Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Клиническое значение иммуногистохимического определения рецепторов стероидных гормонов, HER2 и пролиферативной активности клеток в раке эндометрия
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.14
Автореферат диссертации по медицине на тему Клиническое значение иммуногистохимического определения рецепторов стероидных гормонов, HER2 и пролиферативной активности клеток в раке эндометрия
На правах рукописи
САМСОНОВА Елена Александровна
КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ РЕЦЕПТОРОВ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ, HER2 И ПРОЛИФЕРАТИВНОЙ АКТИВНОСТИ КЛЕТОК В РАКЕ ЭНДОМЕТРИЯ
Специальность: 14.00.14 - онкология
14.00.15 - патологическая анатомия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург 2004
Работа выполнена в ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова Министерства Здравоохранения и социального обеспечения Российский Федерации
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор
А.Ф. Урманчеева К.М. Пожарисский
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Л.М. Берштейн
доктор медицинских наук, профессор В.Л. Белянин
Ведущее научное учреждение: Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет им. ИЛ. Павлова
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова МЗ РФ
Защита диссертации состоится «_»_2004 г.
в_часов на заседании Специализированного Ученого Совета
Д208.052.01 ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова Министерства Здравоохранения и социального обеспечения Российской Федерации (197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д.68)
Автореферат разослан «_»_2004 г.
Ученый секретарь
Специализированного Ученого Совета,
доктор медицинских наук, профессор В.В. Худолей
Актуальность темы
Рак тела матки является наиболее частой злокачественной опухолью женских половых органов в экономически развитых странах (Silverberg S.G. et а1., 2003). В России за последние 15 лет заболеваемость раком тела матки увеличилась на 56,8% и продолжает нарастать (Мерабишвили В.М., 1998). Возможности первичной профилактики рака эндометрия, направленные на устранение этиологических факторов, в настоящее время представляются проблематичными.
В течение последнего десятилетия произошел ряд эволюционных сдвигов во взглядах на рак тела матки как на онкологическое заболевание с благоприятным течением и прогнозом (Волкова А.Т. и соавт., 1988; Максимов С.Я., 1994), доказаны роль инсулинорезистентности, локального эстрогенообразования, гиперандрогенизации, а также значение молекулярно-генетических факторов как основы для формирования различных патогенетических вариантов заболевания (Берштейн Л.М., 2004).
Эндометриальная карцинома — гетерогенная группа опухолей, состоящая из разных нозологических форм, характеризующихся различным клиническим течением и выживаемостью больных ^ИуепЪе^ S.G. et а1., 2003). Однако даже при одной и той же нозологической форме, а именно, при наиболее частой разновидности рака тела матки - эндометриодной аденокарциноме -5-летняя выживаемость составляет 67,7%, а 22,4% больных умирает, не дожив до этого срока от рецидивов и метастазов, и применяемые методы лечения оказываются неэффективными у каждой пятой больной (Баринов В.В., 2002). Биологическое поведение опухолей, обусловленные ими в а К-РЩЖЦЗД К0Щ| »ТйУСВИЯи прогноз
БИБЛИОТЕКА О»
»"•зга
з
заболевания остаются в достаточной степени непредсказуемыми даже для больных с одинаковым распространением рака эндометрия (Lax S.F., 1997). Такая ситуация побуждает к продолжению поиска тех критериев, которые позволят с большей точностью определить группы больных с неблагоприятными прогностическими факторами для проведения более жесткого адъювантного лечения.
К настоящему моменту в литературе сообщается более чем о 100 факторах прогноза, дающих представление о биологическом поведении опухоли. В последнее время для предсказания клинического течения новообразований и исхода при них большое значение придается иммуногистохимическим маркерам (Пожарисский К.М., Леенман Е.Е., 2000).
Одними из первых вошедших в практику клеточных маркеров были рецепторы эстрогенов и прогестрона, роль которых в генезе гормонозависимых опухолей доказана большим количеством исследований (Бохман Я.В. и соавт., 1993; Сергеев П.В., Карева Е.Н., 1994; Lawrence С. et al., 1987 и др.). Определение рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PR) в раке молочной железы сейчас рассматривается как обязательное условие для его успешного гормонального лечения (Семиглазов В.Ф. и соавт., 2003; Берштейн Л.М., 2002; Цырлина Е.В., Берштейн Л.М., 2002; Allred D.C. et al., 1998 и др.).
В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что эстрадиол индуцирует синтез факторов роста (Берштейн Л.М., 1998; 2000), рецепторы которых, например, рецептор эпидермального фактора роста, имеют сходство с некоторыми онкобелками (Носов Д.А., 2002). В их число входит мембранный глигопротеид HER2 (Wang D., 1993), являющийся членом семейства тирозинкиназных рецепторов и одним из самых перспективных маркеров для
предсказания возникновения рецидивов, метастазов, резистентности к химио- и гормонотерапии рака молочной железы (Пожарисский К.М., Леенман Е.Е., 2000; Хансон К.П., 2002; Моисеенко В.М., 2003; Stamon D. et al., 2001 и др.).
Ведущим фактором в механизме злокачественной трансформации клеток в биологическом поведении уже возникших опухолей является пролиферативная активность. Для выявления особенностей пролиферации клеток злокачественных опухолей человека широко используется антиген Ki-67, экспрессирующийся практически во всех фазах митотического цикла и отражающий величину пролиферативного пула (Пожарисский К.М.. Леенман Е.Е., 2000).
Однако относительно рака эндометрия значимость иммуногистохимических маркеров остается малоизученной и согласованного мнения о прогностической роли экспрессии ER, PR, Ki-67, онкобелка HER2 и сочетания этих факторов не получено (Cehrig P.A. et al., 1999; Cherchi P.L. et al., 2001; Chew S.H., 1999).
Цели и задачи исследования
Целью данного диссертационного исследования является изучение рецепторно-гормонального статуса, экспрессии онкобелка HER2/c-erbB2/neu и пролиферативной активности, определяемой по экспрессии антигена KI-67, эндометриоидного рака тела матки в сопоставлении с клинико-морфологическими особенностями для оценки его биологического поведения, главными критериями которого служат метастатический потенциал опухоли и выживаемость больных.
Задачи исследования:
1. Изучить клинико-морфологические особенности локализованного и метастатического эндометриодного рака тела матки.
2. Изучить содержание рецепторов эстрогена и прогестерона в клетках эндометриоидного рака тела матки при локализованном и метастатическом его течении.
3. Изучить экспрессию онкобелка HER2/c-eгbB2/neu в клетках локализованного и метастатического эндометриоидного рака тела матки.
4. Изучить пролиферативную активность клеток локализованного и метастатического эндометриоидного рака тела матки по экспрессии антигена Ю-67.
5. Провести корреляционый анализ между выявленными параметрами.
6. Определить значение совокупности выявленных иммуногистохимических особеностей эндометриоидного рака тела матки для характеристики его клинического течения (частота рецидивов, метастазов и выживаемость больных).
Научная новизна исследования
Впервые проведено комплексное клинико-
иммуногистохимическое исследование эндометриоидной
аденокарциномы тела матки с одновременным определением ряда маркеров, характеризующих наиболее важные патогенетические особенности опухоли, а именно, гормонально-рецепторный статус, пролиферативную активность и экспрессию онкобелка HER2/c-eгbB2/neu.
Показано, что экспрессия рецепторов эстрогенов и прогестерона служат благоприятным прогностическим признаком. Наоборот, сверхэкспрессия HER2 и высокая пролиферация клеток опухоли являются показателями агрессивного течения заболевания. Впервые показано взаимодействие изученных
иммуногистохимических маркеров, обусловливающее
биологическое поведение рака эндометрия.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Гормонально-рецепторный статус, экспрессия онкобелка HER2 и пролиферативная активность клеток - важнейшие характеристики, определяющие клиническое течение заболевания и выживаемость больных эндометриоидным раком тела матки.
2. Высокая экспрессия рецепторов эстрогенов и прогестерона являются благоприятными прогностическими признаками при эндометриоидной аденокарциноме тела матки. Сверхэкспрессия онкобелка HER2 и высокий пролиферативный пул (индекс Ю-67 выше медианы - 42%) - признаки неблагоприятного прогноза.
3. Особенно агрессивно рак эндометрия протекает при сочетании отрицательного гормонально-рецепторного фенотипа со сверхэкспрессией HER2 и высокой пролиферативной активностью опухоли.
Практическая значимость
Обнаруженные факты могут быть использованы в клинической практике при решении вопроса о целесообразности назначения адъювантной терапии и оценке прогноза заболевания. Результаты диссертационного исследования показывают необходимость определения экспрессии ER, PR, HER2 и Ю-67 для
полноценного лечения больных раком тела матки и демонстрируют возможность применения не трудоемкого, но весьма информативного метода определения рецепторов стероидных гормонов по способу D.C. Allred et al. (1998).
Апробация диссертации
Результаты диссертационного исследования доложены на Ш съезде онкологов и радиологов СНГ в Минске, 25-28 мая 2004 г., Научно-практической конференции в Пскове «Современные подходы к диагностике гинекологического рака», 16 сентября 2004 г., заседании Общества патологоанатомов, на совместной научной конференции онкогинекологического отделения НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, кафедры онкологии Санкт-Петербургской Государственной медицинской академии последипломного образования и лаборатории иммуногистохимии Центрального научно-исследовательского рентгенорадиологического института 15 ноября 2004 г.
По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 2 журнальные статьи.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методик, результатов собственного исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация
изложена на_страницах машинописного текста, включает
таблицы, графики и микрофотографии. Библиографический указатель включает_литературных источников.
Материалы и методики
Обследовано 76 больных эндометриоидном раком тела матки, лечившихся в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова в период с 1979 по 2000 г. Всем больным была выполнена экстирпация матки с придатками и подвздошная лимфаденэктомия.
Образцы опухолей фиксировали в нейтральном забуференном формалине и после обычной проводки заливали в парафин. Гистологические срезы окрашивали обычными способами и проводили иммуногистохимическое выявление антигена Ki-67, рецепторов эстрогенов (ER) и рецепторов прогестерона (PR) с помощью моноклональных антител (фирма "ДАКО") и HER2 с использованием поликлональных антител той же фирмы после обработки препаратов в скороварке для восстановления антигенной реактивности и применением вторичного комплекса En Vision (фирма «ДАКО»).
Положительным результатом иммуногистохимической реакции являлось наличие специфического окрашивания ядер при выявлении рецепторов стероидных гормонов и антигена Ki-67 и цитоплазматической мембраны при экспрессии HER2.
Степень экспрессии ER и PR оценивали полуколичественным способом (Allred D.C. et al., 1998) (табл. 1) и методом H-scor (McClelland R.A. et al., 1991). Интегральный показатель степени экспрессии рецепторов стероидных гормонов определяет сумма баллов, отражающих долю окрашенных клеток и интенсивность окраски. Положительнорецепторными опухоли считаются при сумме баллов 3 и более.
