Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Клиническое значение изменений в системах фибронектина у больных туберкулезом легких

РГ 6 од

I о Ш1 ^

Росашстля АКАДЕМИЯ ШШЖКНХ НАУК

ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧШ-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ

ЗДС ею. 24-002.5*010.23.24:977.15.022

ГРЕГОРЬЕВА Кяшва йаадвмиразаа

КШИЧЕСКОВ ЗНАЧЕЯЙВ ЙЗЖНИШЯ В СИСГВЗ «МЕИЯВШША У БО&ЙНХ

туварвивэсм лш

14. СО. 20 - Фняйщзш

Автореферат

десеряацнн ва сокскаянэ ученой степени квядядата издвцинскиз иаук

НЬСКБЗ - 18БЗ П

ТУБЕРКУЛЕЗА РАМП

Ва права» ишоииси

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском институте туберкулева Российской АШ (директор - академик РАМН, профессор А. Г. ХЬменко) .

Езучай рувоаоадада;;-- доктор медицинских наук,

профессор Г. а ■.Bassasttfl.'

G&ZSZUäSS сзпшзхзи доктор медицинских наук, профессор IL IL Чувака© доктор ыедкцкнскшс ваук. профессор-.А,Д. Тагскоття

Езщгзя c^xmsz&zzr Московский научно-исследовательский институт туоеркулаеа Ш Р& ,

Задата состоится "/.ff BS3 т. в часов на

ааседаввн Диссертационного СонетаXД. 074 29.01) при Центрааьво научно-исследовательском институте туберкулеза Российской Акад ши ьэдяцкнских наук (1075S4.Ыэсква, Яувсказ аддэя, д.г).

С дассертацией шш> ознаккапться ь сноякотеко Цзптральпо ним työejMijr^aa-РАЖ .

Автореферат разослав ¿¿-¿j/c'<L юэз г.

>cein£ сакретар! сдоцгалгзярованвого Ученого Совета яра ЦНИИ РАШ. доктор мвдкпинских Еаук, профессор

авмя хйрякпвчяяжа работы

Актуальность работы. Сформулированная более 30 лет назад концепция искоренения туберкулеза оказалась нереализованной и прогноз не оправдался ( А. Г. Хоменко, 1292). В настоящее время, несмотря на наличие большого числа мошных специфических химиопрепаратов. полного излечения у впервые выявленных больных туберкулезом легких /дается добиться лишь приблизительно в 70Z наблюдений (А.Г.Яэмен-so. 1988). Существенное влияние на эффективность проводимого лечения оказывает состояние неспецифической реактивности организма Зольного, складывающейся из сложной системы разнообразных клеточных я гуморальных реакций и обеспечивающей процессы воспаления, отграничения патологического очага я репарации (А. М. Чернух. ¡.979). Яэучеядо отдельных компонентов этой системы в разные периоды и при разной течении туберкулезного воспаления углубляет понимание оОпш закономерностей эволшии специфического процесса и мояэт в гюеледухшм явиться основанием для разработки новых методов патогенетического воздействия, дополнявших специфическую терапии*

В последние голы большое внимание в качестве фактора неспе-шгфической зашиты привлекает к себе подифувкШгоаадьный гликопро-теин Фибссшсгин (<Ш). отраадий важную роль в поддержании гоме-«стаза и развитии репаративиых процессов в организме ( Ена я. и. и соавт. ,1391; Нупез R. 0. .1990). Шрокий спектр физиологических ■функций ФН-з . включавши участие в процессах миграции, адгезии и пролиферации клеток, реализации фагоцитоза й в свертывании крови. - обусловлен его способностью взаимодействовать с огромным числом лягаядов и с мембранными рецепторами фибробластов. эндотелиаль-зых. , эпителиальных, ишунокоьшетейтньа и фагоцитирующих клеток ( Литвинов Р. И., 1984*. шаров И. А. И соавт. .1087. Hvnes R.O. . Yamada К. M. .1962; Pcwmier С. G. al. .1083; Saba T. M. .1989). Присутствие ®-a в Соонхоальвеолярном пространство, по-видимому, является важным фактором зашты и очищения терминальных воздушных путей (Nay/ в. et al. .1989). Установлено активнее участие œ-a в сепаративных процессах, а при избыточном накоплении - в Фибрози-ровании легочной Т1?авй ( Kellev J. et al. .1085; Schaifna«ei D. E. et al. ,1987).

Приведенные денные позволяли прешшйзяя». что системе Ш-а лоядаа принадлежать заметная роль в развития, формирований харак-

тера течения и исходах туберкулезного процесса Однако до сих по? этот вопрос оставался практически не исследованным, что послужил основанием для проведения настоящей работы.

Рель и задачи исследования. Целью настоящего исследована явилось изучение состояния системы ФН-а при развитии и различим вариантах течения туберкулеза легких.

При этом ш ставили перед собой следующие задачи:

1. Определить закономерности изменений иммунореактивноп Ш-а в плазме крови и в бронхоалъвеодярной лаважной жидкости : зараженных туберкулезом морских свинок -в различные период! естественного развития генерализованного туберкулеза и при спеии йической химиотерапии.

2. Изучить содержание иымунореактивного и функционально ак тивного Ш-а в плазме крови у сольных с разными формами и разлив ным течением активного туберкулеза легких до начала химиотерапии

3. Изучить содержание юмуноре активного ФН-а в бронхоальвео лярных сшвах у больных туберкулезом легких с различными формам и клинико-рентгенологическими вариантами течения процесса.

4. Определить взаимосвязь показателей ишуноре активного функционально полноценного плазменного Сй-а с квиененияыи системе гемостаза у Сольных активные туберкулезом легких.

5. Быасшггь вакономерности в динамике показателей систем плазменного ш-а на равных этапах и при разной эффективное: комплексной химиотерапии у больных туберкулезом легких.

