациенты с островоспалительными, онкологическими заболеваниями, стойкой мерцательной аритмией; трепетанием предсердий, выраженным нарушением внутрижелудочковой проводимости, с выраженной сердечной недостаточностью (1П-1У ФК по классификации КУНА), неконтролируемой артериальной гипертензией, анемией.

Тактика ведения больных соответствовала стандартам, принятым в лечебном учреждении. Анализируемые группы больных были сопоставимы по числу пациентов, получавших бета-адреноблокаторы, аспирин, ингибиторы АПФ и антагонисты кальция. Больные сахарным диабетом II типа дополнительно получали таблетированные гипогликемизирующие препараты в среднетерапевти-ческих дозах, при инсулинопотребном СД - инсулинотерапию.

Программа исследования включала: оценку диагностических возможностей метода медь-индуцированного окисления плазмы; изучение соотношения степени тяжести стенокардии с показателями тестов окислительной устойчивости

плазмы и ЭКГ BP у больных с различными формами ИБС, возможностью использования этих тестов для оценки тяжести течения заболевания, ближайшего и отдаленного прогноза при ИБС; оценку антиоксидантпых свойств и эффективности 2 препаратов (аторвастатина при краткосрочном его назначении у молодых больных хронической ИБС и плацебоконтролируемое исследование эффективности антиоксиданта коэнзима Q10 у больных стабильной стенокардией).

Этапы обследования больных ОКС: 1-й этап - первые 6-12 ч заболевания, 2-й этап - через 24 ч наблюдения, 3-й этап - 5-7 сутки наблюдения. Через 3, 6 и 12 месяцев наблюдения изучался отдаленный прогноз у больных ОКС. Оценивали: 1 - повторные госпитализации по поводу обострения ИБС, 2 - повторные ИМ, 3-летальные исходы, 4 - потенциально опасные аритмии. Данные показатели являлись конечными точками исследования.

Обследование больных хронической ИБС проводили после подобранной терапии и в динамике (без изменения лечения). Анализ катамнеза и конечных точек (повторные госпитализации по-поводу обострения ИБС, повторные ИМ, летальные исходы, потенциально опасные аритмии) проведены у 31 больного хронической ИБС, в обследование которых ранее были включены параметры ЭКГ BP и окислительной устойчивости плазмы крови. У 21 больного стенокардией П-ШФК проведен анализ катамнеза и обследование в динамике через 3 года с оценкой окислительной устойчивости плазмы и толерантности к физической нагрузке.

Краткосрочное амбулаторное исследование антиоксидантных свойств аторвастатина с открытым перекрестным протоколом (39 больных мужского пола с инфарктом миокарда в анамнезе на фоне ИБС, манифестировавшей в возрасте 42±2,4 лет). После рандомизации больные были разделены слепым методом на две группы и получали два коротких курса терапии аторвастатином (10 мг/сут. и 80 мг/сут по 5 дней). Курсы терапии аторвастатином разделялись «отмывочным» периодом, равным по времени более десяти периодам полувыведения препарата. Все показатели изучались до и после каждого курса терапии.

Плацебоконтролируемое амбулаторное исследование эффективности антиоксиданта CoQIO проведено у 56 больных стабильной стенокардией' первичное тестирование - на фоне получаемой традиционной терапии; повторное - после 1 месяца плацебо; заключительные обследования проводились дважды - после первого и второго месяца приема CoQIO. Больным назначался CoQIO (150мг/суг, 2 месяца) (Irvin Naturals, USA).

Клинические и инструментальные методы исследования

Регистрировали ЭКГ покоя в 12 стандартных отведениях, проводили монито-рирование ЭКГ по Holter, эхокардиографию, оценивали общий анализ крови и основные биохимические показатели крови. У 48 больных выполнена плановая коронароангиография. У 155 больных регистрировали параметры ЭКГ BP. Оценку качества жизни больных ИБС проводили с применением Сиэтлского опросника для больных стенокардией.

Таблица 3. Инструметальные методы исследования.

Методы Название аппаратуры

ЭКГ покоя в 12 отведениях Cardiomax FX 326U "Fukuda Denshi" Япония

ЭКГ-ВР Комплекс программ "Компьютерный электрокардиограф "Карди" и "HRV-Test", МИЭТ,Россия.

Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру 1 .Cardio DM-3", Россия 2. "Икар" (Медиком, Россия)

Эхо-КГ 1."Acusón" Фирмы General electric, США 2."HP SONOS ÎOOSF"

Нагрузочный тредмил-тест Велоэргометрический тест Тредмил "CS-100" "Shiller" (проток. Брюса), велоэргометры фирмы «Tuntury» и Siemens Elema, Швеция

Методика регистрации ЭКГ BP.

Для регистрации ЭКГ BP использовались технические средства, разработанные ТОО "Медицинские компьютерные системы" (г. Зеленоград.). Программные средства по анализу ЭКГ BP разработаны в НИЦ ММА им. И.М. Сеченова. Регистрировали ЭКГ-сигналы трех ортогональных X, Y, Z - отведений по Франку. Проводили процедуру усреднения с выбором режима усреднения: по R-зубцу (R-триггерный режим) и по Р-зубцу (Р-триггерньга режим). Это обеспечивалось усреднением 250-300 сердечных циклов. Усредненные сигналы X, Y, Z - отведений записывали в виде файлов в базу данных для последующего анализа с использованием других программ. Аналогичную процедуру усреднения проводили при Р-триггерном режиме. Данные трех отведений суммировали в модуль электрического вектора сердца по формуле V(x2 + у2 + z2). Интерпретируемыми считали данные при уровне шума менее 0,5 мкВ. Исследуемыми параметрами временного анализа явились: общая спектральная плотность комплекса QRS-TotQRS, продолжительность фильтрованного комплекса QRS-FQRSd, продолжительность низкоамплитудных сигналов (< 40 мкВ) в конце фильтрованного комплекса QRS-LAS40, среднеквадратичная амплитуда QRS-TotRMSQRS, среднеквадратичная амплитуда последних 40 мс фильтрованного комплекса QRS-RMS40. Критериями ПЖП считали: FQRSd >114 мс, LAS40 > 38 мс, RMS40 < 20 мкВ. Регистрация двух и более патологических показателей позволяла констатировать наличие ППЖ. Для анализа ППП исследовались следующие показатели: продолжительность фильтрованной волны Р (FiP), продолжительность сигналов ниже 5 мкВ (Under 5 мкВ) Амплитудные параметры ППП: среднеквадратичная амплитуда волны Р (Total Р или RMS Р) и среднеквадратичная амплитуда последних 20 мс (RMS20). В качестве порогового критерия ППП выбрана продолжительность фильтрованной волны Р (FiP) более 125 мс.

Методы исследования свободнорадикальных процессов, концентрации липопротеинов, их функциональных свойств

1 .Определение генерации активных форм кислорода лейкоцитами периферической крови (люминолзависимый хемилюминесцентный метод).

2.Определение уровня стационарных первичных продуктов ПОЛ - диеновых конъюгатов (Д.Кон) и вторичных продуктов - диенкетонов (ДК) в липидных экстрактах спектрофотометрически по модифицированной методике Кейтса.

3.Определение окислительной устойчивости плазмы крови по накоплению первичных продуктов ПОЛ (гидроперекисей (ГТ1) и диеновых конъюгатов), вторичных продуктов ПОЛ (диенкетонов и малонового диальдегида (МДА)) после медь-индуцированного окисления плазмы.

4.0пределение окислительной устойчивости выделенных ЛПВП по накоплению вторичного продукта ПОЛ - малонового диальдегида.

5.Определение осмотической резистентности эритроцитов (кинетику осмотического гемолиза эритроцитов регистрировали торбидиметрическим методом.

б.Определение липидного спектра крови: общего холестерина (ХС), тригли-церидов (ТГ) и ЛП высокой плотности (ЛПВП). Определение ЛПВП проводили после осаждения апо-В-содержащих липопротеинов фосфорно-вольфрамовой кислотой и MgC12. ЛПНП рассчитывали по формуле W.Friedewald и соавт.

7.0пределение уровня общих липидов - липидов, входящих в состав липо-протеиновых частиц и свободно циркулирующих в плазме (по методу Фолча).

8.Определение холестерин-акцепторной емкости ЛПВП ((ДХС ЛПВП) по приросту уровня ЛПВП после инкубации с донором холестерина (инертным полимерным носителем с нанесенным холестерином) проводили во фракции суммарных ЛПВП после осаждения апо-В-содержащих ЛП.

Определение окислительной устойчивости плазмы по уровню МДА.

Метод разработан в ФГУ НИИ физико-химической медицины Росздрава. Уровнь окислительной устойчивости плазмы крови определялся по накоплению МДА при медь-индуцированном перекисном окислении плазмы. В качестве контрольного раствора использовали бутанол. Спектры оптической плотности бутанольной фракции записывались на спектрофотометре «Beckman DU-7». Оптическая плотность рассчитывалась в максимуме поглощения (X = 532нм) на основании двух базовых длин волн 515 и 550нм. Концентрацию МДА выражали в нмоль/мл плазмы Дополнительно делали рассчет МДА на 1 мг белка плазмы и 1 мг общих липидов.

Полученные данные анализировали методами вариационной статистики с вычислением среднеарифметических величин, стандартных ошибок среднеарифметических, их средней ошибки. Результаты обработаны с использованием параметрических и непараметрических критериев: Стьюдента (1), Вилкоксона; точного метода Фишера (пакет программ "Statistica"). Применялся дисперсионный анализ (Rruskal - Wallis ANOVA test для сравнения достоверности различий в нескольких группах). Для выявления корреляционных зависимостей рассчиты-

вали коэффициент корреляции (г), ранговый коэффициент корреляции Спирмена (г3) и г2, -коэффициент детерминации. Различия считали достоверными при р < 0,05.

Результаты исследования и обсуждение

Оценка диагностических возможностей метода медь-индуцированного окисления плазмы в клинической практике

Для оценки диагностических возможностей метода медь-индуцированного окисления плазмы проведено сравнительное изучение информативности показателей СРП и липидного спектра крови у 91 больного стабильной стенокардией и 40 здоровых лиц. У больных ИБС, с нарастанием тяжести стенокардии увеличивалась генерация активных форм кислорода - интенсивность ХЛ лейкоцитов последовательно увеличивалась. Стационарные концентрации диеновых конъю-гатов и диенкетонов в группах здоровых лиц и больных ИБС, а также у больных ИБС с различной степенью тяжести стенокардии не отличались. Неинформативность этих показателей связана с быстрым распадом продуктов ПОЛ. Разработанный новый метод определения окислительной устойчивости плазмы учитывает суммарное количество накопившихся после индуцированного ионами меди продуктов ПОЛ и дает более полную характеристику окисляемости, чем оценка окислительной устойчивости изолированных ЛПНП.

В большинстве исследований для оценки окислительной устойчивости ЛПНП, после добавления к ним ионов меди, использовали непрерывное монито-рирование диеновых конъюгатов, образующихся после 1а§-периода - времени, за которое потребляются входящие в состав ЛПНП антиоксиданты. Метод отражает лишь содержание антиоксидантов в ЛП, для него необходимы длительная непрерывная регистрация показателей и дорогостоящее специальное оборудование. Первичные продукты ПОЛ - диеновые конъюгаты и гидроперекиси разлагаются в ходе окисления, превращаясь во вторичные продукты, что уменьшает их истинное содержание. Более адекватным является определение максимального количества вторичного продукта ПОЛ - МДА. Определение 1а§-периода для МДА нецелесообразно, поскольку 1ац-период зависит от содержания антиоксидантов и не зависит от жирнокислотного состава ЛП - определяющего фактора для образовавшегося количества МДА.

Метод не требует наличия дорогостоящей материально-технической базы, достаточно быстрый и доступный для применения в клинических условиях. Для обоснования предлагаемого методического подхода, подтверждения влияния на окисляемость плазмы фракции ЛПВП, нами проведено сравнительное исследование окислительной устойчивости плазмы, выделенных ЛПВП и их холестерин-акцепторной функции (Д ХС) у 42 больных ИБС и 30 здоровых лиц.

У больных ИБС окисляемость ЛПВП (по уровню МДА) была в 1,8 выше и Д ХС ЛПВП в 2,2 раза ниже, чем у здоровых лиц. Между этими величинами выявлена достоверная обратная зависимость (г = -0,38, р<0,05). Выявлена досто-

верная связь окислительной устойчивости плазмы и ЛПВГТ с наличием у больных стенокардии и ее тяжестью: чем выше функциональный класс стенокардии напряжения, тем выше окисляемость выделенных ЛГГОП и плазмы. Это свидетельствует о связи окислительной устойчивости ЛПВП с их холестерин-акцепторной функцией и, возможно, самостоятельном влиянии этой липидной фракции на прогрессирование атеросклероза и ИБС. Параллелизм наблюдаемых проявлений снижения А ХС-ЛПВП, окислительной устойчивости ЛПВП и плазмы указывает на ослабление не только холестерин-акцепторной, но и антиоксидант-ной функции ЛПВП у больных ИБС. Снижение антиоксидантной активности ЛПВП проявляется в снижении их протекторной роли в отношении ЛПНП, что подтверждает целесообразность использования для клинического анализа более приближенного к условиям in vivo показателя окислительной устойчивости плазмы, учитывающего влияние ЛПВП на окисление ЛПНП.