Таблица 1
Полуколичественная оценка иммуногистохимического
определения рецепторов (Allred D.C. et al., 1998)
А. Доля положительно окрашенных клеток Баллы
0 0
>0и< 1/100 I
¿1/100 и <1/10 2
£ 1/10 и < 1/3 3
>1/3 и <2/3 4
£2/Зи<; 1 5
Б. Интенсивность окраски
Негативная 0
Слабая 1
Промежуточная 2
сильная 3
В. Общая оценка
При оценке иммуногистохимического окрашивания по способу H-scor (McClelland R.A. et al., 1991) подсчитывали число ядер с разной интенсивностью окраски на 500 опухолевых клеток и результаты получали по формуле:
Н-$сог = 1 х процент слабо позитивных клеток +
2 х процент умеренно позитивных клеток + _3 х процент сильно позитивных клеток_
Оценку степени экспрессии рецепторов стероидных гормонов производили по сумме набранных иммуногистохимических очков (табл. 2).
Таблица 2
Оценка экспрессии рецепторов стероидных гормонов по способу H-scor (McClelland R.A. et al., 1991)
Экспрессию HER2 оценивали в соответствии с правилами HercepTest™ (Grown A.M. et al., 2002) (табл. 3).
Таблица 3
Система оценки сверхэкспрессии онкобелка HER2 по HercepTest™ (Grown et al., 2002)
Образец окрашивания мембраны Подсчет Оценка сверхэкспрессии
Отсутствие окрашивания или слабое 0 Отрицательная
окрашивание мембран менее 10%
опухолевых клеток
Неясное, едва заметное, или частичное 1+ Отрицательная
окрашивание мембран более 10%
опухолевых клеток
Слабое или умеренное окрашивание всей 2+ Слабо
мембраны более 10% опухолевых клеток положительная
Сильное окрашивание всей мембраны более 3+ Сильно
10% опухолевых клеток положительная
Подсчет индекса Ki-67 проводили с помощью компьютерного анализатора изображения "Leica Qwin" при анализе более 2000 клеток. Индекс Ki-67 вычисляли как соотношение площади окрашенных ядер к площади всех ядер, выраженное в процентах.
Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0. Значимость различий между средними величинами и независимыми переменными оценивалась с помощью t-test и считалась статистически достоверной при р<0,05. Анализ выживаемости производили с помощью метода Каплана-Мейера (1958), достоверность различий между кривыми выживаемости
подтверждали Cox'F-Test. Оценку силы и значимости связи между выявленными факторами прогноза определяли с помощью одно- и многофакторного анализа (Боровиков В.П., 2001; Сох D.K., 1972).
Результаты исследования и их обсуждение
Характеристика больных и особенности их опухолей представлены в таблице 4.
Средний возраст пациенток составил 58,5±7,9 лет (от 33 до 72 лет). В постменопаузе продолжительностью от 1 года до 25 лет находились 58 (76,3%) больных, средняя длительность менопаузы равнялась лет.
Стадию заболевания определяли на основании классификации FIGO (1989; 1990). I стадия была у 32 (42%), II - у 9 (11,8%), III - у 35 (46%) больных.
У 26 (34,2%) пациенток опухоль матки имела строение тубулярной аденокарциномы, у 20 (26,3%)- тубулярно-ворсинчатой, ворсинчатая аденокарцинома наблюдалась у 9 (11,8%) больных, тубулярно-солидная - 9 (11,8%), ворсинчато-солидная - только у одной пациентки. Аденокарцинома с плоскоклеточной метаплазией выявлена у 11 (14,5%) больных: в 5 наблюдениях опухоль имела строение аденоакантомы, в 6 - аденосквамозного рака.
В 38,5% случаев опухоли матки были высоко дифференцированными, в 49,2% -умеренно
дифференцированными, в 12,3% опухоли матки имели низкую степень дифференцировки.
Глубокая инвазия миометрия опухолью (более 0,5 см) обнаружена у 49 (64,5%) пациенток, переход опухоли на
цервикальный канал - у 22 (32,9%). Метастатическое поражение подвздошных лимфатических узлов выявлено у 34 (44,7%) больных.
ER обнаружены в 55 (72,4%) эндометриоидных аденокарциномах, PR выявлены в 52 (68%) опухолей. Оказалось, что оценка экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона по обеим методикам обладает высокой положительной корреляцией (г=0,96), что делает возможным определение рецепторов гормонов по D.C. Allred et al. (1998), способ которых более прост и легок в исполнении, но не менее информативен.
В эндометриоидном раке тела матки выявлена сильная положительная корреляция (г=0,8) между частотой и уровнем экспрессии ER и PR (p=0,00007).
Рецепторы эстрогенов и прогестерона в опухолях матки чаще обнаруживали у больных в возрасте от 51 до 60 лет, чем у больных моложе 50 лет (76% и 73% против 55% и 55%, р=0,1) и у пациенток с длительностью менопаузы до 5 лет по сравнению с больными с сохраненной менструальной функцией (85% и 77% против 61% и 61%, р=0,1), то есть в возрастном промежутке, на который приходится пик заболеваемости раком эндометрия.
При II, автономном, патогенетическом варианте рака тела матки (Бохман Я.В., 1989) опухоли чаще, чем при I, гормонозависимом, варианте не содержали рецепторов эстрогенов и прогестерона (42% и 42% против 21% и 27%; р=0,04;р=0,09).
Частота обнаружения рецепторов половых стероидных гормонов в аденокарциномах и аденокарциномах с плоскоклеточной метаплазией существенно не различалась, но в плоскоклеточном компоненте опухолей экспрессия рецепторов эстрогенов и прогестерона отсутствовала.
Таблица 4
Сопоставление клинико-морфологических и
иммуногистохимических показателей
Факторы ER(%) (отр/пол) PR(%) (отр/пол) HER2(%) (отр/пол) Ki-67(%) (<42%/>42%)
Всего п=76 27,6/72,4 32/68 68,4/31,6 50/50
Возраст <50лет(п=11) 51-60 лег(п=13) >60 лет(п=32) 45/55 24/76 25/75 р=0,1 45/55 27/73 32/68 р=0,2 100/0 73/27 53/47 р=0,05 82/18 33/67 56/44 р=0,04
Менопауза Нет(п=18) <5лет(п=13) >5лет(п=45) 39/61 15/85 27/73 Р=0,1 39/61 23/77 31/69 р=0,2 89/11 77/23 58/42 р-0,01 78/22 36/64 43/57 р=0,02
Гистологический тип рака Аденокарцинома (п=65) Адснокарцинома с плоскоклет. металл (п=11) 31/69 9/91 р=0,1 34/66 18/82 р=0,17 68/32 73/27 р=0,27 51/49 45/54 Р=0,2
Степень дифференцировки С1(п=25) 02(п=9) 03(п=8) 24/76 44/56 12,5/87,5 р=0,06 32/68 44/56 0/100 р=0,08 64/36 72/28 63/37 р=0,2 64/36 41/59 50/50 р=0,05
Глубина инвазии миомегрия до 0,5 см(п=27) более 0,5 см (п=49) 22/78 31/69 р=0,16 22/78 37/63 р=0,09 63/37 71/29 р=0,14 48/52 51/49 р=0,18
Инвазия цервикального канала Имеется(п=22) Отсугствует(п=54) 23/77 30/70 Р=0,19 23/77 35/65 Р=0,12 64/36 70/30 р=0,18 46/54 52/48 Р=0,17
Метастазы в лимфоузлы Имеются(п=34) Отсутствуют(п=42) 38/62 19/81 р=Ю,04 47/53 19/81 р=0,007 71/29 67/33 р=0,18 44/56 55/45 Р=0,12
Стадия заболевания I(п=32) 11 (п=9) • Ш (п=35) 22/78 0/100 40/60 Р=0,07 19/81 11/89 49/51 р=0,04 69/31 56/44 71/29 Р=0,2 56/44 56/44 43/57 Р=0,14
Патогенетический вариант 1(п=52) П(п=24) 21/79 42/58 р=0,04 27/73 42/58 р=0,09 69/31 67/33 Р=0,2 58/42 33/67 р=0,03
Выявлена тенденция к более частому обнаружению рецепторов эстрогенов и прогестерона в
высокодифференцированных опухолях эндометрия по сравнению с низкодифференцированными (76% и 68% против 24% и 32%, р=0,06; р=0,08). В опухолях с высокой степенью дифференцировки наблюдали максимальный (200 баллов и выше) уровень экспрессии PR: в 44% случаев по сравнению с 18,8% в низкодифференцированных эндометриоидных раках матки (р=0,03).
Высокая экспрессия ER и PR была характерна для опухолей с неглубокой (до 0,5 см) инвазией миометрия (18,5% и 40,7% против 6% и 21%,р=0,05;0,08).
Опухоли эндометрия, метастазирующие в регионарные лимфатические узлы, в 38% были эстрогеннегативны и в 47% -прогестероннегативны, напротив, опухоли без метастазов не содержали рецепторов стероидных гормонов только в 19% случаев (р=0,04; р=0,007). Метастазирование эндометриоидного рака в подвздошные лимфатические узлы наблюдалось в 62% опухолей, не содержащих рецепторов эстрогенов и в 66,7% опухолей, не содержащих рецепторы прогестерона; при рецепторположительных опухолях регионарные метастазы были обнаружены, соответственно, в 38,2% и 34,6% опухолей (р=0,007).
Рецепторотрицательные опухоли чаще метастазировали в несколько групп подвздошных лимфатических узлов: при отсутствии ER в опухоли - в 57,1% наблюдений по сравнению с 16,4% в случае их экспрессии; при отсутствии PR - в 50% наблюдений против 17,3% (р=0,003). Опухоли с высокой экспрессией рецепторов прогестерона метастазировали в
подвздошные лимфатические узлы реже, чем опухоли с умеренным уровнем экспрессии (17,3% против 47,8%, р=0,02).
Отсутствие ЕЯ в эндометриодной аденокарциноме сопровождалось нарастанием частоты рецидивов заболевания с 12,7% до 28,6% (р=0,07). У больных с рецидивом заболевания опухоли в 46% были эстрогенотрицательными, тогда как у больных с безрецидивным течением заболевания - только в 11% (р=0,006). В противоположность этому, рецепторы прогестерона оказались менее информативными, их экспрессия не влияла на частоту рецидивов.
