Клиническое значение и тактика коррекции анемического синдрома у пациентов с диабетической нефропатией

Пчелин, Иван Юрьевич

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клиническое значение и тактика коррекции анемического синдрома у пациентов с диабетической нефропатией

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Пчелин, Иван Юрьевич Санкт-Петербург 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.04

Автореферат диссертации по медицине на тему Клиническое значение и тактика коррекции анемического синдрома у пациентов с диабетической нефропатией

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

С-— / /

ПЧЕЛИН Иван Юрьевич

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ И ТАКТИКА КОРРЕКЦИИ АНЕМИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ПАЦИЕНТОВ С ДИАБЕТИЧЕСКОЙ

НЕФРОПАТИЕЙ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

5 л п о 20'2

00502и«зи°

Санкт-Петербург 2012

005020308

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии медицинского факультета Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет» Правительства Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор ШИШКИН Александр Николаевич Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор ПЛОТКИН Владимир Яковлевич

ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет» Правительства РФ, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней, профессор

доктор медицинских наук, профессор МИНЕЕВ Валерий Николаевич

ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова» Мипздравсоцразвития РФ, профессор кафедры госпитальной терапии

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Минздравсоцразвития РФ.

Защита диссертации состоится <(6 » ^¿2012 года в / С часов на

заседании совета Д 212.232.60 по защите докторских и кандидатских диссертаций при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу: 199106, Санкт-Петербург, В.О., 21 линия, д. 8а, Медицинский факультет, актовый зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке' им. М. Горького Санкт-Петербургского государственного университета (199034, Санкт-Петербург, Университетская набережная, д. 7/9).

Автореферат разослан« » ' 2012 года.

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

А.Н. Напалков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Сахарный диабет является широко распространённым хроническим заболеванием, приводящим к развитию инвалидизирующих осложнений. По оценкам Международной федерации диабета (2011), численность больных сахарным диабетом в Российской Федерации превышает 12 млн., в мире — 366 млн. человек. Осложнения этого заболевания являются причиной смерти около 4,6 млн. пациентов ежегодно. Совершенствование методов лечения больных сахарным диабетом способствовало увеличению продолжительности их жизни, в связи с чем в настоящее время особое значение приобрела проблема профилактики и лечения поздних (хронических) осложнений сахарного диабета (Ю. И. Сунцов и соавт., 2010; Т. Ю. Демидова, 2010).

Одним из распространённых и прогностически неблагоприятных осложнений сахарного диабета является диабетическая нефропатия. В последние годы диабетическая нефропатия стала одной из ведущих причин развития терминальной стадии хронической болезни почек (ХБП), требующей применения дорогостоящих методов лечения — заместительной почечной терапии или трансплантации почек (А. Н. Шишкин, 2008; Н. И. Волкова и соавт., 2011; Н. Н. Parving, 2011).

По данным масштабного скринингового исследования, проведённого Эндокринологическим научным центром Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, распространённость поражения почек у больных сахарным диабетом в нашей стране в среднем составляет 43 % (М. В. Шестакова и соавт., 2011).

В последние годы многие исследователи (D. S. Silverberg et al., 2008; A. Kazory et al., 2009; А. К. Singh, 2010) обсуждают тесные патогенетические связи диабетической нефропатии, сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета и анемии, а также клиническое значение дефицита эритропоэтина (ЭПО). По данным Р. Т. Vlagopoulos et al. (2005) и N. Joss et al. (2007), наличие анемии у пациентов с диабетической нефропатией ассоциировано с повышением риска сердечно-сосудистых событий и смерти.

Клинические исследования, в которых изучались вопросы эффективности и безопасности использования препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭПО) и его производных для коррекции анемии у пациентов с диабетическим поражением почек, выявили серьёзные побочные эффекты данной группы лекарственных средств и поставили ряд вопросов, касающихся их применения. В связи с этим в научной литературе до настоящего времени нет единого мнения относительно оптимальной тактики антианемической терапии при диабетической нефропатии (Е. F. Unger et al., 2010; A.K.Singh, 2010; D. Goldsmith et al, 2010).

Таким образом, вопросы ведения больных с диабетической нефропатией, осложнённой развитием анемического синдрома, являются чрезвычайно актуальными в клинике внутренних болезней.

Цель исследования

Обосновать клиническую значимость и целесообразность коррекции анемического синдрома у пациентов с диабетической нефропатией.

Задачи исследования

1. Изучить клинические характеристики больных с диабетической нефропатией, осложнённой развитием анемического синдрома.

2. Оценить гематологические показатели у больных с анемией на различных стадиях ХБП.

3. Изучить патогенетическую роль дефицита ЭПО, железа, витамина В12 и фолиевой кислоты в развитии анемии у пациентов с диабетической нефропатией на различных стадиях ХБП.

4. Изучить состояние липидного обмена у пациентов с диабетической нефропатией, осложнённой анемией.

5. Оценить сывороточные уровни провоспалительных цитокинов у пациентов с диабетической нефропатией, осложнённой анемией.

6. Исследовать влияние анемии на качество жизни больных с диабетическим поражением почек.

7. Изучить клинические эффекты применения рчЭПО при диабетической нефропатии.

Научная новизна. Изучен вклад различных факторов в развитие анемии у пациентов с ранними стадиями диабетической нефропатии. Определены клинические особенности и лабораторные сдвиги, характерные для больных с анемией на фоне диабетического поражения почек. Проведен сравнительный анализ причин и характера гематологических нарушений при различных стадиях ХБП. Впервые выявлены корреляции между уровнем гемоглобина (НЬ) и провоспалительных цитокинов у пациентов с ранними стадиями диабетической нефропатии. Оценены различные клинические эффекты антианемической терапии у этих больных. Продемонстрирована связь между сывороточной концентрацией эндогенного ЭПО и приростом НЬ при применении препаратов рчЭПО.

Практическая значимость работы. Результаты исследования указывают на необходимость повышения осведомлённости врачей терапевтического и эндокринологического профиля о клиническом значении анемического синдрома у пациентов с диабетической нефропатией и особенностях их ведения. С учётом полученных данных обоснована целесообразность систематического исследования показателей красной крови у больных с диабетической нефропатией, в том числе на ранних стадиях, до появления нарушений фильтрационной функции почек. Разработана математическая формула для оценки сывороточной концентрации ЭПО на основе данных рутинных лабораторных тестов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У пациентов с диабетической нефропатией на любой стадии ХБП, в том числе при отсутствии нарушений фильтрационной функции почек, распространённым осложнением является нормохромная нормоцитарная анемия.

2. Основным патогенетическим фактором развития анемии у пациентов с диабетической нефропатией является дефицит ЭПО, а при отсутствии дефицита ЭПО и железа ведущую роль в развитии анемии играет воздействие на гемопоэз провоспалительных цитокинов.

3. Одним из основных компонентов лечения больных, с диабетической нефропатией является своевременная коррекция анемии с использованием препаратов рчЭПО.

Личный вклад автора. Автором проведено обследование 127 пациентов. Выполнен анализ полученных клинико-лабораторных данных. Осуществлялась антианемическая терапия с оценкой клинических эффектов препарата рчЭПО. С помощью статистического анализа данных произведена объективизация сделанных выводов.

Апробация работы. Результаты настоящего исследования представлялись на Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина — Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2010; 2011 гг.), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье — основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения» (Санкт-Петербург, 2010; 2011 гг.), на Санкт-Петербургской нефрологической конференции «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2010; 2011 гг.), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Метаболический синдром: междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург,

2010 г.), на Всероссийской научно-практической конференции молодых учёных «Современные проблемы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург,

2011 г.), на Всемирном конгрессе Международной федерации диабета (Дубай, 2011 г.), на международной конференции «Осложнения сахарного диабета: механизмы повреждения и нарушения репарации» (Бостон, 2012 г.), на заседаниях кафедры факультетской терапии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет» Правительства Российской Федерации (2011, 2012 гг.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 работ, в том числе 3 — в, ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определённых ВАК РФ, и 2 — в зарубежных изданиях.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и

методов исследования, собственных результатов, обсуждения, представленных в 4 главах, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 27 рисунками. Библиографический список литературы содержит 239 источников, из которых 31 отечественный и 208 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 127 больных сахарным диабетом 2 типа, осложнённым диабетической нефропатией, не получающих заместительной почечной терапии, в том числе 95 пациентов с анемией по классификации ВОЗ (2008) и 32 пациента с нормальным уровнем НЬ (контрольная группа). Средний возраст больных в основной группе составил 70,4±1,3лет, в контрольной группе — 68,2±1,7 лет. Значимых межгрупповых различий по половому составу не было. Исследование проводилось на базе СПб ГУЗ Городской больницы Святого Великомученика Георгия, СПб ГУЗ Александровской больницы и лаборатории ООО «Протеиновый контур» (г. Санкт-Петербург).

Критерием включения в исследование было наличие сахарного диабета

2 типа, осложнённого диабетической нефропатией с формированием ХБП 13 стадий в соответствии с классификацией Национального почечного фонда США (2002).