6. Ва основании всех полученных данных оценить место показ* гелей системы Фй-а в комплексе диагностических лабораторнь исследований у больны» туберкулезом легких.

Научная новизна. Впервые при экспериментальном туберкуле; изучена содержание иымунореактивного ®-а в плазме крови я бро> у* альвеолярной лазахной жидкости морских• свинок в равные фш ¡ютил туберкулезного воспаления и полученные данные сопостш лены с характером морфологических реакций. Впервые изучены ив№ нения обоего и функционально активного ®-а в плазме крови больных с разными вариантами течения туберкулеза легких и щ разной эффективности комплексной химиотерапии. Впервые ори тубе] кулезе легких установлена взаимосвязь низких уровней плазшнно; £й-а с латентно протекающим синдромом внутрисосудистой коагуляи щ&'вж- Впервые у кттнх туоеркулевом легких изучены изменен: Ещщржания в&т ® яядкося Ррпнтпагьвеолярного сшва в установл«

- 3 -

взаимосвязь этих изменения с характером, исходам» и осложнони-I специфического процесса

Практическая значимость работы. Результаты проведенного •ледовшшя позволяют рекомендорать определение иммунореактивно-Фй-а и его функциональной активности в плазме крови для оценки ■пециФической зшдитноЯ реакции организма и в качества возможно-косвенного признака коагулопатии потребления при латентно про-гакхвем ДВС-синдроме у Сольных туберкулезом легких. Определение [ержания иммунореактимого ФН-а в Оронхоальвеолярном смыве мож-испольэоватъ для оценки характера местных тканевых реакция у :ьных туберкулезом легких и прогнозирования течения процесс«, «деление показателей общего и функционально активного «1-а в зме в сроки до 3 месяцев лечения может служить ориентировочным ¡терлем при оценке перспектив химиотерапии у обследованных ¿ннх. В более поздние сроки их определение является дополни-ьным критерием в оценке достигнутого результата лечения.

Полсжмшя^ выносна аодиту: ибронектин активно участвует как в системном ответе организма туберкулезную инфекцию, так и в развитии, точении и исходах альнкх изменений в легких.

триоду мобилизации защитных сил организма при туберкулезе со-ствует высокое содержание иммунореактивного Ш-а в плазме крои в жилкссти бронхо,альвеолярного смыва Резкое падение уровня а в этих биологических средах служит проявлением иетаболи-кой декомпенсации и наблюдается при неблагоприятном прогрессивен течении процесса.

ля активного туберкулеза легких характерна высокая степень ктивацш циркулирует?™ 4Н-а, прямо связанная с тяиестью спе-

нческо.го процесса ..-,.'--..-«нам-лческо'-" определение общего и функционально активного Фй-а яизме кроен в процессе химиотерапии позволяет контролировать э:И"ктяйнусть, . оцонивать тенденции в-течении заболевания и юту достигнутого биологического эффекта и, тем самьм, свое*- . ж но корректировать проводимое лечение.

Й^ЙК«'.* -^яультатов исследования' в . практику.. Определение * ■ в плгс'1«.кро.ви--и'в «идкос'ти бронхоальвеолярногп смыва внед-1 в практику работы терапевтического отдела и лаборатории био-!й ШгайТ' РАМИ. • продпохено для внедрения в практику противоту-флезных. учрехдошя на семинара, по биохимии для врачей-лабо-

рантов противотуберкулезной слуибы (ноябрь 1082г., Москва)

Апробация работы основные результаты работы доложена и обсуждены ка научной конференции ДШИГ РАЖ (1992г. ),на XI Съезде фтизиатров (Ст-Петербург,1992г.), на III Национальном конгрессе пульмонологов (Ст-Петербург,1992г.), на симпозиуме "Цитокины при туберкулезе, других инфекционных заболеваниях и болезнях легких" (Москва, 1ввзг.).

Публикации. По результатам выпож&йных исследований опубликованы 3 научные работы в центральной печати.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 179 страницах машинописи (без таблиц и рисунков 141 страница),состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы,, включающего 67 работ отечественных:и 148 иностранных авторов, иллюстрирована 30 таблицами и 24 рисунками.

МАТЕРкАШ я шгода иосхщшшш

В основу клинического раздела настоящей работы положены материалы обследования 147 сольных с различными формами туберкулеза

легких, находившихся на лечении в клюшке ДНИИГ РАМН в 1990-1992

1 * •

Среди обследованных было НО мужчин и 37 яенщин в возрасте от 18 до 67 лет.

При анализе по формам заболевания наибольшую грушу составили больные инфильтративным туберкулезом - 47 человек. вмброэ-но-кавернозный туберкулез. бил диагностироваву.30 больных, очаговый - у 24, кавернозный - у 16. туберкулеыа - у.. 16 и диссеминиро-ванный туберкулез - у 14 больных.

Среди обследованных у 89 ваболевание Оьшо выявлено впервые, 51 имело место обострение иу7 - ренидив туберкулезного прс»-пессг-

Полоствае образования ори рентге нологическоы исследовании были выявлены у 93 ( 63,32) больных. Бектериовьшеаение методами бактериоскопии и посева обнаруяево у . 103 (70ЛХ)' больных.

Всем оольнш при поступлении проводилось общепринятое во готивиатркн кдинико-рентгено-лабораторное обследование, ири необ-xzz&szxk расширенное sa счет дополнительных и факультативных ме-

шсолргзвандв.

.Показатели содер;2±шш фиброиеютша в плазыэ крови и ВАС (и^г/мз) у еарахенних туберкулезом морских сшшок при спонтанном хечзшш инфекции и лечении хшшопрепаратами (и+пи.

Шторная для

исслздогшши

здоровш шеотныэ п-16

Срою! после зараг.йшш и продолжительность лечения

1 Нед.

1 !',ое.

2 мес.

2 над.

1. 5 мес.