Выживаемость больных эндометриоидным раком тела матки в зависимости от клинико-морфологических факторов и экспрессии иммуногистохимических маркеров представлена в таблице 5. Так, 5-летняя выживаемость больных, чьи опухоли экспрессировали ЕЯ и РЯ, была достоверно выше, чем таковая у больных с рецепторотрицательными опухолями: 78% и 77% против 48% и 54% (р=0,006; р=0,02). Еще более убедительна роль рецепторов стероидных гормонов в оценке прогноза при эндометриоидной аденокарциноме тела матки, когда они рассматриваются суммарно. Пятилетняя выживаемость пациенток с фенотипом опухоли ЕЯ+/РЯ+ составила 81%, а у больных с фенотипом новообразования ЕЯ-/РЯ- она снижалась до 53% (р=0,01) (рис.1).
Суперэкспрессия онкобелка НЕЯ2 обнаружена в опухолях 24 (31,6%) пациенток. Нами выявлена зависимость частоты экспрессии онкобелка НЕИ2 от возраста и менструальной функции пациенток: у больных моложе 50 лет опухоли матки не экспрессировали НЕЯ2, а у больных с сохраненной менструальной функцией экспрессия онкобелка выявлена только в 11% случаев по сравнению с 42% у больных, находившихся в менопаузе (р=0,01).
Таблица 5
Выживаемость больных эндометриоидным раком тела матки в зависимости от клинико-морфологических факторов и
1
иммуногистохимических маркеров
Факторы Количество 5-летняя Сох'Р-Тей!
пациентов выживаемость
Возраст
<56 39 74%
>56 37 59% Р=0,019
Менструальная функция
Сохранена 18 78%
Менопауза 58 62% Р=0,07
Глубина инвазии миометрия
до 0,5 см 27 78%
более 0.5 см 49 59% Р=0,05
Метастазы в лимфоузлы
отсутствуют 54 72%
имеются 22 64% Р=0,00003
ЕЯ
отрицательные 21 48% Р=0,006
положительные 55 78%
РЯ
отрицательные 24 54% Р=0,02
положительные 52 77%
НЕЯ2
отрицательные 52 75% Р=0,02
положительные 24 58%
К1-67
<42% 38 79% Р=0,02
>42% 38 60,5%
ЕЯ+/РЯ+ 48 81% Р=0,01
ЕЯ-/РЯ- 17 53%
ЕЯ+/РЯ+/НЕЯ2- 33 88% Р=0,01
ЕЯ+/РЯ+/НЕЯ2+ 15 67%
ЕЯ+/РЯ+/И-67<42% 27 89% Р=0,1
ЕЯ+/РЯ+/И-67>42% 21 71%
НЕЯ2+/И-67<42% 10 80%
НЕЯ2+/И-67>42% 14 43% Р=0,02
'Указаны только факторы и маркеры, при которых имеется статистически
достоверная разница
Рис. 1. Зависимость общей выживаемости больных эндометриоидным раком тела матки от рецепторного статуса опухоли (Kaplan-Meier)
1.0 0,9 | 0,8 | О,Г
0
1 06
0.5 0,4
V р=0,02
. ^ ' г а
-
Ö«. о. -HER2- —• HER2+
1... ...........
160 месяцы
200
300
Рис. 2. Зависимость общей выживаемости больных эндометриоидным раком тела матки от экспрессии онкобелка HER2 (Kaplan-Meier)
• р=0,01
» I •
• ® _ - - - - - в О» • - -
•
1 -ER+/PR+/HER2-
в... « — ER+/PR+/HER2+
О 50 100 150 200 250 300
месяцы
Рис. 3. Зависимость общей выживаемости больных рецепторпозитивным эндометриоидным раком тела матки от экспрессии онкобелка HER2 (KaplanMeier)
1,0
0,5
0,4'------———-----■----—--
0 50 100 150 200 250 300
месяцы
Рис. 4. Зависимость общей выживаемости больных эндометриоидным раком тела матки от индекса пролиферативной активности(Кар1ап-Ме!ег)
Рис. 5. Зависимость общей выживаемости больных эндометриоидным раком тела матки от экспрессии HER2 и индекса пролиферативной активности (Kaplan-Meier)
Полученные нами результаты демонстрируют, что экспрессия онкобелка НЕМ в раке эндометрия не коррелирует со степенью морфологической дифференцировки опухоли, глубиной инвазии миометрия, метастатическим поражением лимфатических узлов, но достоверно снижает общую и безрецидивную выживаемость. Частота рецидивов заболевания у пациенток, опухоли которых экспрессируют НЕИ2, увеличивалась с 11,5% до 29,5% (р=0,05), а 5-летняя выживаемость снижалась с 75% до 58% (р=0,02) (рис. 2). Более того, сверхэкспрессия НЕИ2 нивелировала благоприятное действие рецепторов стероидных гормонов: 5-летняя выживаемость больных с фенотипом ЕК+/РЯ+ снижалась с 88% до 67% (р=0,01) (рис. 3), а частота рецидивов увеличивалась с 9% до 26,7% (р=0,06).
В настоящее время этому факту нет конкретных объяснений, но, очевидно, что жизнедеятельность клеток, в том числе и
аденокарциномы эндометрия, находится под контролем не одной, а многих сигнальных систем. Клеточный ответ на эстрогенную стимуляцию возникает при посредничестве рецепторов эстрогенов, являющихся связующим звеном между эстрогенами и переносящими сигнал митоген-активированными протеинкиназами (МАПК) (Treeck О. et я1., 2003). HER2, являющийся членом семейства тирозинкиназных рецепторов, образует гетеродимеры с другими рецепторами данного семейства, что оказывает мощный потенциирующий эффект на работу МАПК. Активированные МАПК увеличивают транскрипционную активность а-эстрогенорецепторов через фосфореляцию F-домена (Hayashi S. et я1., 2003).
Возможно, этим объясняется выявленное в нашем исследовании существенное снижение выживаемости больных с фенотипом ER+/PR+/HER2+.
Индекс Ю-67 является оптимальным маркером пролиферации, отражая величину пролиферативного пула опухоли. По данным нашего исследования, он колебался от 15 до 70%, составив в среднем 41,37±15,5%. Медиана равнялась 42% и оказалась критической прогностической точкой, позволившей разделить больных с благоприятным и неблагоприятным течением и исходом заболевания.
Индекс Ю-67 зависел от возраста: у больных моложе 50 лет в 82% он был ниже медианы против 33% у больных в возрасте от 51 до 60 лет и 56% у больных старше 60 лет (р=0,04). Кроме того, среднее значение индекса Ю-67 оказалось ниже у больных с сохраненной менструальной функцией, чем у больных в менопаузе: 43,17±2,13% против 34,89±2,88% (р=0,05).
Увеличение индекса Ю-67 выше медианы сопровождалось нарастанием степени гистологической злокачественности
(количество высокодифференцированных опухолей снижалось с 42% до 23%, р=0,05), снижением уровня экспрессии рецепторов прогестерона (количество опухолей с высокой экспрессией PR уменьшалось с 37% до 21%, р=0,06) и снижением 5-летней выживаемости с 79% до 60,5% (р=0,02) (рис. 4).
Пролиферативная активность клеток опухоли издавна считается показателем ее агрессивности, так как связана с прогрессией опухоли (Пожарисский К.М., Леенман Е.Е., 2000). Поэтому не удивительно, что особенное неблагоприятное влияние высокая пролиферативная активность клеток эндометриоидной аденокарциномы оказала на выживаемость больных, в опухолях которых выявлена суперэкспрессия HER2: в таких случаях при Ki-67 выше медианы 5-летняя выживаемость пациенток составляла только 43% против 80% при Ki-67 ниже медианы (р=0,02) (рис. 5).
В результате однофакторного регрессионного анализа клинико-морфологических и иммуногистохимических факторов выявлено, что существенное влияние на показатели выживаемости оказывают (в порядке убывания): наличие регионарных метастазов (р=0,0001), менструальная функция пациенток (р=0,0009), содержание ER в опухоли (р=0,02), патогенетический вариант заболевания (р=0,05), величина индекса Ki-67 (р=0,06), экспрессия PR (p=0,07), экспрессия онкобелка HER2 (р=0,1) (табл. 6).
Многофакторный анализ выживаемости больных эндометриоидным раком тела матки показал наибольшее влияние на отдаленные результаты экспрессии рецепторов эстрогенов (р=0,01), индекса пролиферации Ki-67 (p=0,09) и экспрессии онкобелка HER2 (р=0,1)(табл.7).
Таблица 6
Унивариантный анализ прогностических факторов общей
выживаемости больных эндометриоидным раком тела матки
Прогностические факторы HR CI Р
Метастазы в лимфоузлы отсутствуют имеются 1 5,4 5,36-5,42 0,0001
Менструальная функция сохранена менопауза 1 1,09 1,078-1,11 0,0009
Экспрессия ЕЯ отсутствует имеется 1 0,87 0,76-0,99 0,02
Патогенетический вариант I II 1 2,1 1,172-2,25 0,05
К>67<42% К1-67>42% 1 1,024 0,98-1,29 0,06
Экспрессия РЯ отсутствует имеется 1 0,9 0,75-0,99 0,07
Экспрессия НЬЯ2 отсутствует имеется 1 1,34 1,12-1,52 0,1
Таблица 7
Многофакторный анализ прогностических факторов общей выживаемости больных эндометриоидным раком тела матки
Прогностические факторы HR CI Р
ER 0,99 0,987-0,997 0,01
HER2 1,253 1,12-1,58 0,1
Ki-67 1,02 1,009-1,11 0,09
Следует подчеркнуть, что хотя сам факт прогностической значимости рецепторов эстрогенов, прогестерона, НЕЯ2 и К1-67 не вызывает сомнения, в литературе имеются крайне скудные сведения о взаимодействии между ними, дальнейшее выяснение которых,
возможно, приведет к созданию новых средств противоопухолевой
терапии.
Выводы
1. Рецепторы эстрогенов и прогестерона экспрессируются в эндометриоидной аденокарциноме тела матки с одинаковой частотой (в 72% и 68% соответственно, г=0,8, р=0,0007). Наиболее распространенным является гормонально-рецепторный фенотип ЕЯ+/РЯ+ (в 63%), при котором 5-летняя выживаемость больных достоверно выше, чем при рецепторнегативном фенотипе ЕЯ-/РЯ- (81% против 53%, соответственно, р=0,01).
2. Сверхэкспрессия НЕИ2 определяется в эндометриоидной аденокарциноме в 1/3 случаев, не связана с морфологической дифференцировкой опухоли, глубиной инвазии миометрия, метастатическим поражением лимфатических узлов, однако, по сравнению со случаями, в которых сверхэкспрессия НЕЯ2 отсутствует, увеличивает частоту рецидивов в 2,5 раза (с 11% до 29%; р<0,05) и в 1,3 раза снижает результаты 5-летней выживаемости больных (с 75% до 58%; р=0,02).
3. Высокая экспрессия НЕИ2 в опухоли нивелирует благоприятное прогностическое значение положительного гормонально-рецепторного статуса: при сочетании ЕЯ+/РЯ+ и положительного НЕЯ2 5-летняя выживаемость больных эндометриоидным раком тела матки снижается с 88% до 67% (р=0,01).