Критериями исключения являлись первичные заболевания почек; онкологические, гематологические и другие заболевания, сопровождающиеся развитием вторичной анемии; острые инфекционные и гнойно-воспалительные заболевания; острый период инфаркта миокарда и нарушения мозгового кровообращения.

Больные с анемией были разделены на 3 группы с различными стадиями ХБП. Определение стадии ХБП осуществлялось с учётом расчётной скорости клубочковой фильтрации (СКФ), вычисленной по методу Б. СосксгоЛ, М. Н. ваик (1976). В группу 1 были включены 30 пациентов с ХБП 1 стадии, в группу 2 — 31 пациент с ХБП 2 стадии, в группу 3 — 34 пациента с ХБП

3 стадии. Контрольную группу составили 32 больных с ХБП 1-3 стадий и нормальным уровнем НЬ.

Проводилось тщательное изучение жалоб, анамнеза, объективное обследование больных. Оценивались длительность сахарного диабета и характер медикаментозной терапии. На основе данных, полученных при антропометрии, рассчитывался индекс массы тела (ИМТ).

Выполнялись клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, оценка микроальбуминурии, дополнительные инструментальные исследования и консультации специалистов для исключения непочечных причин анемии. С использованием методики БР-36 изучались показатели качества жизни больных.

В клиническом анализе крови оценивались уровень НЬ, число эритроцитов и процент ретикулоцитов, среднее содержание НЬ в эритроците (МСН), средний объём эритроцита (МСУ), число тромбоцитов и лейкоцитов, СОЭ.

При изучении функционального состояния почек оценивалось наличие у больных микроальбуминурии. Исследование проводилось турбидиметрическим методом на иммунохемилюминисцентном анализаторе «Immulite». Также определялись сывороточные концентрации креатинина, мочевины и электролитов. СКФ рассчитывалась по формуле D. W. Cockcroft, М. Н. Gault (1976). ХБП 1 и 2 стадии диагностировались при повышении экскреции альбумина с мочой на фоне значений СКФ>90 и 6089 мл/мин/1,73 м2, соответственно; ХБП 3 стадии диагностировалась при СКФ<60 мл/мин/1,73 м2 вне зависимости от уровня альбуминурии.

Для оценки патогенетических факторов развития анемии всем пациентам методами иммунодиагностики определялись сывороточные уровни ЭПО (референсные значения 5-30 мМЕ/мл) и ферритина (12-150 мкг/л у женщин, 15-200 мкг/л у мужчин). У 22 пациентов с анемией, выбранных случайным образом, были дополнительно оценены сывороточные уровни витамина В12 (179-1162 пг/мл) и фолиевой кислоты (6-39 нмоль/л). Исследования выполнялись на анализаторах «Labsystems MR-600», «Architect ¡2000» и «ВСТ».

Для изучения выраженности системного воспаления методом иммуноферментного анализа определялись сывороточные уровни фактора некроза опухолей-а (ФНО-а), интерлейкина-1Р (ИЛ-ф) и интерлейкина-6 (ИЛ-6). Референсные значения составляли: <50 пг/мл, <50 пг/мл и <5 пг/мл, соответственно. Исследования выполнялись на анализаторе «Labsystems MR-600».

При оценке липидного обмена определялись сывороточные уровни общего холестерина, триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Исследования выполнялись на анализаторе «Cobas Integra 800».

Для изучения углеводного обмена стандартным методом определялась концентрация глюкозы в сыворотке крови пациентов, а также оценивалось процентное содержание гликозилированного Hb (HbAlC).

Оценка качества жизни проводилась с использованием методики SF-36. На основе полученных при анкетировании больных данных вычислялись показатели качества жизни по 8 шкалам: общее состояние здоровья; физическое функционирование; ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием; интенсивность боли; социальное функционирование; ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием; жизненная активность и психическое здоровье.

Для исследования эффектов антианемической терапии проводилось лечение 36 больных с диабетической нефропатией, имеющих уровень НЬ менее 110 г/л. Нефрогенный характер анемии был подтверждён вышеописанными диагностическими исследованиями. В основную группу были включены 17 больных, получавших, помимо стандартной терапии сахарного диабета и диабетической нефропатии, препарат рчЭПО подкожно и препараты железа перорально. В качестве препарата рчЭПО использовался Эральфон (ЗАО

«ФармФирма «Сотекс»), представляющий собой раствор эпоэтина-а в преднаполненных шприцах. Группу сравнения составили 19 больных, получавших стандартную терапию и препараты железа перорально. После проведения лечения в течение 16 недель оценивалась динамика показателей клинического анализа крови, функции почек, уровней провоспалительных цитокинов и качества жизни пациентов в основной группе и группе сравнения.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета программ прикладного статистического анализа IBM SPSS Statistics 19.0 и программы Microsoft Excel 14.0. Для оценки межгрупповых различий значений признаков применяли t-критерий Стьюдента, ранговый U-критерий Манна-Уитни, а при сравнении частотных величин — %2-критерий Пирсона. Для оценки динамики лабораторных показателей на фоне лечения применялся критерий Вилкоксона для связанных выборок (W). Анализ зависимости между признаками осуществлялся путём вычисления коэффициентов корреляции Пирсона (г) и Спирмена (rs). Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При сравнении основных клинических характеристик групп пациентов с анемией и нормальным уровнем НЬ не было выявлено значимых различий в продолжительности сахарного диабета по анамнестическим данным, степени его компенсации и характере проводимой терапии. Среднее значение ИМТ пациентов с анемией было ниже, чем в контрольной группе (табл. 1). У пациентов со сниженным уровнем НЬ более часто обнаруживались нарушения трофологического статуса.

Таблица 1

Клиническая характеристика основной и контрольной групп пациентов

Показатель Основная группа Контрольная группа t х2 Р

Продолжительность сахарного диабета, лет 9,0±1,5 10,2±2,4 0,38 - >0,05

Глюкоза сыворотки крови натощак, ммоль/л 5,91±0,32 5,85±0,41 0,21 - >0,05

НЬАІС, % 6,91±0,19 7,02±0,27 0,29 - >0,05

ИМТ 27,3±0,6 30,7±1,4 2,54 - 0,013

Лечение препаратами инсулина 42,1 % 46,9 % - 0,22 >0,05

Частота артериальной гипертензии 88,4 % 90,6 % - 0,29 >0,05

Лечение ингибиторами АПФ 42,1 % 37,5 % - 0,18 >0,05

У большинства наблюдавшихся пациентов была выявлена анемия лёгкой степени. Во всех трёх клинических группах отмечались статистически значимые различия уровня НЬ и числа эритроцитов по сравнению с контрольной группой. Процентное содержание ретикулоцитов, как правило, было незначительно повышено (1,2-1,5 %), значимых межгрупповых различий по этому показателю не наблюдалось. Средние значения МСУ и МСН во всех группах были в пределах нормы. Нормоцитоз эритроцитов выявлялся у 71 %, микроцитоз — у 15%, макроцитоз — у 14 % пациентов с анемией. Нормохромия эритроцитов наблюдалась у 61%, гипохромия — у 27%, гиперхромия — у 12 % больных. Средние показатели количества лейкоцитов и тромбоцитов были в пределах нормы, однако в группе 3 число тромбоцитов было достоверно ниже, чем в контрольной группе. Также в группе 3 наблюдались более высокие значения СОЭ по сравнению с контрольной группой (табл. 2). Таким образом, для больных с ХБП 3 стадии было свойственно наличие более выраженных гематологических нарушений.

Таблица 2

Основные гематологические показатели в клинических группах

Показатель Группа 1 Группа 2 Группа 3 Контрольная группа

НЬ, г/л 110,8±3,0* 107,8±4,2 * 105,7±3,5 * 135,8±4,1

Эритроциты, 1012/л 3,88±0,23 * 3,64±0,30 * 3,65±0,19 * 4,55±0,19

Ретикулоциты, % 1,5±0,3 1,2±0,2 1,2±0,3 1,0±0,2

МСН, пг 30,1±1,3 29,4±1,2 28,6±0,9 29,7±0,8

МСУ, фл 88,6±2,5 92,0±7,3 89,3±3,8 84,0±7,5

Тромбоциты, 109/л 276,4±35,6 314,4±33,0 217,4±19,6 * 330,8±42,4

СОЭ, мм/час 23,7±4,4 26,4±2,8 31,3±3,5 * 18,5±4,3

* р<0,05 по сравнению с контрольной группой

Все пациенты, находившиеся под наблюдением, имели признаки поражения почек в виде снижения СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 и/или повышения экскреции белка с мочой (микроальбуминурия, протеинурия).

В группе 1 средние сывороточные концентрации креатинина (62,9±2,3 мкмоль/л) и мочевины (6,0±0,7 ммоль/л), а также расчётная СКФ были в пределах нормы. В группе 2 средняя сывороточная концентрация креатинина (82,1 ±3,6 мкмоль/л) была в пределах нормы, мочевины — на верхней границе нормы (9,4±1,1 ммоль/л). В группе 3 оба этих показателя были повышены. Межгрупповых различий в концентрациях электролитов выявлено не было.