3 ыес. 2. 5 иео

Кровь

Е\0

Мрешь

или

-146+34,0

0,16+0,02

446+34,0

0,1(5 К), 02

1. п-12

273+33,0 !> <0,01

0,33+0,03 р <0,02

Естественное развитие туберкулеза

2. п-14

519+32,9

р1-2<0,01

0,18+0,02 р1-2<0,05

а п-19 230+26,0 р «0,01 р2-3<0,01

0,70+0,10 р <0,01 р1-3<0,02 р2-3<0,01

Лечение химиопрепаратами

4. п-12 184+35,2 р <0,01 ра<0,01

0,24+0,05

5. п-12 568+50,9 р4-5<0,01 ра<0,01

0,37+0.06 р <0,01 ра<0,01

б. П-16

650+26,1 р <0,01 р4-6<0,01

0,73+0,0? р <0,01 р4-6<0,01 р5-6<0.01

р • Д|,С'1'оцерн;>и1Ч р&ьлични по сравнению со вдоровым контролем ра до-./спгвршхи-ь различии в аналогичны« сроки ыеаду сравниваемыми группами.

детельсгвозало увеличена содержания альбумина в ЕЛО с 0,26+0,03 до 0,34£0,03; р<0,05).

В период генерализации туберкулэзвого процесса и штеасивЕО-го развития в легких ограниченных спэц;1ф::чес1пп; очагов в крови отмечался острофазнш рост концентрации СЭ-а, тогда как в БАС .содержание его снизалось, до исходных величин. С учгтоу данных лиге-' ратуры ш оогяснпли згу траасфориацет ютенсввшл лэгсальшм потреблением ФЗ-а в процессах фагоцитоза и рсаццошгом.сго . совшстно с фибрином в первичный эксградз^шкщшз шхржс прп образовании туберкулезных гранулем. Шзсте с той, рос? кэнцгнтршш Ш-а с крови свидетельствовал о его иптенснвкэП иэй;ш;за1дш ■ в качестве кошонента защитных реакций (см. табл. 1).

Терготалькоя фазе заволзвашш сопутствовало 1:схосзи;э низменного пула Ш-а при очень еначигельном накоплении ого в бронхе-.легочных секретах (си тгДд.1). Одним из факторов, определявших накопление Ш-а в бронхолэгочноы пространстве в в?от пор:;од, несомненно служило повьшгииэ сосудистой проницаемости и ускользание в ткани ялазшнного белка. Однако при той кптазтра&жспгГ.! картине, когорат 'выявлялась о ото? период при гкогололпксгкй! исследовании, следовало' отдохь ыассцзвого связшзания СН-а с с5-ваютшиая травшрованкш 'коллагеном и огроазам количествам пол-. вишд клгточзых элэкгнтов. Прпсутстьаз о сзлсо шшзат-

раша свободного СН-а косвенно свидетельствовала об утрате ш способности связываться с различные лшищс^од, т. е.' о сЕйчитодь-пом «шгэяиа его протекторных свойств и

Ез раннш: стапах гзчаит уровень СП-а в илазг^ крови и ¡гасти БАС 'у кйвоткщ 2-й группы был блязоя г. показателям изданных етзотных в парный период инфеюки и характеризовался пэри-распределенкаы <Ш-а из кров;; в Орогасогльвеоларво$ прсстрацсзъо. Б более . поздние сроки ' хшштерашк у л&чзниых хзшогвых, са •¡гсгвчного рассасывания специфаодскюс избиений и р^вгрг^^ги фюропгастическнх реагавй в легочной ткани г; друга: органах, происходило синхронное карастанкг концентраций <Ш-а о ¿лазь» и в&. отраззаз состоавкз'истушюа юбюзашш в систоьв С5-& Сса табл.1;,

Таксы образов шаше догоергдевха яогх&ерзш л&гг ¡;з201каг црс-даологенп? оо агишяоз участке. с сюлзщш 8?Сгр;5УЛ5визгс

■ гпгугппг , «ч-»^*- г г*«^

«ммА^им; ч ... .—, ^а*«^»^!«»^^ V V«« «

всех обслэЕоггшш болыш туйор^/хозом легких при поступлении в клинику показал, что средний уровень иммуцореактивного ФН-а у них достоверно не' отличался от пасазателей здоровых людей, что являлось следствием значительных разнонаправленных сдвигов в его со-яекавииу отдельных пациентов. -Вместе с тем у всех больных имело место закояо;.:зряое усшйаие• инактивации Ш-а в кровотоке, степень которой была прямо взаимосвязана с тягэстыо и активностью процесса ( табл. 2). :

При анализе зависимости «эйду показателями плазменного ФН-а я Форьзмл заболевания оказалось, что у болышх янфильтративным, кавернозным и • дкссеышшровашш тубергсулезом средние показатели обсего ®а 'плазмы, (389,2+28,7 nscr/м, 394,0+38,5 мкг/мл и 432,2+57,3 гот/ил. соответственно) достоверно превьЕали яор?.!альный урогзпь- (р<0,05). При зтом-для кнфяльтраишного и якссемшнрован-нсго туберкулеза бьш хароэтерна очень интенсивная eró инактивация .и соязргллш фуиэднойальЕо. полноценного ФН-а в плазме при эиа сор:"" сс5олеЕ2Я1Е1 било ониязно до 170,5+33,2 да/ив и 162,5+70,7 ,':т/?'1 (р<ОЛ п <0,05).' У больных гавэрнозьъ-м туберкулезом стоссгь inrcicrrsaurni СН-а была шаез и за счет роста обсэго пула СИ-а г.Ссог:г::сэ содсргзяггэ его' футашональпо активной <$рак-•внй 53-а оагсяяоса сор«агэий1 (224.8+46,2 ыкг/мя, р>о,1). По-зи-.яавадиу, тгг.сэ • сос?псгзп::е сбсзго к функционально активного ФН-а этрагзло ептазлззУП тга зевотой реолщгот со стороны систеш ФН-а 7 батанып.с'оютзтсл процессом, ко без вырагэнпых явлений прог-рЗССПрО£ОЛ"1. '