4. Эндометриоидный рак матки является новообразованием с высокой пролиферативной активностью, определяемой по экспрессии антигена К1-67. Медиана индекса Кл-67 составляет
42% (при колебаниях от 15% до 70%), что служит критической точкой для определения прогноза: при Ki-67<42% 5-летняя выживаемость составляет 79%, а при Ki-67>42% - снижается до 60,5% (р=0,02).
5. Наиболее неблагоприятный прогноз заболевания наблюдается при раке эндометрия со сверхэкспрессией HER2 и величиной Ki-67 более 42%: в таких случаях 5-летняя выживаемость составила 43% (р=0,02).
6. Многофакторный регрессионный анализ безрецидивной и общей выживаемости больных эндометриоидным раком матки выявил наибольшее влияние на прогноз заболевания экспрессии рецепторов эстрогенов, величины пролиферативного пула (Ki-67) и сверхэкспрессии онкобелка HER2.
Практические рекомендации
1. Учитывая большую прогностическую информативность рецепторов стероидных гормонов (ER, PR), онкобелка HER2 и пролиферативной активности Ki-67 в эндометриоидном раке тела матки, целесообразно сделать их определение обязательным при этом заболевании, как это принято в случаях рака молочной железы.
2. Основываясь на полученные нами данные о том, что определение уровня экспрессии ER и PR по методу D.C. Allred et al. (1998) и способу H-scor (McClelland R.A. et al., 1991) приводят практически к одинаковым результатам (г=0,96), мы считаем целесообразным оценивать эти показатели по методу D.C. Allred et al., который более прост и легок для повседневного использования, но не менее информативен.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Самсонова Е.А.. Максимова Н.А., Урманчеева А.Ф., Пожарисский К.М. Экспрессия рецепторов эстрогенов, прогестерона и онкобелка HER2 как показатели клинического течения и исхода эндометриоидной аденокарциномы тела матки (иммуногистохимическое исследование) //Вопр. онкол. - 2004. - Т. 50, № 2. - С. 196-201.
2. Самсонова ЕА., Максимова Н.А., Урманчеева А.Ф., Пожарисский К.М. Прогностическое значение рецепторов стероидных гормонов и онкобелка HER2 для эндометриоидного рака тела матки (иммуногистохимическое исследование) //Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ: Минск, 2528 мая 2004 г. В 2 ч. Ч 1. - Минск: ОДО «Тонпик», 2004. - С. 320.
3. Пожарисский К.М., Урманчеева А.Ф., Самсонова Е.А.. Тен В.П., Максимова Н.А. Прогностическое значение индекса пролиферации Ki-67 в эндометриоидном раке тела матки. //Материалы Научно-практической конференции «Современные подходы к диагностике гинекологического рака». - СПб., 2004. -С. 72-73.
4. Самсонова ЕА, Максимова Н.А., Урманчеева А.Ф., Пожарисский К.М. Экспрессия рецепторов эстрогенов, прогестерона и онкобелка HER2 как показатели клинического течения и исхода эндометриоидной аденокарциномы тела матки (иммуногистохимическое исследование) // Материалы Научно-практической конференции «Современные подходы к диагностике гинекологического рака». - СПб., 2004. - С. 73-74.
5. Пожарисский К.М., Самсонова ЕА, Тен В.П., Максимова Н.А., Урманчеева А.Ф. Иммуногистохимический профиль эндометриоидной аденокарциномы тела матки: ER, PR, HER2, Ki-
67 и их прогностическое значение //Архив патологии. - 2005. -Вып. 2.- С.
БЛАГОДАРНОСТИ
Считаю своим приятным долгом выразить искреннюю признательность и благодарность научным руководителям -доктору медицинских наук, профессору Адилии Феттеховне Урманчеевой и доктору медицинских наук, профессору Казимиру Мариановичу Пожарисскому за внимание, чуткость и неизменное терпение при выполнении работы.
Приношу глубокую благодарность за помощь в работе всем сотрудникам НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова и особенно сотрудникам лаборатории иммуногистохимж, доктору Н.А. Максимовой и доктору В.П. Тену за помощь в проведении иммуногистохимических исследований, организации компьютерного анализа изображения и изготовлении микрофотографий.
Отпечатано в ООО «АкадемПринт». С-Пб. ул. Миллионная, 19 Тел.: 315-11-41. Подписано в печать 16.11.04. Тираж 100 экз.
Р23 6 10
Оглавление диссертации Самсонова, Елена Александровна :: 2004 :: Санкт-Петербург
ВВЕДЕНИЕ. 4
ГЛАВА I. Обзор литературы.8
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования. 45
ГЛАВА III. Результаты собственных исследований. 51
1. Клинико-морфологическая характеристика больных и их опухолей. 51
2. Содержание и уровень рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухолях тела матки.58
3. Варианты рецепторных фенотипов рака тела матки. 69
4.Экспрессия онкобелка HER2 в опухолях тела матки.78
5.Экспрессия Ki-67 в опухолях тела матки. 86
6. Одно- и многофакторный анализ прогностической значимости клинических, морфологических и иммуногисто-химических признаков.97
ГЛАВА IV. Обсуждение и заключение. 102
ВЫВОДЫ.108
Введение диссертации по теме "Онкология", Самсонова, Елена Александровна, автореферат
Актуальность темы
Рак тела матки является наиболее частой злокачественной опухолью женских половых органов в экономически развитых странах (Silverberg S.G. et al., 2003). В России за последние 15 лет заболеваемость раком тела матки увеличилась на 56,8% и продолжает нарастать (Мерабишвили В.М., 1998). Возможности первичной профилактики рака эндометрия, направленные на устранение этиологических факторов, в настоящее время представляются проблематичными.
В течение последнего десятилетия произошел ряд эволюционных сдвигов во взглядах на рак тела матки как на онкологическое заболевание с благоприятным течением и прогнозом (Волкова А.Т., 1992; Максимов С .Я., 1994), доказаны роль инсулинорезистентности, локального эстрогенообразования, гиперандрогенизации, а также значение молекулярно-генетических факторов как основы для формирования различных патогенетических вариантов заболевания (Берштейн JI.M., 2004).
Эндометриальная карцинома - гетерогенная группа опухолей, состоящая из разных нозологических форм, характеризующихся различным клиническим течением и выживаемостью больных (Silverrberg S.G. et al., 2003). Однако даже при одной и той же нозологической форме, а именно, при наиболее частой разновидности рака тела матки - эндометриодной аденокарциноме - 5-летняя выживаемость составляет 67,7%, а 22,4% больных умирает, не дожив до этого срока от рецидивов и метастазов, и применяемые методы лечения оказываются неэффективными у каждой пятой больной (Баринов В.В., 2002). Биологическое поведение опухолей, обусловленные ими варианты клинического течения и прогноз заболевания остаются в достаточной степени непредсказуемыми даже для больных с одинаковым распространением рака эндометрия (Lax S.F.,
1997). Такая ситуация побуждает к продолжению поиска тех критериев, которые позволят с большей точностью определить группы больных с неблагоприятными прогностическими факторами для проведения более жесткого адъювантного лечения.
К настоящему моменту в литературе сообщается более чем о 100 факторах прогноза, дающих представление о биологическом поведении опухоли. В последнее время для предсказания клинического течения новообразований и исхода при них большое значение придается иммуногистохимическим маркерам (Пожарисский К.М., Леенман Е.Е., 2000).
Одними из первых вошедших в практику клеточных маркеров были рецепторы эстрогенов и прогестрона, роль которых в генезе гормонозависимых опухолей доказана большим количеством исследований (Бохман Я.В. и соавт., 1993; Сергеев П.В., Карева Е.Н., 1994; Lawrence С. et al., 1987 и др.). Определение рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PR) в раке молочной железы сейчас рассматривается как обязательное условие для его успешного гормонального лечения (Семиглазов В.Ф. и соавт., 2003; Берштейн JI.M., 2002; Е(ырлина Е.В., Берштейн Л.М., 2002; Цырлина Е.В. и соавт., 2003; Allred D.C. et al., 1998).
В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что эстрадиол индуцирует синтез факторов роста (Берштейн JI.M., 1998; 2000), рецепторы которых, например, рецептор эпидермального фактора роста, имеют сходство с некоторыми онкобелками (Носов Д.А., 2002). В их число входит мембранный глигопротеид HER2 (Wang D., 1993), являющийся членом семейства тирозинкиназных рецепторов и одним из самых перспективных маркеров для предсказания возникновения рецидивов, метастазов, резистентности к химио-и гормонотерапии рака молочной железы (Пожарисский К.М., Леенман Е.Е., 2000; Хансон К.П., 2002; Моисеенко В.М., 2003; Slamon D. et al., 2001 и др.).
Ведущим фактором в механизме злокачественной трансформации клеток в биологическом поведении уже возникших опухолей является пролиферативная активность. Для выявления особеностей пролиферации клеток злокачественных опухолей человека широко используется антиген Ki-67, экспрессирующийся практически во всех фазах митотического цикла и отражающий величину пролиферативного пула (Пожарисский К.М. Леенман Е.Е., 2000).
Однако относительно рака эндометрия значимость иммуногистохимических маркеров остается малоизученной и согласованного мнения о прогностической роли экспрессии ER, PR, Ki-67, онкобелка HER2 и сочетания этих факторов не получено (Cehrig Р.А. et al., 1999; Cherchi P.L. et al., 2001; Chew S.H., 1999).
Цели и задачи исследования
Целью данного диссертационного исследования является изучение рецепторно-гормонального статуса, экспрессии онкобелка HER2/c-erbB2/neu и пролиферативной активности, определяемой по экспрессии антигена KI-67, эндометриоидного рака тела матки в сопоставлении с клинико-морфологическими особенностями для оценки его биологического поведения, главными критериями которого служат метастатический потенциал опухоли и выживаемость больных.
Задачи исследования:
1. Изучить клинико-морфологические особенности локализованного и метастатического эндометриодного рака тела матки.
2. Изучить содержание рецепторов эстрогена и прогестерона в клетках эндометриоидного рака тела матки при локализованном и метастатическом его течении.
3. Изучить экспрессию онкобелка HER2/c-erbB2/neu в клетках локализованного и метастатического эндометриоидного рака тела матки.
4. Изучить пролиферативную активность клеток локализованного и метастатического эндометриоидного рака тела матки по экспрессии антигена Ki-67.
5. Провести корреляционый анализ между выявленными параметрами.
6. Определить значение совокупности выявленных иммуногистохимических особеностей эндометриоидного рака тела матки для характеристики его клинического течения (частота рецидивов, метастазов и выживаемость больных).
