Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клиническое значение метаболитов оксида азота при бронхиальной астме у детей

На правах рукописи

КОЗЫРИЦКАЯ ДАРЬЯ ВЛАДИМИРОВНА

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МЕТАБОЛИТОВ ОКСИДА АЗОТА ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ У ДЕТЕЙ

14.00.09 — педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 МАЙ 2007

Томск - 2007

003060172

Работа выполнена в ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Огородова

Людмила Михайловна

Матковская Тамара Васильевна Елкина Татьяна Николаевна

Ведущая организация

ФГУ Научный центр здоровья детей РАМН

Защита состоится м 2007 г в 00 часов на заседании диссертаци-

онного совета Д208 096 02 при Сибирском государственном медицинском университете (634050, Россия, Томск, Московский тр , 2)

С диссертацией можно ознакомится в научно-медицинской библиотеке Сибирского государственного медицинского университета (634050, Россия, Томск, пр Ленина, 107)

Автореферат разослан » я/у^'Х 2007 1 Ученый секретарь

диссертационного совета —, Тюкалова Л И

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы

В связи с ростом аллергопатологии во всем мире интерес к развитию ранней диагностики этих болезней не ослабевает [Баранов А А , 2006, Геппе Н А , 2006, Чучалин А Г , 2006] Дебют патологии чаще всего приходится на ранний возраст, когда невозможно провести весь объем специфического обследования, поэтому диагноз основывается на данных семейного, аллергологического анамнеза, характерных клинических симптомах болезни и результатах динамического наблюдения Как правило, этого бывает недостаточно для ранней постановки диагноза и своевременного назначения терапии, поэтому актуальным является поиск и изучение дополнительных, более чувствительных и специфичных биологических маркеров атопических заболеваний

По определению Национальной медицинской библиотеки США (1996), биологические маркеры - это количественно определяемые биологические параметры, которые как индикаторы определяют здоровье, риск заболевания, эффекты окружающей среды, диагностику заболевания, метаболические процессы, эпидемиологию и т д Применительно к бронхиальной астме (БА) таковыми являются морфологические и функциональные изменения эозинофилов, уровень нитритов (метаболит оксида азота) в конденсате выдыхаемого воздуха и бронхиальная гиперреактивность [Петровская Ю А , 2001, Черняк А В , 2001, Ляпунов А В , 2004, Huang J , 2003] Однако, каждый из них имеет разную чувствительность и специфичность, с чем связано ограничение использования таких тестов в клинической практике уже сегодня

Изучение биологических маркеров аллергического воспаления с точки зрения их специфичности к отдельным нозологиям может быть полезным для ранней диагностики аллергических болезней Кроме того, необходимо установить насколько чувствительными показателями активности аллергического воспаления они являются Поэтому при разных аллергических заболеваниях актуальным является изучение уровня биологических маркеров на фоне стандартной противовоспалительной терапии

Другой проблемой современной пульмонологии является оценка эффективности долговременной терапии БА, которая, согласно современным разрешительным документам, проводится с использованием ингаляционных кортикосте-роидов [GINA, 2006]

В целом, исследование продукции нитритов, их взаимосвязи с другими патогенетическими признаками болезни, а также определение места нитритов в диагностике астмы, имеет важное значение для понимания патогенеза заболевания и представляет научный и практический интерес

Цель

Установить наиболее значимые биологические и клинико-прогностические параметры в ранней диагностике и оценке эффективности долговременной базисной терапии бронхиальной астмы у детей

Задачи

>

1 Оценить содержание нитритов в дыхательном конденсате, количество эози-нофилов в периферической крови, в мазках — отпечатках со слизистой носа, уровень сывороточного ^Е у детей с первым эпизодом бронхообструкции, аллергического ринита и атопического дерматита

2 Установить чувствительность и специфичность изучаемых биологических маркеров, как предикторов развития бронхиальной астмы в группе риска (дети с первыми эпизодами бронхообструкции, аллергического ринита и атопического дерматита)

3 Оценить содержание нитритов в дыхательном конденсате, функцию внешнего дыхания, бронхиальную гиперреактивность, количество эозинофилов в периферической крови, в мазках - отпечатках со слизистой носа, уровень сывороточного ^Е и провести кожное аллерготестирование у детей, больных бронхиальной астмой, аллергическим ринитом и атопическим дерматитом

4 Проанализировать динамику уровня биологических маркеров на фоне противовоспалительной терапии для оценки активности текущего аллергического воспаления при различных аллергических заболеваниях

5 Установить роль нитритов в дыхательном конденсате как дополнительных критериев контроля при долговременной базисной терапии бронхиальной астмы

Научная новизна

Впервые в рамках когортного исследования показана роль нитритов в дыхательном конденсате, как предиктора развития бронхиальной астмы в группе риска младшего возраста (дети с первыми эпизодами бронхообструкции, аллергического ринита и атопического дерматита) Приоритетными являются данные о том, что уровень нитритов выше 7 ммоль/л в конденсате выдыхаемого воздуха детей младшего возраста является кандидатом на роль биологического предиктора развития бронхиальной астмы в группах риска, что может быть использовано в ранней диагностике бронхиальной астме Чувствительность теста у пациентов с первыми эпизодами БОС, АД и АР составила 64,7%, специфичность -75%

Расширены представления о роли метаболитов N0 в развитии и поддержании аллергического воспаления в дыхательных путях у больных бронхиальной астмой, аллергическим ринитом и атопическим дерматитом Зарегистрирован более высокий уровень нитритов в КВВ у больных бронхиальной астмой, в сравнении с больными атопическим дерматитом и аллергическим ринитом Установлена ассоциация повышенной продукции нитритов в дыхательных путях с такими провоспалительными маркерами аллергического воспаления как уровень бронхиальной гиперреактивности, содержание эозинофилов в мазках - отпечатках со слизистой носа, 0ФВ1 и частотой симптомов бронхиальной астмы

Приоритетными являются данные о том, что использование уровня нитритов в дыхательном конденсате, как дополнительного критерия контроля бронхиальной астмы на фоне долговременной базисной терапии у детей, позволят повысить эффективность лечения больных бронхиальной астмой и качество контроля воспаления

Положения, выносимые на защиту

1 Уровень нитритов выше 7 ммоль/л в конденсате выдыхаемого воздуха детей дошкольного возраста является кандидатом на роль биологического предиктора развития бронхиальной астмы в группах риска и может использоваться для ранней диагностики бронхиальной астмы Чувствительность теста у пациентов с первыми эпизодами бронхообструкции, атопи-ческого дерматита и аллергического ринита составляет 64,7%, специфичность - 75%

2 Продукция нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха повышена при атопических заболеваниях у детей (бронхиальная астма, аллергический ринит, атопический дерматит) в разной степени, причем у больных бронхиальной астмой средний уровень нитритов выше, а при атопическом дерматите - ниже в сравнении с аллергическим ринитом Измерение уровня нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха является дополнительным биологическим маркером оценки эффективности контроля бронхиальной астмы при долговременной базисной противовоспалительной терапии у детей Его использование в дополнение к существующим клинико-функциональным инструментам оценки эффективности лечения позволяет улучшить контроль бронхиальной астмы путем формулировки целей лечения, ориентированных на подавление воспаления

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на XIV Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), V международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2005), VI международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2006), V межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых-педиатров «Здоровье детей - наше будущее'» (Томск, 2005), VI межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых-педиатров «Здоровье детей - наше будущее'» (Томск, 2006), VII межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых-педиатров «Здоровье детей — наше будущее'» (Томск, 2007) областном обществе детских аллергологов-иммунологов (Томск, 2005), совещании кафедры факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета СибГМУ (Томск, 2007), врачебной конференции ОГУЗ «Областная детская больница» (Томск, 2005 и 2006)