. При laicos фзрют 8С50ЛЗЕ2ЛКЯ (очаговом туберкулезе, туберку-лзкэ) ёрэдшгй уроцет !дг?гс?ештшкйч> £Н-а а плазме ке отличался от пекг.ватолой доноров (325,8+45,3 ьяг/мл и 322-, 5+33,0 • írtr/ил) од:тг*.го его пнистпвацня в. кровотетю была уси-лзпа, ap320Z3' п с*тпг?зпхг:э в ispc&n евсояягаого и относительного со-.дорг.'^чпп ого сзакгркшьп» аолпоцзпноа Фрагяши (соответственно до ¿£3,3+27,7 ?ДС?Л!Л С 45,СИЗ,и%} П 141,2+33,9 ПТ/МД (47,0+11,6%); Р<0,01 п р<0,С01). При зропжзском течении доструютзяого процесса-у-бодзшя с ¿^броэпо-пзгеряознкл туозркуиззом- одним из прс-зззлэкя. гатсбзггсгскоа дзгео'ятгясашгп сказалось енпгэние общего С0Д2Р.ГШПЗ- йяхязквго CHi до 203,0+26,4 цгг/ня, • что сочеталось с-рхглм уровня его сушяггоналвг» шэдзкой <й>акшга U31.3+C!J,S ISffASÜ П, П0-ЕЗГ2Я1!7. СЖЗ«52ВЬ отрюсаольиоо

Таблица 2

Содержание шмунореактивного а функционально активного фиОронектина.в плазме крови у больных туберкулезом легких при поступлении в клинику и в процессе химиотерапии (М+т).

\ Показатели ¡Группы

¡оОслелованных

йлаунореактивный-23, НКГ/Ш!

Функционально ккг/ыл (

!

--

активный % от обще

! Здоровые

49

331.5+11,2

18

255,6+17,2

77.1+2,1

! Больные Iтуберкулезом (При постушге-! НИИ

!Черэс 1 иесзд ; лечения

|Черен 2-3 це-|сяда лечешя

¡Черег 4-6 иэ-¡сяцев лечения

65

ао

и

19

353,9+14,5

333,9+30,2 р < 0,05

419,2+21,2

' р <о7оо1

РК0.02

»259,0+42,7

54

27

32

11.

163,3+16,2 р < 0,01

175,3+28,4 р < 0.05

227,3+24,0 р1< 0,05

218,7+29,3 Р1< 0,1

.40,9+2,1 р < 0,0

45,0+4,

51,5+3,

р < о.с рК о.с

57,8+4, р < о,С р1< 0,(

р - ДОСТОЕЭРНОС

р1- достоверность

ъ разлший по -.сравнению со здоровьем контрол< различна по сравнения с исходными данннаи.

п

п

у ГЛ Г

< и.и

Для оотрофазного синтеза плазменного ФН-а у больных туберкулезом легких одним из стимулов служило интенсивное размножение МБ? в организме. 00 этом свидетельствовал достоверно более высокий уровень общего <Ш-а в крови у больных с массивным сактерповы-делением по сравнению с таковым у абациллярккх больных (393,5+22,0 МКГУМЛ и 310.6+21,2 мкг/мл; р<0,02).

Анализ взаимосвязи показателей общего и функционально активного ФН-а в плазме с наличием и характером деструктивных изменений в легких показал, что при отсутствии деструкции средний уровень иммукореактивного ФН-а в плазме больных укладывался в пределы нормы (338,2+30,5 мкг/щ). хотя содержание его активной фракции было вдвое снижено (130,3+22,1; р<0,01) . Свежим деструктивным изменениям (преимущественно у больных инфильтративным туберкулезом) сопутствовало достоверное увеличение содержания обцего ФН-а в плазме по сравнению с нормой (384,1+25,6 мкг/мл, р<0,05) при приблизительно тшсой г© степени его инактивации,что и у больных без деструкции.

При анализе взаимосвязи показателей плазменного СИ-а с туберкулезной интоксикацией обнаружилось, что при умеренно выраиенных проявлениях специфической интоксикации содержание общего иммуно-реагегивного ФН-а в плазме больных было достоверно выи.;, чем у пациентов"- без клингаот-лабораторных признаков нчтоксикэцик (380,1+2С,1 ыкг/мл и 267.0+18,8 мкг/мл; р<0,02). При этом у больных с ■ умеренно вырагэшюй интоксикацией росту общего пула плененного (Ш-а сопутствовало нарастание интенсивности его инактив-ции, н ' процентное содержание Функционально полноценного Оелга снижалось с 47,7+6,3% до 38,8+3,37., хотя за счет повьпзенного поступления ФН-а в циркуляция аСсо.зшныЯ уровень его функционально активной франции в крови сохранялся в тех ге пределах, что г I группе больных без кгто!ссш:?и:и (157,2+26.4 ¡¿кг/мл и 172,^±1:2, Ь ют/т).