Заключение диссертационного исследования на тему "Клиническое значение иммуногистохимического определения рецепторов стероидных гормонов, HER2 и пролиферативной активности клеток в раке эндометрия"
выводы
1. Рецепторы эстрогенов и прогестерона экспрессируются в эндометриоидной аденокарциноме тела матки с одинаковой частотой (в 72% и 68% соответственно, г=0,8, р=0,0007). Наиболее распространенным является гормонально-рецепторный фенотип ER+/PR+ (в 63%), при котором 5-летняя выживаемость больных достоверно выше, чем при рецепторнегативном фенотипе ER-/PR- (81% против 53%, соответственно, р=0,01).
2. Сверхэкспрессия HER2 определяется в эндометриоидной аденокарциноме в 1/3 случаев, не связана с морфологической дифференцировкой опухоли, глубиной инвазии миометрия, метастатическим поражением лимфатических узлов, однако, по сравнению со случаями, в которых сверхэкспрессия HER2 отсутствует, увеличивает частоту рецидивов в 2,5 раза (с 11% до 29%; р<0,05) и в 1,3 раза снижает результаты 5-летней выживаемости больных (с 75% до 58%; р=0,02).
3. Высокая экспрессия HER2 в опухоли нивелирует благоприятное прогностическое значение положительного гормонально-рецепторного статуса: при сочетании ER+/PR+ и положительного HER2 5-летняя выживаемость больных эндометриоидным раком тела матки снижается с 88% до 67% (р=0,01).
4. Эндометриоидный рак матки является новообразованием с высокой пролиферативной активностью, определяемой по экспрессии антигена Ki-67. Медиана индекса Ki-67 составляет 42% (при колебаниях от 15% до 70%), что служит критической точкой для определения прогноза: при Ki-67<42% 5-летняя выживаемость составляет 79%, а при Ki-67>42% -снижается до 60,5% (р=0,02).
5. Наиболее неблагоприятный прогноз заболевания наблюдается при раке эндометрия со сверхэкспрессией HER2 и величиной Ki-67 более 42%: в таких случаях 5-летняя выживаемость составила 43% (р=0,02).
6. Многофакторный регрессионный анализ безрецидивной и общей выживаемости больных эндометриоидным раком матки выявил наибольшее влияние на прогноз заболевания экспрессии рецепторов эстрогенов, величины пролиферативного пула (Ki-67) и сверхэкспрессии онкобелка НЕ 112.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Учитывая большую прогностическую информативность рецепторов стероидных гормонов (ER, PR), онкобелка HER2 и пролиферативной активности Ki-67 в эндометриоидном раке тела матки, целесообразно сделать их определение обязательным при этом заболевании, как это принято в случаях рака молочной железы.
2. Основываясь на полученные нами данные о том, что определение уровня экспрессии ER и PR по методу D.C. Allred и соавт. (1998) и способу Н-scor (McClelland R.A. и соавт., 1991) приводят практически к одинаковым результатам (г=0,96), мы считаем целесообразным оценивать эти показатели по методу D.C. Allred и соавт., который более прост и легок для повседневного использования, но не менее информативен.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Самсонова, Елена Александровна
1. Ашрафян JI.A., Новикова Е.Г. Гинекологические аспекты в тенденциях заболеваемости и смертности от рака органов репродуктивной системы //Журн. акуш. и женских бол. 2001. - Вып. 1. - С. 27-33.
2. Багирова Х.Ф. Рецепторы женских половых гормонов и простагландины серии Е при новообразованиях матки. Автореф. дис.докт. мед. наук. — М., 2000.-53 с.
3. Баринов В. В. Мировые стандарты и результаты лечения рака эндометрия //Матер. V ежегодной Российской онкол. конференции. — М., 2002. — С. 8283.
4. Баринов В.В. Рак эндометрия. Дисс.докт. мед. наук. -М., 1999.
5. Бассалык JI.C., ред. Рецепторы стероидных гормонов в опухолях человека. -М.5 1987.
6. Берпггейн J1.M. Внегонадная продукция эстрогенов (роль в физиологии и патологии). СПб.: Наука, 1998.
7. Берпггейн JI.M. Гормональный канцерогенез. СПб.: Наука, 2000.
8. Берпггейн JT.M. Современная эндокринология гормонозависимых опухолей //Вопр. онкол. 2002. - Т. 48, №4. - С. 496-503.
9. Берштейн Л.М. Эпидемиология, патогенез и пути профилактики рака эндометрия: стабильность или эволюция? //Практическая онкология. -2004.- Т.5., №1. с. 1-8.
10. Ю.Боровиков В.П. Статистический анализ. М., 1993.
11. Бохман Я.В. Руководство по гинекологической онкологии. JL: Медицина, 1989. -463 с.
12. Бохман Я.В., Бонтэ Я., Вишневский А.С. и др. Гормонотерапия рака эндометрия. СПб: Гиппократ, 1992. — 157 с.
13. Бохман Я.В., Лившиц M.A., Винокуров В.Л. и др. Новые подходы к лечению гинекологического рака. СПб, 1993. - 225 с.
14. Бохман Я.В., Прянишников В.А., Чепик О.Ф. Комплексное лечение при гиперпластических процессах и раке эндометрия. М. Медицина, 1979. — 272 с.
15. Бычкова Н.В. Анеуплоидия и особенности пролиферации клеток различного происхождения (эктодермального, энтеродермального, мюллерова) по данным проточной цитометрии. Дисс.канд. биол. наук. СПб, 1997.
16. Герштейн Е.СВ., Кушлинский Н.Е. Тканевые маркеры как факторы прогноза при раке молочной железы //Практ. онкол. -2002. Т. 3., № 1. - С. 38-44.
17. Двойрин В.В., Аксель Е.А., Трапезников Н.Н. Заболеваемость и смертность от онкологических заболеваний в странах СНГ. М: ОНЦ, 1995. — 227 с.
18. Ермилова В. Д., Литвинова Л.В., Бассалык Л.С., Кузьмина З.В. Сравнительное иммуногистохимическое и биохимическое изучение рецепторов эстрогенов в раке молочных желез //Арх. пат. 1989. - №2. - С. 60-63.
19. Кушлинский Н.Е. Исследование механизмов передачи митогенных сигналов факторов роста — основа для создания новых противоопухолевых препаратов //Матер. 1П Ежегодной Российской онкологии, конференции. — СПб, 1999.-С. 23-27.
20. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. Современные возможности молекулярно-биохимических методов оценки биологического «поведения» рака молочной железы //Вестн. РАМН. 2001. - №9. - С.65-70.
21. Манжура Е.П., Захарцева JI.M., Клеветенко М.ГТ. и др. Дифференцированной лечение больных раком эндометрия //Сб; посвящ. 75-летию НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова. 2002.
22. Мерабишвили В.М. (ред.) Злокачественные новообразования в Санкт-Петербурге в 1995 году (заболеваемость, смертность, выживаемость). Статистический ежегодник ГТРР СПб., 1998. - 126 с.
23. Мешкова И.Е. Содержание ДНК и пролиферативная активность клеток в диагностике и оценке гормоночувствительности рака эндометрия //Автореф. .дис. докт. мед. наук. — СПб., 1995. -29 с.
24. Микая Н.А. Клиническая оценка эффективности хирургического лечения и адъювантной гормонотерапии рака тела матки I-III стадий. Дисс. канд. мед. наук. СПб, 1999.
25. Моисеенко В.М. Возможности моноклональных антител в лечении злокачественных опухолей //Практ. онкол. — 2002. Т. 3, №4. - с. 253-261.
26. Моисеенко В.М. Моноклональные антитела в лечении злокачественных опухолей //Практ. онкол. 2003. - №3. - С. 148-156
27. Новикова Е.Г., Чулкова О.В. Современный взгляд на лечение больных раком эндометрия //Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии: Матер. 2 съезда Российской ассоц. врачей акуш. и гинекол., Москва, 1997.-М., 1997. С. 343-344.
28. Носов Д.А. Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста //Матер. V Ежегодной Российской онкол. конференции. — М., 2002. С. 48-50.
29. Пожарисский К.М., Леенман Е.Е. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний //Арх. пат. 2000. - Вып. 5. - С. 3-11.
30. Полак Дж., Ван Норден С. Введение в иммуногистохимию: современные методы и проблемы. М., Мир, 1987.
31. Репетюк Д.В. Клиническое течение, прогноз и течение рака молочной железы T1-2N0-1M0 у больных с рецепторотрицательными опухолями по эстрогенам и прогестерону. Автореф. дис.канд. мед. наук. Москва, 1998. -25 с.
32. Розен В.Б. Основы эндокринологии: 3-е изд., перераб. и доп. М.: изд-во МГУ, 1994.-384 с.
33. Семиглазов В.Ф., Имянитов Е.И. Амплификация онкогена ErbB-2(HER-2/neu) в опухолях молочной железы-эффективный прогностический маркер вероятности рецидива //Эксперим. онкол. 1992. - №4. - С. 25-29.
34. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., ИвановВ.Г. и др. Гормонотерапия операбельного рака молочной железы //Мед. академ. Журнал. 2003. - №3. — С.79-87.
35. Семиглазов В.Ф., Упоров А.В. и др. Иммуногистохимическое изучение клеток рака молочной железы с использованием разных маркеров пролиферации //Арх. патол. 2000. - №2. - С.26-31.
36. Сергеев П.В., Духанин А.С., Шимановский Н.Л Клеточные мембраны и стероидные гормоны: начало или конец диспута? //Бюлл. экспер. биол.-1995.-Т. 120.-С. 342-348.
37. Сергеев П.В., Карева Е.Н. Молекулярные механизмы эстрадиолзависимого опухолевого роста //Вопр. онкол. 1994. - Т.40, №4-6. - С. 149-150.
38. Сергеев П.В., Сейфулла Р.Д., Майский А.И. Молекулярные аспекты действия стероидных гормонов. -М., «Наука», 1971. -221 с.
39. Сергеев П.В., Шимановский H.JI. Рецепторы биологически активных веществ. — М.: Медицина, 1987.
40. Смирнов А.Н. Пределы селективности. Стратегия разработки аналогов стероидных гормлонов избирательного действия //Росс. физ. журн. Им. И.М. Сеченова. 1999. - Т. 85., № 5. - С. 601-609.
41. Смольянинова И.В. Синхронный рак тела матки и яичников. Автореф. дис.канд. мед. наук. -М., 1989.— 21 с.
42. Старинский В.В., Ковалев Б.Н. IX Всероссийская научно-практическая конференция (пленум правления ассоциации онкологов России) «Гормонозависимые опухоли» //Российский онколог, журн. — 2003. №1. — С.54.
43. Ткачева Н.Ю. Рецепторы прогестерона матки в норме и при опухолевом росте. Автореф. дисс.канд. мед. наук. -М., 1994., 24 с.
44. TNM Классификация злокачественных опухолей. Шестое издание. /Перевод и редакция проф. Н.И. Блинова. СПб.: «Эскулап». - 2003. - 243 с.