Внедрение результатов исследований

Полученные результаты используются в работе отделения клинической иммунологии аллергологии ОГУЗ «Областная детская больница» г Томска, областного "Астма-центра" ОГУЗ «ОДБ» и на базе отделения клинической иммунологии и аллергологии гордской больницы №4 г Новокузнецка Материалы проведенных исследований используются в учебном процессе на кафедре факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета для студентов педиатрического, лечебного и медико-биологического факультетов и

в рамках цикла ФУВ «детская аллергология и иммунология» для интернов и ординаторов-педиатров

Публикации

По теме диссертации опубликовано 18 работ, в том числе 2 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 170 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы собственных наблюдений и выводов, списка литературы Работа иллюстрирована 11 рисунками и 30 таблицами Список источников цитируемой литературы включает в себя 138 работ, из которых 57 отечественных и 81 зарубежных авторов

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на базе кафедры факультетской педиатрии (с курсом детских болезней лечебного факультета) Сибирского государственного медицинского университета (зав каф - профессор, д м н JIM Огородова), отделения функциональной диагностики областного детского центра клинической иммунологии-аллергологии ОГУЗ «Областная детская больница», г Томск (зав отд -А В Чернов), Астма-центра ОГУЗ «Областная детская больница», г Томск (гл врач - В А Сальников), лаборатории клинической аллергологии и иммунологии консультативной диагностической поликлиники ОГУЗ «ОДБ» (зав А М Иноземцев)

В период 2004 - 2007 гг на базе Областного центра клинической иммунологии-аллергологии было обследовано 270 детей в возрасте от 3 месяцев до 16 лет

Группа 1 - младшая возрастная группа (п=90, средний возраст 3,13±1,86 года)

■ дети с первыми эпизодами бронхообструкции (п=30, средний возраст 3,21±0,30 года),

■ аллергического ринита (п=30, средний возраст 3,74±0,38 года),

■ атопического дерматита (п=30, средний возраст 2,43±0,30 года) Критерии включения в группу I

■ амбулаторные и стационарные пациенты, " отягощенный семейный анамнез аллергии

Группа 2 — старшая возрастная группа (п=120, средний возраст 11,81±0,49 лет)

■ больные БА (п=60, средний возраст 11,33±0,44 лет),

■ больные АД (п=30, средний возраст 12,03±0,57 лет),

■ больные АР (п=30, средний возраст 12,10±0,47 лет) Критерии включения в группу 2

■ амбулаторные и стационарные пациенты,

■ возраст пациентов от 7 до 16 лет,

в положительные результаты кожных аллергопроб,

■ ^Е в сыворотке крови >150 МЕ/мл,

™ пациепты, имеющие ранее подтвержденный диагноз бронхиальной астмы (вМА 2002), атопического дерматита (диагноз верифицирован в соответствии с критериями, предложенными в Национальной программе по диагностике и лечению атопического дерматита, 2002 г) или аллергического ринита (диагноз верифицирован в соответствии с критериями, предложенными в Национальной программе по диагностике и лечению алчерги-ческого ринита у детей, 2000 г ),

■ отсутствие острых респираторных заболеваний в течение 4х недель до скринингово1 о визита в клинику,

■ пациенты, не получавшие (в течение последних 4х недель до включения в исследование) следующие препараты глюкокортикостероиды (системные, ингаляционные, топические), антилейкотриеновые препараты, пролонгированные теофиллины, пролонгированные [!2 - агонисты, кромог-ликат натрия, недокромил натрия, омализумаб

Группа 3 - контрольная группа (п=60, от 3 месяцев до 16 лет) Критерии включения в контрольную группу

Возраст пациентов от 3 месяцев до 16 лет, отрицательные результаты кожных аллергопроб, ^Е < 100 МЕ/мл, отсутствие аллергических заболеваний на момент включения и в анамнезе, отсутствие острых респираторных заболеваний в течение четырех н еде'п. до момента включения в исследование

Исследование одобрено независимым этическим комитетом при ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава, протокол № 203 от 28 февраля 2005 года

В соответствии с задачами, поставленными в работе, проведено 2 исследования когортное проспективное и открытое сравнительное клинико-фармакологическое в параллельных группах

Дети, включенные в когортное исследование, посещали клинику шесть раз (рис 1 ) На всех визитах оценивали клинические симптомы по данным дневников самоконтроля (для больных БА), опросникам (для больных АР), по шкале БССЖАО (для пациентов АД) На 0, 3 и 5 визитах у пациентов определяли нитриты в дыхательном конденсате (КВВ), уровень общего ^Е в сыворотке крови, относительное количество эозинофилов назального секрета (ЭНС), уровень эозинофилов в периферической крови (ЭК), у детей старше 5 лет определяли ФВД и проводили тест с метахолином на наличие бронхиальной гиперреактивности

s

Псрвые 12 пел 12 нед 24 над 24 нсд 24 нед

эпизоды ,---,-»-у-Л-v-А-v-*-

' 96 неде1ь (2 года) 1

V0* VI V2 V3* V4 V5*

Рис. 1. Схема исследования 1

Примечание

* визиты 0, 3, 5 - измерение Г1СВ, започнение дневников самоконтроля с регистрацией дневных и ночных симптомов (для пациентов с БОС), оценка индекса SCORAD (для пациентов с АД), peí истрация симптомов ринита (для пациентов с ЛР), определение ФВД, БГР (у детей старше 5 лет), уровня нитритов в дыхательном конденсате (КВВ), подсчет относительного количества эозинофилов в назальном секрете и ПК, уровня общего IgE в сыворотке крови, визиты 1, 2, 4 - анализ ПСВ (по данным дневников сачокошроля), заполнение дневников самоконтроля с регистрацией дневных и ночных симптомов (для пациентов с БОС), оценка индекса SCORAD (для пациентов с АД), регистрация симптомов ринита (для пациентов с АР)

Исследование 2 - открытое сравнительное клинико-фармакологическое в параллельных группах с проспективным наблюдением за пациентами 2 группы (рис 2) Данную группу составили дети со стажем аллергических заболеваний не менее 2 лет Дети, включенные в исследование 2, посещали клинику 4 раза Визит 0 - 1 скрининговый период (мониторирование клинико - функциональных показателей по дневникам самоконтроля — для больных Б А) На 1, 2, 3 визитах оценивали клинические симптомы по данным дневников самоконтроля (для больных БА), опросникам (для больных АР), по шкале ЯС(ЖЛГ) (для пациентов АД), ФВД, тсст на БГР, определяли нитриты в КВВ, уровень общего 1§Е в сыворотке крови, относительное количество ЭНС, уровень ЭК (рис 2)

Долговременная базисная терапия 24 _цедеди_

Визит 0*

2 недели

12 недель

12 недель

г-

Пазит 1*

I

Дети больные БА

г 1

Визит 2* Визит 3*

I группа Флутиказона пропиояат в дозе 100 мкг/сутки

2 группа Флутиказона пропжшаг в дозе 200 мкг/сутки а сочетании с Сальмотеролом в дозе 50 мкг/сутки

3 группа Флутиказона пропионат в дозе 500 мкг/сутки в сочетании с С альметеролом в дозе 50 мкг/сутки

I

Сальбутачол по требованию

Группа риска по БА (больные АР и АД) п=60

Терапия в соответствии с национальными стандартами

Рис.2 Схема исследования 2

Примечание

* визит 0 - применение критериев включения, мониторинг ПСВ пациента в течение 2х недель, визит 1, 2, 3 - анализ ПСВ (но данным дневников самоконтроля), назначение терапии согласно степени тяжести БА, определение ФВД, БГР, уровня нитритов в дыхательном конденсате, подсчет относит елытого количества эозипофилов в назальном секрете и ПК, уровня общего IgE в сыворотке крови