У больных с тякелой интоксикацией возвикаяа тенденция г. сн;<-г»шз> сод&ргзяия я обтто пулз. л функционально активного вя-а (343,5+37,9 шУМЯ-Я 137,5+37,0 ькг/ял). В условиях кассявксгс, вкэроса з цкркудядиэ фнзпомгкческах аиганю» Ш-а это ыогс» оыло езяводягь к лкс52икцга- £згщвтаркоя спстош я усугдоепкв тяга ста

Л :г;о',м., псзгсезкУ гс'-пгагн, что ссдзрг.'Л»

при поступлении в юшхку подчиняется законоизркооп: - -'sm jsxz реакгантов острой Сазы. Однако особенности футаящок: 0-&,

связанные с его интенсивным потреблением, приводы: что у

значительного числа более тяжелых больных"развивается ого. относительная недостаточность, способная слупить одним из факторов- неб- • лагоприятного течения процесса

ш проанализировали частоту различных отклонений от-нормы показателей ншунореаэтшгого СН-а плззш. Оказалось, что у 40,4% обследованных они не виходшп: sa пределы доверительного интервала здоровых доноров (250-410 t,¡nr/ыл), у 82,6% Больных. отмечался высокий (> 410 ККГ/МД)_ И 7 26,7% больных ■* HKSraíl (<25Q},Sír/0). уровень общзго £Н-а в кров;:. ДиффзреншфовпздьШ анализ показал, что для всех сольев: с вшкавг содержанием 1гэдж>реаа?Еааого £н-с в плазме былн характерны выракэнкыз ЩдаирагшЕ® рзагакк в'Легочной ткани л значительная интоксикация. У содавдякшгр большинства (89.3%) больных этой группы отшчалаоь деетрукгш гзгои-кой ткани, у 07, г% »¿зсто яшехйг ео

внимаю» я&злийэ фунтах; СН-а кы; ¿ядулитора еасшюега ьэнош:-тарногм2кро$ггальной сйзтош, его позьеэшпг. урэззш». у ваош& с зксокой активностью туберкулзваого воссахзюз г. кжко "Cato

раецзьить как острофазнув геотскую рзашвз 'оргслззг^.

Обширные- воспалхтельнкз п, особенно, дз№руш®нкз, просооса г приводят^ к интенсивному к длительное выбросу с шр-

кузацта фпзкологпчзских шгандог йй-а, в- врявшзю способна приводить к истоеззшю его влази-знпого пула п , овозрздошшр» к сешв-;г»э активности фагоцитарной скатеш. Пэслзкзз. у сеогэ о*:зро?£>, .vo.vE'T явиться одшы i® звеньев дальнеСгэго.cporpscsnposi-'f:.^ у«-' беркулзза с такту шшзшеек сути шшшй 'согласуется вхзккЗ-уровень плазызндого SS-a, ейкаруг-зкпы! не.;,а. у 0 бэлыиг: с прогрессирующим фкброзно-каворяозш;,; и у 4 Оо&аых с' оаарак cotí о яротеказагии шбшемгратявал туборкулозоа язиех Ski IS .бодыхл: доставили большз долозикк.в груше пздкзекю с шишл esicscsc-лями ®-а остальная часть данной грушш бша предетаздэна боль-íkíc-i с обострениями аграшгчэянь2\спеш;фхчсс1шх процозссх;. Ехх-схй вровень <25-а у этих "огашх шг рцгь oekoíx цэ щвдася црзчкз дктивлвшки вроцзсса пра исходно ызлих федаак згсосжсет.

Группа больных с шгжзехза oSsp.ro Ос. в'ерэдзгхх :r¡ic:p-вала юрьа во- сгозиу езотевг Guza-pzzmipozzaS. (tea '-з ой. ог-татднао ■ цргеЗладзая изагесш с & -eposes -tí^mz-

-13: г.'рх^икоЯ интоксикации. В зш случаях фазиологи-чэс!с::1 уроззяь '"ЗЬа г. плазкз, видаю, был адекватен статусу больные, еоеспечиззл достаточное участке данного белзса з защитных ре-шшш. О другой стороны, у больных с сбЕирными II быгтро прог-рзссирущ&я процесса!!:! Формально нормальный уровень ФН-а скорее служил отрайзнпоы недостаточности в одном из звеньев гуюрадьвий з агглт

При сопоставлений показателей общего и функционально активного СЗ-а с интегральной оценкой состояния систе>-.<ы гемостаза у 30 больных деструстизвкы туберкулезом легких было обнаруяэно, что у ОбСЛЭДОВаШШ бОЛЬНЫХ шёл МЗСТО Н9 ТОЛЬКО ОГЧеТЛИВЫЙ гшеркоагу-ляцпонный сдвиг, но и латентно протевата-й процессвнутрисосу-дгетой коагуляции крови ( ЛВС синдром).

Хронически лротеказпиЗ протес внутрксосудистого свертывания крови с закономерным рэигпшяш выбросом з циркуляцию пезыпонных галгаеств физиологических лигалдоз <ЗН-а (гепарина, ШЮ, РШ<М) обгяшш высокую степэиь его фупкшюналыюй шсктявашга у обследованных . больных туберкулезом..

Е^гстз с тем у Оолынк с пкзкоа шюнтрзцхэй гешунереакпго-пгого СН-а 'з плгзиг (<£50 у.т/".л) гораздо болоэ отчетливая! бита: пршкачи лзтонтпо проюказгэго ДВО-сплдрсма (более значительно Снл1 сшггзяи ДПТЗ и дт III и боле®. тхетй океза-ссъ концэкградоя ШЭ.

Палучзнпыэ рззулатащ пегазалл, ч?о етезтга уровня пммуво-рэазсктого СН-а э плзз!~э у Сольный с десгругагпзкьи туберкулезом позлнкаэт по толь*® еслэдстглэ его участил з собственно икфекцм-с:птом процессе, по п гюгэ? Сеть одним пз проявлений коагудопатяи потребления при гзт«г?яо. протэкгетэм ДВС-сгащрош.

Дашз розультс?сз спрязямгяя показателей обпего и функционально порайонного СН-а з разккз сроил комплексной яиодгот©радив

■ показал, 'гго ¡сокцептрзшз {адупорэскшвкого ФЯ-а угл через 1 мвс.