45. Трапезников Н.Н., Аксель Е.А. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1996 г. -М., 1997.-227 с.
46. Ульрих Е.А. Клинико-морфологические особенности серозно-папиллярного рака эндометрия. Автореф. дисс.канд. мед. наук. СПб, 2002. — 24 с.
47. Ульрих Е.А., Нейштадт Э.Л. Редкие формы тела матки /ЯТрактич. онкол. -2004. — Т.5, №1. — С. 68-76.
48. Урманчеева А.Ф., Ульрих Е.А., Нейштадт Э.Л. и др. Серозно-папиллярный рак эндометрия (клинико-морфологические особенности) //Вопр. онкол. — 2002. Т. 48, № 6. -С.679-683.
49. Хаджимба А.С. Характеристика клинического течения заболевания и эндокринно-обменных нарушений при рецепторнегативном раке эндометрия. Автореф. дис.канд. мед. наук. -СПб, 2003. -27 с.
50. Хансон К.П. Ген ERBB2(HER2/neu): от открытия до клинического использования //Вопр. онкол. 2002. -т.48, №2. - С. 137-145.
51. Цырлина Е.В., Мерабишвили В.М., Берштейн JI.M. Представление о гормонозависимых опухолях //Гормонозависимые опухоли: Матер. IX Всероссийской конференции /Под ред. чл-корр. РАМН К.П. Хансона, академика РАМН В.И. Чиссова. СПб, 2002. - 518 с.
52. Чепик О.Ф. Аденогенные раки тела матки: клинико-морфологическая характеристика, терапевтический патоморфоз и морфогенетические критерии прогноза. Дисс.докт. мед. наук. JI., 1998.
53. Чиссов В.И., Старинский В.В. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 200 году (заболеваемось и смертность). — М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2002.-264 с.
54. Эллиниди В.Н. Морфология и морфогенез эндометриоидной аденокарциномы тела матки (гистологическое и цитологическое исследование). Дисс. канд. мед. наук. СПб, 2000.
55. Юдаев Н.А. (Ред.) Биохимия гормонов и гормональной регуляции. М., 1976.-380 с.
56. Alcazar J.L., Galan M.J., Jurado М., Lopez-Garcia G. Intratumoral blood flow analysis in endometrial carcinoma: correlation with tumor characteristics and rise for recurrence //Gynecol. Oncol. 2002. - Vol. 84. - P. 245-251.
57. Alectiar K.M., McKee A., Lin О. et al. The significance of the amount of myometrial invasion in patients with stage lb endometrial carcinoma //Cancer. -2002.-Vol. 95.-P. 316-321.
58. Allgayer H., Babic R., Grutznes K.U. et al. An immunohistochemical assesment of catepsin D in gastric carcinoma: its impact on clinical prognosis //Ibid. 1997. -Vol. 80.-P. 179-187.
59. Altaras M.M., Bernheim J., Zehavi T. et al. Papillary serous carcinoma of the peritoneum coexisting with or after endometrial carcinoma //Gynecol. Oncol. -2002.-Vol. 84.-P. 540-544.
60. Allred D.C. Harvey J.M., Berardo M., Clark G.M. Prognostic and predictive factors in breast cancer by immunohistochemical analysis //Mod. Path. 1998. -Vol. 11.-P. 155-168.
61. Andrade L.A., Cairo A.A. Intraoperative evaluation of endometrial carcinoma staging //Rev. Assoc. Med. Bras. 1995. - Vol. 41. -P. 236-238.
62. Aoki J., Kase H., Watanabe M. et al. Stage III endometrial cancer: analysis of prognostic factors and failure patterns after adjuvant chemotherapy //Gynecol. Oncol.-2001.-Vol. 83.-P. 1-5.
63. Athanassiadou P., Petrakakou E., Liossi A. et al. Prognostic significance of p53, bcl-2 and EGFR in carcinoma of the endometrium //Acta Cytol. 1999. - Vol. 43.-P. 1039-1044.
64. Ayhan A., Tuncer S., Ruacan S., Kucukali T. Abnormal p53 expression, proliferation markers & DNA ploidi in endometrial carcinoma: role in cancerogenesis, clinicopathological implications //Endometrial Cancer. 2000. -Vol. 10.-P. 65-71.
65. Backe J., Gassel A.M., Krebs S., Muller T. et al. Immunohistochemically detected HER-2/neu expression and prognosis in endometrial carcinoma //Arch. Gynecol. Obstet. 1997. - Vol. 259. - P. 189-195.
66. Baena J.M., Palomo M.J., Requena J.P. et al. Prognostic value of HER2 overexpression in high-risk early breast-cancer patients treated with high dose chemotherapy//Breast Cancer. 2000. - Vol. 11. - P. 36-41.
67. Bai X., Mi R. Expression of VEGF, bFGF and ER in endometrial carcinoma //Zhonghua Zhong Lin Za Zhi. 2001. - Vol. 23. - P. 211-213.
68. Bar J.K., Harlozinska A., Marcowska J. et al. Studies on tumor proliferation using monoclonal antibody, Ki-67 and expression of p53 in cancer of the uterine cervics //Eur. J. Gynecol. Oncol. 1996. - Vol. 17. - P. 378-380.
69. Bell J.G., Minnick A., Reid G.G. et al. Relationship of nonstaging pathological risk factors to lumph metastasis and reccurence in clinical stage I endometrial carcinoma//Gynecol. Oncol. 1997. - Vol. 66. - P. 388-392.
70. BelIino R., Arisio R., D'Addato F. et al. Pathologie features of endometrial carcinoma in elderly women//Anticancer Res. -2001. — Vol. 21. P. 3721-3724.
71. Bilgin Т., Oznyasal S., Gurluller J., Ozan H. Evaluation of three hystological grading systems in endometrial cancer //Endometrial Cancer. 1999. - Vol. 12. -P.74-79.
72. Bompiani R., Exacoustos C., Tedeschi D. et al. Lymphadenectomy in the management of stage 1 endometrial adenocarcinoma //Endometrial Cancer. — 1999.-Vol. 12.-P. 86-92.
73. Boronow R.C. Surgical staging in endometrial cancer: clinical-pathological findings of a prospective study //Obstet. Gynecol. — 1984. Vol. 63. - P. 825832.
74. Cao Q.J., Einstein M.N., Andersen P.S. et al. Expression of COX-2, Ki-67, cyclin Dl, and p21 in endometrial endometrioid carcinomas //Int. J. Gynecol. Pathol. — 2002.-Vol. 21.-P. 147-154.
75. Capobianco G., Cherclii P.L., Demirtas P. et al. Prognostic value of p53, c-erbB-2 and MIB-1 in endometrial carcinoma //Int. J. of Gynecol. Cancer. 2003. -Vol. 13.-P. 81-84.
76. Castagnetta L.A.M., Traina A., Liquori M. et al. //Analyt. Quant. Cytol. 1999. -Vol. 21.-P. 59-62.
77. Cehrig P.A., Van Le L., Olatidoye D., Geradts J. Estrogen receptor status determined by immunohistochemistry, as a predictor of the reccurence of stage I endometrial carcinoma //Ibid. 1999. - Vol. 86. - P. 2083-2089.
78. Chadcha M., Korach J.C., Liu P.C., Jacobs A.J. The adequancy of lymph node sampling in the surgical staging of endometrial carcinoma //Endometrial Cancer. -1999.-Vol. 12.-P. 84-87.
79. Cherchi P.L., Marias V., Capobianko G. et al. Prognostic value of p53, c-erbB-2 and MIB-1 in endometrial carcinoma //Europ. J. Gynaecol. Oncol. 2001. -Vol. 22.-P. 451-453.
80. Chew S.H. Prognostic factors in endometrial carcinoma //Ann. Acad. Med. Singapore. -1999. -Vol. 28. -P. 266-271.
81. Chuang L., Burke T.W., Tornos C. et al. Staging laparotomy for endometrial carcinoma: assesment of retroperitoneal lymph nodes //Gynecol. Oncol. — 1995. -Vol. 58.-P. 189-93.
82. Cooper L.S., Gilelet G.E., Patel N.K. et al. //Cancer. 1999. - Vol. 86. - P. 2053-2058.
83. Creasman W.T., Soper J.T., McCarty K.S. Influencee of cytoplasmic steroid receptor content on prognosis of early stage endometrial carcinoma //Amer. J. Obstet. Gynecol. 1985. - Vol. 151. - P. 922-927.
84. Dahmoun M., Backstrom Т., Boman K., Cajander S. Apoptosis, proliferation and hormon receptors endometrial carcinoma: resullts depending on methods of analysis //Int. J. Oncol. 2003. - Vol. 22. - P. 115-122.
85. Deligdisch L., Kalir N., Coben J. et al. Endometrial histopathology in 700 patients treated with tamoxifen for breast cancer //Gynecol. Oncol. 2000. - Vol. 78.-P. 181-186.
86. Descamps P., Calais G., Moire G. et al. Predictors of distant recurrence in clinical stage I or II endometrial carcinoma treated by combination surgical and radiation therapy //Gynecol. Oncol. 1997. - Vol. 64. - P. 54-58.
87. Eissa S., Abu-Saada M., el-Sharkawy T. Flow cytometric cell cycle kinetics andquantitative measurment of c-erbB-2 and mutant p53 proteins in normal, hyperplastic, and malignant endometrial biopsies //Clin. Biochem. 1997. - Vol. 30.-P. 209-214.
88. Erhan Y., Zekioglu O., Nart D. et al. The profile of p53, c-erbB-2, Ki-67, estrogen and progesterone receptor expression of the endometrial carcinoma //Endometrial Cancer. 2000. - Vol. 10. - P. 70-71.
89. FIGO. Changes in gynecologic cancer staging by International Federation of Gynecology and Obstetrics //Obstet. Gynecol. 1990. - Vol. 162. -P. 610-611.
90. FIGO stages: 1988 Revision //Gynecol. Oncol. 1989. -Vol. 35. -P. 125-127.
91. Franchi M., Chezzi F., Presti M. et al. Intraoperative gross myometrial invasion in patients with endometrial carcinoma: a multicentric study //Endometrial cancer. 1999. - Vol. 12. - P. 91-93.
92. Frigerio L., Mangili G., De Marzi P. et al. Prognostic factors in endometrial cancer//Endometrial cancer. 1999. - Vol. 12. - P. 82-87.
93. Fukuda К., Mori M., Uchiyama M., Iwai К. et al. Prognostic significance of progesterone receptor immunohistry in endometrial carcinoma //Gynecol. Oncol. 1998. - Vol. 69. - P. 220-225.
94. Gassel A.M., Backe J., Krebs S., Schon S. et al. Endometrial carcinoma: immunohistochemically detected proliferation index is a prognosticator of long-term outcome. //J. Clin. Pathol. -1998. Vol. 51. - P. 25-29.