У больных ИБС не выявлена достоверная связь между концентрацией МДА и возрастом, полом, перенесенным инфарктом миокарда.

Показатель МДА/мл плазмы после 24 часов инкубации с ионами меди - наиболее информативный для сравнения степени окисляемости плазмы в различных группах больных и выявления связи окисляемости с клиническими проявлениями ИБС. Диагностические критерии границ нормы и патологии для показателя окисляемости плазмы определялись с помощью дисперсионного анализа (Kruskal - Wallis ANOVA test для сравнения достоверности различий в нескольких группах). Уровень МДА представлен как медиана ± разница 25 и 75 процентам, включающая 50% исследованной выборки. Показатель нормы значений МДА у здоровых лиц составляет: через 4 часа инкубации с ионами меди - 30-45нмоль/мл, через 24 часа инкубации с ионами меди - б5-85нмоль/мл. Значение МДА выше 100 нмоль/мл (через 24 часа инкубации плазмы с ионами меди) соответствует верхней границе максимального отклонения показателя в группе

Рис. I. Уровень МДА через 4 часа и 24 часа инкубации с ионами меди в группах здоровых лиц (А) и больных стенокардией ПФК (Б).

здоровых лиц (Рис.1 А и Б). Мы предлагаем рассматривать значение МДА>100 нмоль/мл через 24 часа инкубации плазмы с 20мкМ сульфата меди, как показатель высокой активности СРП и низкой окислительной устойчивости плазмы, что указывает на необходимость назначения дополнительной коррекции этих процессов. Для экспресс-оценки антиоксидантных свойств препаратов возможно определение показателя МДА после 4 часов инкубации с ионами меди.

Связь окислительной устойчивости плазмы с наличием стабильной стенокардии и ее тяжестью у больных ИБС Связь окислительной устойчивости плазмы, показателей липидного спектра крови и степени тяжести стенокардии изучали у 253 больных стабильной стенокардией напряжения II ФК (п=130) и III ФК (п=123). Аналогичные показатели изучались у 16 больных ОКС (нестабильной стенокардией), 30 больных с инфарктом миокарда в анамнезе, без стенокардии и 40 здоровых лиц.

Уровень МДА у больных ИБС последовательно увеличивался с нарастанием тяжести стенокардии (рис.2А). У больных с ИМ в анамнезе без стенокардии концентрация МДА была достоверно выше, чем у здоровых лиц на 15%. У больных стенокардией ПФК концентрация МДА превышала значения этого показателя у больных с инфарктом миокарда в анамнезе, без стенокардии на 28% и на 46% была выше показателя группы здоровых лиц. При стенокардии П1ФК концентрация МДА была выше, чем у здоровых лиц на 77% (Р<0,05).

МДА

А. (р<0,05) Б.

Рис.2 Концентрация МДА/мл плазмы крови (А) и холестерина липопротеи-нов низкой плотности (Б) через 24 часа после инкубации плазмы с 20мкМ сульфата меди у больных ИБС и здоровых лиц.

Достоверное различие с группой больных ПФК составило 21% (Р<0,05). У больных с нестабильной стенокардией выявлена максимальная степень окисляе-мости плазмы - различие с группой больных III ФК составило 25%. В указанных группах больных не обнаружено достоверных различий по уровням значений ЛПНП (рис.2Б). Выявлена прямая зависимость между уровнем МДА/мл плазмы и ФК стенокардии (г=0,63, сила связи г2= 0,36, р<0,01). Это подтверждает достоверность выявленной тенденции: чем выше функциональный класс стенокардии

напряжения, тем больше концентрация МДА. Такой вывод позволяет рассматривать показатель окислительной устойчивости плазмы у больных ИБС в качестве дополнительного фактора риска неблагоприятного прогноза при ИБС.

Связь основных факторов риска ишемической болезни сердца и окислительной устойчивости плазмы у больных стабильной стенокардией Проведен анализ связи между окислительной устойчивостью плазмы и степенью тяжести стенокардии у больных с различными факторами риска ИБС. Обследовано 253 больных стенокардией напряжения П-Ш ФК: 141 больной - с сопутствующей артериальной гипертензией (АГ), 25 больных - с сопутствующими АГ и компенсированным сахарным диабетом II типа (СД П); 57 больных - с сопутствующими АГ и ожирением (индкс массы тела: 26-30 кг/м2)); 103 больных

- с уровнем ЛПНП>130 мг/дл; 51 больной - с уровнем ТГ>200 мг/дл; 56 больных

- с уровнем ЛПВП<35мг/дл.

Основные факторы риска ИБС увеличивают окисляемость плазмы у больных стабильной стенокардией (Рис.3). Максимальный уровень окисляемости плазмы, т.е. ее наименьшую окислительную устойчивость регистрировали у больных с сочетанием ИБС, АГ и СД II типа. Выявлены достоверные различия по уровню МДА/мл плазмы между больными стенокардией II и ШФК при всех вариантах сочетания сопутствующих факторов риска (рис.4).

МДА нмоль/мл

200

□ здоровые

в ИБС без сопутств патологии

аиБСехс-лпнп

13Омг/дл и выше

□ ИБС с АГ

9 ИБС с АГ и ожирением

■ ИБС с АГи СД

Рис.З.Концентрация МДА/мл плазмы крови через 24 ч. после инкубации плазмы с 20мкМ сульфата меди у больных ИБС и здоровых лиц, (р<0,05). Достоверные различия между данными больных стенокардией П и ШФК по уровню ХС, ТГ и ЛПНП отмечали только в группе больных ИБС с сопутствующей АГ.

180 -i 160 -£ 140 -¿5 120 Н | 100 - 7

159

■здоровые

□ ИБС II фк

£ 80" Й S 60- В

s 40- I

20 - I

О +-*■

■ ИБС III фк

Рис.4. Связь функционального класса стенокардии с окислительной устойчивостью плазмы (МДА/мл) у больных с различными факторами риска ИБС, (р<0,05).

Диагностическая информативность показателя МДА/мл плазмы подтверждается тем, что все анализируемые группы больных ИБС были сопоставимы по числу больных и уровням общего ХС и ЛПНП. Это свидетельствует о недостаточности только количественных характеристик липидного спектра крови.

Таким образом, выявлена достоверная связь окислительной устойчивости плазмы с основными факторами риска ИБС и тяжестью стенокардии. Вероятно, активация СРП, увеличивая окисляемость (уменьшая окислительную устойчивость плазмы), является не только причиной атерогенеза, но и оказывает влияние на стабильность атеросклеротической бляшки и функцию эндотелия, определяя стабильность и тяжесть течения стенокардии. Тяжесть стенокардии отражает степень несоответствия кровоснабжения сердечной мышцы ее потребностям. Данные об увеличении окисляемости плазмы у больных ИБС с высоким ФК стенокардии позволяют предполагать, что основной причиной увеличения окисляемости составляющих плазмы крови является гипоксическое состояние миокарда. Липопротеины, проходя с кровотоком через миокард в условиях гипоксии, подвергаются дополнительной окислительной модификации. Степень модификации ЛП увеличивается с нарастанием гипоксии миокарда. Кроме того, при гипоксии происходит аккумуляция триглицеридов в ишемизированных кардиомиоцитах, ассоциированная с-подавлением X рецептора - регулятора гена мышечной карнитин-пальмитил-трансферазы I [Huss JM., 2001] и окисление липопротеинов в сердечной мышце, т.к. кардиомиоциты способны секретировать ароВ-содержащие липопротеины [Boren J., 1998; Huss J.M., 2001; Nielsen

LB.,2002]. Физиологическое значение секреции ЛП в сердечной мышце не изучено. Выявлена экспрессия генов ароВ и микросомального белка, переносящего триглицериды не только в печени, но и в кардиомиоцитах [Nielsen L.B.,2002]. Эти новые данные могут объяснять увеличение количества окисленных липопро-теинов в периферическом кровотоке (на отдаленном от сердечной мышцы расстоянии) при выраженной хронической ишемии миокарда, а также при патологии, сопровождающейся гипертриглицеридемией (ожирение, сахарный диабет II типа). Хроническая ишемия миокарда, потенцируя увеличение окисляе-мости плазмы, способствует окислительной модификации всех липидных фракций крови и атерогенезу, составляя патогенетический «порочный круг» прогрес-сирования ИБС.

Показатели ЭКГ высокого разрешения и свободнорадикальных процессов у больных хронической ИБС

Комплексный анализ соотношения показателей ЭКГ ВР и свободноради-кального окисления проведен у 99 больных с различными клиническими формами хронической ИБС и 40 здоровых лиц. Выявлена связь показателей СРП с ФК стенокардии и параметрами метода ЭКГ ВР, отражающего электрическую активность миокарда у больных ИБС. Частота регистрации 111Ш и ППЖ ассоциируется с наличием у больных стенокардии и ее тяжестью. ППЖ и 111111 выявлены у 3% и 5% здоровых лиц, 14% и 12% больных с ИМ в анамнезе, без стенокардии, соответственно. У больных стенокардией 1ПФК ППЖ регистрировали в 1,6 раз чаще, чем при стенокардии ПФК и в 1,9 раза чаше, чем у больных с ИМ в анамнезе, без стенокардии (44%, 27% и 14% больных, соответственно). У больных стенокардией Ш ФК выявлены максимальное увеличение усредненных значений длительности фильтрованного сигнала комплекса QRS и наименьшие значения спектральной мощности. 111111 при стенокардии ШФК регистрировали в 1,3 и 4,2 раза чаще, чем у больных ПФК и больных с ИМ в анамнезе, без стенокардии (51%, 39% и 12% больных, соответственно) (рис.6). При стенокардии II и ШФК выявлено увеличение длительности фильтрованного зубца Р.

Интенсивность ХЛ лейкоцигов периферической крови последовательно увеличивалась с нарастанием степени тяжести стенокардии. Показатель ХЛ лейкоцитов у больных ИБС выше, чем у здоровых лиц: на 84,4% - у больных с ИМ в анамнезе, без стенокардии, в 3,2 раза - при стенокардии ПФК, в 4 раза - при стенокардии ШФК (р<0,05). Окисляемость плазмы (по концентрации гидроперекисей и МДА) также увеличивалась с нарастанием тяжести стенокардии. При стенокардии ПФК показатель МДА/'мл был выше на 37,8%, чем у здоровых лиц и на 28,4% (р<0,05) больше, чем у больных с ИМ в анамнезе, без стенокардии. При стенокардии ШФК показатель МДА/мл - на 74,2% и 26,3% выше, чем у здоровых лиц и больных стенокардией ПФК (р<0,05). В указанных группах больных не обнаружено достоверных различий по уровням значений ЛПНП (рис.5). Выявлена связь ФК стенокардии и показателей ЭКГ BP: FiP (г= 0,28, при р<0,01), FQRS (г=0,28, при р<0,01), LAS40 (г= -0,51, при р<0,01). Параметры ЭКГ высоко-

го разрешения коррелировали с показателями окисляемости плазмы и генерации АФК: ХЛ - с FiP (г= 0,23, при р<0,05), МДА - с LAS 40 (г=- 0,25, при р<0,01).

МДА нмоль/

ЛПНП мг/дп

200 л

Рис.5. Частота регистрации ППП (А) и ППЖ (Б), уровни МДА (В) и ЛГШП (Г) у здоровых лиц и больных ИБС.

Аналогичная корреляция окисляемости плазмы и параметров ЭКГ ВР с ФК стенокардии прослеживалась в группах больных с инфарктом миокарда в анамнезе. Группы сравнения были сопоставимы по числу больных, перенесших инфаркт миокарда с зубцом Q и без зубца Q. ППП регистрировались у больных стенокардией II и III ФК с ИМ в анамнезе, соответственно, в 5,3 и в 5,8 раза чаще (64% и 69% больных соответственно), чем у больных с ИМ в анамнезе без стенокардии (12%) (р<0,05). ППЖ при стенокардии II и III ФК с ИМ в анамнезе регистрировали в 2,2 и 2,9 раза чаще (у 31% и 41,6% больных, соответственно), чем у больных с ИМ в анамнезе без стенокардии (14%)(р<0,05). Показатель МДА при стенокардии ШФК с ИМ в анамнезе превышал на 38,6% аналогичный показатель в группе больных стенокардией ПФК с ИМ в анамнезе и на 80,4% был выше, чем у больных с ИМ в анамнезе без стенокардии (р<0,01). Эта закономерность сохранялась при стратификации больных с нарушениями ритма. У больных с аритмиями также прослеживалась связь показателей СРП с параметрами ЭКГ ВР, корреляция между частотой регистрации ППП, ППЖ, уровнем МДА и тяжестью стенокардии.