■ гакотер-ДйП замзтпз пзрасталз. ' а к 2-3 мес. лечения достигала г^кезз-'ал&гг.я зпачзгпгЗ, дас?опзрпо аргвкавпжг исходный уровень (см тсбл.2). Результата аил пояностьо совпадали с даинчми егкпергкз'гга я еггаэгэльетповап о атом, что- яоетеяенное укеяыл?-

■ ел? выразяпсстя ■ иасзтатязго-покроигсзсия я иаФяльтративгйя: . ахпаггтгг&ЕШ ргетгй з -лггкпз еояросодзалось ешкетггм перегода

СЗ-а -"3 к.у^л^оргсго руслз з' очзг ?л>сгбого ткетеьзго яогрзге*-. пп а сга ссмя* ^^гпягзло'ксголпо'пасо.'сузз <осгро£сзяув? про-

дукцию этого белка у больных туберкулезом Поскольку шотшкоеи специфического воспалительного процесса к 3 шс. лечзккл еще сохранялась, высокий уровень плазменного ишунореактивного ФН-а в это время становился маркером значительного напряжения защитного, потенциала организма. Б более поздние сроки наблюдения, через 4-5 мэс. лечения, вместе с дальнейшим рассасыванием.воспалительных изменений в легких, уменьшением и закрытием полостей распада средние показатели иммунореактивного ФН-а приближались к нормальному уровню.

Соцертание функционально активного ФН-а в плазме крови у обследованных Сольных туберкулезом легких уже через месяц комплексной химиотерапии также начинало постепенно увеличиваться, что было обусловлено как повышением концентрации общего ФН-а, так и снижением интенсивности его инактивации. Последнее мы связывали с уменьшением интоксикации и свойственных ей метаболических сдвигов, в частности, - в системе гемостаза (см. табл.2).

Через 3 месяца лечения уровень функционально активного ЗН-а в плазме уке достоверно превышал исходные показатели (р<0.05) к приближался к нормальным величинам, Происходило это прехзд'цзст-зэкно за счет значительного повышения общего пула <Ш-а плазш, тогда как степень его и-^ктивадал в кровотоке хотя и укзяьсалась достоверно по сравнению с исходной (р<0,05), но все ес,э значительно превышала контрольные показатели Сем. табл.2).

В более поздние сроки наблюдения у больных туберкулезом легких устанавливался близкий к нормальным значениям абсолютны;"; уровень Функционально активного ФН-а, что было результатом дальнейшего уменызения степени его инактивации. Одншео она оставалась достоверно более высокой по сравнению со здоровыми лядия, что косвенно свздэтеластвовало о незавершенности ЕЯфэкцгднаого процесса (ск. табл.2).

у 51 больного с разными формами туберкулеза лзгкк бнлз проведено определение имнунореактивного <Ш-а в бронхогльБеоллрн^:: сыьшах ш порайонного, а у 22 из них - одновреиэнно м из колтрэ,-латерального, рентгенологически интактного лэгззго.

Средний по,-азатель ФН-а в смыве из ентекпюго лзгкаго соста-В15Л О, ЗСНр,04 ккг/кг белка При этом содержите £3-а-в бронхоаль-веелярноы пространстве резтгенолопгаескл шш&ггного легкого у болиннх с различные фор:,аул туберкулеза значительно вариировало. йагбелее высоким ста «казалось у больных флброзно-каворпозплл

туберкулезом (0,54+0,14 мкг/мг), наиболее низким (0,14+0,05 мкг/мг) - при очаговых процессах. При других формах туберкулеза уровень И-а в интактном легком имел прюнедуточшм значения. По-видимому, содержание ФН-а в бронхоальвеолярном пространстве рентгенологически интактного легкого у больных очаговым туОерку-ле?он бли/й всего находилось к показателям здоровых людей, поскольку большинство этих Сольных не, выделяли МВТ или имели скудное Сачтерковиделэмнз. Вместе с тем, нарастание содерханйя Ш-а в рентгенологически интаютюм легком при более тяжелом течении основного процесса и наличии Сактериовиделения свидетельствовало о тон. что увеличение нестноа ¡данцеитраипи Ф1Ьа в бронхоальвеолярном пространстве относится к ранним защитным реакциям, предшествующим по времени развитию специфических изменений в легочной ткали. В этом результаты клинического раздела работы совпали с данными эксперимента

1!а стороне поражения содержание СН-а в БАС у больных туберкулезом легких было п среднем в 2,5 раза выше, чем в интактном сегком (0.76+0,14 ют/иг и 0,30+0,04 ихг/мг; рс0.05). Разброс индивидуальных значений концентрации ФН-а в смыве на стороне поражения (0,03-5,0 »¡кг/иг бел5са) был гораздо Оольиэ, чем в рентгенологически ннтактгюн легком (0.04-0.7 ют/мг белка).

При анализе до Фор»:?л процесса наиболее высокие значения среднего уровня £Н-а а БАС из пораженного легкого выявились у Зольных кифильтративиим, фиброзно-кавернозным и диссемированным туберкулезом легкая (0,93+0,21 мкг/нг, 1,29+0,77 и

3,9910,58 ¡кг/г,т соответственно; р<0,01, р<0,02, р<0,1 по сравнению с интактним легким). У Сольных с кавернозным туберкулезом и губеркулемами показатели содержания '(Щ-а в БАС из пораженного г.егкого были ниже и не отличались достоверно от показателей ин-гактного легкого (0,59+0,35 шг/ыг и 0,52+0,14 икг/мг; р>0,1). При очаговой туберкулезе средняя концентрация ФН-а в лаважюй жидкости из пороганного легкого была идентична суммарному среднему показателю рентгенологически интактного легкого всех обследо-занных больных, но' вдвое превышала соответствующий показатель чнутри данной форгш (0,28+0,06 икг/мг и 0,14+0,05 мкг/мг). Шлу-■генные данные показали, что при туберкулезе легких в зоне пораде-1ия всегда говеет, шсто накопление I ФИ-а в бронхо-альвеолярном 1ространстве, наиболее значительное' при. обширных процессах о вы-э&чонныии инфильтративяыыи и пролифератйвныни реакциями в легких.