Продолжительность лечебного периода составила 24 недели, в течение которого больные БА получали дочговременную базисную противовоспалительную терапию в соответствии с программой GINA, 2002 (рис 2)

Пациентам, страдающим АР, в качестве базисной терапии был назначен флутиказона пропионат (Фликсоназе, GSK) в дозе 200 мкг/сут, для симптоматической терапии использовали деконгенстанты - нафазолин 0,1% (нафтизин, Синтез АКО) и антигистаминные препараты - лоратадин (кларитин, Schering Plough)

Больным АД терапию назначали следующим образом в случае, если показа-течь SCORAD не превышал 20 баллов, в качестве противовоспалительной терапии был использован крем пимекролимус 1% (Элидел, Novartis) При индексе SCORAD >20 баллов - момстазона фуроат (Элоком, Schering Plough) С целью симптоматической терапии использовали антигистаминные препараты — лоратадин (кларитин, Schering Plough) Эффективность проводимой терапии оценивали на каждом визите по следущим показателям

■ выраженность клинических симптомов бронхиальной астмы за предшествующие 4 недеаи (по данным дневника самоконтроля и объективного осмотра),

■ выраженность клинических проявлений атопического дерматита за предшествующие 2 недели (по индексу SCORAD),

■ выраженноС1Ь клинических проявлений аллергического ринита за предшествующие 4 ьедели (по данным опросника и объективного осмотра)

■ показатели пикфлоуметрии (индекс лабильности дыхательных путей за последнюю неделю перед каждым визитом),

» показатели функции внешнего дыхания,

■ показатели БГР,

■ частота использования ß2 - агонистов (по данным дневника самоконтроля -для больных БА),

■ уровень нитритов в дыхательном конденсате,

■ относительное количество эозинофилов назального секрета

Среди сопутствующих заболеваний пациентов группы 1 преобладала патология пищеварительного тракта - 20 % детей наблюдались у гастроэнтеролога с диагнозом дисбиоценоз кишечника, у 16,7% зарегистрирована железодефицитная анемия Анализ структуры сопутствующих заболеваний у больных группы 2 показал преобладание патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) хронический гастродуоде-нит, дисбактериоз кишечника в 40 % случаев Обращает на себя внимание наличие у 13,3% пациентов исследуемой группы патологии ЛОР-органов аденоидит, хронический тонзиллит

Клинико-анамнестический метод

При включении в исследование у всех детей был детально изучен анамнез заболевания, проведено обследование соответственно медицинским стандартам как относительно БА, АД и АР, так и в отношении сопутствующей патологии На протяжении всего периода исследования осуществлялся мониторинг количества и тяжести симптомов БА

Исследование функции легких

Оценка функциональных тестов проведена у всех пациентов старше 5 лет, включенных в исследование, на оборудовании MasterScope фирмы Erich Jaeger GMBH (условия проведения теста ATS Standardization of Spirometry, 1995) Пиковая скорость выдоха измерялась пикфлоуметрами Mini-Wright в утренние и вечерние часы до приема любых лекарственных препаратов Для оценки уровня неспецифической бронхиальной гиперреактивности всем пациентам (при условии ОФВ1 более 75% от должного) был проведен метахолиновый тест (РС20) на оборудовании MasterScope фирмы Erich Jaeger GMBH с использованием APS-pro дозатора (условия проведения теста ATS Guidelines for Methacholine and Exercise Challenge Testing, 2000)

Определение общего IgE в сыворотке крови

Определение общего IgE в сыворотке крови проводили методом иммунофер-ментного анализа (ИФА) с помощью стандартного набора реагентов «Вектор БЕСТ IgE - ИФА - БЕСТ - стрип» согласно приложенной инструкции

Определение относительного количества эозинофилов назального секрета

Определение относительного количества эозинофилов назального секрета в мазках - отпечатках со слизистой носа проводили по методике Л А Матвеевой (1993)

Оценка продукции оксида азота

Оценка продукции оксида азота путем регисграции нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха проводилась биохимическим методом (ИФА, «Мультискан - ЕХ», реактив Грисса)

Статистическая обработка результатов

Статистическую обработку полученных результатов проводили при помощи пакета программ "Statistica for Windows 6 0" Данные представлены в виде Х±х, где X - среднее арифметическое, х - ошибка средне! о Для оценки различия средних в попарно не связанных выборках применяли U-критерий Манна-Уитни, в связанных - критерий Вилкоксона Для сравнения показателей в трех несвязанных группах проводили дисперсионный анализ ANOVA Крускала-Уоллиса, в трех связанных анализ Фридмана Степень взаимосвязи между признаками оценивали, вычисляя коэффициент ранговой корреляции Спирмена Разницу значений считали значимой при р < 0,05 Для сравнения частот качественных признаков использовался критерий х2 Данные группировались в соответствии с задачами исследования

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При включении в когортное исследование у большинства детей с первыми эпизодами бронхообструкции, аллергического ринита и атопического дерматита были зарегистрированы факторы риска формирования БА (табл 1). При сравнении основных анамнестических сведений в исследуемых группах наибольшая пре-диктивная значимость в развитии астмы была выявлена в отношении рецидивирующих респираторных инфекций нижних дыхательных путей на первом году жизни ребенка Полученные в результате проспективного исследования данные свидетельствуют, что весомый вклад в формирование предрасположенности к БА, помимо рецидивирующего БОС, имеет раннее становление атопической конституции Так у 55% пациентов с зарегистрированными за период проспективного наблюдения АР и АД зафиксировано развитие БА

Таблица 1

Сравнительная оценка факторов риска (М±ш)

Исследуемые параметры Дети с первыми эпизодами Контроль (п=30)

БОС (п=30) АР (п=30) АД (п=30)

Возраст (лет) 3,21±0,30** 3,74±0,38** 2,43±0,30 3,10±0,40

Возраст дебюта симптомов (леч) 2,54±0,28** 3,04±0,33** 1,15±0,16 -

Наследственный анамнез атонии (%) 100,0* 93,30* 96,70* 0

Частые ОРВИ (%) 60,0* 76,67* 46,70* 26,70

Масса при рожд (г) 3279,90± 93,68** 3356,30± 72,29** 3610,60± 116,90 3378,20± 80,79

Продолжит естественного вскармливания (мес) 5,56±1,20* 5,41±1,16 5,31±0,91* 8,16±0,15

*р<0,05 по сравнению с контрольными значениями,

**р<0,05 по сравнению с пациентами с первыми эпизодами экземы

Важное место по значимости среди клинико-анамнестических факторов риска занимали указания на недостаточную продолжительность грудного вскармливания и отягощенный наследственный анамнез атопии (табл 1)

За период проспективного наблюдения (96 недель) у большинства детей данной группы развились аллергические заболевания (82,2%), причем в структуре заболеваемости преобладала БА - 51,1% У 80% детей с первыми эпизодами бронхо-обструкции за период проспективного наблюдения зарегистрирована БА, причем в 10% случаев в сочетании с АР Неатопические заболевания явились причиной бронхообструкции у 20% пациентов, включенных в исследование (пневмония, муковисцидоз, острый обструктивный бронхит) За время проспективного наблюдения у 46,7% пациентов с первыми эпизодами АД диагностировали БА, у половины — АД, у одного пациента был зарегистрирован псориаз По окончании проспективного наблюдения у 70% детей с первыми эпизодами АР диагностированы аллергические заболевания, причем БА сформировалась в 26,7% случаев, АР диагностирован у 43,3% пациентов

С целью выявления клинико-функциональных и параклинических предикторов развития БА, по окончании наблюдения дети были стратифицированы в зависимости от исходов (по факту развития БА)