Средние значения расчётной СКФ составили: в группе 1 — 106,4±6,9 мл/мин/1,73 м2, в группе 2 — 72,1±3,3 мл/мин/1,73 м2, в группе 3 —

40,1±3,5 мл/мин/1,73 м2, в контрольной группе — 75,6±12,4 мл/мин/1,73 м2. Средняя СКФ в контрольной группе значимо не отличалась от аналогичного среднего показателя всех пациентов с анемией.

У пациентов с анемией наблюдались более высокие показатели потери белка с мочой по сравнению с больными в контрольной группе (0,39±0,10 г/л и 0,16±0,06 г/л, соответственно). Частота выявления протеинурии составила, соответственно, 40% и 16%, микроальбуминурии — 52% и 53%, нормоальбуминурии — 8 % и 31 %.

Между величиной расчётной СКФ и уровнем НЬ была обнаружена положительная корреляционная связь средней силы. Соотношение значений НЬ и СКФ представлено на рис. 1 (линейная аппроксимация с 95%-ным доверительным интервалом).

0 50 100 150 200

СКФ, мл/мин/1,73м2

Рис. 1. Корреляционная связь между расчётной СКФ и уровнем НЬ у пациентов с диабетической нефропатией

Средние значения сывороточной концентрации ЭПО у пациентов группы! (6,56±2,11 мМЕ/мл) и группы 2 (5,56± 1,30 мМЕ/мл) находились на нижней границе нормы (5-30 мМЕ/мл). У пациентов группы 3 средний уровень ЭПО (3,70± 1,61 мМЕ/мл) был ниже нормальных значений. Статистически значимых различий с контрольной группой по этому показателю не наблюдалось. С учётом наличия у больных анемии, полученные средние

концентрации можно расценивать как относительный дефицит ЭПО в группах 1 и 2 и абсолютный дефицит ЭПО в группе 3.

Средние сывороточные уровни ферритина находились в пределах нормальных значений в группе 1 (94,0±42,2 мкг/л) и группе 2 (116,2±18,7 мкг/л). В группе 3 средний уровень ферритина (226,8±35,4 мкг/л) превышал норму и соответствующий показатель контрольной группы (124,5±27,1 мкг/л).

Дефицит ЭПО был распространённым явлением во всех клинических группах. По мере снижения СКФ наблюдалась тенденция к увеличению частоты дефицита ЭПО. Гипоферритинемия, напротив, выявлялась сравнительно редко и была более распространённой у пациентов без нарушений фильтрационной функции почек (рис. 2). Средние сывороточные уровни витамина В12 и фолиевой кислоты были в пределах нормальных значений (816,9±123,1 пг/мл и 11,8±1,1 нмоль/л, соответственно), дефицит этих веществ наблюдался в единичных случаях.

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Группа 1 Группа 2 Группа 3

Рис. 2. Частота дефицита ЭПО и гипоферритинемии у пациентов с анемией на различных стадиях ХБП

Снижению НЬ соответствовал неодинаковый относительный прирост сывороточной концентрации ЭПО у пациентов с различными стадиями ХБП.

Коэффициенты линейной регрессии составили: в группе 1--0,480 (р>0,05), в

группе 2 — -0,317 (р=0,011), в группе 3 --0,033 (р>0,05). Таким образом, у

пациентов с ХБП 3 стадии сывороточная концентрация ЭПО, как правило, была низкой при любых уровнях НЬ.

При проведении простого регрессионного анализа было установлено, что существуют квадратичные (параболические) зависимости между уровнем ЭПО в сыворотке крови и величинами МСУ (Я2=0,710) и МСН (Я2=0,396), то есть нормальным значениям этих показателей, как правило, соответствуют низкие концентрации ЭПО, а при сниженных или повышенных значениях более часто наблюдаются нормальные концентрации ЭПО. Кроме того, сывороточный уровень ЭПО имел слабую положительную корреляцию с величиной расчётной

СКФ (Я2=0,028). По результатам множественного регрессионного анализа была разработана формула для вычисления сывороточной концентрации ЭПО на основе значений МСН, МСУ и СКФ (Я2=0,996):

ЭПО = 778,972 + 0,84*(МСН)2 + 0,104*(МСУ)2 - 11,156*МСН -15,312*МСУ+0,205*СКФ,

где сывороточная концентрация ЭПО выражена в мМЕ/мл, МСН — в пг, МСУ — в фл, СКФ — в мл/мин/1,73 м2.

При изучении показателей липидного обмена у большинства пациентов в основной и контрольной группах выявлялось повышение концентраций общего холестерина, ТГ и коэффициента атерогенности. Статистически значимых межгрупповых различий по уровням общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП и ТГ обнаружено не было. С учётом того, что пациенты с нормальным уровнем НЬ имели более высокие значения ИМТ, чем пациенты с анемией, были дополнительно проанализированы подгруппы больных с ожирением и без ожирения (табл. 3). У пациентов с ожирением наличие анемии было ассоциировано с повышением уровня ТГ (при ХБП 1-2 стадии) и уровня общего холестерина (при ХБП 3 стадии).

Таблица 3

Показатели липидного обмена пациентов с различными стадиями ХБП в зависимости от величины индекса ИМТ

Группа ИМТ Общий холестерин, ммоль/л ЛПНП, ммоль/л ЛПВП, ммоль/л ТГ, ммоль/л

Контрольная группа <30,0 5,29±0,42 2,94±0,32 1,24±0,10 1,82±0,25

>30,0 5,38±0,29 3,53±0,30 1,39±0,11 1,98±0,22

Группа 1 <30,0 5,23±0,30 3,16±0,23 1,88±0,13 1,62±0,23

>30,0 5,62±0,28 3,27±0,24 1,21±0,11 2,49±0,18 *

Группа 2 <30,0 4,98±0,32 3,05±0,30 1,33±0,15 1,51±0,33

>30,0 5,50±0,46 3,76±0,32 1,21±0,09 2,57±0,20 *

Группа 3 <30,0 4,72±0,25 3,10±0,27 1,32±0,07 1,42±0,23

>30,0 7,15±0,73 * 3,62±0,29 1,31±0,14 2,04±0,31

* р<0,05 по сравнению с пациентами контрольной группы, имеющими сопоставимые значения ИМТ

У большинства находившихся под наблюдением пациентов с диабетической нефропатией выявлялось повышение сывороточного уровня одного или нескольких провоспалительных цитокинов. Частота повышения сывороточных концентраций этих веществ у больных с анемией и нормальными значениями НЬ составила, соответственно: для ИЛ-1(3 — 86,3 % и 81,3 % (х2=0,372; р>0,05), для ИЛ-6 — 70,5 % и 34,4 % (х2=9,82; р=0,002), для ФНО-а — 21,1 % и 9,4 % (х2=2,87; р>0,05).

Для пациентов с анемией были характерны более высокие сывороточные концентрации провоспалительных цитокинов, чем для пациентов с нормальным

уровнем НЬ. Средние значения составили, соответственно: ИЛ-ф — 328,2±75,5 пг/мл и 99,0±15,2 пг/мл (1=2,17; р=0,032), ИЛ-6 — 44,1±7,0 пг/мл и 19,5±6,6 пг/мл 0=2,23; р=0,028), ФНО-а — 52,1± 14,4 пг/мл и 21,9±3,4 пг/мл (1=2,04; р=0,045).

При проведении корреляционного анализа были выявлены отрицательные корреляционные связи между уровнем НЬ и сывороточными концентрациями провоспалительных цитокинов. Коэффициенты корреляции Спирмена составили: с ИЛ-1(3 — г,= -0,273 (р=0,007), с ИЛ-6 — г5= -0,500 (р<0,001), с ФНО-а — г3= -0,311 (р=0,001). Соотношение уровней НЬ и ИЛ-10 представлено на рис. 3 (линейная аппроксимация с 95%-ным доверительным интервалом).

2500"

2000-

I 1500—

Э юоа—

500-

Рис. 3. Корреляционная связь между уровнями НЬ и ИЛ-1Р

При исключении из анализа пациентов, у которых выявлялись признаки дефицита ЭПО, железа, витамина В12 или фолиевой кислоты, сила корреляционных связей между НЬ и сывороточными уровнями провоспалительных цитокинов увеличивалась. Коэффициенты корреляции при этом составляли: с ИЛ-1(3 — г5= -0,523 (р=0,004), с ИЛ-6 — г5= -0,677 (р<0,001), с ФНО-а — г5= -0,490 (р=0,004). Статистически значимых корреляций между сывороточными уровнями цитокинов и ЭПО выявлено не было.

Между значениями СКФ и сывороточными концентрациями ИЛ-6 и ФНО-а корреляционные связи были слабыми — гу= -0,292 (р<0,001) и г5= -0,231 (р=0,001), соответственно. Также была обнаружена слабая корреляционная связь между сывороточными уровнями креатинина и ИЛ-6 (г5= -0,263; р=0,016).