У больных с ИМ в анамнезе без стенокардии, стенокардией II и 1ПФК с ИМ в анамнезе, с/без нарушений ритма выявлены достоверные различия в параметрах временного анализа LAS40 (р<0,05).Частота регистрации ППЖ в группах с нарушением ритма составила 35%, 50% и 80% у больных с ИМ в анамнезе без стенокардии, ИМ в анамнезе и стенокардией ПФК, ИМ в анамнезе и стенокардией 1ПФК, соответственно. ППП регистрировали у больных стенокардией ПФК с ИМ в анамнезе и аритмиями в 2,9 раза чаще (83%), чем у больных с ИМ в анамнезе без стенокардии (29%). Показатели МДА у больных стенокардией II и ГПФК с ИМ в анамнезе и аритмиями в 2 раза превышали уровень МДА группы больных с ИМ в анамнезе без стенокардии (р<0,05).

У больных с МДА>и<100нмоль/мл определяются статистически достоверные различия по параметрам временного анализа FiP и LAS20 (р<0,05). Показатели FiP были выше в группе больных с МДА> 1 ООнмоль/мл по сравнению с параметрами пациентов с МДА<100нмоль/мл. ППП регистрировали у 34% больных с МДА<100нмоль/мл и 57% больных с МДА>100нмоль/мл В группах МДА>и<100 нмоль/мл выявлены статистически достоверные различия по параметрам временного анализа LAS40 и TotQRS. В группе МДА>100нмоль/мл увеличена длительность комплекса FQRS. ППЖ регистрировались у 21% больных с МДА<100 и 35% больных с МДА > 100нмоль/мл. ППП и ППЖ не регистрировались у 45% больных с уровнем МДА<100 и 8% больных с уровнем МДА > 100нмоль/мл (рис.6).

Таким образом, параметры ЭКГ BP и значения окислительной устойчивости плазмы (МДА>100нмоль/мл) у больных с различными формами хронической ИБС коррелируют с тяжестью течения заболевания. Динамика их абсолютных значений может быть использована в качестве самостоятельных диагностических признаков тяжести течения ИБС.

Больные ИБС с уровнем МДА<100 нмоль/мл

Больные ИБС с уровнем МДА>100нмоль/мл (п=56)

□ ППП ■ ППЖ

□ Без ППП и ППЖ

А.

□ МДА<100

рсжад мс

150

100 • 50 0

ВМДА>100 нмоль/мл

96.5

110.1

■

НР

МС

150 1

100 -

138,2

50 -

Рис.6.Частота регистрации 111111 и ППЖ (А), длительность РСЗКБс! и зубца Р (Б1Р) (Б) у больных хронической ИБС с уровнем МДА>и<100 нмоль/мл, (р<0,05).

Показатели ЭКГ-ВР и окислительной устойчивости плазмы у больных с острым коронарным синдромом.

Возможности комплексного использования показателей ЭКГ ВР и окислительной устойчивости плазмы для диагностики тяжести течения ИБС и ее прогноза исследованы нами у 56 больных с острым коронарным синдромом (ОКС).

Больные ОКС были разделены на 3 группы: гр.1А - на всех этапах обследования МДА<100 нмоль/мл, гр.1Б - на одном из этапов обследования МДА>100 нмоль/мл и гр.1В - на всех этапах МДА>100 нмоль/мл. В выделенных группах больных, с увеличением концентрации МДА, частота благополучного исхода ОКС (без ИМ) снижалась с 70% у больных с уровнем МДА <100 нмоль/мл на всех этапах до 50% и 44% у больных с уровнем МДА>100нмоль/мл на одном из этапов и на всех этапах исследования) (р<0,05). В первые сутки наблюдения увеличивалась частота развития ИМ (не О-тип) и частота регистрации депрессии сегмента БТ на ЭКГ (35%, 61% и 77% соответственно). Концентрация МДА увеличивалась к 5-7суткам наблюдения во всех группах больных ОКС. Значения МДА в 1В группе в 2 раза превышали аналогичные значения в 1А группе на 3-м этапе обследования (р<0,05). В группе 1Б на 3-м этапе исследования увеличилась длительность фильтрованного ОЯ5 и снизились значения ИМБ (р<0,05). В группе 1В на 2-м и 3-м этапах увеличилась длительность фильтрованного ОЯв, на 2-м и 3-м этапе обследования уменьшились его амплитудные значения (р<0,05). В 1В группе частота регистрации ППЖ в первые 6 часов наблюдения была в 2 раза выше (77%), чем в 1А группе и в 3,5 раза выше, чем в 1Б группе (р<0,05). На 2-м и 3-м этапе частота ППЖ составила 61% (рис.7).

Таким образом, у больных с острым коронарным синдромом выявлено увеличение уровня МДА/мл к 5-7 суткам наблюдения, что свидетельствует об истощении антиоксидантной системы плазмы на фоне обострения ИБС. Взаимосвязь и однонаправленность изменений показателей ЭКГ ВР и окисляемости плазмы, вероятно, отражают нарастание ишемии миокарда. Динамика параметров ЭКГ ВР и МДА/мл плазмы может быть использована в качестве самостоятельных диагностических признаков тяжести течения ОКС.

Б. • В.

Рис.7.Динамика уровня МДА (А), показателя РОЩЗ«! (Б) и частоты регистрации ППЖ (В) на этапах обследования в выделенных подгруппах больных ОКС. Прогностическое значение показателей ЭКГ высокого разрешения и окислительной устойчивости плазмы у больных острым коронарным синдромом Для оценки прогностической значимости показателей ЭКГ ВР и окислительной устойчивости плазмы изучали зависимость между показателем МДА > и < 100 нмоль/мл, параметрами ЭКГ ВР, ближайшим и отдаленным прогнозом (анализ катамнеза) у больных с острым коронарным синдромом (п=56). Опрос больных и их родственников был проведен согласно выбранным конечным точкам исследования: повторные госпитализации по поводу обострения ИБС. повторные ИМ, летальный исход и повторные, документально зарегистрированные, эпизоды аритмий. Оценивали частоту вызовов бригад скорой медицинской помощи по поводу приступов учащенного сердцебиения и болей в сердце.

Анализ ближайшего внутригоспитального прогноза у больных с острым коронарным синдромом Исследовали связь между показателем МДА > и < 100 нмоль/мл плазмы, параметрами ЭКГ ВР и ближайшим риском развития инфаркта миокарда у больных ОКС. Больные были разделены в зависимости от исхода ОКС на 2 группы,

сопоставимые по возрасту, полу, количеству больных с АГ и ИМ в анамнезе: с нестабильной стенокардией (НС) и инфарктом миокарда (не <3-тип) (ИМ).

Выявлена связь между уровнем окислительной устойчивости плазмы и ближайшим прогнозом ОКС (не-Отип ИМ, стенокардия). В группе ИМ уровень МДА и частота регистрации ППЖ были выше, чем в группе НС (р<0,05)(рис.8). В группе ИМ увеличивалась длительность FQR.Sc! и достоверно снижались амплитудные значения его спектра на 2 и 3 этапах обследования

7сутки

Рис.8. Показатели ППЖ и концентрации МДА у больных ОКС, разделённых в зависимости от исхода заболевания на группы НС (п=32) и ИМ (п=24).

Показатели окислительной устойчивости плазмы, ЭКГ высокого разрешения и отдаленный прогноз у больных, перенесших острый коронарный синдром Подобранная в стационарных условиях терапия не изменялась у больных ИБС на протяжении 12 месяцев наблюдения.

В группе ИМ с низким уровнем окислительной устойчивости плазмы частота повторных госпитализаций, аритмических осложнений и суммарное количество конечных точек исследования к 3 месяцу наблюдения были выше, чем в группе с НС (9% и 25%, 3% и 12% , 12% и 41% соответственно, р<0,05), (таб.4). Больные ОКС были разделены на группы с благоприятным (1.1) и неблагоприятным (1.2) прогнозом. У больных группы 1.2 средние значения длительности РС^Ив были выше, чем в группе 1.1 и отмечалась тенденция к их увеличению от 1 к 3 этапу обследования. В группе с неблагоприятным прогнозом амплитудные значения спектра имели достоверно более низкие значения на всех этапах обследования, чем в группе с благоприятным прогнозом. В группе 1.2 ППЖ регистрировались у 66% больных - в 2 раза чаще, чем в группе 1.1. У больных с неблагоприятным прогнозом, длительность фильтрованного зубца Р увеличивалась к концу первых суток исследования, была максимальной к 5-7 суткам и имела достоверно более низкие значения по сравнению с группой 1.1. Частота выявляемых ППП у больных с неблагоприятным прогнозом была ниже, чем у больных с благоприятным прогнозом на первом этапе обследования и составила 23% и 14%,

Таблица 4. Частота регистрации конечных точек исследования у больных, разделенных в зависимости от исхода ОКС, на группы с нестабильной стенокардией (НС) и инфарктом миокарда (ИМ). Конечные точки НС(п=32)

ЙМ(п=»24)

исследования Повт. ИМ Повт. госпит. Смерть Аритмия Итого

мда

Зм

1(3%) 3(9%)

1(3%) 4(12%)'

12м

1(3%) 4(12%)

6м

1(3%) 7(22%)

1(3%) -

2(6%) 2(6%)

11(35%) 7(22%)

128

Зм

1(4%)'" 6(25%)

6м

1(4%)Г 2(20%)

3(12%) 1(40%) 10(41%) 7(29%) -

12м

1(4%);

3(12%)

4(16%)

6ч 24ч 5-7сут

Рис.9. Показатели МДА, 111111 и ППЖ на этапах обследования у больных ОКС, разделённых в зависимости от данных отдалённого прогноза, на группу с благоприятным (п=32) и неблагоприятным прогнозом (п=24).

соответственно. В динамике наблюдения: частота ППП в 1.2 группе увеличивалась к 5-7 суткам наблюдения в 2 раза (28%); частота ППП в 1.1 группе снижалась до 14% (Рис.9).

Динамика изменений уровня МДА имела достоверные различия в выделенных группах ОКС на всех этапах обследования Достоверно более высокий уровень МДА отмечен в группе с неблагоприятным прогнозом (рис.9).

Таким образом, у больных с неблагоприятным прогнозом на всех этапах обследования ППЖ и ППП регистрировали достоверно чаще и уровень МДА в этой группе был достоверно выше, чем у больных с благоприятным прогнозом.

Табл. 5 Корреляция между показателями ЭКГ ВР и окислительной устойчивости плазмы в группе больных ОКС с неблагоприятным отдалённым прогнозом

Коэффициент корреляции Спирмена г Р

МДА кмоль/мл - ТоМ}Л8 0,46 <0,05

МДА нмоль/мл - РОК5(1 0,45 <0,05

МДА нмоль/мл- 0,42 <0,05

МДА нмоль/мл - То1Р оде <0,05

МДА нмоль/мл - ЯМ820 0,56 <0,05

Корреляция между показателями ЭКГ ВР и окислительной устойчивости плазмы в группе больных ОКС с неблагоприятным прогнозом позволяет выделить уровень МДА в качестве самостоятельного прогностического фактора у больных ОКС (таб.5). Прогностически наиболее неблагоприятными в отношении развития повторных ИМ и повторных обострений ИБС были больные, у которых уровень МДА оставался высоким на всех этапах обследования. В этой группе больных отмечалось увеличение длительности фильтрованного комплекса С^ЯБ (Р(ЗК5<1). У больных с уровнем МДА>100нмоль/мл на всех этапах обследования и максимальными значениями Р(ЗЯ8(1 на 5-7 сутки наблюдения после ОКС выявлена наибольшая частота конечных точек неблагоприятных событий. Таблица 6. Показатели прогностической ценности выделенных типов динамики уровня МДА и длительности фильтрованного комплекса <3118 (РСЖЗс!), полу-

Показатели МДА на одном этапе >100 вмоль/мл МДА на всех этапах >100 нмоль/мл РОНЗДВ группе с МДА>100на одном яз этапов обследования группе с ДА>100 на всех этапах обслед.

Чувствительность 22% 44% 42% 60%

Специфичность 55% 80% 74% 88%

Предсказывающая ценность положительного результата 33% 66% 52% 90%

Предсказывающая ценность отрицательного результата 41% 60% 60% 78%

Общая предсказывающая ценность 40% 60% 56% 72%

Прогностическая ценность параметров ЭКГ ВР у больных, стратифицированных по показателю МДА выше, чем отдельная прогностическая оцейка параметров ЭКГ ВР. У больных ОКС с МДА >100 нмоль/мл на одном из этапов наблюдения и у пациентов с МДА >100 нмоль/мл на всех этапах обследования показатели чувствительности, специфичности, общей предсказывающей ценности составили 42% и 60%, 74% и 88%, 56% и 72%, соответственно (р<0,05) (таб.6).