% Динамика нитритов в КВВ 40-

32

24

16

^0,05 по сравнению с исходом

Динамика уровня эозинофилов назального секрета

р=0,<И по сращению с

■0СГ7

гкП ПК I

р<0,05 по сравнению с

контролем *

исхедшм

исходно

на момент формирования 6А

•• р<0,Щ> по срденешю с контролем

исходно

т момент формировании БА

БА из группы БОС БА из группы АР и АД -* БОС без развития БА * контрот

Рис. 3. Динамика провоспалнтельных маркеров

При сравнительном анализе клинико-функциональных показателей у детей с развившейся БА (из групп с первыми эпизодами БОС, АД и АР), не установлено достоверных различий ни по одному из признаков, характеризующих астму При анализе динамики основных клинико - функциональных параметров у детей с развившейся БА и пациентов с альтернативным диагнозом исходно зарегистрировано сопоставимое количество обострений, госпитализаций, дневных и ночных симптомов, ФВД, а также количество использований бронхолитиков В процессе наблюдения отрицательная динамика функциональных показателей зарегистрирована

только у детей с развившейся БА В течение и по окончании проспективного наблюдения у детей с отсутствием БА вышеперечисленные параметры были сопоставимы с группой контроля

Изучение динамики провоспалительных маркеров показало, что исходно уровни ЭК и ЭНС были выше контроля в группе детей с развившейся БА На момент формирования БА уровни ЭК и ЭНС превышали исходные в два раза (рис 3) Отмечено, что уровень общего ^Е у пациентов с развившейся БА как исходно, так и на момент формирования БА превышал аналогичные значения группы контроля Исходно, в отличие от пациентов с развившейся БА, у детей с альтернативными диагнозами содержание общего ^Е, ЭНС и ЭК было сопоставимо с контролем Полученные данные демонстрируют актуальность использования провоспалительных маркеров у детей раннего возраста с прогностической целью

При сравнительном анализе уровня нитритов в КВВ у детей с развившейся БА (из групп с первыми эпизодами БОС, АР и АД), достоверных различий в двух указанных группах не зафиксировано (рис 3) Это позволило объединить данные группы, для дальнейшей статистической обработки (п=46) Выявлено, что у детей со сформировавшейся за проспективный период БА, уже при первых проявлениях БОС, АР и АД зарегистрированы достоверно более высокие уровни нитритов в КВВ по сравнению с группой контроля и пациентами, имеющими альтернативный диагноз (БА не развилась) У пациентов с диагностированной за время проспективного наблюдения БА уровень нитритов в КВВ исходно был достоверно выше аналогичных значений в группе детей с развившимися аллергическими заболеваниями (АД и АР) - р<0,05 У пациентов с альтернативным диагнозом за проспективный период наблюдения изменения содержания нитритов в КВВ не зафиксировано (рис 3) Данный факт свидетельствует о запуске механизмов аллергического воспаления дыхательных путей у пациентов с первыми проявлениями аллергических заболеваний до появления развернутой клинической картины болезни Выявлены положительные корреляционные взаимосвязи между уровнем нитритов в КВВ и периодом заболевания (г=0,33, р<0,05), количеством дневных и ночных симптомов ([=0,32, р<0,05 и 0,37, р<0,05 , соответственно), частотой использования бронхолитиков (г=0,39, р<0,05) уровнем ЭНС (г=0,37, р<0,05) Отрицательные корреляционные взаимосвязи зарегистрированы между уровнем нитритов в КВВ и ОФВ1 (г=-0,31, р<0,05), показаниями ПСВ (г=-0,28, р<0,05) Такие результаты корреляционного анализа свидетельствуют, что повышение уровня нитритов в КВВ ассоциировано с активностью воспаления дыхательных путей

Для выяснения диагностической специфичности и диагностической чувствительности определения нитритов в КВВ, а также оценки этого показателя в качестве предиктора развития БА, пациенты исследуемой группы стратифицированы согласно исходному уровню нитритов в КВВ Результаты стратификации по указанным критериям представлены в табл 2

Таблица 2

Диагностически-прогностические значения уровня нитритов в КВВ у детей

Уровень нитритов в КВВ (ммоль/л) Диш иостическая чувстви тельность (%) Диагности ческая спе- цифич ность (%) Прогностическая ценность положит результата теста (%) Прогностическая ценность отрицат результата теста (%) Отношение правдо подобия

5 53,66 60,00 91,67 86,36 1,340

7 67,74 75,00 8740 53,63 2,588

9 63,33 68,75 79,17 50 2,022

11 64,29 66,67 75,00 45,45 1,899

Определение диагностической чувствительности и диагностической специфичности шкал нитритов в КВВ, как предиктора развития БЛ, в когорте детей в зависимости от развития БА проводилось на основании результатов, превышающих контрольные значения Кроме того, рассчитывали коэффициенты положительного и отрицательного прогностического значения и отношение правдоподобия При анализе полученных данных установлено, что наиболее высокая чувствительность (64,7%) и специфичность метода (75%) в когорте детей в зависимости от развития БА заре1 истрирована при уровне нитритов в КВВ выше 7 ммоль/л (р=0,0289) При данном уровне нитритов зафиксировано самое высокое значение отношения правдоподобия (табл 2)

Полученные данные свидетельствуют о высокой диагностической чувствительности и специфичное ги определения нитритов в КВВ у пациентов с первыми эпизодами БОС Следовательно, данный показатель можег служить биологическим маркером аллергического воспаления дыхательных путей (уровень нитритов в дыхательном конденсате выше 7 ммоль/л), и может быть использован в качестве предиктора развития БА у детей младшего возраста

Клипико-функцнональная характеристика больных бронхиальной астмой, аллергическим ринитом и т опическим дерматитом

При включении в проспективное клинико - фармакологическое исследование все больные БА имели выраженные симптомы заболевания, потребность в Рг-агонистах короткого действия, низкие значения ОФВ1 и ПСВ, высокий уровень бронхиальной гиперреактивности (табл 3)

В лечебном периоде ко всем пациентам с БА были применены критерии контроля но вП^А (2006), которые позволили разделить эту группу на контролируемых (пациенты, достигшие критериев полного или хорошего контроля) и неконтролируемых (табл 4) Исходно ни один из пациентов, включенных в исследование, не соответствовал критериям контроля Назначение адекватной степени тяжести базисной противовоспалительной терапии к визиту 2 (12 недель терапии) характеризовалось достижением критериев контроля в 70% случаев

Таблица 3

Клиническая характеристика больных бронхиальной астмой, М±ш

тяжести БА Показатель Легкая степень (п=20) Средняя степень тяжести (п=20) Тяжелая степень (п=20) Средние значения для группы (п-60)

Возраст (лет) 11,09±0,74 11,37±0,66 11,55±0,89 11,33±0,44

Стаж заболевания (лет) 5,63±0,96 7,95±1,06 6,41±0,85 6,78±0,47

Дневные симптомы / неделю 4,70±0,61 4,85±0,62 9,15±0,91* 6,23±0,49

Ночные симптомы / неделю 2,75±0,39 3,80±0,47 8,75±1,03* 5,10±0,52

Потребность в [!2-агонистах / неделю 4,40±0,64 7,05±0,94 12,0±0,82* 7,82±0,62

Обострения / год 1,35±0,11 2,35±0,21 4,85±0,34* 2,85±0,24

Госпитализации / год 0,95±0,05 1,60±0,18 3,60±0,44* 2,05±0,22

Курсы СКС / год 0,10±0,07* 0,55±0,17 3,50±0,43* 1,38±0,25

Общий ^Е (МЕ/мл) 496,7± 97,67 741,80± 116,4 698,73± 99,96 645,74± 61,24

ОФВ1 (%, от должного) 87,34±3,27 78,1± 1,45 76,78±2,53* 80,74±1,56

ПСВ (%, от должного) 85,48±1,18 78,66±1,50 74,47±1,32* 79,62±0,96

РС 20 (мг/мл) 6,8±1,01 4,55±0,97 2,01 ±0,66* 4,46±0,57

Примечание

р<0,05 по сравнению с показателями при легкой и среднстяжелой БА

Таблица 4

Результаты достижения контроля в зависимости от степени тяжести бронхи-алыюй астмы н продолжительности лечения_

Группа 12 недель терапии 24 недели терапии

Контролируемая БА 11еконтроли-руемая БА Контролируемая БА Неконтролируемая БА

N % п % п % п %

Легкая БА 18 90 2 10 20 100 0 -

Среднетя-желая БА 15 75 5 25 20 100 0 -

Тяжелая БА 9 45 11 55 18 90 2* 10

Примечание *- больные, не достигшие контроля по СТЫЛ, имели низкий уровень комплаентности, и нерегулярно выполняли предписания врача - исследователя

I [ри тяжёлой ЬА достижение контроля по окончании 12 недель лечебного периода зарегистрировано только у 45% больных. На момент визита 3 (24 недели терапии) все больные В Л достигли «полного» или «хорошего» контроля по СЯЫА (табл.