Изучение качества жизни пациентов с диабетической нефропатией показало, что при всех стадиях ХБП анемия ассоциирована со снижением

о о

Ч-,-1-т-

75 100 125 150 175

НЪ, г/л

показателей по шкалам ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием, и ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием. У больных с ХБП 3 стадии наличие анемии также сопровождалось снижением показателей качества жизни по шкалам общего состояния здоровья, физического функционирования, интенсивности боли, жизненной активности и психического здоровья (рис. 4, 5).

70 60

> Группа 1 1« Группа 2 Группа 3 я Контрольная группа

* р<0,05 по сравнению с контрольной группой

1 §

Рис. 4. Показатели качества физический компонент здоровья

жизни больных, отражающие

100 -90 ; 80 ;

60 50 40 30 20 10 о

> Группа 1 нн Группа 2 » Группа 3

я Контрольная группа

* р<0,05 по сравнению с контрольной группой

1 1 3

I ч 5

^ в 2

I § Й

Рис. 5. Показатели качества психологический компонент здоровья

жизни

больных, отражающие

На фоне антианемической терапии, включавшей подкожное введение Эральфона и пероральный приём препаратов железа, в основной группе отмечалось статистически значимое повышение уровня НЬ — с 97,1 ±2,0 г/л до 117,0±1,3 г/л (критерий Вилкоксона для связанных выборок и^З.бЗ; р<0,001). В группе сравнения до начала антианемической терапии средняя концентрация НЬ составляла 96,7±2,6 г/л, достигнутый на фоне лечения уровень НЬ (105,7±1,7 г/л) был ниже по сравнению с аналогичным показателем в основной группе (и=36,0; р<0,001).

Целевые значения НЬ (110-120 г/л) были достигнуты у 94,1 % больных в основной группе и 31,6% больных в группе сравнения (х2=14,8; р<0,001). Превышение целевых значений наблюдалось у 35,3 % пациентов в основной группе и не отмечалось в группе сравнения.

Статистически значимых изменений показателей МСН, МСУ, числа тромбоцитов, лейкоцитов и СОЭ в основной группе и группе сравнения не наблюдалось.

Величина прироста НЬ за весь курс лечения существенно варьировала в зависимости от исходного уровня эндогенного ЭПО. При концентрациях ЭПО >5 мМЕ/мл она составляла в среднем 6,4%, от 2 до 5 мМЕ/мл — 17,1%, <2 мМЕ/мл — 35,9 %.

В основной группе на фоне комплексной антианемической терапии наблюдалось статистически значимое снижение показателя экскреции белка с мочой. Выраженной динамики других показателей, отражающих функцию почек, в основной группе и группе сравнения не отмечалось (табл. 4).

Таблица 4

Динамика показателей функции почек на фоне антианемической терапии

Показатель Основная группа Группа сравнения

До лечения После лечения До лечения После лечения

Потеря белка с мочой, г/л 0,50±0,09 0,29±0,05 * 0,48±0,10 0,50±0,11

Креатинин сыворотки крови, мкмоль/л 118,7±10,1 120,6±9,1 115,4±8,8 116,0±8,6

Мочевина сыворотки крови, ммоль/л 11,2±0,9 11,4±0,7 10,7±0,6 10,7±0,7

* р<0,05 по сравнению с показателем до лечения

После курса антианемической терапии в основной группе наблюдалось статистически значимое снижение сывороточных уровней ИЛ-1Р ^=3,52; р<0,001) и ИЛ-6 (\\^=3,40; р<0,001), существенных изменений сывороточной концентрации ФНО-а не выявлялось. В группе сравнения на фоне лечения концентрации провоспалительных цитокинов изменились незначительно. Динамика сывороточных уровней ИЛ-1Р и ИЛ-6 представлена в диаграммах на рис. 6 и 7.

160 140 120 100 80 60 40 20

144.8

142,0

До лечения

"130,5

Й1ІИ

После ; До лечения ; лечения

После лечения

Основная группа Группа сравнения

* р<0,05 по сравнению с показателем до лечения

Рис.6. Динамика сывороточной концентрации ИЛ-1Р на фоне антианемической терапии (пг/мл)

32.0

30 25 20 15 10

.4.8

-332- ЛИ

§¡¡§11

До лечения і После

і лечения *

Основная группа

До лечения

После лечения

Группа сравнения

* р<0,05 по сравнению с показателем до лечения

Рис. 7. Динамика сывороточной концентрации ИЛ-6 на фоне антианемической терапии (пг/мл)

У большинства пациентов основной группы на фоне лечения Эральфоном наблюдалась выраженная положительная динамика показателей качества жизни. Статистически значимыми были изменения показателей по шкалам: общее состояние здоровья; физическое функционирование; ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием; ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием; жизненная активность.

ВЫВОДЫ

1. Для большинства пациентов с диабетической нефропатией была характерна нормохромная нормоцитарная анемия. Отклонения от нормальных значений МСН и МСУ отмечались у 39 % и 29 % больных, соответственно.

2. Основным патогенетическим фактором развития анемии был абсолютный дефицит ЭПО, который наблюдался у 46,6 % больных с ХБП 1 стадии, у 58,1% — с ХБП 2 стадии, у 61,7% — с ХБП 3 стадии. Относительный прирост уровня ЭПО при снижении НЬ был максимальным у пациентов с ХБП 1 стадии и минимальным у пациентов с ХБП 3 стадии.

3. У пациентов с диабетической нефропатией, осложнённой анемией, наблюдались более низкие значения ИМТ, чем у больных с нормальным уровнем НЬ (27,3±0,6 и 30,7±1,4, соответственно). По другим клиническим характеристикам, в том числе по продолжительности и степени компенсации сахарного диабета, статистически значимых различий выявлено не было.

4. Показатели липидного обмена у больных с диабетической нефропатией, имеющих нормальный и сниженный уровень НЬ, в среднем не отличались, однако в подгруппе больных с ожирением наличие анемии было ассоциировано с более выраженными нарушениями липидного обмена.

5. У большинства пациентов с анемией отмечалось повышение сывороточных концентраций провоспалительных цитокинов (ИЛ-ф — в 86,3 %, ИЛ-6 — в 70,5 %, ФНО-а — в 21,1 % случаев). Между уровнями этих веществ и НЬ наблюдались отрицательные корреляции (с ИЛ-1Р — г5= -0,273, с ИЛ-6 — г5= -0,500, с ФНО-а — г5= -0,311), причём эти взаимосвязи не были опосредованы влиянием цитокинов на продукцию ЭПО.

6. Анемия у больных с диабетической нефропатией была ассоциирована со снижением показателей качества жизни по шкалам ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием, и ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием. При ХБП 3 стадии анемия также сопровождалась снижением показателей по шкалам общего состояния здоровья, физического функционирования, интенсивности боли, жизненной активности и психического здоровья.

7. Комплексное лечение препаратами рчЭПО и железа позволило достичь целевых значений НЬ у 94,1 % пациентов с анемией, при этом выявлялась отрицательная связь между уровнем эндогенного ЭПО и процентом прироста НЬ за период лечения. На фоне антианемической терапии наблюдалось статистически значимое снижение сывороточных концентраций ИЛ-1Р и ИЛ-6, а также положительная динамика показателей качества жизни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Для своевременной диагностики анемии у всех пациентов с диабетической нефропатией необходимо оценивать показатели красной крови не реже 1 раза в 3-12 месяцев в зависимости от стадии ХБП.

2. Определение сывороточной концентрации ЭПО у пациентов с диабетическим поражением почек следует использовать для подтверждения

нефрогенного характера анемии и прогнозирования эффективности лечения. При невозможности проведения данного лабораторного теста рекомендуется оценивать расчётную сывороточную концентрацию ЭПО по формуле:

ЭПО = 778,972 + 0,84*(МСН)2 + 0,104*(MCV)2 - 11,156*МСН -15,312*МСУ+0,205*СКФ,

где сывороточная концентрация ЭПО выражена в мМЕ/мл, МСН — в пг, MCV — в фл, СКФ — в мл/мин/1,73 м2. Результат менее 5 мМЕ/мл позволяет предполагать наличие абсолютного дефицита ЭПО.

3. При ведении больных с диабетической нефропатией необходимо осуществлять раннюю коррекцию анемического синдрома с использованием препаратов рчЭПО.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ В ИЗДАНИЯХ, РЕКОМЕНДОВАННЫХ ВАК:

1. Пчелин И.Ю. Механизмы развития и клиническое значение анемии у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа / Пчелин И.Ю., Шишкин А.Н. // Вестник Санкт-Петербургского Университета. Серия 11. - 2010. - № 2. - С. 7380.

2. Пчелин И.Ю. Проблема соотношения пользы и риска терапии средствами, стимулирующими эритропоэз, при диабетической нефропатии / Пчелин И.Ю., Шишкин А.Н., Коробицьш Л.П. // Нефрология. - 2010. - Т. 14, № 3. - С. 32-36.