В группе больных с МДА > 100 нмоль/мл, в течение первых 6 месяцев наблюдения, частота повторных госпитализаций с обострением течения ИБС, повторных ИМ и аритмических осложнений была в 2 раза чаще (р<0,05), чем у больных с МДА<100 нмоль/мл, а в период 6-! 2 месяца наблюдения в 4 раза выше была частота повторных госпитализаций (таб.7).

Таблица 7. Частота регистрации конечных точек исследования в группах

Конечные МДА<100 нмоль/мл МДА>100 нмоль/мл Итого

Точки (п=20) (п=36) N=56

3 м-ц 6 м-ц 12 м-ц 3 м-ц 6 м-ц 12 м-ц

Повт. ИМ - - 1 (5%) 2 2 1 6

Повт. Госп. 2(10%) 3(15%) 1 (5%) 7 (19%) 9 (25%) 7 (20%) 29

Аримии 1 - 3 3 2 9

Смерть - 1 - - 1

Итого 3(15%) 4(20%) 2(10%) 12(33%) 14(39%) 10(28%) 45

В таблице 8 приведены данные о прогностической ценности показателя МДА > 100 нмоль/мл у больных, перенесших ОКС при длительности наблюдения 1 год. Высокие значения чувствительности выявлены относительно 3 выбранных конечных точек: повторная госпитализация, перенесенный в этот период ИМ и аритмические события (потенциально опасные нарушения ритма).

Таблица 8.Прогностическая ценность показателя МДА > 100 нмоль/мл

Показатель Повторная Госпитализ. Повторный ИМ Аритмия

Чувствительность 79 83 89

Специфичность 52 41 44

Предсказывают, ценность полож. результата 64 14 25

Предсказывающ. ценность отриц. результата 70 95 95

Общая предсказывающая ценность 66 43 52

Выявленная связь между окисляемостью плазмы и тяжестью клинических форм ИБС, а также с показателями ЭКГ ВР, позволяет рассматривать окисляе-мость плазмы в качестве нового дополнительного диагностического признака, отражающего тяжесть ишемии миокарда и нарушения его электрических свойств. Результаты проведенного исследования позволяют рассматривать групп)' больных ИБС с высокой окисляемостью плазмы крови (МДА выше 100 нмоль/мл) и увеличенной длительностью фильтрованного комплекса QRS (FQRSd), как группу с более тяжелым течением ИБС и повышенным риском возникновения различных осложнений. Проведенный сравнительный анализ частоты встречаемости lililí и ППЖ, а также отдельных показателей длительности и амплитуды Р-зубца и комплекса QRS у больных ИБС со значениями МДА > и < 100 нмоль/мл свидетельствовал о более выраженных нарушениях электрических свойств миокарда при высоких значениях МДА.

Показатели МДА > и < 100 нмоль/мл плазмы и отдалённый прогноз (анализ катамнеза) у больных стабильной стенокардией.

Анализ катамнеза проведен у 31 больного хронической ИБС, в обследование которых ранее были включены параметры ЭКГ ВР и окислительной устойчивости плазмы крови. У больных стабильной стенокардией наибольшая частота всех исследуемых конечных точек исследования была у больных с уровнем МДА>100нмоль/мл плазмы В этой группе выявлено в 2 раза больше летальных исходов и повторных инфарктов миокарда (р<0,05) (таб.9).

Таблица 9. Частота регистрации конечных точек исследования в группах больных стабильной стенокардией (р<0,05).

точкиi

Летальный всход 2(14%) 5(29%)

fSI3P'i4 * Л TV 7*

Повторная госпитализация 4(28%) 8(47%)

"< Аритмии.л

Итого 8(56%) 21(123%)

Таким образом, проведенные исследования показали, что показатели ЭКГ ВР и окислительной устойчивости плазмы коррелируют с тяжестью течения ИБС. Выявленная корреляционная связь показателей ЭКГ ВР и окисляемости плазмы отражала выраженность нарушений электрических свойств миокарда при различных формах ИБС. Однонаправленность изменений и отрицательная динамика их абсолютных значений ассоциировалась с частотой неблагоприятного внутригос-питального и отдалённого прогнозов у больных ИБС.

Анализ катамнеза и толерантности к физической нагрузке у больных ИБС с уровнем МДА > 100 нмоль/мл плазмы (3 года наблюдения) У 21 больного хронической ИБС, стенокардией II-III ФК с уровнем МДА>100нмоль/мл была проведена оценка окислительной устойчивости плазмы и толерантности к физической нагрузке (по данным ВЭМ) в динамике через 3 года наблюдения. У 15 больных (7 больных II ФК и 8 больных П1 ФК) выявлено прогрессировать ИБС: более высокий ФК стенокардии выявлен у 5 больных II ФК, 2 больных П ФК перенесли острый инфаркт миокарда и 2 больных II ФК направлены на операцию аорто-коронарного шунтирования. У всех больных достоверно снизилась толерантность к физической нагрузке по данным ВЭМ: пороговая мощность нагрузки на 36%, общий объем выполненной нагрузки - на 50% и общее время работы - на 35%: Уровень МДА плазмы недостоверно увеличился от 120 нмоль/мл до 126,5 нмоль/мл.

Влияние краткосрочного ку рса терапии аторвастатином на окислительную устойчивость ЛПВП и плазмы, холестерин-акцепторную функцию липопротеинов и липидный спектр крови у больных ИБС

Еще одним аргументом в пользу эффективности практического использования метода определения окислительной устойчивости плазмы являются данные о возможности его применения для оценки эффективности дополнительной терапии ИБС препаратами с антиоксидантными свойствами,

В краткосрочном исследовании с открытым перекрестным протоколом изучали влияние аторвастатина на холестерин-акцепторную функцию ЛПВП, окислительную устойчивость ЛПВП и плазмы, показатели липидного спектра крови у ИБС. В исследование были включены 39 больных мужского пола (43±2,6 лет) с инфарктом миокарда в анамнезе, с ИБС, манифестировавшей в возрасте 42±2,4 лет и 30 здоровых лиц (41±4,7 лет). После рандомизации больные были разделены слепым методом на две группы и получали два коротких курса терапии аторвастатином (10 мг/сут. и 80 мг/сут. по 5 дней). Курсы терапии аторвастатином разделялись «отмывочным» периодом, который равен 10 периодам полувыведения препарата. Все показатели изучались до и после каждого курса терапии.

У обследованных больных снижена как окислительная устойчивость плазмы, так и окислительная устойчивость ЛПВП (уровень МДА плазмы и МДА-ЛПВП выше аналогичных показателей группы здоровых лиц на 32% и 93%, соответственно; р<0,05). Холестериновая емкость ЛПВП (АХС-ЛПВП) снижена на 28% (р<0,05). Уменьшение ЛХС-ЛПВП у больных ИБС, коррелировало со снижением их окислительной устойчивости и окислительной устойчивости плазмы. Аторва-статин в дозе Юмг/сут. (5 дней) достоверно не изменял окислительную устойчивость плазмы, ЛПВП и АХС ЛПВП. После курса терапии аторвастатином в дозе 80мг/сут. (5 дней), уровень МДА плазмы уменьшался на 24% (р<0,05) и уровень МДА-ЛПВП - на 25% (р<0,05) У 50% больных АХС ЛПВП увеличилась на 34% (р<0,05) (Рис.10). Выявлена обратная зависимость между уровнем МДА плазмы и АХС ЛПВП (г = -0,71; р<0,05), После короткого курса терапии аторвастатином (80мг/сут., 5 дней) достоверно уменьшились уровни общего ХС и ЛПНП на 25% и 30%, соответственно. У 9 из 39 больных (23%), на фоне снижения концентраций общего ХС и ЛПНП после курса терапии аторвастатином в дозе 80мг/сут. (5 дней), уровень МДА не изменился или недостоверно увеличился, что подтверждает нелипидный характер динамики уровней окислительной устойчивости плазмы. Параллелизм между исходным снижением окислительной устойчивости плазмы и ЛПВП, ДХС-ЛПВП и их динамикой яа фоне краткосрочной терапии аторвастатином в высокой дозе, может косвенно указывать на взаимосвязь холестерин-акцепторной и антиоксидантной функции ЛПВП у больных ИБС. Аторвастатин в краткосрочном исследовании проявил дозозависимый антиокси-дантный эффект с положительным влиянием на сниженную окислительную устойчивость плазмы, ЛПВП и холестерин-акцепторную функцию ЛПВП.

В. Г.

Рисунок 10. Влияние аторвастатина в краткосрочном исследовании на показатели окислительной устойчивости плазмы (МДА через 24 часа инкубации с 20мкМ сульфата меди) (А), окислительной устойчивости ЛПВП (Б), емкости ХС ЛПВП (В) и ЛПНП (Г) у больных ИБС.

Статины, подавляя ГМГ-КоА-редуктазу, снижают синтез мевалоната и всех веществ, синтезируемых с его участием, включая коэнзим (убихинон) (СоС^Ю) - наиболее эффективного антиоксиданта ЛПНП. Снижение уровня Сор 30 в ЛПНП ослабляет антиоксидантную защиту ЛПНП с последующей их атерогенной модификацией. Поэтому эффективность терапии у больных ИБС может быть увеличена за счет совместного со статинами назначения Со<310.

Влияние антиоксиданта коэизимаОЮ на окислительную устойчивость плазмы, толерантность к физической нагрузке и качество жизни у больных ИБС

Эффективность практического применения предлагаемого метода исследована при оценке антиоксидантных свойсгв СоОЮ. Дополнительно к общепринятой комплексной терапии, больные получали в течение 1 месяца плацебо, с последующей терапией СоС^Ю (150мг/сут, 2 месяца).

Окислительную устойчивость плазмы исследовали после 4 и 24 часов инкубации плазмы с ионами меди. Снижение времени инкубации возможно для оценки антиоксидантных свойств препаратов. Концентрация МДА у пациентов с ИБС выше, чем у здоровых лиц- при стенокардии П и ШФК на 31,8% и 58,8%, соответственно (р<0,05). После 1 месяца плацебо и 1 месяца дополнительной терапии Сор 10 концентрация МДА существенно не изменились. Через 2 месяца дополнительной терапии СоОЮ концентрация МДА достоверно снизилась до уровня показателей группы здоровых лиц (рис.11). У больных стенокардией II и ШФК концентрация МДА снизилась (относительно показателей после курса плацебо) на 21,5% и 27,3%, соответственно (р<0,05).

/V

4

□ здоровые

□ ИБС II фк

■ ИБС Ш фк

Рис. 11 Динамика показателя МДА (4 часа инкубации плазмы с 20мкМ сульфата меди) у больных ИБС до и после курсов плацебо и лечения коэнзимом О10.

Показатели ВЭМ у больных ИБС до лечения СоОЮ: пороговая мощность нагрузки - 106±5,8 и 86±4,8 Вт, общий объем выполненной работы - 716,8±87 и 488±59 кДж, общее время работы - 8,8±0,7 и 7,0±0,6 мин. у больных стенокардией II и ШФК, соответственно. После курса плацебо показатели ВЭМ изменились недостоверно. После второго месяца терапии СоОЮ у больных увеличилась толерантность к физической нагрузке по данным ВЭМ (относительно данных после курса плацебо): пороговая мощность нагрузки увеличилась на 18,4% и 23%, общий объем выполненной работы - на 52% и 64%, общее время работы - на 45,4% и 62,9%, соответственно, у больных стенокардией II и ШФК (р<0,05).

Достоверно улучшилось качество жизни больных (по всем разделам Сиэтлского опросника для больных стабильной стенокардией и его суммарное значение).

Таким образом, показатель окислительной устойчивости плазмы отражает степень активации СРП, суммарное количество образовавшихся продуктов ПОЛ и может использоваться для оценки выраженности свободнорадикальных процессов у больных ИБС в качестве самостоятельного диагностического признака тяжести течения ИБС. Динамика абсолютных значений ЭКГ ВР и окислительной устойчивости плазмы может применяться для мониторинга ишемического поражения и электрофизиологичекого ремоделирования миокарда у больных ИБС. Комплексная оценка показателей этих диагностических тестов может рассматриваться в качестве нового методологического подхода для выявления групп больных ИБС с неблагоприятным прогнозом, определения показаний для дифференцированного назначения препаратов с антиоксидантными свойствами и контроля их эффективности.

Выводы:

1 .Исследование показателей окислительной устойчивости плазмы и ЭКГ высокого разрешения является новым комплексным диагностическим подходом, позволяющим оценивать тяжесть течения ИБС и выделять группы больных с неблагоприятным прогнозом.