4).

ммоль'л

БД АР АД

Рис. 4 Уровень нитри юн в КИИ у больных БА, ЛД и Л1' до н после лечения

* р<0,0$ по сравнению с группой контроля # р=0,24 по ораднонию с показателями

-*р<0.05 по сравнению с исходными показателями визита 3 при АД р<0,05 ПО сравнению о больными БА и АР

На фоне базисной противовоспалительной терапии отмечена положительная динамика клинико-функционадышх показателей у всех пациентов с ЬА, включенных и исследование. Зарегистрировано увеличение функциональных показателей, уменьшение количества дневных и ночных симптомов, а также наблюдалась меньшая потребность н Рг-агонистах уже через 12 недель лечебной фазы. I !ри этом к моменту окончания курса лечения у детей с тяжёлой и среди етяжёлой 1>А сохранялись единичные симптомы и эпи-золы использования [Зч-агонистов короткого действия, у пациентов с лёгкой БД отсутствовали ночные симптомы, потребность в средствах скорой помощи не зарегистрирована. Зафиксировано достоверное увеличение ОФВ1 и ПСВ па фоне лечения, а также снижение БГР (увеличение значения РС20 в броихо-проноканионном тесте с метахолином) -р<0,05. При этом у пациентов с лёгкой и среднетяжЁлой ЬА к моменту окончания лечебного периода значение РС20 превышало К мг/мл, что соответствовало значениям группы контроля. У детей е тяжелой ЁА к завершению лечебного периода (визит 3) отметили положительную динамику уровня РС20, который достоверно повышайся по сравнению с исходи ы-

- -Лёгкая БА —1— Срвднетяя&пая БА

—*—Тях.БА —«—контр.

Рис. 5. Динамика эозинофилои назального секрета на фоне долговременной базисной терапии

При мечание: * р<0,05 по сравнению с контрольными значениями, **р>0,05 по сравнению и исходными значениями

ми значениями, однако не достигал значений группы контроля (р<0,05) Наличие БГР выявлено у 25% детей группы риска У пациентов группы риска (больные АД и АР) и больных БА с наличием при включении в исследование БГР, при достижении ремиссии через 24 недели лечебного периода средние значения РС20 превысили 8 мг/мл и были сопоставимы с группой контроля Выявлена обратная корреляционная связь между уровнем эозинофилов в назальном секрете и значениями РС20 (г = - 0,29, р < 0,05) у пациентов, больных БА, АД и АР, что позволяет предположить наличие эозинофильного воспаления в слизистых дыхательных путей у больных дерматитом и ринитом с низкими значениями РС20

В группе риска развития БА (дети, больные АД и АР) обнаружена повышенная продукция нитритов по сравнению с контрольным значением (р<0,05) Причем уровень нитритов в КВВ у больных БА и АР был достоверно выше, чем у пациентов с АД (рис 4)

У больных АР и АД в периоде обострения не установлено достоверных различий по уровню нитритов в зависимости от степени тяжести заболевания (рис 4) При анализе динамики уровня нитритов в КВВ у пациентов с АР через 12 недель базисной терапии зарегистрирована лишь тенденция к снижению этого

показателя По окончании исследования (24 недели терапии) значения уровня нитритов в КВВ у больных легкой и средней степени тяжести АР были сопоставимы с контрольными

Достоверное снижение уровня нитритов в КВВ по окончании терапии зарегистрировано лишь у больных средне-тяжелым АД Согласно концепции А \Voolcock (2001) для достижения клинико — функционального контроля у больных БА на фоне базисной терапии требуется лишь несколько дней или недель, в то время как для преодоления БГР требуются годы и десятилетия С учетом этой концепции понятие «достижение контроля над болезнью» должно быть более широким, чем контроль над симптомами и функцией, и включать контроль

—в—Группа А —»—Группа Б —»—Контроль

Рис 6 Содержание ЭНС в группах больных, стратифицированных по уровню нитритов в КВВ

Группа А - уровень нитритов сопоставим (р>0,05) с контролем по окончании терапии

Группа Б - уровень нигритов больше (р<0,05) контроля по окончании терапии *р<0,05 по сравнению с контролем **р>0,05 аналогичные показа1ели А уэ Б ***р<0,05 по сравнению с исходными значениями внутри каждой группы

#р<0,05 по сравнению с УЗ группы А лр=0,21 по сравнению с контролем в группе А

воспаления, как базисный механизм болезни, основу для обострений и обратимой бронхообструкции

С целью изучения активности воспаления дыхательных путей, в качестве дополнительных критериев оценки контроля, проведена оценка динамики про-воспалительных маркеров Установлено, что до лечения содержание ЭНС у всех больных БА превышало контрольные значения в 10 раз На фоне базисной терапии уже через 12 недель лечения отмечалась положительная динамика, но только по окончании лечебного периода (через 24 нед) у всех больных БА средние значения были сопоставимы с контрольными (рис 5)

При включении в исследование у всех детей, больных БА, обнаружена повышенная продукция нитритов в КВВ по сравнению с контрольным значением (р<0,05) Среднетяжелая и тяжелая БА характеризовались достоверно более высоким уровнем нитритов в КВВ, по сравнению с аналогичным показателем у больных легкой БА (р<0,05) (рис 3) У больных легкой и среднетяжелой БА уровень нитритов в КВВ достоверно снижался от исходных показателей уже через 12 недель терапии (р<0,05) Сопоставимых с контрольными значениями по уровню нитритов в КВВ, пациенты с легкой и среднетяжелой БА достигали лишь к визиту 3 (24 недели) В группе пациентов с тяжелой БА достоверное от исходных значений снижение нитритов КВВ выявлено лишь по окончании лечебного периода (р<0,05), однако контрольных значений больные тяжелой астмой не достигли даже через 24 нед лечения

Установлена обратная корреляционная взаимосвязь между уровнем нитритов в дыхательном конденсате и значением РС20 (г=-0,40, р<0,05) Учитывая, что показатель РС20 является обратным относительно БГР, наличие отрицательной связи свидетельствует о большей степени БГР при большем уровне нитритов в КВВ

Таким образом восстановление провоспапительных параметров происходит более поздние сроки Так, если в соответствии с критериями 01ЫА-200б 81,5% больных достигли хорошего и полного контроля через 12 нед терапии, то нормализации уровня ЭНС, БГР и нитритов в КВВ не зарегистрировано ни в одной группе больных Полученные результаты свидетельствуют о необходимости долговременной базисной терапии БА, продолжающейся не менее 24 недель у больных легкой и среднетяжелой БА для достижения контроля над воспалением в дыхательных путях Для пациентов с тяжелой БА продолжительность стартовой базисной терапии должна быть более 24 недель, до нормализации уровня нитритов в КВВ