95. Geisler J.P., Geisler H.E., Wiemann M.C. P53 expression as a prognostic indicator of 5-year survival in endometrial cancer //Gynecol. Oncol. 1999. -Vol. 74.-P. 468-471.
96. Gorlick R., Huvos A.G., Heller G. et al. Expression of HER2/erbB-2 correlates with survival in osteosarcoma //J. Clin. Oncol. 1999. - Vol. 17. - P. 2781-2788.
97. Gortchew G., Stajkov G. The Place of iliac lymphadenectomy in the surgical treatment of endometrial carcinoma//Endometrial Cancer. 1999. - Vol. 12. - P. 92-95.
98. Guo Y., Dang Q. Estrogen and progesterone receptor in endometrial carcinoma //Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 1997. - Vol. 32. - P. 418-421.
99. Halperin R., Zehavi S., Habler E., Hadas E. et al. Comparative immunohistochemical studi of endometrioid and serous papillary carcinoma of endometrium//Eur. J. Gynecol. Oncol. -2001. Vol. 22. - P. 122-126.
100. Hata H., Hamano M., Watanable J., Kuramoto H. Role of estrogen and estrogen-related growth factor in the mechanism of hormone dependency of endometrial carcinoma cells //Oncology. 1998. - Vol. 55. - P. 35-44.
101. Hayashi S., Sacamoto Т., Inoue A., Joshida N. Et al. Estrogen and growth factor signaling pathway: basic approaches for clinical application. //J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2003. - Vol. 86. - P. 433-442.
102. Heffner H.M., Freedman A.N., Asirwatham J.E. et al. Prognostic significance of p53, PCNA and c-erbB-2 in endometrial carcinoma //Eur. J. Oncol. — 1999. -Vol. 20.-P. 8-12.
103. Hetzel D.J., Wieson Т.О., Keeney G.L. et al. HER-2/neu expression: a major prognostic factor in endometrial cancer //Gynecol. Oncol. — 1992. Vol. 47. — P. 179-85.
104. Horn L.C., Schmidt D. Recomendations for the oncologic pathology report and morphologic factors assotiated with prognosis in endometrial carcinoma //Zentral. Gynecol. -2002. Vol. 124. - P. 36-44.
105. Hung M.C., Wang S.C. Transcriptional repression in cancer gene therapy: targeting HER-2/neu overexpression as an example //Gene Ther. Mol. Biol. —1999.-Vol. 3. -P.91-103.
106. Hurlimann J., Gebnand S., Gomez F. //Histopathology. 1993. - Vol. 23. - P. 239-248.
107. Iwai K., Fukuda K., Hachisuga I., Mori M. et al. Prognostic significance of progesterone receptor immunohistochemistry for lymph node metastasis in endometrial carcinoma //Gynecol. Oncol. 1999. - Vol. 72. -P. 351-359.
108. Jamazawa K., Seki K., Matsui H. et al. Prognostic factors in young women with endometrial carcinoma: a report of 20 cases and review of literature //Int. J. Gynecol. Cancer. 2000. - Vol. 10. - P. 212-222.
109. Jobo Т., Ohkawara S., Sato R., Kuramoto H. Histopathological analysis of endometrial hyperplasia and stage la adenocarcinoma //Endometr. Cancer.2000.-Vol. 10.-P. 69-72.
110. Joffe O.B., Papadimetrou J., Drachenberg C.B. Correlation of proliferation indices apoptosis and related overexpression (bcl-2 and c-erbB-2) and p53 in proliferative, hyperplastic and malignant endometrium //Hum. Pathol. 1998. -Vol. 29.-P. 1035-1038.
111. Jones H.W. Treatment of adenocarcinoma of the endometrium //Obstet Gynecol. Surg. 1975. - Vol. 30. -P. 147-169.
112. Kadar N., Homesley H.D., Malfetano J.H. Prognostic factors in surgical stage IH and IV carcinoma of the endometrium //Obstet. Gynecol. 1994. - Vol. 84. -P. 983-986.
113. Kallakury B.V., Ambros R.A., Hayner-Buchan A.M. et al. Cell proliferation-assotiated proteins in endometrial carcinoma, including papillary serous and endometrioid subtypes //Int. J. Gynecol. Pathol. 1998. - Vol. 17. -P. 320-326.
114. Kamura Т., Jahata H., Shigematsu T. et al. Predicting pelvic lymph node metastasis in endometrial carcinima //Gynecol. Oncol. 1999. - Vol. 72. - P. 387-391.
115. Kaplan E.L., Meier P.N. Nonparametric estimation from incomplete observations //J. Amer. Stat. Assoc. 1958. -Vol. 53. - P. 457-481.
116. Keeney G.L., Marinni A., Webb M.J. et al. Pathologic risk factors for node metastases in endometrial cancer: an analysis of 374 consecutive node dissections //Endometrial cancer. 1999. - Vol. 12. - P. 84-87.
117. Kim H.S., Hong S.R., Kim Y.J., Chun Y.K. et al. Prognostic significance of expression of МГВ-1 and DNA ploidi in endometrial carcinoma //Ibid. — 2000. — Vol. 12.-P. 64-67.
118. Klapper L.N., Kirschlaum M.H., Sela М.э Yarden Y. Biochemical and clinical implications of the ErbB/HER signaling network of growth factor receptors. // Klein G., Woude V. (Eds): Adv. in Cancer Res. New York: Academic Press. -2000.-P. 25-79.
119. Koichi F., Mitsuru M., Michiko U. Et al. Prognostic significance of progesterone receptor immunohistochemistry in endometrial carcinoma //Gynecol. Oncol. 1998. - Vol. 69. - P. 220-225.
120. Kohler G., Mielsten O. Continuosus cultures of fused cell secreting antibody of predefined specificity. Nature. - 1975. - Vol. 256. - P.495-497.
121. Konishi J., Koshiama m., Fujii s. et al. Pathology, hormonal aspects, and molecular genetics of the two types of endometrial cancer //Cancer J. — 1998. -Vol. 11.-P. 277-283.
122. Konnelis S., Kapranos N., Kouri E., Coppola D. et al. Immunohistochemical profile of endometrial adenocarcinoma: a study of 61 cases and review of the literature. //Mod. Pathol. 2000. - Vol. 13. - P. 379-388. •
123. Koshiama M., Konishi J., Fujii S. Pathology, hormonal aspects, and molecular genetics of the two types of endometrial cancer //Cancer J. -1998. Vol. 11. - P. 277-283.
124. Kumar N.S., Richer J., Owen G. et al. Selectiwe downregulation of progesterone receptor isoform p in poorly differentiated human endometrial cancer cells: implications for unopposed estrogen action //Cancer Research. -1998.-Vol. 58.-P. 1860-1865.
125. Kuramoto H., Jobo Т., Ohkawara S., Hata H. et al. Endometrial carcinoma: one disease? //Endometr. Cancer. 2000. - Vol. 10. - P. 69-70.
126. Kuwashima Y. Correlation between histological grading and growth factors in human endometrial adenocarcinomas //Clin. Exp. Obstet. Gynecol. — 1999. -Vol. 26.-P. 174-177.
127. Laffargue F., Sobierajski J., Giacalone P.L. The prognostic factors in endometrial cancers //11 International Meeting of Gynaecological Oncology, ESGO II.- 1999.-P. 15-18.
128. Lampe В., Kurzi R., Hantschmann P. Prognostic factors that predict pelvic lymph node metastasis from endometrial carcinoma //Cancer. — 1994. Vol. 74. -P. 2502-2508.
129. Lanciano R.M., Curran W.J., Grevan K.M et al. Influence of grade, hystologic subtype and timining of radiotherapy on outcome among patients with stage П carcinoma of the endometrium //Gynecol. Oncol. 1990. - Vol. 39. - P. 368373.
130. Larson D.A., Canor G.P., Broste S.K. et al. Prognostic significance of gross myimetrial invasion with endometrial cancer //Obstet. Gynecol. 1996. - Vol. 88.-P. 394-398.
131. Lawrence C., Tessaro I., Dargerian S. et al. Smoking, body weight, and early-stage endometrial cancer //Cancer. 1987. - Vol. 59. - P. 1665-1669.
132. Lax S.F. Dualistic model of molecular pathogenesis in endometrial carcinoma //Zentralbl. Gynakol. 2002. - Vol. 124.-P. 10-16.
133. Lax S.F., Kurman R.J. A dualistic model for endometrial carcinogenesis based on immunohistochemical and molecular genetic analyses //Verhandl. der Deutschen Geselschaft fur Pathol. 1997. - Vol. 81. - P. 228-232.
134. Lebedinsky C.A., Haab G.A., Salinas J. et al. Relationsship between HER-2/neu status and clinical outcomes in breast cancer patients //Breast Cancer. -2000.-Vol. 11. P.41-44.
135. Levenback C., Burke T.W., Silva E. et al. Uterine papillary serous carcinoma (UPSC) treated with cisplatin, doxorubicin, and cyclophosphamide (РАС) //Gynecol. Oncol. 1992. - Vol. 46. - P. 317-321.
136. Lindahl В., Aim P., Ferno M., Norden A. Endometrial hyperplasia //Anticancer Res. 1990. - Vol. 3. - P. 725-730.
137. Loning Т., Reusch U., Thomssen C. Algorithm of clinical aspects and pathology of endometrial carcinoma //Pathologe. 1999. — Vol. 20. - P. 63-71.
138. Lukes A.S., Kohler M.F., Phiefer C.F. et al. Multivariate analysis of DNA ploidy, p53 and HER-2/neu as prognostic factors in endometrial cancer //Cancer. -1994. -Vol. 73. P. 2380-2385.
139. Lurain J.R. Uterine Cancer //Novak's Gynecology (12th ed.). Williams & Wilkins, 1996.-P. 1057-1092.
140. Manavi M., Bauer M., Baghestanian M. et al. Oncogenic potencial of c-erbB-2 and its assotiation with c-K premalignant and malignant lesions of the human uterine endometrium //Tumor Biol. 2001. - Vol. 22. - P. 299-309.
141. Mangili G., Dc Marzi P., Vigano R. et al. Identification of high risk patients with endometrial carcinoma. Prognostics assesment of endometrial cancer //Eur. J. Gynecol. Oncol. -2002. Vol. 23. - P. 216-220.
142. McClelland R.A., Wiilson D., Leake R. et al. A multicentre reliability of steroid receptor immunocytochemical assay quantification //Europ. J. Cancer. -1991.-Vol. 27.-P. 711-715.
143. Michel G., Morice P., Castaigne D. et al. Prognostic factors in cancer of the endometrium and therapeutic implications //Contracept. Fertil. Sex. 1998. -Vol. 26.-P. 452-6.
144. Miyazaki M. Immunohistochemical study of PCNA, p53 gene product and c-erbB-2 gene product in endometrial carcinoma //Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1996. - Vol. 48. - P. 269-276.