2. Новый лабораторный тест оценки окислительной устойчивости плазмы (МДА/мл плазмы после 24 часов инкубации с ионами меди) является наиболее информативным для оценки активности свободнорадикальных процессов и тяжести течения различных форм ИБС. У больных ИБС не выявлено связи окислительной устойчивости плазмы с возрастом, полом и перенесенным инфарктом миокарда. Изменение функциональных свойств липопротеинов высокой плотности (холестерин-акцепторной функции) взаимосвязано с окислительной устойчивостью плазмы, поэтому для ее оценки необходимо учитывать свойства этой липидной фракции крови.

3.Хроническая ишемия миокарда, потенцируя увеличение окисляемости плазмы, способствует окислительной модификации всех липидных фракций крови и атерогенезу, составляя патогенетический «порочный круг» прогрессиро-вания ИБС.

4.Окислительную устойчивость плазмы при ИБС снижают (окисляемость плазмы увеличивают) каждый из сопутствующих факторов риска ИБС - артериальная гипертензия, сахарный диабет II типа и ожирение.

5.Тяжесть течения ИБС и степень выраженности стенокардии ассоциируется со снижением активности окислительной устойчивости плазмы и ухудшением показателей ЭКГ высокого разрешения. Высокая активность свободнорадикальных процессов коррелирует с электр'офизиологическими эффектами ремоделирования ишемизированного миокарда.

6.Показатели ЭКГ высокого разрешения и окисляемости плазмы изменяются однонаправленно, степень выраженности их изменений отражает тяжесть течения

хронической ИБС. Комплекс показателей МДА>100нмоль/мл плазмы и ЭКГ-ВР (длительность фильтрованного комплекса FQRSd>120 мс и FiP>125 мс, наличие поздних потенциалов предсердий и желудочков) может применяться в качестве диагностического критерия неблагоприятного течения и прогноза при ИБС.

7.У больных острым коронарным синдромом выявлена корреляционная связь между показателями ЭКГ высокого разрешения и окислительной устойчивостью плазмы. В 80% случаев к 5-7 суткам наблюдения отмечено увеличение средних значений показателя МДА. Увеличение FQRSd регистрировали у 97% больных с МДА>100 нмоль/мл в сроки от 1 до 5-7 суток.

8.В группе больных острым коронарным синдромом при уровне МДА>100 мноль/мл неблагоприятные отдаленные исходы (повторные госпитализации с обострением ИБС, инфарктом миокарда и аритмическими осложнениями) наблюдались в 2-4 раза чаще, чем у больных с низким уровнем МДА.

9.Комплексная оценка показателей окислительной устойчивости плазмы и ЭКГ высокого разрешения повышает прогностическую ценность методики ЭКГ высокого разрешения, позволяет выделять группы больных с высоким риском неблагоприятного течения ИБС, определять показания к более «агрессивной» превентивной терапии у этой категории больных.

Ю.Аторвастатин в краткосрочном исследовании оказывает дозозависимый антиоксидантный эффект с положительным влиянием на окислительную устойчивость плазмы и липопротеинов высокой плотности, их холестерин-акцепторную функцию. Коэнзим Q10 в дозе 150 мг/сут (2 месяца терапии) повышает окислительную устойчивость плазмы, увеличивает толерантность к физической нагрузке и качесшо жизни больных стабильной стенокардией II-III ФК.

П.Для контроля эффективности терапии препаратами с антиоксидантными свойствами целесообразно применение метода определения МДА через 4 часа (экспресс-анализ) и 24 часа инкубации плазмы с 20 мкМ сульфата меди).

Практические рекомендации

1 .Для оценки тяжести поражения миокарда и его электрического ремодели-рования, определения прогноза у больных ИБС рекомендуется комплексное использование методов определения окислительной устойчивости плазмы и ЭКГ высокого разрешения.

2.Рекомендуется внедрение в клиническую практику показателя окислительной устойчивости плазмы (МДА>100 нмоль/мл плазмы после 24 часов инкубации с ионами меди) и параметров ЭКГ высокого разрешения (длительность фильтрованного комплекса FQRSd>120MC и зубца Р (FiP)>125MC, наличие поздних потенциалов предсердий и желудочков) в качестве дополнительных диагностических критериев тяжести течения ИБС и стратификации групп больных с неблагоприятным прогнозом, для определения показаний к назначению препаратов с антиоксидантными свойствами и контроля их эффективности.

3.С целью оценки нарушений электрофизиологических свойств миокарда у больных ИБС рекомендуется применение метода ЭКГ высокого разрешения (показателей длительности филированного QRS и зубца Р и их амплитудных параметров спектра) в динамике наблюдения. Их ухудшение ассоциируется с увеличением функционального класса стенокардии и активностью свободноради-кальных процессов.

4.Для определения показаний к назначению препаратов с антиоксидантными свойствами и контроля их эффективности рекомендуется определение окислительной устойчивости плазмы: оценка концентрации МДА после 24 и 4 часов (экспресс-анализ) инкубации плазмы с 20 мкМ сульфата меди.

5. Для оптимизации лечения ИБС рекомендуется назначать ингибитор ГМК-КоА редуктазы аторвастатин (80мг/сут.) не только в качестве гиполипидемиче-ского средства, но и для коррекции активности свободнорадикальных процессов, с учетом его положительного влияния на их интенсивность.

6.Показатель окислительной устойчивости плазмы может быть использован в качестве одного из критериев эффективности статинов с учетом их нелипидных свойств.

7.Рекомендуется дополнительное включение в комплексную терапию стенокардии напряжения антиоксиданга коэнзима Q10 в суточной дозе 150мг/сутки для коррекции высокой активности свободнорадикальных процессов и отрицательного влияния статинов на синтез эндогенного коэнзима Q10.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1 .Сыркин А.Л., Коган А.Х., Дриницина C.B., Кузнецов А.Б. Влияние антиок-сиданта коэнзима Q10 (убихинона) на показатели кислородных свободнорадикальных процессов и клиническое течение стабильной стенокардией напряжения // Тез. докл. IV Российского Национального конгр. «Человек и лекарство».-Москва. - 1997. - С.297.

2.Коган А.Х., Литвицкий П.Ф., Сыркин А.Л., Дриницина C.B. Устойчивость лейкоцитов при ИБС (стенокардии стабильного течения) к повреждению некоторыми факторами // Успехи теоретич. и клинич. Медицины. - 1997. - №2. - С. 13.

3.Коган А.Х., Сыркин А.Л., Дриницина C.B., Кузнецов А.Б. Кислородные свободнорадикальные процессы в патогенезе ишемической болезни сердца и перспективы применения антиоксиданта коэнзима Q10 (убихинона) для их коррекции // Кардиология. - 1997. - №12. - С.67-73.

4.Сыркин А.Л., Коган А.Х., Дриницина C.B., Кузнецов А.Б., Печорина Е.А., Френкель Е.Е., Кулешова H.H., Головня Л.Д. Применение антиоксиданта коэнзима Q10 как вариант цитопротекции при ишемической болезни сердца, И Клиническая медицина. - 1998. - №7,- С.24-28.

5.Сыркин А.Л., Печорина Е.А., Дриницина C.B. Определение качества жизни у больных ишемической болезнью сердца - птяйипьной стенокардией напряжения // Клиническая медицина. - 1998. - №6.- £.?#ШАЦионАЛЫ!АЯ I

I БИБЛИОТЕКА { I СПетерфрг \

» «a IM m '

6.Сыркин A.JT., Коган А.Х., Дриницина C.B., Кузнецов А.Б., Печорина Е.А. Влияние антиоксиданта коэнзима Q10 (убикинона) на динамику свободноради-кальных процессов, клиническое течение и качество жизни у больных со стенокардией напряжения. !! Тез докл. V Российского Национального конгр. «Человек и лекарство».- Москва. - 1998. - С.209.

7.Дриницина C.B., Печорина Е.А., ФренкельЕ.Е. Кислородные и липидные свободнорадикальиые реакции в патогенезе и лечении стабильной стенокардии и результаты их коррекции антиоксидантом коэнзимом Q10. // Тез. докл. конф. «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», посвященной 240-летию ММА им. И.М.Сеченова. - Москва. - 1998. - С. 148.

8.Азизова O.A., Сыркин А.Л., Дриницина C.B., Соловьева Н.П., Гагаева Е.В.,ФренкельЕ.Е. Окисляемость липопротеинов в плазме у больных ишемиче-ской болезнью сердца и влияние на ее динамику антиоксиданта коэнзима Q10. // Тез. докл. V Российского Нац. конгр. «Человек и лекарство» -Москва. - 1998. -С.6.

9.A.Kogan, A.Syrkin, S.Drinitsma, A.Kuznetsov, E.Pechorina, E Frenke). The effect of coenzym Q10 (ubiquinon) on the generation of the reactive oxygen species by phagocytes and lipid peroxidation in patients with coronary heart disease - stable angina pectoris. // Abstracts III Intern, congr of pathophysiol.- Elsevier (Finland). -1998. - Vol.5 (Suppl,l)-P.18.

Ю.Сыркин А.Л., Азизова O.A., Коган А X., Дриницина C.B., Соловьева Н.П., Гагаева Е.В., ФренкельЕ.Е, Лопухин Ю.М. Влияние антиоксиданта коэнзима Q10 на окисляемость липопротеинов в плазме и антиперекисную резистентность плазмы у больных ишемцческой болезнью сердца // Кардиология. - 1998. - №10. -С.44-47.

11.Азизова О.А , Сыркин А.Л., Соловьева H П., Дриницина C.B., Никитина H.A., Лопухин Ю.М Окислительная устойчивость плазмы у больных ишемиче-ской болезнью сердца и влияние на ее динамику антиоксиданта коэнзима Q10. /' Тез. докл. V Межд. Конф. «Биоантиоксидант». - Москва. - 1998.- С.16-18

12 Коган А.Х., Сыркин А. Л., Дриницина С В., Коканова И.В. Антиокси-дантная защита сердца коэнзимом Q10 при стабильной стенокардии напряжения.// Пат.физиол. и экспер. терапия. -1999.- №4.- С. 16-19.

Н.Азизова O.A., Сыркин А.Л., Лопухин Ю.М., Дриницина C.B., Соловьева Н.П., Никитина H.A., Вахрушева Т,В„ Френкель Е.Е. Окислительная устойчивость плазмы и клинические особенности течения стабильной стенокардии напряжения у больных ишемической болезнью сердца // Тез. докл Междю конф. «Свободные радикалы и болезни человека». - Смоленск - 1999.- С.11.

14.А.Л Сыркин, Ю.М Лопухин, О.А.Азизова, C.B.Дриницина, Е.Е.Френкель, Н.П.Соловьева, А.П.Савченкова, Ж И.Ключникова Клиническое значение окислительной устойчивости плазмы крови при ишемической болезни сердца // Тез. докл. II Съезд кардиологов. - Москва. - 2000. - С.288.

15.Азизова O.A., Сыркин А.Л., Дриницина СВ., Соловьева Н.П., Френкель Е.Е. Взаимосвязь между окислительной устойчивостью плазмы крови и вариантами клинического течения стенокардии у больных ишемической болезнью сердца. // Тез. докл. II Российского конгр. по патофизиол. - Москва. - 2000. -С. 180.

16.Иванов Г.Г., Азизова O.A., Рехвиашвили М.В., Дриницина C.B., Соловьева Н.П., Покровская М.В., Дудниик Л.Б., Пирязез А.П. Влияние активации свободнорадикального окисления плазмы на электрофизиологические свойства миокарда у больных с различными формами ишемической болезни сердца. // Тез. докл. I Российской научно-практич. конф. «В грядущем столетии к новому качеству жизни больных ишемической болезнью сердца»,- Москва. - 2000. - С.37-38.

17.Лопухин Ю.М., Азизова O.A., Дриницина C.B., Кунина Е.Е., Соловьева Н.П., Покровская М.В., Ключникова Ж.И. Клиническое значение окисляемости плазмы у больных стабильной стенокардией. // Тез. докл. I Российской научно-практич. конф. «В грядущем столетии к новому качеству жизни больных ишемической болезнью сердца».- Москва. - 2000. - С.38.

18.Азизова O.A., Сыркин А.Л., Дементьева И.И., Шабалкин Б.В., Дриницина C.B., Александрова E.H., Соловьева Н.П., Покровская М.В., Дудниик Л.Б., Пирязев А.П., Савченкова А.П. Взаимосвязь между окислительной устойчивостью плазмы крови и факторами тромбообразования у больных с осложненным течением ишемической болезни сердца. // Тез. докл. I Российской научно-практич. конф. «В грядущем столетии к новому качеству жизни больных ишемической болезнью сердца»,- Москва. - 2000. - С.38-39.