3. Пчелин И.Ю. Роль системного и локального воспаления в развитии диабетической нефропатии / Пчелин И.Ю., Шишкин А.Н., Лаптева O.A. // Нефрология. - 2011. - Т. 15, № 4. - С. 21-26.

ПУБЛИКАЦИИ В ДРУГИХ ИЗДАНИЯХ:

4. Пчелин И.Ю. Диагностическое значение определения эритропоэтина в сыворотке крови у пациентов с диабетической нефропатией / Пчелин И.Ю. // Материалы XIII Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина - Человек и его здоровье». - СПб, 2010. - С. 164-165.

5. Фёдорова Ю.Ю. Влияние анемии на частоту развития интрадиализной гипотонии у пациентов с диабетической нефропатией / Фёдорова Ю.Ю., Пчелин И.Ю., Шишкин А.Н. // Сборник трудов 18-го ежегодного Санкт-Петербургского нефрологического семинара. - СПб, 2010. - С. 52-53.

6. Шишкин А.Н. Сахарный диабет как глобальная медико-социальная проблема / Шишкин А.Н., Пчелин И.Ю. // Сборник трудов 5-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье -основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения». - СПб, 2010.-С. 439-440.

7. Пчелин И.Ю. Нарушения липидного обмена у пациентов с диабетической нефропатией / Пчелин И.Ю., Лындина М.Л., Шишкин А.Н. // Профилактическая и клиническая медицина. - 2010. - № 3-4. - С. 220.

8. Пчелин И.Ю. Соотношение уровней гемоглобина и эритропоэтина у пациентов с начальными стадиями диабетической нефропатии / Пчелин И.Ю. // Тезисы Всероссийской научно-практической конференции молодых учёных «Современные проблемы гематологии и трансфузиологии». - СПб, 2011. -С. 39.

9. Пчелин И.Ю. Влияние анемии на липидный статус у пациентов с диабетической нефропатией / Пчелин И.Ю. // Тезисы XIV Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей (с международным участием) «Фундаментальная наука и клиническая медицина -Человек и его здоровье». - СПб, 2011. - С. 237.

10. Пчелин И.Ю. Опыт применения препарата Эральфон для коррекции анемии у пациентов с диабетической нефропатией на додиализном этапе ХБП / Пчелин И.Ю., Шишкин А.Н. // Сборник трудов 19-го ежегодного Санкт-Петербургского нефрологического семинара. - СПб, 2011. - С. 47-48.

11. Пчелин И.Ю. Сывороточные уровни интерлейкина-6 у пациентов с анемией на ранних стадиях диабетической нефропатии / Пчелин И.Ю., Шишкин А.Н. II Сборник трудов 6-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения». - СПб, 2011. - С. 207-208.

12. Pchelin I.Y. Anemia and the levels of proinflammatory cytokines in patients with early stages of diabetic nephropathy / Pchelin I.Y., Shishkin A.N. // World Diabetes Congress. - Dubai (UAE), 2011. - P. 1361.

13. Pchelin I.Y. Anemia in Patients with Early Stages of Diabetic Nephropathy: Role of Proinflammatory Cytokines / Pchelin I.Y., Shishkin A.N. // Keystone Symposium «Complications of Diabetes: Mechanisms of Injury and Failure of Repair». - Boston (USA), 2012. - P. 220.

Подписано в печать 15.03.2012 Формат 60x90/16 Бумага офсетная. Усл. печ. л. 1,0 Тираж 100 экз. Заказ 108

Отпечатано в типографии «Адмирал» 199178, Санкт-Петербург, В.О., 7-я линия, д. 84 а

Оглавление диссертации Пчелин, Иван Юрьевич :: 2012 :: Санкт-Петербург

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Определение и распространённость анемии при диабетической нефропатии.

1.2. Механизмы развития анемии при сахарном диабете.

1.3. Клиническое значение анемического синдрома у пациентов с диабетической нефропатией.

1.4. Общая характеристика лекарственных средств, стимулирующих эритропоэз.

1.5. Эффективность и безопасность применения средств, стимулирующих эритропоэз, у пациентов с диабетической нефропатией.

1.6. Современные подходы к коррекции анемии у пациентов с диабетической нефропатией.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Пчелин, Иван Юрьевич, автореферат

Актуальность проблемы

Сахарный диабет является широко распространённым хроническим заболеванием, приводящим к развитию инвалидизирующих осложнений. Наблюдаемый повсеместно рост заболеваемости сахарным диабетом позволяет в настоящее время считать его глобальной медико-социальной проблемой. По данным Международной федерации диабета (2011), численность больных сахарным диабетом в Российской Федерации превышает 12 млн., в мире — 366 млн. человек. Осложнения этого заболевания являются причиной смерти около 4,6 млн. пациентов ежегодно. По прогнозам Международной федерации диабета (2011), в 2030 г. количество больных сахарным диабетом в мире составит 552 млн.

Совершенствование методов лечения пациентов с сахарным диабетом способствовало увеличению продолжительности их жизни, в связи с чем в настоящее время особое значение приобрела проблема профилактики и лечения поздних (хронических) осложнений сахарного диабета (Ю. И. Сунцов и соавт., 2010; Т. Ю. Демидова, 2010).

В последние годы многие исследователи (D. S. Silverberg et al., 2008; A. Kazory et al., 2009; A. K. Singh, 2010) обсуждают тесные патогенетические связи диабетической нефропатии, сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета и анемии, а также клиническое значение дефицита эритропоэтина (ЭПО). По данным Р. Т. Vlagopoulos et al. (2005) и N. Joss et al. (2007), наличие анемии у пациентов с диабетической нефропатией ассоциировано с повышением риска сердечно-сосудистых событий и смерти.

Клинические исследования, в которых изучались вопросы эффективности и безопасности использования препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭПО) и его производных для коррекции анемии у пациентов с диабетическим поражением почек, выявили серьёзные побочные эффекты данной группы лекарственных средств и поставили ряд вопросов, касающихся их применения. В связи с этим оптимальная тактика антианемической терапии при диабетической нефропатии до настоящего времени обсуждается (Е. F. Unger et al., 2010; А. К. Singh, 2010; D. Goldsmith et al, 2010).

Таким образом, вопросы ведения больных с анемией при диабетической нефропатии являются чрезвычайно актуальными в клинике внутренних болезней.

Цель исследования: Обосновать клиническую значимость и целесообразность коррекции анемического синдрома у пациентов с диабетической нефропатией.

Задачи исследования:

2. Оценить гематологические показатели у больных с анемией на различных стадиях ХБП.

4. Изучить состояние липидного обмена у пациентов с диабетической нефропатией, осложнённой анемией.

6. Исследовать влияние анемии на качество жизни больных с диабетическим поражением почек.

7. Изучить клинические эффекты применения рчЭПО при диабетической нефропатии.

Положения, выносимые на защиту:

3. Одним из основных компонентов лечения больных с диабетической нефропатией является своевременная коррекция анемии с использованием препаратов рчЭПО.

Научная новизна работы

Изучен вклад различных факторов в развитие анемии у пациентов с ранними стадиями диабетической нефропатии. Определены клинические особенности и лабораторные сдвиги, характерные для больных с анемией на фоне диабетического поражения почек. Проведён сравнительный анализ причин и характера гематологических нарушений при различных стадиях ХБП. Впервые выявлены корреляции между уровнем гемоглобина (НЬ) и провоспалительных цитокинов у пациентов с ранними стадиями диабетической нефропатии. Оценены различные клинические эффекты антианемической терапии у этих больных. Продемонстрирована связь между сывороточной концентрацией эндогенного ЭПО и приростом НЬ при применении препаратов рчЭПО.

Практическая значимость

Результаты исследования указывают на необходимость повышения осведомлённости врачей терапевтического и эндокринологического профиля о клиническом значении анемического синдрома у пациентов с диабетической нефропатией и особенностях их ведения. С учётом полученных данных обоснована целесообразность систематического исследования показателей красной крови у больных с диабетической нефропатией, в том числе на ранних стадиях, до появления нарушений фильтрационной функции почек. Разработана математическая формула для оценки сывороточной концентрации ЭПО на основе данных рутинных лабораторных тестов.

Апробация и внедрение в практику

Результаты настоящего исследования представлялись на Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей

Фундаментальная наука и клиническая медицина — Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2010; 2011 гг.), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье — основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения» (Санкт-Петербург, 2010; 2011 гг.), на Санкт-Петербургской нефрологической конференции «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2010; 2011гг.), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Метаболический синдром: междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2010 г.), на Всероссийской научно-практической конференции молодых учёных «Современные проблемы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 2011 г.), на Всемирном конгрессе Международной федерации диабета (Дубай, 2011 г.), на международной конференции «Осложнения сахарного диабета: механизмы повреждения и нарушения репарации» (Бостон, 2012 г.), на заседаниях кафедры факультетской терапии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет» (2011, 2012 гг.).