Если целью лечения избрать достижение контроля воспаления в дыхательных путях и использовать дополнительный биологический маркер оценки эффективности контроля (например нормализация уровня нитритов в КВВ), как это отразится на результатах лечения'? Для этого по окончании лечебного периода проведена стратификация больных БА, достигших критериев клинического контроля (вША, 2006) с учетом уровня нитритов в КВВ (у части пациентов уровень нитритов в КВВ был сопоставим с контролем - группа А, а у части пациентов уровень нитритов в КВВ достоверно превышал контрольные значения - группа Б) Анализ результатов наблюдения показал, что содержание ЭНС у пациентов

группы А к моменту окончания лечебного периода не отличалось от контроля (рис б), в группе Б - оставался достоверно выше контрольных значений Аналогичные результаты получены и для такого провоспалителыюго параметра, как БГР в группе пациентов, стратифицированных по нормальному содержанию нитритов в КВВ, через 24 нед показатель РС20 превысил 8 мг/мл, в то время как в группе Б остался ниже 7 мг/мл

Таким образом, измерение уровня нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха является дополнительным биологическим маркером оценки эффективности контроля бронхиальной астмы при долговременной базисной противовоспалительной терапии у детей Его использование в дополнение к существующим клинико-функциональным инструментам оценки эффективности лечения позволяет улучшить контроль бронхиальной астмы путем формулировки целей лечения, ориентированных на подавление воспаления

ВЫВОДЫ

1 Установлен комплекс клинико - прогностических факторов высокого риска развития бронхиальной астмы у детей раннего возраста, включающий наличие атопического дерматита и/или аллергического ринита и/или бронхообструктивного синдрома, а также повышенный уровень эозино-филов в периферической крови, назальном секрете, выскоий уровень иммуноглобулина Е в сыворотке крови и нитритов в Конденсате выдыхаемого воздуха Повышение продукции нитритов в дыхательных путях у пациентов с первыми эпизодами брохообструкции, аллергического ринита и атопического дерматита, является наиболее значимым биологическим предиктором развития бронхиальной астмы

2 Риск развития бронхиальной астмы при уровне нитритов в дыхательном конденсате выше 7 ммоль/л составляет 61,9% для детей с первыми эпизодами бронхообструкции, 44,4% для пациентов с первыми эпизодами атопического дерматита и 28,6% для детей с первыми эпизодами аллергического ринита Чувствительность теста у пациентов с первыми эпизодами бронхообструкции, атопического дерматита и аллергического ринита составляет 64,7%, специфичность - 75%

3 Установлено достоверно более высокое содержание уровня нитритов в дыхательном конденсате у больных бронхиальной астмой, аллергическим ринитом и атоническим дерматитом в сравнении с контрольными значениями Самый высокий уровень нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха выявлен при бронхиальной астме, самый низкий - при атопическом дерматите

4 Показано достоверное повышение уровня нитритов дыхательного конденсата при обострении и увеличении степени тяжести астмы, что отражает активность аллергического воспаления стенки бронхов Уровень нитритов в дыхательном конденсате ассоциирован с бронхиальной гиперреактивностью и относительным количеством эозинофилов в мазках - отпечатках со слизистой носа у детей, больных бронхиальной астмой

5 Применение длительной (не менее 24 недель) адекватной противовоспалительной базисной терапии у детей, больных легкой и среднетяжелой бронхиальной астмой, позволяет добиться контроля воспаления и снижения уровня нитритов в дыхательном конденсате При тяжелой бронхиальной астме данная продолжительность терапии не достаточна с позиции клини-ко-функционапьного контроля и контроля воспаления в дыхательных путях

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 В целях ранней диагностики бронхиальной астмы у детей группы риска дошкольного возраста (дети с первыми эпизодами бронхообструкции, аллергического ринита и атопического дерматита) может быть рекомендовано определение нитритов в дыхательном конденсате биохимическим методом с использованием реактива Грисса Диагностическими могут быть признаны показатели, превышающие контрольные (> 7 ммоль/л)

2 Определение нитритов в дыхательном конденсате рекомендуется к использованию в качестве дополнительного, объективного критерия эффективности долговременной базисной противовоспалительной терапии бронхиальной астмы у детей Объем базисной противовоспалительной терапии следует сохранять до нормализации уровня нитритов в дыхательном конденсате

3 Рекомендовано назначение долговременной адекватной базисной противовоспалительной терапии при бронхиальной астме у детей С этой целью в качестве стартового лечения целесообразно применять ингаляционные корти-костероиды в низких дозах или в сочетании с длительнодействующими бе-та2-агонистами длительностью не менее 24 недель Для больных тяжелой бронхиальной астмой продолжительность стартовой базисной противовоспалительной терапии должна быть более 24 недель, до нормализации уровня нитритов в дыхательном конденсате

ПЕРЕЧЕНЬ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Клинико — функциональная и аллергологическая характеристика бронхиальной астмы у детей города Томска // Сборник по итогам II межрегиональной научно - практической конференции педиатров «Здоровье детей - наше будущее1» -Томск -2002. -Томинформ - С 19-22(Соавт Деев И А , Логинова Н А)

2 Бронхообструктивный синдром у детей младшего возраста // Сборник по итогам II межрегиональной научно — практической конференции педиатров «Здоровье детей - наше будущее'» - Томск - 2002 - Томинформ - С 32-35 (Соавт Деев И А)

3 Распространенность аллергических болезней у детей г Томска // Сборник по итогам КМУ «Наука о человеке» - г Томск — 2002 - Графика - С 90-92 (Соавт Деев И А )

4 Бронхообструктивный синдром у детей младшего возраста как маркер развития бронхиальной астмы // Материалы 3-ей межрегиональной научно - практической конференции молодых ученых-педиатров «Здоровье детей - наше

будущее'» - Томинформ - 2003 - С 25 - 30 (Соавт Деев И А , Федорова ОС)

5 Особенности функциональных показателей у детей, имеющих астма — подобные симптомы // Сборник статей по материалам 4 конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» - 2003 - С 64-65 (Соавт Евдокимова Т А , Деев И А , Федорова ОС)

6 Роль бронхообструктивного синдрома у детей младшего возраста в развитии бронхиальной астмы // Сборник статей по материалам 4 конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» - 2003 - С 71-72 (Соавт Деев И А , О С Федорова)

7 Факторы риска развития бронхиальной астмы (по Martinez F , Silverman М) у детей с атоническим дерматитом в разные возрастные периоды // Науки о человеке -2003 - С 81-82 (Соавт Федорова О С , Деев И А )

8 Клинико-функциональные особенности у детей, имеющих астма-подобные симптомы в г Томске // Сборник научных трудов по итогам III межрегиональной научно - практической конференции "Здоровье детей - наше будущее'" - 2003 - С 23-28 (Соавт Федорова О С , Деев И А )

9 Сравнительная оценка риска развития бронхиальный астмы у детей, больных атопическим дематитом в различные возрастные периоды // Сборник научных трудов по итогам IV межрегиональной научно - практической конференции "Здоровье детей - наше будущее'" — 2003 - С 71-74 (Соавт Федорова О С , Петровская Ю А , Деев И А )

10 Факторы риска развития бронхиальной астмы у детей с атопическим дерматитом // Сборник научных трудов по итогам IV межрегиональной научно -практической конференции "Здоровье детей - наше будущее'" - 2004 - С 126-129 (Соавт Федорова О С , Федотова М М , Деев И А )

11 Взаимосвязь бронхиальной гиперреактивности и количества эозинофилов слизистой носа у детей с БА, АД, АР // Сборник по итогам V межрегиональной научно - практической конференции педиатров «Здоровье детей - наше будущее'» - Томск -2005 -С 42 - 44 (Петровская Ю А , Деев И А )

12 Оценка биологических маркеров атопического воспаления у детей с бронхиальной астмой, аллергическим ринитом и атопическим дерматитом // Сборник научных трудов по итогам V межрегиональной научно - практической конференции "Здоровье детей - наше будущее'" — 2005 - С 48-50 (Соавт Петровская Ю А , Деев И А )