19.Сыркин А.Л., Печорина Е.А., Дриницина C.B. Влияние клинических показателей и антиаигинальных препаратов на качество жизни больных стабильной стенокардией. // Тез. докл. I Российской научно-практич. конф. «В грядущем столетии к новому качеству жизни больных ишемической болезнью сердца».-Москва. - 2000. - С.44-45.

20.Печорина Е.А., Дриницина C.B. Валидизация «Сиэтлского опросника для стенокардии» и «Профиля воздействия болезни» у больных стабильной стенокардией. // Тез. докл. I Российской научно-практич. конф. «В грядущем столетии к новому качеству жизни больных ИБС».- Москва. - 2000. - С.45-46.

21.Сыркин А.Л., Лопухин Ю.М., Азизова O.A., Дриницина C.B., Френкель Е.Е., Соловьева Н.П. Клиническое значение окислительной устойчивости плазмы крови при ишемической болезни сердца // Тезисы докл. конф. «Кардиология, основанная на доказательствах». - Москва. - 2000. - С.23.

22.А.Л.Сыркин, О.А.Азизова, С.В .Дриницина, Н.П.Соловьева, Е.Е.Френкель, А.П.Савченкова, Т.И.Ключникова. Особенности атерогенной модификации липидов у больных ишемической болезнью сердца с сопутствующим сахарным диабетом. // Клиническая медицина - 2001. - №4 - С.25-29.

23.А.Л.Сыркин, О.А Азизова, С.В Дриницина, Е.Е.Френкель, Н.П.Соловьева, Л.Б.Дудник, Т.И Ключникова Связь между тяжестью стенокардии, ее стабильностью и уровнем окислительной модификации липидов у больных ишемической болезнью сердца. // Тер. архив. - 2001. - №9 - С.38-42.

24.Дриницина С.В., Азизова О.А., Соловьева Н.П., Ключникова Ж.И., Лопухин Ю.М. Способ оценки тяжести течения ишемической болезни сердца с помощью рпределения окислительной устойчивости плазмы крови. // Тезисы докл. Национ. научно-практич. Конф. с международным участием «Свободные радикалы, антиоксоданты и болезни человека». - Смоленск. - 2001. - С.5-7.

25.Азизова О.А., Савченкова А.П., Дудяиик Л.Б., Соловьева Н.П., Погорец-кая И.Л., Покровская М.В , Асейчев А.В.. Дриницина С.В. Влияние фибриногена на окислительную устойчивость липидов плазмы крови у больных ишемической болезнью сердца и в модельных экспериментах. // Тезисы докл. Национ. научно-практич. Конф. с международным участием «Свободные радикалы, антиоксоданты и болезни человека». - Смоленск. - 2001. - С.103-104.

26.Азизова О.А., Дриницина С.В., Рехвиашвили М.В., Соловьева Н.П., Покровская М.В., Дудниик Л.Б., Пирязев А.П., Иванов Г.Г. Взаимосвязь между показателями свободнорадикального окисления плазмы и электрофизиологическими свойствами миокарда у больных различными формами ишемической болезни сердца. // Тезисы докл. Национ. научно-практич. Конф. с международным участием «Свободные радихалы, антиоксиданты и болезни человека». -Смоленск. - 2001. - С. 105-107.

27.Рехвиашвили М В , Дриницина С.В., Соловьева Н.П., Дудниик Л.Б., Пирязев А.П., Азизова OA., Шехаде Х.Ю., Иванов Г.Г., Эль-Миари Ю.Д., Александрова М.Р. Показатели свободнорадикального окисления плазмы и электрофизиологические свойства миокарда у больных ишемической болезнью сердца //Вестник РУДН. Серия Медицина. - 2001. - №3. - С.41-48.

28.Torkhovsk.aya Т., Ivanova 1,., Azizova О., Drinitsina S., Klyuchnikova A., Khalilov E. HDL cholesterol accepting capasity: evaluation method and influence of HDL oxidability. // Abstracts XII Lipid Meeting.- Leipzig (Germany). - 2001- P.52.

29.А.Л.Сыркин, E А.Печорина, С.В.Дриницина Валидизация методик оценки качества жизни у больных стабильной С1енокардией. // Клиническая медицина. - 2001. - №Ц. - С.22-25.

30.Азизова О.А., Пирязев А.П., Шерстнев М.П., Дриницина С.В., Ю.М.Лопухин. Хемилюминесцентная оценка антиоксидантного статуса больных атеросклерозом. //Бюлл. эксп. биол. и мед. - 2001.- №5.-С.524-526.

31 .S.Drinitsina, О.Azizova, N.Solovyeva, G. Ivanov. Resistance to oxidation of plasma - biochemical diagnostic criterion of stable effort angina severity. // Abstracts Pre-symposium to the Xl-th Biannual meeting of the sosiety for free radical research international «Reactive oxygen species: Diagnostic, Preventive and Therapeutic Values». - Moscow. - 2002. - P. 144.

32.Дудниик Л.Б., Азизова О А., Дриницина С.В., Соловьева Н.П., Савченкова А.П., Покровская М.В., Майоре А.Я. Первичный билиарный цирроз и атеросклероз коронарных сосудов: защитное антиоксидантное действие билирубина. // Тез. докл. III Всероссийского биохим. съезда, - Санкт-Петербург. - 2002. - С.58.

33.A.Syrkin, O.Azizova, S.Drinitsina, N.Solovyeva, E.Kunina. Plasma oxidation resistance as diagnostic criterion of angina severity and antioxidants therapy control in ischemic heart disease patients. // Abstracts Pre-symposium to the Xl-th Biannual meeting of the sosiety for free radical research international. - Moscow. - 2002. - P.86.

34.L. Dudnic, N.Solovyeva , S.Drinitsina, O.Azizova. Intensity of lipid peroxidation and its dependence on antioxidative propertive of lipid in primary billiary cirrhosis and coronary heart disease. // Abstracts Pre-symposium to the Xl-th Biannual meeting of the sosiety for free radical research international. - Moscow. - 2002. - P. 116.

35.Савченкова А.П., Погорецкая И.Л., Соловьева Н.П., Покровская М.В., Асейчев А.В., Дриницина С.В., Азизова О.А. Влияние фибриногена на перекис-ное окисление липидов при ИБС и в эксперименте in vitro. // Бюлл. эксп. биол. и мед. - 2003.-№1. - С.37-41.

36.С.В.Дриницина, Г.Г.Иванов, О.А.Азизова, М.В.Рехвиашвили, Н.П.Соловьева, А.П. Пирязев, А.Ю. Кореневич А.Ю. Окислительная устойчивость плазмы и показатели электрокардиографии высокого разрешения как диагностические критерии ишемии миокарда у больных ишемической болезнью сердца. II Тез. докл. научно-практич. конф. «Пути снижения заболеваемости и смертности от основных сердечно-сосудистых заболеваний».- Москва. - 2003,-С.46.

37.Дриницина С.В., Торховская Т.И., Азизова О.А., Иванова Л.И., Соловьева Н.П., Ключникова Ж.И., Иванов Г.Г., Лопухин Ю.М. Взаимосвязь между функциональными свойствами липопротеинов высокой плотности и их окислительной устойчивостью у больных ишемической болезнью сердца. // Тез. докл. Российского национ. конгресса кардиологов 7-9 октября 2003г. - Москва. - 2003.- С. 107.

38.Иванов Г.Г., Дриницина С.В., Кореневич А.Ю., Хасан С.Х., Азизова О.А., Соловьева Н.П. ЭКГ высокого разрешения и окислительная устойчивость плазмы в оценке электрофизиологических свойств миокарда и прогнозе у больных ишемической болезнью сердца //Функциональная диагностика.-2003.-№1-С.41-47.

39.Иванов Г.Г., Рехвиашвили М.В., Дриницина С.В., Азизова О.А., Соловьева Н.П. Показатели свободнорадикального окисления плазмы и электрофизиологические свойства миокарда у больньгх ишемической болезнью сердца. // Электрокардиография высокого разрешения. - «Триада-Х»,- 2003. - С.109-129.

40.Aseychev A.V., Azizova О. A., Piryazev А.Р., Drinitsina S.V. Study of the oxidized fibrinogen influence on ADP-activated platelet aggregation by the method of inhibitor analysis. // Abstracts Internation conf. «Reactive oxygen and nitrogen species, antioxidants and human health». - Smolensk. - 2003. - P.53.

41.Azizova O.A., Piiyazev A P., Aseychev A.V., Drinitsina S.V. Effect of nonoxi-dized and oxidatively modiñed fibrinogen on the intensity of the chemiluminescence of peripheral blood leukocytes. // Abstracts Internation conf. «Reactive oxygen and nitrogen species, antioxidants and human health». - Smolensk. ~ 2003. - P.54.

42.С.В.Дриницина, Т.И.Торховская, О.А.Азизова, Л.И.Иванова, Н.П.Соловьева, Э.М.Халилов, Ж.И.Ключникова, Г.Г.Иванов, Ю.М.Лопухин. Взаимосвязь между окислительной устойчивостью и холестерин-акцепторной способностью липопротеинов высокой плотности у больных ишемической болезнью сердца. // Кардиология. - 2004. - №5. - С.36-39.

43.Кореневич А.Ю., Дришшина C.B., Азизова O.A., Тюрин A.B., Иванов Г.Г. Влияние уровня окислительной устойчивости плазмы и электрической нестабильности сердца на прогноз у больных с острым коронарным синдромом. /'/ Тез. докл. Российского конгр. "Кардиостим - 2004" - Санкт - Петербург. - 2004 .- С.81.

44.Кореневич А Ю., Иванов Г.Г, Дриницина C.B., Азизова O.A., Тюрин A.B. Показатели ЭКГ высокого разрешения и окислительной устойчивости плазмы у больных с острым коронарным синдромом. // Тез. докл. Российского конгр. "Кардиостим - 2004". - Санкт-Петербург. - 2004. - С.82.

45.Королева О.С., Дриницина C.B., Покровская М.В., Иванова Л.И., Торхов-ская Т.И., Азизова O.A., Затейщиков Д.А. Окислительная устойчивость плазмы и липопротеинов высокой плотности у больных хронической ишемической болезнью сердца на фоне терапии аторвастатином. // Тез. докл. XI Российского Национального конгр. «Человек и лекарство».- Москва. - 2004. - С.71.

46.Дриницина C.B., Королёва О.С., Покровская М.В., Никитина H.A., Азизова O.A., Затейщиков Д.А., Дозозависимое действие аторвастатина на окислительную устойчивость и атерогенность сыворотки крови у больных с ранней ИБС. // Тез. Докл. Российского Национ. конгр. кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам».- Томск, 2004 - Кардиоваскулярная терапия и профилактика -2004. - №4 (2).- С. 147.

47.Королёва О.С„ Дриницина C.B., Иванова Л.И., Торховская Т.Н., Покровская М.В., Герасимова О.Н., Азизова O.A., Затейщиков Д.А Влияиние краткосрочного курса терапии аторвастатином на функциональные свойства липопротеинов высокой плотности у больных ИБС. /У Тез. Докл. Российского Нац. конгр. кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам». - Томск. - 2004.-Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004. - №4 (2).- С. 247.

48.Torkhovskaya Т., Drinitsina S., Azizova О., Ivanova.L., Nikitina N., Khalilov E. Zateyshchikov D. Improvement of plasma lipoprotein «quality» after course of atorvastatin treatment. // Abstracts I Germany atherosclerosis congr.- Leipzig. - 2004. -P.98.

49.Т.И.Торховская, Л.И.Иванова, Э.М. Халилов, О.А.Азизова, С.В.Дриницина, Ж И.Ключникова, С.С.Маркин, Г.Г.Иванов. Способ оценки холестерин-акцепторной емкости липопротеинов высокой плотности плазмы крови. // Биомедицинская химия.- 2004. - №6. - С.615-620.

50.Дриницина С.В., Затейщиков Д.А. Антиоксидантные свойства статинов. // Кардиология. - 2005.- №4. - С.65-72.

51.С.В.Дриницина, Г.Г.Иванов, О.А.Азизова, М.В.Рехвиашвили, Н.П.Соловьева, А.П. Пирязев, А.Ю. Кореневич А.Ю., Лопухин Ю.М. Окислительная устойчивость плазмы и электрофизиологическое ремоделирование миокарда у больных ишемической болезнью сердца. // Тер.Архив.-2005. В печати.

52.0.Koroleva, S.Drinitsina, L.Ivanova, T.Torkhovskaya, M.Pokrovskaya, O.Gerasimova, O.Azizova, D. Zateyshchikov. Influence of short-term course of atorvastatin therapy on functional properties of high-density lipoproteins in patients with coronary artery disease. // Abstract. 75th Congress of the European Atherosclerosis Society. 23-25April 2005. - Prague. - 2005. - №6. - P.l 12.