Теоретические и практические данные, полученные в ходе проведённого исследования, внедрены в практическую деятельность в лечебных учреждениях г. Санкт-Петербурга: СПб ГУЗ Городской больнице Святого Великомученика Георгия и Санкт-Петербургской клинической больнице Российской Академии Наук. Результаты исследования также используются в учебном процессе кафедры факультетской терапии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 3 — в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК РФ, и 2 — в зарубежных изданиях.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных результатов, обсуждения, представленных в 4 главах, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 27 рисунками. Библиографический список литературы содержит 239 источников, из которых 31 отечественный и 208 зарубежных.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клиническое значение и тактика коррекции анемического синдрома у пациентов с диабетической нефропатией"

выводы

2. Основным патогенетическим фактором развития анемии был абсолютный дефицит ЭПО, который наблюдался у 46,6 % больных с ХБП 1 стадии, у 58,1% — с ХБП 2 стадии, у 61,7% — с ХБП 3 стадии. Относительный прирост уровня ЭПО при снижении НЪ был максимальным у пациентов с ХБП 1 стадии и минимальным у пациентов с ХБП 3 стадии.

5. У большинства пациентов с анемией отмечалось повышение сывороточных концентраций провоспалительных цитокинов (ИЛ-10 — в 86,3 %, ИЛ-6 — в 70,5 %, ФНО-а — в 21,1 % случаев). Между уровнями этих веществ и НЬ наблюдались отрицательные корреляции (с ИЛ-10 — г5= -0,273, с ИЛ-6 — г5= -0,500, с ФНО-а — г5= -0,311), причём эти взаимосвязи не были опосредованы влиянием цитокинов на продукцию ЭПО.

7. Комплексное лечение препаратами рчЭПО и железа позволило достичь целевых значений НЬ у 94,1 % пациентов с анемией, при этом выявлялась отрицательная связь между уровнем эндогенного ЭПО и процентом прироста НЬ за период лечения. На фоне антианемической терапии наблюдалось статистически значимое снижение сывороточных концентраций ИЛ-1(3 и ИЛ-6, а также положительная динамика показателей качества жизни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для своевременной диагностики анемии у всех пациентов с диабетической нефропатией необходимо оценивать показатели красной крови не реже 1 раза в 3-12 месяцев в зависимости от стадии ХБП.

2. Определение сывороточной концентрации ЭПО у пациентов с диабетическим поражением почек следует использовать для подтверждения нефрогенного характера анемии и прогнозирования эффективности лечения. При невозможности проведения данного лабораторного теста рекомендуется оценивать расчётную сывороточную концентрацию ЭПО по формуле:

ЭПО = 778,972 + 0,84*(МСН)2 + 0,104*(МСУ)2 - 11,156*МСН -15,312*МСУ+0,205*СКФ, где сывороточная концентрация ЭПО выражена в мМЕ/мл, МСН — в пг, МСУ — в фл, СКФ — в мл/мин/1,73 м . Результат менее 5 мМЕ/мл позволяет предполагать наличие абсолютного дефицита ЭПО.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Пчелин, Иван Юрьевич

1. Бондарь И. А., Климентов В. В., Надеев А. П. Мочевая экскреция провоспалительных цитокинов и трансформирующего фактора роста Р на ранних стадиях диабетической нефропатии // Тер. архив. 2008. - Т. 80, № 1. - С. 52-56.

2. Бондарь Т. П., Козинец Г. И. Лабораторно-клиническая диагностика сахарного диабета и его осложнений. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2003. - 88 с.

3. Волкова Н. И., Антоненко М. И. Спорные вопросы диабетической нефропатии (часть I) // Клин, нефрология. 2011. - № 3. - С. 75-78.

4. Гуревич К. Я., Гуревич А. К. Анемия при хронической болезни почек. -М.: МДВ, 2010. 88 с.

5. Дедов И. И., Шестакова М. В. Сахарный диабет: руководство для врачей. М.: Универсум Паблишинг, 2003. - 456 с.

6. Демидова Т. Ю. Сосудистые осложнения сахарного диабета 2 типа за гранью гликемического контроля // Сахарный диабет. 2010. - № 3. -С. 111-116.

7. Добронравов В. А., Смирнов А. В., Безруких А. М. Анемия и преддиализные стадии хронической болезни почек: клиническое значение, распространенность и факторы риска // Нефрология. 2006. -Т. 10, №3.- С. 7-13.

8. Ермоленко В. М., Батэрдэнэ С. Активатор рецепторов эритропоэтина длительного действия в лечении анемии у больных с хронической болезнью почек // Клиницист. 2008. - № 4. - С. 50-56.

9. Захаров Ю. М. Цитопротекторные функции эритропоэтина // Клин, нефрология. 2009. - № 1. - С. 16-21.

10. Куфелкина Т. Ю., ВалееваФ. В. Анемия у больных сахарным диабетом 1 типа // Сахарный диабет. 2010. - № 4. - С. 49-53.

11. З.Ларина В. Н., Барт Б. Я., Балабанова Э. Л. Анемический синдром у больных с хронической сердечной недостаточностью // Российский кардиологический журнал. -2010.-№3.-С. 34-40.

12. Мартынов С. А., Шестакова М. В., Ильин А. В. Эритропоэтин: роль в развитии анемии у больных сахарным диабетом // Нефрол. диал. 2007. -Т. 9, № 3. - С. 336-337.

13. Милованов Ю. С., Милованова С. Ю. Анемия при диабетической нефропатии // Лечащий врач. 2008. - № 3. - С. 20-24.

14. Румянцев А. Г., Морщакова Е. Д., Павлов А. Д. Эритропоэтин: биологические свойства, возрастная регуляция эритропоэза, клиническое применение. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 400 с.

15. Смирнов А. В., Добронравов В. А., Каюков И. Г. Кардио-ренальный континуум: патогенетические основы превентивной нефрологии // Нефрология. 2005. - Т. 9, № 3. - С. 7-15.

16. Сунцов Ю. И., Маслова О. В., Казаков И. В. Результаты оценки лечебно-диагностической помощи больным сахарным диабетом по данным проспективных исследований // Сахарный диабет. 2010. - № 3. - С. 2124.

17. Хантакова Е. А., Хамнуева Л. Ю., Орлова Г. М. Анемический синдром у больных с сахарным диабетом 1 типа // Сибирский медицинский журнал. 2010. - Т. 94, № 3. - С. 5-8.

18. Человеческий рекомбинантный эритропоэтин (Эпокрин) в лечении анемии (Практическое руководство) / под ред. К. Я. Гуревича. СПб.: ИКФ «Фолиант», 2001. - 80 с.

19. Чернов В. М., Тарасова В. С., Румянцев А. Г. Анемия в практике терапевта и принципы её коррекции // Лечебное дело. 2011. - № 1. -С. 81-89.

20. Шестакова М. В., Дедов И. И. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2009. -482 с.

21. Шестакова М. В., Кошель Л. В., Вагодин В. А. и соавт. Факторы риска прогрессирования диабетической нефропатии у больных с длительным течением сахарного диабета по данным ретроспективного анализа // Тер. архив. 2006. - Т. 78, № 5. - С. 34-39.

22. Шестакова М. В., Мартынов С. А., ИльинА. В. и соавт. Анемия при диабетической нефропатии: распространённость, клинические и патогенетические аспекты // Тер. архив. 2008. - Т. 80, № 6. - С. 41-47.

23. Шестакова М. В., Шамхалова М. Ш., Ярек-Мартынова И. Я. и соавт. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек: достижения, нерешенные проблемы и перспективы лечения // Сахарный диабет. 2011. - № 1. -С. 81-88.

24. Шило В. Ю. Новый эритропоэз-стимулирующий препарат Аранесп (дарбэпоэтин альфа) в коррекции анемии почечного генеза // Нефрол. диал. 2007. - Т. 9, № 3. - С. 216-223.

25. Шило В. Ю. Перспективы лечения анемии у больных хронической почечной недостаточностью // Клиницист. 2006. - № 4. - С. 4-12.

26. Шило В. Ю., Денисов А. Ю. Диагностика и лечение нефрогенной анемии у больных на программном гемодиализе: многолетний опыт применения эпоэтина бета // Клиницист. 2006. - № 2. - С. 47-53.

27. Шишкин А. Н. Лечение диабетической нефропатии на стадии почечной недостаточности // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. -2008. -№ 1.-С. 75-81.

28. Шишкин А. Н. Факторы роста и гломерулосклероз при диабетической нефропатии // Нефрология. 2005. - Т. 9, № 4. - С. 104-107.

29. Шишкин А. Н., Гуляев А. Н., Ферман Р. С. и соавт. Инфекция Helicobacter pylori при терминальной стадии хронической болезни почек // Нефрология. 2007. - Т. 11, № 4. - С. 59-64.

30. Abu-Alfa А.К., CruzD., Perazella М.А. etal. АСЕ inhibitors do not induce recombinant human erythropoietin resistance in hemodialysis patients // Am. J. Kidney Dis. 2000. - Vol. 35. - P. 1076-1082.