Мы провели дифференцированный анализ клинико-рентгенологических особенностей процесса у больных с разным содержанием ФН-а в БАС.

По содержанию ФН-а в смыве из пораженного легкого все обсле-: дсванные больные четко разделились на три группы. Примерно у половины обследованных (47.5%) имело место низкое, меньше среднего суммарного показателя интактного легкого содержание ЗН-а в БАС ; <0. 3 мкг/мг). у 34.5% обнаруживались средние (от 0.3 до 1 ккг/мг.) и у 18% - высокие (> 1 мкг/мг) его концентрации в бронхо-легочяых секретах пораженной стороны.

: :,чие концентрации ФН-а в БАС имели место у 11 больных с обгиркы;^! специфическими процессами в легких. Бактериовыделение обнаруживалось у 8 из них, деструкция легочной ткани - у 9. С другой стороны, у 3 больных этой группы шел место рубцовый стеноз бронха, у 2 - фиброателектаз, а у остальных отмечалась относительно быстрая благоприятная динамика процесса Таким образом, для больных с высоким локальным уровнем ФН-а в зоне поражения была характерна значительная интенсивность сепаративных процессов, иногда с избыточной фибропластической активностью в бронхиальном дереве и легочной ткани.

Группу из 21 пациента со средним уровнем ФН-а в БАС составили в основном больные с распространенными процессами в фазе ин-фильтрашш и 6 больных с малыми формами туберкулеза в фазе распада и с наличием выраженной икфильтративной реакции вокруг очагов. Песд-дувши? анализ клинической динамики процесса позволил расценить средние цифры содержания ФН-а в БАС у больных данной группы как адекватную характеру процесса активацию местного защитного метаболического потенциала

У £9 обследованных больных туберкулезом уровень ФН-а в брон-;;оа;;ьвеолярном пространстве пораженного легкого был низким и , не презирал средние показатели его содержания в интактном легком (< С-.з мкг/мг). У половины из них имели место малые Форш туберкулеза , были слабо выражены симптома интоксикации и отсутствовали лабораторные признаки ост сю фазной реакции. Вторую подгруппу составили больные с деструктивным туберкулезом легких и бактериозьзде-дением. Среди них обращала на себя внимание высокая частота обнаружения эндооропхкта (в 502 наблюдений). Низкий локальный уровень в БдС у Сольных с выраженной зкссудатпзно-кекротичзской ре-з легла: т расценил! как' проявление его интенсивной ути-

лизавди в процессах фагоцитоза в осаэдения в первичный экстрацел-люлярный матрикс без адекватного восполнения. При этом органием утрачивал важный механизм четной тканевой загогты и гэларацч;;, поэтому процесс приобретал неблагоприятное течение со склонностью к распространению и развитию эндосронхиальных осложнений.

Полученные данные показали, что определение <1П-а в БАС мокгг слршть полезным ориентиром при опенке характера местных тканев'-'х оеакций у больных туберкулезом легких и прогнозировании течения процесса

Мы проанализировали характер динамических изменений иммунореактивного и функционально полноценного ФН-а в плазме крови у больных туберкулезом в зависимости от результатов лечения, которые у 27 больных были оценены как значительное улучшение, у 38-как улучшение и у 3 как отсутствие положительной динамики или прогрессировала процесса (.рис. i).

Исходный уровень иммунореактивного (Ш-а у больных всех трех сравниваемых групп достоверно не различался, оставаясь в среднем в пределах нормальных вначений. Черев 1 месяц лечения у больных всех групп также отмечалась одинаковая тенденция к нарастанию концентрации общего ФН-а в плазме, сохранявшаяся и к 2-3 месяцам лечения. К этому времени средние показатели плазменного иммунореактивного ОН- а во всех трех группах больных превышали верхнкйи границу нормы (рис.1). Четкие различия в динамике обгцэго пула плазменного ФН-а между сравниваемыми группами выявились черев 6 месяцев лечения. К этому времени у больных со значительным улучшением уровень ФН-a в плазме полностью нормализовался. У больных с частичным клиншо-рентгекологическим улучшением содержание общего Ой-а в плазме оставалось повышенным, сьидетелг.стпуг о сохранении достаточно высокой активности туберкулезного процесса к коррелируя с данными эксперимента При отсутствии пололмтельяор динамики и .прогрессировали« процесса в системе ФН-а нарастала декомпенсация,. и уровень общего иммунореактивного ®Ь& резко сви яался.

. Аналив динамики показателей процентного содержания фунгсетг>-нально активного да-а у больных с разным эффектом лечения обнаружил, что исходный его уровень во всех трех группах был значительно снияен. по сравнению Ь показателями здоровых людей. Чгф-ъъ Z- 3 мес. лечения при благоприятном течении процесса (1\ 2 группы) степень его янакхйвации уменьшалась ж процентное содоря&яие функцио- .

Динамика содержания иммунореак-тивного Фл-а в плазме крови на фоке лечения

мкг/мл

400 ■

'25С

Динамика процентного содержания функционально активного ФН-а в плазме крови на фоне ле-.еник

90 60 70 60 50 40

30.

20. 10

со I

о

о мес.

мес.

—'- динамика показателе!» • при значительном улучвении — - показателей при -лужении

---показателе*» при отсутствии эф£окта лзчения или прогрессировали

хсэерггсдьногс 'лнтгрэала здоровых доноров

показателе? плазменного СН-а в зависим/сети от пм'/льтятяя прирни я

налью полноценной фракции нарастало (рис.1). У Сольных с отсутствием положительной динамики процесса в условиях комплексной химиотерапии инактивация плазменного ФН-а оставалась очень интенсивной и, соответственно,процентное содержание функционально активной его фракции - чрезвычайно низким.