53.0.Koroleva, S.Drinitsina, M.Pokrovskaya, N.Nikitina, O.Azizova, D. Zateyshchikov. Dependent the dose an activity of atorvastatin on oxidizability and atherogenic of serum in patients with early coronary artery disease. // Abstract. 75th Congress of the European Atherosclerosis Society. 23-25April 2005. - Prague. - 2005. -№6.-P.l 12-113.

54.Г.Г.Иванов, С.В.Дриницина О.А.Азизова, А.П. Пирязев, Н.П.Соловьева, Лопухин Ю.М. Окислительная устойчивость плазмы, электрофизиологическое ремоделирование миокарда и потенциально опасные аритмии - звенья одной цепи? //. Тез. докл. I Всероссийского съезда аритмологов 16-18 июня 2005г. -Москва. - 2005. - С.28.

Патенты РФ на изобретение:

1-Сыркин А.Л., Дриницина С.В., Азизова О.А., Лопухин Ю.М. Способ оценки тяжести течения заболевания и определения показаний для антиоксидантной терапии у больных ишемической болезнью сердца. Патент РФ на изобретение №2192643. Приоритет изобретения от 10.04.2001. Бюллетень изобретений. -2002 -№31.

2. Азизова О. А., Лопухин Ю. М., Дриницина С.В., Сыркин А. Л. Способ определения окислительной устойчивости плазмы крови. Патент РФ на изобретение №2204834. Приоритет изобретения от 10.04.2001. Бюллетень изобретений. - 2003 - №14.

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АпоВ - гликопротеин, компонент хиломикронов, ЛПНП

ГМК-КоА - гидрокси-метнл-глутарил - коэнзим А

ГП - гидроперекиси

ЖТ - желудочковая тахикардия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ЛП - липопротеины

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

МДА - малоновый диальдегид

НС - нестабильная стенокардия

ОКС - острый коронарный синдром

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ППЖ - поздние потенциалы желудочков

ППП - поздние потенциалы предсердий

СДII - сахарный диабет П типа

СРП - свободнорадикальные процессы

ТБК-тиобарбитуровая кислота

ТГ - триглицериды

ФК - функциональный класс

ХЛ - хемнлюминесценция

ХС- общий холестерин

ЭКГ - электрокардиография

ЭКГ BP - электрокардиография высокого разрешения CoQIO- коэнзим Q10

FQRSd - продолжительность фильтрованного комплекса QRS QRSd - продолжительность нефильтрованного комплекса QRS LAS40 - продолжительность низкоамплитудных сигналов в конце комплекса QRS

TotQRS - общая спектральная плотность комплекса QRS

RMS40 - среднеквадратичная амплитуда последних 40 мс комплекса QRS

Pd - продолжительность нефильтрованного зубца Р

FiP - продолжительность фильтрованного зубца Р

Under 5 мкВ - продолжительность сигналов ниже 5 мкВ

TotFiP - среднеквадратичная амплитуда всей волны Р

RMS20 - среднеквадратичная амплитуда последних 20 мс волны Р

Дриницина Светлана Валентиновна (Россия) «Клиническое значение показателей интенсивности свободнорадикальных процессов и ЭКГ высокого разрешения у больных ишемической болезнью сердца». Целью исследования являлось изучение комплекса диагностических и прогностических возможностей показателей свободнорадикальных процессов и ЭКГ высокого разрешения при ИБС. Выявлена связь между окислительной устойчивостью плазмы (концентрация малонового диальдегида (МДА) после 24 часов медь-индуцированного окисления) и клиническими характеристиками ИБС: функциональным классом стенокардии (толерантностью к физической нагрузке), параметрами ЭКГ BP. Показатели ЭКГ BP изменяются однонаправлено с уровнем МДА, частота их регистрации отражает тяжесть течения ИБС. Абсолютные показатели FQRSd, Fi Р, МДА и их динамика ассоциируются с тяжестью течения ИБС и исходом острого коронарного синдрома (ОКС) - не Q тип инфаркта миокарда или стенокардия. Прогноз ОКС был неблагоприятным у больных с уровнем МДА>100 нмоль/мл. У всех больных ОКС выявлено увеличение уровня МДА к 5-7 суткам наблюдения, что свидетельствует об истощении антиоксидант-ной системы плазмы на фоне обострения коронарного синдрома. Применение показателей окислительной устойчивости плазмы и ЭКГ BP - новый диагностический комплексный подход, позволяющий выделять группы больных ИБС с неблагоприятным прогнозом.

Svetlana V. Drinitsina (Russia) " Clinical significant of free radical oxidation and parameters of signal-average electrocardiograms in ischemic heart disease" Aim of thesis was complex study diagnostic significant of free radical oxidation and parameters of signal-average electrocardiograms (HR ECG). Relationship between plasma oxidation resistance (the level of malondialdehyde (MDA) at incubation with CuS04) and clinical parameters (angina class and parameters of HR ECG) with positive correlation in ischemic heart disease patients (IHD) was revealed. Absolute values of free radical oxidation and its dynamics were associated with angina class and the outcome of acute coronary syndrom to non-Q-type IM or angina. Risk of complications was higher in patients with MDA>100 nmol/ml. The dynamics of level MDA, FQRSd and Fi P in patients with acute coronary syndrom can be used for estimation the angina severity and prognosis in IHD patients. Prognosis in acute coronary syndrom was worse in patients with low plasma oxidation resistance (MDA >100 nmol/ml). The increase of MDA to 5-7 days of observation in all groups with ACS was revealed and was considered as exhaustion of antioxidation plasma properties in acute coronary syndrom patients. Subnormal plasma oxidation resistance is an additional informative diagnostic criterion of IHD. The level of plasma oxidation resistance and parameters of highresolution electrocardiograms can be .used as a new diagnostic complex to assess oxidative stress and stratification groups with negative prognosis in IHD patients.

Подписано в печать 8.12.05. Формат 60x84/16. Гарнитура Тайме.

Бумага офсетная. Печать трафаретная. Печ. л. 2,0. Тираж 100 экз. Заказ № 375.

Отпечатано в издательском центре ФГОУ ВПО МГАУ.

Тел. 976-16-51, доб. 1-48. Адрес: 127550, Москва, Тимирязевская, 58.

»25922

РНБ Русский фонд

200624 28507

Атеросклеротическое поражение коронарных сосудов и его следствие - ишемическая болезнь сердца (ИБС), остаются лидирующей причиной смертности населения в развитых странах, несмотря на широкие возможности современных терапевтических и хирургических методов лечения [28,170,233]. Диагностика, превентивная терапия и прогноз неблагоприятного течения ИБС, включая острый коронарный синдром и потенциально опасные тахиаритмии, являются сложными и актуальными разделами клинической кардиологии. Высокая смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в России, в значительной степени, обусловлена данной патологией [19,28].

Ишемия миокарда и атерогенез сопровождаются активацией свобод-норадикальных процессов (СРП), что приводит к нарушению функционирования ионных каналов, изменению трансмембранного потенциала и возбудимости клеток проводящей системы и кардиомиоцитов, формированию в ишемизированном миокарде зон с нарушенными электрофизиологическими свойствами. Изменение электрической активности миокарда при ишемии - наиболее раннее проявление внутриклеточных мембранных нарушений, вызванных активацией СРП [7,218,]. Роль активации СРП в патогенезе аритмий в проведенных ранее исследованиях оценивалась у больных с острым инфарктом миокарда и при реперфузионных аритмиях, путем измерения генерации активных форм кислорода и стационарной концентрации продуктов перекисного окисления липидов [11,16,62,168,173,218]. В настоящее время более информативной считается оценка окислительной устойчивости выделенных липопротеинов (ЛП). ЛП после их окисления приобретают атерогенные свойства и признаются одним из самых значимых факторов, влияющих на атерогенез [48, 221,223]. Однако сложный и дорогой метод выделения и окисления отдельных фракций ЛП не позволяет внедрить его в клиническую практику. Кроме того, оценка готовности к окислению выделенных ЛП низкой плотности (ЛГШП) является односторонней и не учитывает окисляемость ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП), а также ЛП высокой плотности (ЛПВП) [224]. Окисление плазмы в большей степени соответствует условиям in vivo, т.к. позволяет учитывать суммарное количество накопившихся продуктов окисления, влияние на окисляемость ЛПНП всех составляющих плазмы, включая ее антиоксидантный потенциал. Актуальность разработки такого метода диагностики активности СРП очевидна, т.к. применяемые в практической работе лабораторные показатели отражают поздние стадии некроза миокарда и атерогенеза в сосудистой стенке с сопутствующей реакцией воспаления: кардиоспецифические ферменты, сердечные тр'опонины Т или I, сердечная форма белка, связывающего жирные кислоты, С-реактивный белок, интерлейкины. Риск прогрессиро-вания ИБС возрастает при повышенном уровне общего холестерина [170], триглицеридов, ЛПНП [153]. Независимыми предикторами последующих коронарных событий являются нарушения транспорта липидов: высокие концентрации в крови аполипопротеина В [179], аполипопротеинов С и Е [233], снижение уровня аполипопротеина А [196]. Количественная оценка составляющих липидного спектра крови также не учитывает функциональных изменений ЛП и суммарной активности СРП. Дислипидемия характерна не для всех пациентов, группа больных ИБС неоднородна, степень ишемии миокарда, темпы прогрессирования атеросклероза и прогноз при ИБС имеют большие различия.

Неинвазивные клинико-функциональные методы, используемые для диагностики ишемии миокарда и нарушений электрических свойств мембран кардиомиоцитов, также не достаточны. Они базируются на клинических признаках и методе стандартного анализа ЭКГ (смещении сегмента БТ) в покое, при функциональных пробах. С прогнозом при ИБС ассоциируются параметры эхокардиографии, отражающие систолическую и диастолическую функцию левого желудочка [70,178]. У больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента БТ более выражены ультразвуковые признаки гипертрофии левого желудочка [71]; у больных острым инфарктом миокарда увеличенный объем левого предсердия является независимым предиктором риска смерти [47]. Имеются аргументированные данные об информативности для диагностики ишемии и нарушений электрических свойств миокарда при ИБС метода электрокардиографии высокого разрешения (ЭКГ ВР), позволяющего регистрировать недоступные для обычной ЭКГ параметры электрической активности миокарда [7,43,228,269]. Обоснованность данных подходов базируется на представлении о том, что электрофизиологическая альтернация клеток и их мембран ассоциируется с ремоделированием после эпизода ишемии или перенесенного инфаркта миокарда, участвует в аритмогенезе, а также развитии "электромеханического несоответствия" в зонах миокардиальной дисфункции [214]. При этом электрическое ремоделирование предшествует структурно-геометрическим изменениям в миокарде и является более «чувствительным» индикатором происходящих на уровне клеточных мембран патологических процессов.

Комплексный анализ показателей интенсивности СРП и окислительной модификации составляющих плазмы крови с изменениями электрических свойств миокарда, представляется нам важным аспектом в разработке нового методологического подхода для оценки тяжести ишемического повреждения миокарда, прогноза ИБС и определения показаний для превентивной «агрессивной» терапии у больных с неблагоприятным прогнозом.

Современные медицинские технологии, фармакогенетическая оценка эффективности препаратов позволяют оптимизировать терапию при ИБС, влиять на основные механизмы патогенеза атеросклероза и ИБС — проок-сидантные, провоспалительные, пролиферативные. В крупных проспективных исследованиях HPS, HATS и НОРЕ показана прогностическая неэффективность терапии антиоксидантами у больных ИБС и получены новые данные о "нелипидных" механизмах действия статинов, определяющих их прогностический эффект при ИБС [60,197,263]. Гиполипиде-мическая терапия статинами считалась обоснованной при повышенном уровне ЛПНП. Поскольку статины обладают выраженными опосредованными антиоксидантными свойствами и являются основной группой препаратов для лечения, первичной и вторичной профилактики атеросклероза и ИБС, необходим поиск других критериев их эффективности вне зависимости от уровня липидов крови, новый взгляд на коррекцию оксидативного стресса и поиск новых критериев его оценки.

Таким образом, актуально комплексное изучение клинической значимости показателей свободнорадикальных процессов и ЭКГ BP, отражающих прогрессирование мембранно-клеточных нарушений и электрофизиологических свойств миокарда у больных ИБС для выделения пациентов с неблагоприятным прогнозом, определения показаний для терапии препаратами с антиоксидантными свойствами и контроля ее эффективности.

Цель работы

Комплексное изучение диагностических и прогностических возможностей показателей свободнорадикальных процессов и ЭКГ высокого разрешения при ИБС с разработкой нового методологического подхода для оценки тяжести ишемии миокарда и его электрофизиологических свойств, выделения больных с неблагоприятным прогнозом.