31. Adetunji O. R., Mani H., Olujohungbe A. et al. «Microalbuminuric anaemia» — The relationship between haemoglobin levels and albuminuria in diabetes // Diabetes Res. Clin. Pract. 2009. - Vol. 85. - P. 179-182.

32. Agarwal N., Prchal J. T. Anemia of chronic disease (Anemia of Inflammation) // Acta Haematol. 2009. - Vol. 122. - P. 103-108.

33. Akimoto Т., KuzanoE., FujitaN. etal. Erythropoietin modulates angiotensin II- or noradrenaline-induced Ca2+ mobilization in cultured rat vascular smooth-muscle cells // Nephrol. Dial. Transplant. 2001. - Vol. 16. - P. 491-499.

34. Alaveras A. E. G., Thomas S. M., Sagriotis A. et al. Promoters of progression of diabetic nephropathy: The relative roles of blood glucose and blood pressure control // Nephrol. Dial. Transplant. 1997. - Vol. 12, Suppl. 2. - P. 71-74.

35. Alicic R. Z., Tuttle K. R. Management of the Diabetic Patient with Advanced Chronic Kidney Disease // Semin. Dial. 2010. - Vol. 23. - P. 140-147.

36. Almoznino-Sarafian D., Shteinshnaider M., Tzurl. et al. Anemia in diabetic patients at an internal medicine ward: Clinical correlates and prognostic significance // Eur. J. Int. Med. 2010. - Vol. 21. - P. 91-96.

37. Alonso N., Soldevila В., Sanmarti A. et al. Regulatory T cells in diabetes and gastritis // Autoimmun. Rev. 2009. - Vol. 8. - P. 659-662.

38. Annese V., Bassotti G., Caruso N. et al. Gastrointestinal motor dysfunction, symptoms, and neuropathy in noninsulin-dependent (Type 2) diabetes mellitus // J. Clin. Gastroenterol. 1999. - Vol. 29. - P. 171-177.

39. Astor В. C., CoreshJ., Heiss G. et al. Kidney function and anemia as risk factors for coronary heart disease and mortality: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study // Am. Heart J. 2006. - Vol. 151. - P. 492-500.

40. Astor B.C., Munter P., Levin A. et al. Association of kidney fuction with anemia: the Third National Health and nutritional Examination Survey (19881994) // Arch. Int. Med. 2002. - Vol. 162. - P. 1401-1408.

41. Ataseven H., DemirM., GenR. Effect of sequential treatment as a first line therapy for helicobacter pylori eradication in patients with diabetes mellitus // South. Med. J. 2010. - Vol. 103. - P. 988-992.

42. Bamgbola O. F., Kaskel F. J., Coco M. Analyses of age, gender and other risk factors of erythropoietin resistance in pediatric and adult dialysis cohorts // Pediatr. Nephrol. 2009. - Vol. 24. - P. 571-579.

43. Bareford D., Jennings P. E., Stone P. C. et al. Effects of hyperglycaemia and sorbitol accumulation on erythrocyte deformability in diabetes mellitus // J. Clin. Pathol. 1986. - Vol. 39. - P. 722-727.

44. Bartesaghi S., Marinovich M., Corsini E. et al. Erythropoietin: A Novel Neuroprotective Cytokine // Neurotoxicology. 2005. - Vol. 26. - P. 923-928.

45. Besarab A. What are Common Misconceptions in Dialysis Patient Care? // Semin. Dial. 2011. - Vol. 24. - P. 408-503.

46. Beg M., Khan A. R., Katyal P. et al. Erythropoietin response to anaemia in type 2 diabetic nephropathy with varying degrees of renal dysfunction // Diabetes & Metabolic Syndrome. 2008. - Vol. 2. - P. 266-272.

47. Bink H., Hondelmann D., Steil H. et al. PTH as a trigger for EPO resistance? // XLVII ERA-EDTA Congress. Munich, Germany. - 2010. - Sa512.

48. Bosman D. R., Winkler A. S., Marsden J. T. et al. Anaemia associated with erythropoietin deficiency occurs early in diabetic nephropathy // Diabetes Res. Clin. Pract. 2000. - Vol. 50, Suppl. 1. - P. 265.

49. Bouattar T., Ahid S., Benasila S. et al. The factors for progression of the diabetic nephropathy: management and evolution // Nephrol. Ther. 2009. -Vol. 5.-P. 181-187.

50. Boyle J. J., Weissberg P. L., Bennett M. R. Tumor necrosis factor-alpha promotes macrophage-induced vascular smooth muscle cell apoptosis by directand autocrine mechanisms // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. -Vol. 23.-P. 1553-1558.

51. Brancaccio D., Cozzolino M., Gallieni M. Hyperparathyroidism and Anemia in Uremic Subjects: A Combined Therapeutic Approach // J. Am. Soc. Nephrol. -2004.-Vol. 15, Suppl. l.-P. S21-S24.

52. Brown J. N., Kemp D. W., Brice K. R. Class effect of erythropoietin therapy on hemoglobin A(lc) in a patient with diabetes mellitus and chronic kidney disease not undergoing hemodialysis // Pharmacotherapy. 2009. - Vol. 29. -P. 468-472.

53. Buck I., Morceau F., Grigorakaki C. et al. Linking anemia to inflammation and cancer: The crucial role of TNF-a // Biochem. Pharmacol. 2009. - Vol. 77. -P. 1572-1579.

54. Cai Z., Semenza G. L. Extra-Hematopoietic Action of Erythropoietin /,/ Textbook of Nephro-Endocrinology / Eds. A. K. Singh, G. H. Williams. 1st ed. Boston: Academic Press, 2009. - P. 27-33.

55. Chang Y.-K., Choi D. E., NaK.-R. etal. Erythropoietin Attenuates Renal Injury in an Experimental Model of Rat Unilateral Ureteral Obstruction via Anti-Inflammatory and Anti-Apoptotic effects // J. Urol. 2009. - Vol. 181. -P. 1434-1443.

56. Chaturvedi N. Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria // Lancet. 1997. - Vol. 349. - P. 1787-1792.

57. Conway B., Fried L., Orchard T. Hemoglobin and overt nephropathy complications in type 1 diabetes // Ann. Epidemiol. 2008. - Vol. 18. -P. 147-155.

58. Cooij M. A., Groenendaal F., Kavelaars A. et al. Neuroprotective properties and mechanisms of erythropoietin in 'in vitro' and 'in vivo' experimental models for hypoxia/ischemia // Brain Res. Rev. 2008. - Vol. 59. - P. 22-33.

59. Cotroneo P., Grattagliano A., Rapaccini G. L. et al. Gastric emptying rate and hormonal response in type II diabetics // Diabetes Res. 1991. - Vol. 17. -P. 99-104.

60. Cotroneo P., Ricerca B. M., Todaro L. Blunted erythropoietin response to anemia in patients with Type 1 diabetes // Diabetes Metab. Res. Rev. 2000. -Vol. 16.-P. 172-176.

61. Courtney A. E., Maxwell A P. Critiques of clinical guidelines in nephrology: Anaemia // Nephron Clin. Pract. 2008. - Vol. 110. - P. cl 15-cl25.

62. Coyne D. W. The future of intravenous iron in nephrology // NDT Plus. -2011. Vol. 4, Suppl. 1. - P. i6-i9.

63. Craig K. J., Williams J. D., Riley S. G. et al. Anemia and Diabetes in the Absence of Nephropathy // Diabetes Care. 2005. - Vol. 28. - P. 1118-1123.

64. Dandona P., Aljada A., Bandyopadhyay A. Inflammation: the link between insulin resistance, obesity and diabetes // Trends Immunol. 2004. - Vol. 25. -P. 4-7.

65. Dandona P., Chaudhuri A. Anti-inflammatory and antiatherogenic effects of insulin // Insulin. 2006. - Vol. 1, Suppl. 1. - P. SI 1-S17.

66. Del Fabbro P., Luthi J.-C., Carrera E. et al. Anemia and chronic kidney disease are potential risk factors for mortality in stroke patients: A historic cohort study // BMC Nephrol. 2010. - Vol. 11, № 27. - P. 1-10.

67. De Francisco A. L. M., Pinera C. Anemia trials in CKD and clinical practice: Refining the approach to erythropoiesis-stimulating agents // Contrib. Nephrol. 2011. - Vol. 171. - P. 248-254.

68. Del Vecchio L., Locatelli F. Erythropoietin and iron therapy in patients with renal failure // Transfus. Altern. Transfus. Med. 2010. - Vol. 11. - P. 20-29.

69. Demir M., GogturkH. S., OzturkN. A. et al. Helicobacter pylori prevalence in diabetes mellitus patients with dyspeptic symptoms and its relationship to glycemic control and late complications // Dig. Dis. Sci. 2008. - Vol. 53. -P. 2646-2649.

70. Dikow R., Schwenger V., Schomig M. et al. How should we manage anaemia in patients with diabetes? // Nephrol. Dial. Transplant. 2002. Vol. 17, Suppl. l.-P. 67-72.