Через 4-6 месяцев лечения у больных с выраженной положительной динамикой процесса степень шшггягадии плавленного ®-а продолжала уменьшаться и приближалась к нормальной. У сольных с неполным эффектом лечения позитивная динамика в показателях функционально активного ®-а приостанавливалась и степень его инактивации определялась на том г© уровне, что и на предыдущем сроке наблюдения. У больных г® с прогрессирующим течением заболевания степень инактивации плазменного ФН-а оставалась чрезвычайно высокой, а уровень функционально активной фракции - стабильно низким (см. рис. 1).

В целом, изменения показателей плавленного ФН-а достаточно закономерно отражали характер динамики процесса на фоне проводимой комплексной химиотерапии и могли в сочетании с другими методами использоваться в качестве ориентира для коррекции тактики лечения.

в в в о я а

1. При. естественном развитии экспериментального туберкулеза у морских свинок, изменения в содержании растворимого фибронегагина в плазме крови и бронхолегочных секретах носят Фазовый характер, связанный с периодом развития инфекции и типом тканевых поражения. При этом сдвиги показателей ФН-а в плазме и бронхоальвеоляр-ноы пространстве обычно имеют противоположу» направленность. При лечении экспериментального туберкулеза у морских свинок зеркальный характер сдвигов в показателях Ш-а в плазме и брэнхо-альвеолярном пространстве исчезает а сменяется значительным синхронным его нарастанием в обеих средах, чему сопутствует выраженное рассасывание специфических изменений в легочной ткани и начальные признаки процесса фиброз ированиа.

2. У больных туберкулезом лептах содержание аммунореактивно-гс СЯ-1 в плазме крова подчиняется заксномерностяы, обш* для ре-актангоь остров фазы, а обнаруживает тенденцию к повдаению яри острых инфильтратявных процессах, свежем распаде и массивном Сак-

териовьщелении. Ори тятелсм прогрессирую»* течбнииаасолевашю общий пул циркулируиюго в здавме ®-а уменьваетса.

г. Для больных туберкулезом легких характерна высокая степень инактивации циркулирующего Й-а ори а^одогвоы и относительном снижении его функционально полноценной Фракция, отчасти падение уровни функционально активного ФН-а в плазме крови у больных туберкулезом легких является следствием коагулопатии потребления при латентно протекающем ЛВС-синдроме.

4. У больных туберкулезом легких во всей Сроню-легочной системе происходит накопление Ш-а, более интенсивное на стороне поражения а прямо связанное с распространенностью процесса, выраженность» экссудативной реакции и наличием деструктивных изменений. Высокий уровень ФН-а в пораяэнном.легком (более 1 мкг/мг белка) создает предпосылки для более быстрого протекания процессов репарации и фиброзировавия. низкий уровень (менее 0.3 мкг/мг белка) часто сов>тствует развитию шспеадфическах и туберкулезных эвдобрсюштов.

5. Изменения обдаго и функционально полноценного ФЯ-а в плазме крови у больных туберкулезом легких в процессе комплексной химиотерапии прямо связаны с эффективностью проводимого лечения. При полном клиническом эффекте к концу стационарного этапа лечения (4-6 месяцев) показатели общего и функционально активного Фй-а в крови нормализуются (333-33,3 мкг/мл;. 61.3+6,9%); при частичном эффекте уровень общего иммунореактивного Фй-а в плазме остается стабильно высоким, а степень инактивации его увеличенной (421+66,7 дог/мл; 51Д+З,гх); при прогрессировали! процесса в системе плазменного Ш-а возникает состояние истощения с снижением уровней как обдаго ФН-а, так и его функционально активной фракции (271+49,1 МКГ/МЛ; 30,0+4,0").

6. Определение показателей содержания 1Фй-а в плазме и жидкости бронхо-альвеолярного смыва.у больных туберкулезом легких до начала химиотерапии позволяет оценивать состояние .неспецифической зашиной реакции органшма и прогнозировать течение заболевания. В процессе лечения показатели обдаго и функционально полноценного Ш-а в плазме отряжают тенденции в течении процесса, а в конце ючениа позволяю? адюшгь полноту достигнутого биологического эф-фэяга. / .

дошвдшшз ршшяивд®

У больжи. туберкулезом легких определение обдаго ишуноре активного фибронектина и степени его инактивации в плазме крови позволяет оценить состояние неспецифической защитной реакции организма, что перед.началом химиотерапии позволяет прогнозировать течение заболевания, в процессе лечения контролировать динамику легочных поражений» а в конце его - оценивать полноту достигнутого эффекта.,..

Определение ФиОронектина в жидкости бронхоальвеолярного смыва шкет быть использовано при прогнозировании характера заживления процесса и возможности возникновения эндобронхиальных изменений. .

- СЕЯЛ ВДОХ/ (ШШШМ. ЕО ГОЗ етЗРТАЩЗ!

1.' Содержание фибронектина в гядкости бронхоальвеолярного сшва. у больных туберкулезом легких. // К1 Съезд фтизиатров: Сб. ревше. - Сашст-Пегербург, 1992. г с. 262 (соавтора: О. В. Ловаче-ва).

2. йтбронекткв бронхоальвеолярной лаваяной жидкости и крови при Експершгентальвсм генерализованном туберкулезе у юрских свинок. // Пульшнолопи. - 1092. - N4, приложение: Тез. докл. 3 Национального конгресса по болезням органов дыхания.- N942.

а Изкзнэние уровня ^ронектива в крови и яидкости бронхо-шйвоошрного лаваш- при. экспериьйитапьком туберкулезе у ыорсюя свивок.// Пробл. туб..- 1803. - N1.- С.60-64 (соавторы: Г. О. На-»ипскаа, •ла'Реаюив,*'А.В.С2вш«з). .

Дошшвшо з дачап. X5.Q7.I9S3 ?. Зая, 794 еерэз баг34Д5. Тар. 103

' ььаюа."? -Ттагаз&зг Е&СЗЗ