13 Содержание эозинофилов в назальном секрете как биологический маркер развития бронхиальной астмы у детей с атопическим дерматитом // Сборник научных трудов по итогам V межрегиональной научно - практической конференции "Здоровье детей - наше будущее'" - 2005 - С 119-121 (Соавт Федотова ММ)

14 Оценка биологических маркеров атопического воспаления у детей с аллергическими заболеваниями // Сборник статей по материалам КМН «Науки о человеке» г Томск -2005 - С 31-32 (Козырицкая Д В , Деев И А

15 Биологические маркеры атопического воспаления у детей с атопией // Сборник статей по материалам 6 конгресса молодых ученых и специалистов

«Науки о человеке» - 2005 - С 78 -79 (Соавт Петровская Ю А , Деев И А , Федорова ОС)

16 Оценка биологических маркеров атопического воспаления у детей с аллергическими заболеваниями в экологических условиях Томской области // Сборник статей одиннадцатой всероссийской научно-технической конференции «Энергетика экология, надежность, безопасность» г Томск 2005 — С 456458 (Соавт Евдокимова Е А , Деев И А , Камалтынова ЕМ)

17 Билогические маркеры аллергического воспаления, как дополнительные критерии контроля бронхиальной астмы // Педиатрическая фармакология -2006 - Т 3 - № 5 - С 9-13 (Соавт Огородова Л М , Деев И А , Петровкая Ю А , Екимовских А В )

18. Биологические маркеры атопического воспаления при аллергических заболеваниях как предикторы развития бронхиальной астмы в будущем // Педиатрия им. Г Н Сперанского - 2007 - №4,- (Соавт Огородова Л М , Деев И А )

Список сокращений

АД атонический дерматит

АР аллергический ринит

БА бронхиальная астма

БГР бронхиальная гиперреактивность

БО бронхообструкция

БОС бронхообструктивный синдром

ИКС ингаляционные кортикостероиды

OAK общий анализ крови

ОФВ1 объем форсированного выдоха за первую секунду

ПСВ пиковая скорость выдоха

ФВД функция внешнего дыхания

эк уровень эозинофилов периферической крови

энс Уровень эозинофилов назального секрета

GIN А Global Initiative for asthma (регламентирующий документ «Гло-

бальная инициатива по астме»)

IgE иммуноглобулин класса Е

NO Оксид азота

РС20 мера бронхиальной гиперреактивности (предельная концентрация

метахолина, вызывающая падение ОФВ1 на 20%)

Th Т- хелперы

Подписано в печать 26 04 2007 Уел печ листов 0,75 Печать на ризографе Отпечатано в лаборатории оперативной полиграфии СибГМУ 634050 г Томск, Московский тракт, 2, тел 53-04-08 Заказ № 128 Тираж 100 экземпляров

Актуальность проблемы

В связи с постоянным ростом числа аллергических заболеваний во всем мире интерес к проблеме их выявления не ослабевает. Бронхиальная астма - одна из важных медико-социальных проблем. Ее актуальность определяется тем, что в последние годы во всем мире отмечается тенденция к росту заболеваемости бронхиальной астмой (БА) и ее более тяжелому течению, в том числе и у детей [9]. В связи с этим исследование патогенетических основ болезни, а значит, и совершенствование методов диагностики и лечения, являются важнейшими задачами современной медицины. По данным эпидемиологических исследований, проведенных в различных климато-географических регионах России, распространенность атопических болезней колеблется от 7,3% до 34% и в среднем составляет 16,5%. [2, 10, 41]. Рост аллергопатологии связан с ухудшением экологии и повышением социального уровня жизни населения (гигиеническая гипотеза): при повышении уровня жизни населения происходит ослабление противоинфекционного иммунитета (ТЫ-клеточный иммунный ответ) и усиление ТЬ2-клеточного иммунного ответа, характерного для аллергических заболеваний. За последнее десятилетие в изучении бронхиальной астмы достигнуто много: созданы специальные документы, национальные программы по ведению больных с бронхиальной астмой, атопическим дерматитом, аллергическим ринитом, которые практически ежегодно пересматриваются и дополняются. Это связано с тем, что сегодня остаются открытыми важные вопросы, касающиеся диагностики и лечения аллергических заболеваний.

Одной из проблем является ранняя диагностика атопических заболеваний у детей и поскольку дебют этой патологии чаще всего приходится на ранний возраст, когда невозможно провести весь объем специфического обследования, то в этих случаях диагноз основывается на данных семейного, аллергологического анамнезов, характерных клинических симптомов болезни и результатах динамического наблюдения за течением заболевания. Как правило, этого бывает недостаточно для ранней постановки диагноза и своевременного назначения терапии, поэтому актуальным является поиск и изучение дополнительных, более чувствительных и специфичных биологических маркеров атопических заболеваний.

По определению Национальной медицинской библиотеки США (1996), биологические маркеры - это количественно определяемые биологические параметры, которые как индикаторы определяют здоровье, риск заболевания, эффекты окружающей среды, диагностику заболевания, метаболические процессы, эпидемиологию и т.д. Применительно к бронхиальной астме таковыми являются морфологические и функциональные изменения эозинофилов, уровень нитритов (метаболит оксида азота) в конденсате выдыхаемого воздуха и бронхиальная гиперреактивность [24, 31, 43, 52, 55, 56, 68, 133]. Однако, каждый из них имеет разную чувствительность и специфичность, с чем связано ограничение использования некоторых из них в клинической практике уже сегодня.

Изучение биологических маркеров аллергического воспаления с точки зрения их специфичности к отдельным нозологиям может быть полезным для ранней диагностики аллергических болезней. Кроме того, необходимо установить насколько чувствительными показателями активности аллергического воспаления являются данные маркеры. Поэтому при разных аллергических заболеваниях актуальным является изучение уровня биологических маркеров на фоне стандартной противовоспалительной терапии.

Другой проблемой современной пульмонологии является оценка эффективности долговременной терапии БА, которая, согласно современным разрешительным документам, проводится с использованием ингаляционных кортикостероидов [вША, 2006]

В целом, исследование продукции нитритов, их взаимосвязи с другими патогенетическими признаками болезни, а также определение места нитритов в диагностике астмы, имеет важное значение для понимания патогенеза заболевания и представляет научный и практический интерес.

Цель

Установить наиболее значимые биологические и клинико — прогностические параметры в ранней диагностике и оценке эффективности долговременной базисной терапии бронхиальной астмы у детей.

Задачи

1. Оценить содержание нитритов в дыхательном конденсате, количество эозинофилов в периферической крови, в мазках - отпечатках со слизистой носа, уровень сывороточного ^Е у детей с первым эпизодом бронхообструкции, аллергического ринита и атопического дерматита.

2. Установить чувствительность и специфичность изучаемых биологических маркеров, как предикторов развития бронхиальной астмы в группе риска (дети с первыми эпизодами бронхообструкции, аллергического ринита и атопического дерматита).

3. Оценить содержание нитритов в дыхательном конденсате, функцию внешнего дыхания, бронхиальную гиперреактивность, количество эозинофилов в периферической крови, в мазках — отпечатках со слизистой носа, уровень сывороточного 1§Е и провести кожное аллерготестирование у детей, больных бронхиальной астмой, аллергическим ринитом и атопическим дерматитом.

4. Проанализировать динамику уровня биологических маркеров на фоне противовоспалительной терапии для оценки активности текущего аллергического воспаления при различных аллергических заболеваниях.

5. Установить роль нитритов в дыхательном конденсате как дополнительных критериев контроля при долговременной базисной терапии бронхиальной астмы.