145. Morrow M.D., Bundy B.M., Kurmon R.J. et al. Relationship between surgical pathological risk factors and outcome in clinical stage I and II carcinoma of the endometrium: A gynecologic oncology group study //Gynecol. Oncol. 1991. -Vol. 40.-P. 55-65.
146. Nadasi E.A., Botti С., Natali P.G. et al. Immunohistochemical evaluation of HER2, p53, Fas and Fas ligand in breast cancer and multiple adjacent nonneoplastic breast tissues //Breast Cancer. 2000. - Vol. 11. - P. 35-39.
147. Neve R.M., Lane H.A., Hynes N.E. The role of overexpressed HER2 in transformation //Annals of Oncol. 2001. - Vol. 12. - P. 9-13.
148. Nieto J J., Gornall R., Toms E. et al. Influence of omental biopsy on adjuvant treatment field in clinical Stage I endometrial carcinoma //BJOG. 2002. - Vol. 109.-P. 576-578.
149. Niholm H.C. Estrogen and progesterone receptors in endometrial cancer. Clinicopathological correlations and prognostic significance //APMIS. 1996. -Vol. 65.-P. 5-33.
150. Niholm H.C., Cristense J., Nielsen A.A. Progesterone receptor levels independently predict survival in endometrial carcinoma //Gynecol. Oncol. — 1995.-Vol. 95.-P. 347-351.
151. Niva K., Murase Т., Morishita S. et al. P53 overexpression and mutation in endometrial carcinoma: inverted relation with estrogen and progesterone receptor status //Cancer Detect. Prev. 1999. - Vol. 23. - P. 147-154.
152. Olech-Fudoli E., Chibowski D., Scomra D., Walczyna B. The expression analysis of the estrogen and progesterone receptors in endometrial carcinomas //Ann. Univ. Mariae Curie Sklodowska. 2001. - Vol. 56. - P. 319-325.
153. Orbo A., Rydningen M., Straume В., Lysne S. Significance of morfometric, DNA cytometric features, and other prognostic marcers on survival of endometrial cancer patients in Northen Norway //Int. J. Gynecol. Cancer. — 2002. -Vol. 12.-P. 49-56.
154. Penault-Llorka F., Vincent-Salomon A., Mathieu M.C. et al. HER2 expression in first metastatic breast cancer (MBC) progression: preliminary data from the French National Epidemiological Studi (ESTHER) //Breast Cancer. 2000. -Vol. 11.-P. 49-52.
155. Pertschuk L.P., Masod S., Feldman A. et al. Estrogen receptor immunocytochemistry in endometrial carcinoma: a prognostic marcer for survival //Gynecol. Oncol. 1996. - Vol. 63. - P. 23-28.
156. Persson J., Yuen J.,Bergkvist L. Cancer Incidence and mortality in women receiving estrogen and estrogen-progestin replacment therapy long term follow-up of a swedish cohort //Int. J. Cancer. - 1997. - Vol. 67. - P. 327-332.
157. Pisani A., Barbuto D., Dwight C. Et al. HER-2/neu, p53 and DNA analyses as prognostificators for survival in endometrial carcinoma //Obstet Gynecol. 1995. -Vol. 5.-P. 729-734.
158. Pitson G., Colgan Т., Levin W. Et al. Stage II endometrial carcinoma: prognostic factors and risk classification in 170 patients //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2002. - Vol. 53. - P. 862-867.
159. Puente R., Guzman S., Israel E., Del Pozo M. The inevitable necessity of systematic pelvic and aortic lymphadenectomy in endometrial cancer //Endometrial Cancer. -2000. Vol. 10. -P.71-73.
160. Rasty G., Murray R., Lu L., Kubilis P. et al. Expression of HER2/neu oncogene in normal, hyperplastic and malignate endometrium //Ann. Clin. Lab. Sei. 1998. - Vol. 28. -P. 138-143.
161. Riben M.W., Malfetano J.H., Nazeer Т., Muraca P.J. et al. Identification of HER-2/neu oncogene amplification by fluorescence in situ hybridization in stage I endometrial carcinoma//Mod. Pathol. 1997. - Vol. 10. - P. 823-831.
162. Rochefort H., Platet N., Hayashido Y. Et al. Estrogen receptor mediated inhibition of cancer cell invasion and motility: an overview //J. Steroid Biochemistry & Molekular Biology. 1998. - Vol. 65. - P. 163-168.
163. Rolitsky C.D., Theil K.S., McGoughy V.R. et al. HER-2/neu amplification and overexpression in endometrial carcinoma //Int. J. Gynecol. Pathol. 1999. — Vol. 18.-P. 138-143.
164. Rubin J., Jarden Y. The basic biology of HER-2 //Annals of Oncol. 2001. -Vol. 12.-P. 9-13.
165. Rudolph P., Petters J., Lorenz D. et al. Correlation between mitotic and Ki-67 labeling index in paraffin-embedded carcinoma specimens //Hum. Path. 1998. -Vol. 29.-P. 1216-1222.
166. Saffari В., Jones L.A., El-Naggar A. et al. Amplification and overexpression of HER-2/neu (c-erbB2) in endometrial cancers: Correlation with overall survival //CancreRes. 1995. - Vol. 55. - P. 5693-5698.
167. Sait K., Craighead P., Stuart G. et al. Management of agressive hystologic variants of endometrial carcinoma at the Tom Backer Cancer Centre (TBCC) between 1984 and 1994 //Endometrial Cancer. 1999. - Vol. 12. - P. 72-75.
168. Sakr A.Y., Zaki O.E., El-Metenawy W.H., Above-Enein M.A. Prognostic significance of elevated serum HER2 levels in breast cancer //Breast Cancer. -2000.-Vol. 11.-P. 36-40.
169. Sakuragi N., Salah-eldin A.E., Watari H. et al. В ax, bcl-2, and p53 expression in endometrial cancer //Gynecol. Oncol. 2002. - Vol. 86. - P. 288-296.
170. Sardi J., Bermudez A., Diaz L., Vighi S. et al. Endometrial carcinoma: biomolecular progtics factors in young and old women //Endometr. Cancer. — 2000.-Vol. 10,- P. 66-69.
171. Sartori E., Gadduci A., Landoni F. et al. Pattern of recurrence in endometrial cancer: a retrospective CTF studi //Endometrial Cancer. 1999. - Vol. 12. - P. 80-84.
172. Sato S., Ito K., Ozawa N. et al. Expression of c-myc, epidermal growth factor receptor and c-erbB-2 in human endometrial carcinoma //Tohoku J. Exp. Med. -1991.-Vol. 165.-P. 137-145.
173. Saygili U., Kava Z.S., Altunyurt S. et al. Omentectomy, peritoneal biopsy and appendectomy in patients with clinical stage I endometrial carcinoma //Int. J. Gynecol. Cancer.-2001.-Vol. 11.-P. 471-474.
174. Scholl S., Beuzebos P. & Pouillart P. Targeting FEER2 in other tumors types //Ann. Oncol.-2001.-Vol. 12.-P. 81-87.
175. Seri A., Nakamura K, Kodama J. et al. A close correlation between c-erbB-2 gene amplification and local progression in endometrial adenocarcinoma //Eur. J. Gynecol. Oncol. 1998. - Vol. 19. - P. 90-92.
176. Shimizu K. Prognostic evaluation of endometrial carcinoma by DNA content and histologic factors //Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1995. - Vol. 47. -P. 413-8.
177. Silverberg S.G., Kurman R.J., Nodales F. et al. Pathology and Genetics of Tumors of the Breast and Female Genital Organs /Eds Tavassoli F.A., Deville P. -Lyon: IARS Press, 2003. -P. 217-256.
178. Silverman M.B., Roche P.С., Kho R.M. et al. Molecular and cytokinetic pretreatment risk assesment in endometrial carcinoma (see comments) //Gynecol. Oncol. 2000. - Vol. 77. - P. 1-7.
179. Sivridis E., Giatromanolaki A., Koukourakis M., Anastasiadis P. Endometrial carcinoma: assotiation of steroid hormone receptor expression with low angiogenesis and bcl-2 expression //Virchows Arch. Abt. A. Path. Anat — 2001. -Vol. 438.-P. 470-477.
180. Susini Т., Rapi S., Massi D. et al. Preoperative evaluation of tumor ploidi in endometrial cancer: a new fool to identifi prior to surgeri patients at risk for extrauterine disease and recurrence //Endometrial Cancer. 1999. - Vol. 12. - P. 91-94.
181. Sykiotis K., Kondi-Patiti A., Giannaris D. et al. Uterine serous papillary carcinoma: clinical and immunopathlogical study of 9 cases //Eur. J. Gynecol. Oncol.-2001.-Vol. 22.-P. 456-458.
182. Tadaaki J.Y., Hiroshi H., Kiichiro N. The prognostic significance of vascular invasion by endometrial carcinoma//Cancer. 1996. - Vol. 78. - P. 1447-1451.
183. Takeshima N., Hirai Y., Tanaka N. et al. Pelvic lymph node metastasis in endometrial cancer with no myometrial invasion //Obstet. Gynecol. — 1996. -Vol. 88.-P. 280-282.
184. Takeshima N., Umezawa S., Jamawaki T. et al. Endometrial carcinoma without myometrial invasion //Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1995. -Vol. 47.-P. 553-558.
185. Tay E.H. and Wardt B.G. The Treatment of uterine papillary serous carcinoma (UPSC) are we doing the right thing? //Endometrial cancer. 2000. -Vol. 10.-P. 68-71.
186. Tomioka Y., Kumagai S., Fujiyoshi K. et al. Adjuvant chemotherapy with cisplatin, adriamycin, and cyclophosphamide following surgery in pattients with high risk endometrial cancer //Ibid. 2000. - Vol 10. - P. 69-71.
187. Wang D., Konishi J., Koshiyama M. et al. Expression of c-erbB-2 protein and epidermal growth receptor endometrial carcinomas. Correlation with clinicopathological and steroid receptor status //Cancer. 1993. - Vol. 72. - P. 2628-2637.
188. Wu M., Lang J., Guo L. Uterine papillary serous carcinoma one kind of special type of uterine endometriae carcinoma //Zhonghua Fu Chan Xe Za Zhi. ~ 1996.-Vol. 31.-P. 3-7.
189. Wu Y.X., Wang J.H., Wang H., Yang X.Y. Studi on expression of Ki-67, early apoptotic protein M30 in endometrial carcinoma and their correlation with prognosis //Zholonghua Bing Li Xue Za Zhi. 2003. - Vol. 32. - P. 311-318.
190. Тт^ж*'. ЯУч^» A * v у* ' * • • \ J/i ,/ ' M Tmiv r^v?' '' * v» v».ч 4 v< j i • t. v •тш* ^ **о