Задачи исследования

Оценить возможность использования метода медь-индуцированного окисления плазмы с изучением: а) информативности показателей ПОЛ после окисления и липидного спектра крови; в) связи между окислительной устойчивостью плазмы и окислительной устойчивостью липопротеи-нов высокой плотности, их холестерин-акцепторной функцией, полом'и возрастом больных, факторами риска ИБС, перенесенным инфарктом миокарда и степенью тяжести стенокардии у больных ИБС.

2.Сопоставить степень тяжести стенокардии с показателями окислительной устойчивости плазмы, липидного спектра крови и ЭКГ высокого разрешения у больных с различными формами РЕБС. Определить диагностические критерии окислительной устойчивости плазмы.

3. Изучить связь основных факторов риска РЕБС (артериальной гипер-тензии, сахарного диабета II типа, дислипопротеинемии) с окислительной устойчивостью плазмы у больных стабильной стенокардией.

4.Оценить диагностические возможности показателей окислительной устойчивости плазмы и ЭКГ высокого разрешения у больных с различными формами хронической РЕБС.

5.Сопоставить динамику изменений показателей окислительной устойчивости плазмы и ЭКГ высокого разрешения у больных с острым коронарным синдромом и оценить их прогностическое значение.

6. Изучить значение показателей окислительной устойчивости плазмы и ЭКГ высокого разрешения для отдаленного прогноза у больных хронической ИБС.

7.Исследовать влияние аторвастатина (10 и 80мг/сут.) на окислительную устойчивость плазмы, выделенных липопротеинов высокой плотности, их холестеринакцепторную функцию и липидный спектр крови у больных ИБС в краткосрочном исследовании с открытым перекрестным протоколом.

8.Изучить влияние антиоксиданта коэнзима <310 (убихинона) на окислительную устойчивость плазмы крови, толерантность к физической нагрузке и качество жизни у больных стабильной стенокардией.

9.Исследовать возможность определения МДА после окисления плазмы ионами меди для оценки эффективности препаратов с антиоксидант-ными свойствами (аторвастатин и коэнзим 0).

Научная новизна

1.Впервые проведен комплексный анализ показателей ЭКГ ВР-~и окислительной устойчивости плазмы у больных с различными клиническими формами ИБС и разработан новый методологический подход для выявления групп больных с неблагоприятным течением и клиническим прогнозом ИБС.

2.В клинических условиях впервые апробирован метод определения медь-индуцированной окислительной устойчивости плазмы крови, позволяющий оценивать степень активности свободнорадикальных процессов у больных ИБС.

3.Показатель окислительной устойчивости плазмы (МДА/мл плазмы после 24 ч инкубации плазмы с ионами меди) может быть использован в качестве нового дополнительного критерия тяжести ИБС, для стратификации больных с высоким риском неблагоприятного течения и прогрессирования ИБС, определения показаний к назначению препаратов с антиок-сидантными свойствами и контроля их эффективности.

4.Хроническая ишемия миокарда, потенцируя увеличение окисляемо-сти плазмы, способствует окислительной модификации всех липидных фракций крови и атерогенезу, составляя патогенетический «порочный круг» прогрессирования ИБС. Разработан способ оценки тяжести течения ИБС по критерию окислительной устойчивости плазмы крови (патент РФ на изобретение №2192643).

5. Показатели ЭКГ высокого разрешения и окисляемости плазмы изменяются однонаправленно, степень выраженности их изменений отражает тяжесть течения хронической ИБС. Комплекс показателей МДА>100нмоль/мл плазмы и ЭКГ-ВР (длительность фильтрованного комплекса ГСЯ18с1>120 мс и Р1Р>125 мс, наличие поздних потенциалов предсердий и желудочков) может применяться в качестве диагностического критерия неблагоприятного течения и прогноза при ИБС.

6.Впервые проведен комплексный анализ изменений показателей ЭКГ высокого разрешения и окислительной устойчивости плазмы у больных с острым коронарным синдромом, выявлена их зависимость от ближайшего и отдалённого прогноза острого коронарного синдрома.

7.Установлена более высокая прогностическая ценность показателей ЭКГ высокого разрешения и МДА после медь-индуцированного окисления плазмы, чем отдельная оценка параметров ЭКГ высокого разрешения. Комплексный анализ этих показателей позволяет выделять группы больных с высоким риском неблагоприятного течения ИБС, определять показания для более «агрессивной» превентивной терапии ИБС у этой категории больных.

8.Получены данные, обосновывающие применение у больных хронической ЖС дополнительной коррекции свободнорадикальных процессов препаратами с антиоксидантными свойствами. Показана возможность применения теста МДА после окисления плазмы с ионами меди для определения показаний к назначению препаратов с антиоксидантными свойствами и контроля их эффективности.

9.Установлен дозозависимый антиоксидантный эффект аторвастатина у больных хронической ИБС в краткосрочном исследовании. Аторваста-тин в дозе 80мг/сут (5 дней) оказывал положительное влияние на окислительную устойчивость плазмы и выделенных липопротеинов высокой плотности, увеличивал их холестерин-акцепторную функцию.

Ю.Показатель окислительной устойчивости плазмы может применяться для оценки нелипидных свойств статинов.

Практическая значимость

1. Разработан и апробирован тест по определению окислительной устойчивости плазмы (уровень МДА после 24 часов инкубации с 20 мкМ сульфата меди) для оценки интенсивности свободнорадикальных процессов у больных ИБС, который позволяет прогнозировать ее неблагоприятное течение, оптимизировать диагностику и терапию ИБС.

2.В клинической практике целесообразно применять комплексный анализ показателей ЭКГ ВР и окислительной устойчивости плазмы для оценки тяжести поражения миокарда и его электрического ремоделирова-ния, их динамики и определения прогноза у больных ИБС.

3.Обоснована целесообразность внедрения в лечебно-диагностическую работу показателей окислительной устойчивости плазмы (МДА>100нмоль/мл плазмы после 24 часов инкубации с ионами меди) и ЭКГ высокого разрешения (длительность фильтрованного комплекса РС2118с1>120мсек и зубца Р (Р1Р)>125мсек., наличие поздних потенциалов предсердий и желудочков) в качестве дополнительных критериев динамической и прогностической оценки ИБС.

4.Приведены дополнительные данные, обосновывающие применение у больных хронической ИБС целенаправленной коррекции свободноради-кальных процессов. Установлен дозозависимый антиоксидантный эффект аторвастатина с его положительным влиянием на окислительную устойчивость плазмы и липопротеинов высокой плотности, их холестерин-акцепторную функцию у больных хронической ИБС. Показатель окислительной устойчивости плазмы может применяться для оценки нелипидных свойств статинов.

5.Показана целесообразность включения в терапию больных ИБС ан-тиоксиданта коэнзима (^10 в дозе 150мг/сут. с учетом его положительного влияния на окислительную устойчивость плазмы, толерантность к физической нагрузке и качество жизни больных стенокардией напряжения.

6.Метод определения окислительной устойчивости плазмы может применяться для определения показаний к назначению препаратов с антиоксидантными свойствами и контроля их эффективности: оценка концентрации МДА после 24 и 4 часов (экспресс-анализ) инкубации плазмы с ионами меди.

5.0 Выводы

1 .Исследование показателей окислительной устойчивости плазмы и ЭКГ высокого разрешения является новым комплексным диагностическим подходом, позволяющим оценивать тяжесть течения ИБС и выделять группы больных с неблагоприятным прогнозом.

2. Новый лабораторный тест оценки окислительной устойчивости плазмы (МДА/мл плазмы после 24 часов инкубации с ионами меди) является наиболее информативным для оценки активности свободноради-кальных процессов и тяжести течения различных форм ИБС. У больных ИБС не выявлено связи окислительной устойчивости плазмы с возрастом, полом и перенесенным инфарктом миокарда. Изменение функциональных свойств липопротеинов высокой плотности (холестерин-акцепторной функции) взаимосвязано с окислительной устойчивостью плазмы, поэтому для ее оценки необходимо учитывать свойства этой липидной фракции крови.

3.Хроническая ишемия-миокарда, потенцируя увеличение* окисляе-мости плазмы, способствует окислительной модификации всех липидных фракций крови и атерогенезу, составляя патогенетический «порочный круг» прогрессирования ИБС.

4.Окислительную устойчивость плазмы при ИБС снижают (окисляе-мость плазмы увеличивают) каждый из сопутствующих факторов риска ИБС - артериальная гипертензия, сахарный диабет II типа и ожирение.

5.Тяжесть течения ИБС и степень выраженности стенокардии ассоциируется со снижением активности окислительной устойчивости плазмы и ухудшением показателей ЭКГ высокого разрешения. Высокая активность свободнорадикальных процессов коррелирует с электрофизиологическими эффектами ремоделирования ишемизированного миокарда.

6.Показатели ЭКГ высокого разрешения и окисляемости плазмы изменяются однонаправленно, степень выраженности их изменений отражает тяжесть течения хронической ИБС. Комплекс показателей МДА>100нмоль/мл плазмы и ЭКГ-BP (длительность фильтрованного комплекса FQRSd>120 мс и FiP>125 мс, наличие поздних потенциалов предсердий и желудочков) может применяться в качестве диагностического критерия неблагоприятного течения и прогноза при ИБС.

7.У больных острым коронарным синдромом выявлена корреляционная связь между показателями ЭКГ высокого разрешения и окислительной устойчивостью плазмы. В 80% случаев к 5-7 суткам наблюдения отмечено увеличение средних значений показателя МДА. Увеличение FQRSd регистрировали у 97% больных с МДА>100 нмоль/мл в сроки от 1 до 5-7 суток.

8.В группе больных острым коронарным синдромом при уровне МДА>100 мноль/мл неблагоприятные отдаленные исходы (повторные госпитализации с обострением ИБС, инфарктом миокарда и аритмическими осложнениями) наблюдались в 2-4 раза чаще, чем у больных с низким уровнем МДА.

9.Комплексная оценка показателей окислительной устойчивости плазмы и ЭКГ высокого разрешения повышает прогностическую ценность методики ЭКГ высокого разрешения, позволяет выделять группы больных с высоким риском неблагоприятного течения ИБС, определять показания к более «агрессивной» превентивной терапии у этой категории больных.

Ю.Аторвастатин в краткосрочном исследовании оказывает дозозави-симый антиоксидантный эффект с положительным влиянием на окислительную устойчивость плазмы и липопротеинов высокой плотности, их холестерин-акцепторную функцию. Коэнзим Q10 в дозе 150 мг/сут (2 месяца терапии) повышает окислительную устойчивость плазмы, увеличивает толерантность к физической нагрузке и качество жизни больных стабильной стенокардией II-III ФК.

11.Для контроля эффективности терапии препаратами с антиокси-дантными свойствами целесообразно применение метода определения МДА через 4 часа (экспресс-анализ) и 24 часа инкубации плазмы с 20 мкМ сульфата меди).

6.0. Практические рекомендации

1.Для оценки тяжести поражения миокарда и его электрического ре-моделирования, определения прогноза у больных ИБС рекомендуется комплексное использование методов определения окислительной устойчивости плазмы и ЭКГ высокого разрешения.

2.Рекомендуется внедрение в клиническую практику показателя окислительной устойчивости плазмы (МДА>100 нмоль/мл плазмы после 24 часов инкубации с ионами меди) и параметров ЭКГ высокого разрешения (длительность фильтрованного комплекса FQRSd>120Mc и зубца Р (FiP)>125Mc, наличие поздних потенциалов предсердий и желудочков) в качестве дополнительных диагностических критериев тяжести течения ИБС и стратификации групп больных с неблагоприятным прогнозом, для определения показаний к назначению препаратов с антиоксидантными свойствами и контроля их эффективности.

3.С целью оценки нарушений электрофизиологических свойств миокарда у больных ИБС рекомендуется применение метода ЭКГ высокого разрешения (показателей длительности фильтрованного QRS и зубца Р и их амплитудных параметров спектра) в динамике наблюдения. Их ухудшение ассоциируется с увеличением функционального класса стенокардии и активностью свободнорадикальных процессов.

4.Для определения показаний к назначению препаратов с антиокси-дантными свойствами и контроля их эффективности рекомендуется определение окислительной устойчивости плазмы: оценка концентрации МДА после 24 и 4 часов (экспресс-анализ) инкубации плазмы с 20 мкМ сульфата меди.

5.Для оптимизации лечения ИБС рекомендуется назначать ингибитор ГМК-КоА редуктазы аторвастатин (80мг/сут.) не только в качестве гиполипидемического средства, но и для коррекции активности свободно-радикальных процессов, с учетом его положительного влияния на их интенсивность.

6.Показатель окислительной устойчивости плазмы может быть использован в качестве одного из критериев эффективности статинов с учетом их нелипидных свойств.

7.Рекомендуется дополнительное включение в комплексную терапию стенокардии напряжения антиоксиданта коэнзима С)10 в суточной дозе 150мг/сутки для коррекции высокой активности свободнорадикальных процессов и отрицательного влияния статинов на синтез эндогенного коэнзима С210.