Научная новизна

Впервые в рамках когортного исследования показана роль нитритов в дыхательном конденсате, как предиктора развития бронхиальной астмы в группе риска младшего возраста (дети с первыми эпизодами бронхообструкции, аллергического ринита и атопического дерматита). Приоритетными являются данные о том, что уровень нитритов выше 7 ммоль/л в конденсате выдыхаемого воздуха детей младшего возраста является кандидатом на роль биологического предиктора развития бронхиальной астмы в группах риска, что может быть использовано в ранней диагностике бронхиальной астме. Чувствительность теста у пациентов с первыми эпизодами бронхообструкции, атопического дерматита и аллергического ринита составила 64,7%, специфичность - 75%.

Расширены представления о роли метаболитов оксида азота в развитии и поддержании аллергического воспаления в дыхательных путях у больных бронхиальной астмой, аллергическим ринитом и атопическим дерматитом. Зарегистрирован более высокий уровень нитритов в дыхательном конденсате у больных бронхиальной астмой, в сравнении с больными атопическим дерматитом и аллергическим ринитом. Установлена ассоциация повышенной продукции нитритов в дыхательных путях с такими провоспалительными маркерами аллергического воспаления как уровень бронхиальной гиперреактивности, содержание эозинофилов в мазках — отпечатках со слизистой носа, ОФВ1 и частотой симптомов бронхиальной астмы.

Приоритетными являются данные о том, что использование уровня нитритов в дыхательном конденсате, как дополнительного критерия контроля бронхиальной астмы на фоне долговременной базисной терапии у детей, позволят повысить эффективность лечения больных бронхиальной астмой и качество контроля воспаления.

Практическая значимость

Определение нитритов в дыхательном конденсате может быть использовано как дополнительный, объективный критерий диагностики бронхиальной астмы у детей даже при первых эпизодах бронхообструкции, аллергического ринита и атопического дерматита.

Оценка уровня нитритов дыхательного конденсата, как критерия диагностики и мониторинга текущего аллергического воспаления при бронхиальной астме, способствует точной верификации периода болезни, активности воспалительного процесса при астме, что является необходимым для выбора программного лечения и определения сроков базисной терапии данного заболевания.

Внедрение

Полученные результаты используются в работе отделения клинической иммунологии и аллергологии ОГУЗ «Областная детская больница» г.Томска, областного "Астма-центра" ОГУЗ «ОДБ» и на базе отделения клинической иммунологии и аллергологии городской больницы №4 г. Новокузнецка. Материалы проведенных исследований используются в учебном процессе на кафедре факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета для студентов педиатрического, лечебного и медико-биологического факультетов и в рамках цикла ФУВ «детская аллергология и иммунология» для интернов и ординаторов-педиатров.

Положения, выносимые на защиту

1. Уровень нитритов выше 7 ммоль/л в конденсате выдыхаемого воздуха детей дошкольного возраста является кандидатом на роль биологического предиктора развития бронхиальной астмы в группах

12 риска и может использоваться для ранней диагностики бронхиальной астмы. Чувствительность теста у пациентов с первыми эпизодами бронхообструкции, атопического дерматита и аллергического ринита составляет 64,7%, специфичность - 75%.

2. Продукция нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха повышена при атопических заболеваниях у детей (бронхиальная астма, аллергический ринит, атопический дерматит) в разной степени, причем у больных бронхиальной астмой средний уровень нитритов выше, а при атопическом дерматите - ниже в сравнении с аллергическим ринитом. Измерение уровня нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха является дополнительным биологическим маркером оценки эффективности контроля бронхиальной астмы при долговременной базисной противовоспалительной терапии у детей. Его использование в дополнение к существующим клинико-функциональным инструментам оценки эффективности лечения позволяет улучшить контроль бронхиальной астмы путем формулировки целей лечения, ориентированных на подавление воспаления.

Апробация

Материалы диссертации доложены и обсуждены на XIV Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), V международном конгрессе молодых учёных и специалистов «Науки о человеке» (Томск,

2005), VI международном конгрессе молодых учёных и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2006), V межрегиональной научно-практической конференции молодых учёных-педиатров «Здоровье детей - наше будущее!» (Томск, 2005), VI межрегиональной научно-практической конференции молодых учёных-педиатров «Здоровье детей - наше будущее!» (Томск,

2006), VII межрегиональной научно-практической конференции молодых учёных-педиатров «Здоровье детей - наше будущее!» (Томск, 2007) областном обществе детских аллергологов-иммунологов (Томск, 2005), совещании кафедры факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета СибГМУ (Томск, 2007), врачебной конференции ОГУЗ «Областная детская больница» (Томск, 2005 и 2006).

выводы

1. Установлен комплекс клиннко — прогностических факторов высокого риска развития бронхиальной астмы у детей раннего возраста, включающий наличие атопического дерматита и/или аллергического ринита и/или бронхообструктивного синдрома, а также повышенный уровень эозинофилов в периферической крови, назальном секрете, выскоий уровень иммуноглобулина Е в сыворотке крови и нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха. Повышение продукции нитритов в дыхательных путях у пациентов с первыми эпизодами брохообструкции, аллергического ринита и атопического дерматита, является наиболее значимым биологическим предиктором развития бронхиальной астмы.

2. Риск развития бронхиальной астмы при уровне нитритов в дыхательном конденсате выше 7 ммоль/л составляет 61,9% для детей с первыми эпизодами бронхообструкции, 44,4% для пациентов с первыми эпизодами атопического дерматита и 28,6% для детей с первыми эпизодами аллергического ринита. Чувствительность теста у пациентов с первыми эпизодами бронхообструкции, атопического дерматита и аллергического ринита составляет 64,7%, специфичность — 75%.

3. Установлено достоверно более высокое содержание уровня нитритов в дыхательном конденсате у больных бронхиальной астмой, аллергическим ринитом и атопическим дерматитом в сравнении с контрольными значениями. Самый высокий уровень нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха выявлен при бронхиальной астме, самый низкий - при атопическом дерматите.

4. Показано достоверное повышение уровня нитритов дыхательного конденсата при обострении и увеличении степени тяжести астмы, что отражает активность аллергического воспаления стенки бронхов. Уровень нитритов в дыхательном конденсате ассоциирован с бронхиальной гиперреактивностью и относительным количеством эозинофилов в мазках — отпечатках со слизистой носа у детей, больных бронхиальной астмой. 5. Применение длительной (не менее 24 недель) адекватной противовоспалительной базисной терапии у детей, больных легкой и среднетяжелой бронхиальной астмой, позволяет добиться контроля воспаления и снижения уровня нитритов в дыхательном конденсате. При тяжелой бронхиальной астме данная продолжительность терапии не достаточна с позиции клинико-функционального контроля и контроля воспаления в дыхательных путях.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях ранней диагностики бронхиальной астмы у детей группы риска дошкольного возраста (дети с первыми эпизодами бронхообструкции, аллергического ринита и атопического дерматита) может быть рекомендовано определение нитритов в дыхательном конденсате биохимическим методом с использованием реактива Грисса. Диагностическими могут быть признаны показатели, превышающие контрольные (> 7 ммоль/л).

2. Определение нитритов в дыхательном конденсате рекомендуется к использованию в качестве дополнительного, объективного критерия эффективности долговременной базисной противовоспалительной терапии бронхиальной астмы у детей. Объем базисной противовоспалительной терапии следует сохранять до нормализации уровня нитритов в дыхательном конденсате.

3. Рекомендовано назначение долговременной адекватной базисной противовоспалительной терапии при бронхиальной астме у детей. С этой целью в качестве стартового лечения целесообразно применять ингаляционные кортикостероиды в низких дозах или в сочетании с ндлительнодействующими бета2-агонистами длительностью не менее 24 недель. Для больных тяжелой бронхиальной астмой продолжительность стартовой базисной противовоспалительной терапии должна быть более 24 недель, до нормализации уровня нитритов в дыхательном конденсате.