71. Driieke T. B., Locatelli F., Clyne N. et al. Normalization of Hemoglobin Level in Patients with Chronic Kidney Disease and Anemia // N. Engl. J. Med. -2006. Vol. 355. - P. 2071-2084.

72. Dulaney .J. T., Hatch Jr. F. E. Youns J. et al. Effect of amines on erythropoietin-stimulated heme synthesis in fetal mouse liver cells // Life Sci. -1985. Vol. 36. - P. 1633-1642.

73. Eckardt K.-U. Erythropoietin and microvascular diabetic complications // Nephrol. Dial. Transplant. 2009. - Vol. 24. - P. 388-390.

74. Eckardt K.-U. Managing a fateful alliance: Anaemia and cardiovascular outcomes // Nephrol. Dial. Transplant. 2005. - Vol. 20, Suppl. 6. - P. 16-20.

75. Eckardt K.-U. Pathophysiology of renal anemia // Clin. Nephrol. 2000. Vol. 53, Suppl. l.-P. S2-S8.

76. Eisenstaedt R., Penninx B., Woodman R. C. Anemia in the elderly: Current understanding and emerging concepts // Blood Rev. 2006. - Vol. 20. -P. 213-226.

77. Elliott S., PhamE., Macdougall I. C. Erythropoietins: A common mechanism of action // Exp. Hematol. 2008. - Vol. 36. - P. 1573-1584.

78. Eschbach J. W. Iron requirements in erythropoietin therapy// Best Pract. Res. Clin. Haematol.-2005.-Vol. 18.-P. 347-361.

79. Fine L. G., Norman J. T. Chronic hypoxia as a mechanism of progression of chronic kidney diseases: From hypothesis to novel therapeutics // Kidney Int. -2008. Vol. 74. - P. 867-872.

80. Fuste B., Seradell M., Escolar G. et al. Erythropoietin triggers a signaling pathway in endothelial cells and increases the thrombogenicity of their extracellular matrices in vitro // Thromb. Haemost. 2002. - Vol. 88. - P. 678685.

81. Gasbarrini A., Ojetti V., PitoccoD. et al. Insulin-dependent diabetes mellitus affects eradication rate of Helicobacter pylori infection // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1999.-Vol. 11. -P 713-716.

82. Gene S., Koroglu T. F., Gene K. Erythropoietin and the nervous system // Brain Res. 2004. - Vol. 1000.-P. 19-31.

83. Genuth S. G. HbAlc for diagnosis: Progress or the wrong direction? // World Diabetes Congress. Dubai, UAE. - 2011. - P. 56.

84. Goldberg R. B. Cytokine and cytokine-like inflammation markers, endothelial dysfunction, and imbalanced coagulation in development of diabetes and its complications // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. - Vol. 94. - P. 3171 -3182.

85. Goldsmith D., Covic A. Time to Reconsider Evidence for Anaemia Treatment (TREAT) = Essential Safety Arguments (ESA) // Nephrol. Dial. Transplant. -2010. Vol. 25. - P. 1734-1737.

86. Herzog C. A., Muster H. A., Li S., Collins A. J. Impact of congestive heart failure, chronic kidney disease, and anemia on survival in the Medicare population // J. Card. Fail. 2004. - Vol. 10. - P. 467-472.

87. Hillege H. L., Girbes A. R. J., De Kam P. J. et al. Renal function, neurohormonal activation, and survival in patients with chronic heart failure // Circulation. 2000. - Vol. 102. - P. 203-210.

88. Hirase N., Yanase T., Mu Y.-M. et al. Thiazolidinedione suppresses the expression of erythroid phenotype in erythroleukemia cell line K562 // Leuk. Res. 2000. - Vol. 24. - P. 393-400.

89. HirataA., Minamino T., AsanumaH. etal. Erythropoietin Enhances Neovascularization of Ischemic Myocardium and Improves Left Ventricular Dysfunction After Myocardial Infarction in Dogs // J. Am. Coll. Cardiol. -2006.-Vol. 48.-P. 176-184.

90. Hoeldtke R. D., Streeten D. Treatment of orthostatic hypotension with erythropoietin // N. Engl. J. Med. 1993. - Vol. 329. - P. 611-615.

91. Horowitz M., O'DonovanD., Jones K. L. et al. Gastric emptying in diabetes: Clinical significance and treatment // Diabet. Med. 2002. - Vol. 19. - P. 177194.

92. International Diabetes Federation. Diabetes The Policy Puzzle: Is Europe Making Progress? 3rd ed. Brussels, 2011. - 159 p.th

93. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 5 ed. Brussels, 2011.- 143 p.

94. Jacobsen P., Tarnow L., Carstensen B. et al. Genetic Variation in the Renin-Angiotensin System and Progression of Diabetic Nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. 2003. - Vol. 14. - P. 2843-2850.

95. Jelkmann W. Erythropoietin after a century of research: Younger that ever // Eur. J. Haematol. 2007. - Vol. 78. - P. 183-205.

96. Johnson D. W., Forman C., VeseyD. A. Novel renoprotective actions of erythropoietin: New uses of an old hormone // Nephrology. 2006. -Vol. 11.-P. 306-312.

97. Johnson D. W., Pollock C. A., Macdougall I. C. Erythropoiesis-stimulating agent hyporesponsiveness (Review Article) // Nephrology. 2007. - Vol. 12. -P. 321-330.

98. Jones S., Jones S., Phillips A. O. Regulation of renal proximal tubular epithelial cell hyaluronan generation: Implications for diabetic nephropathy // Kidney Int.-2001.-Vol. 59.-P. 1739-1749.

99. Joss N., Patel R., Paterson K. et al. Anaemia is common and predicts mortality in diabetic nephropathy // QJM. 2007. - Vol. 100. - P. 641-647.

100. Kahraman S., YilmazR., KirkpanturA. et al. Impact of rhEPO therapy initiation on soluble adhesion molecule levels in haemodialysis patients // Nephrology. 2005. - Vol. 10. - P. 64-69.

101. Kainz A., Mayer B., KramarR., OberbauerR. Association of ESA hypo-responsiveness and haemoglobin variability with mortality in haemodialysis patients // Nephrol. Dial. Transplant. 2010. - Vol. 25. - P. 3701-3706.

102. KaluzS., KaluzovaM., Stanbridge E. J. Regulation of gene expression by hypoxia: Integration of the HIF-transduced hypoxic signal at the hypoxia-responsive element // Clin. Chim. Acta. 2008. - Vol. 395. - P. 6-13.

103. Kaufman J. S. Subcutaneous erythropoietin therapy: efficacy and economic implications //Am. J. Kidney Dis. 1998. - Vol. 32, Suppl. 4. - P. S147-S151.

104. Kaul K., Hodgkinson A., TarrJ. M. Is inflammation a common retinal-renal-nerve pathogenic link in diabetes?// Curr. Diab. Rev. 2010. - Vol.6. -P. 294-303.

105. Kazory A., Ross E. A. Anemia: The Point of Convergence or Divergence for Kidney Disease and Heart Failure? // J. Am. Coll. Cardiol. 2009. - Vol. 53. -P. 639-647.

106. Kessler M. Erythropoietin and erythropoiesis in renal transplantation // Nephrol. Dial. Transplant. 1995. - Vol. 10. - P. 114-116.

107. Khoshdel A., Carney S., Gillies A. et al. Potential roles of erythropoietin in the management of anaemia and other complications diabetes // Diabetes Obes. Metab. 2008. - Vol. 10. - P. 1-9.

108. Kim M. K., Baek K. H., Lim D. J. et al. Erythropoietin response to anemia and its association with autonomic neuropathy in type 2 diabetic patients without advanced renal failure // J. Diabetes Complications. 2010. - Vol. 24. - P. 9095.

109. Kleijn L., Boer R. A., Voors A. A. Should erythropoietin treatment in chronic heart failure be haemoglobin targeted? // Eur. J. Heart Fail. 2010. - Vol. 12. -P. 215-216.

110. Kung C.-M., Tseng Z.-L., WangH.-L. Erythrocyte fragility increases with level of glycosylated hemoglobin in type 2 diabetic patients // Clin. Hemorheol. Microcirc. 2009. - Vol. 43. - P. 345-351.

111. Lankhorst C. E., Wish J. B. Anemia in renal disease: Diagnosis and management // Blood Rev. 2010. - Vol. 24. - P. 39-47.

112. LindL. Circulating markers of inflammation and atherosclerosis// Atherosclerosis. 2003. - Vol. 169. - P. 203-214.

113. Locatelli F. Iron treatment and the TREAT trial // NDT Plus. 2011. - Vol. 4, Suppl. l.-P. 3-5.

114. Locatelli F., AljamaP., BaranyP. et al. Revised European best practice guidelines for the management of anemia in patients with chronic renal failure // Nephrol. Dial. Transplant. 2004. - Vol. 19, Suppl. 2. - P. 1-47.

115. Locatelli F., Andrulli S., Memoli B. et al. Nutritional-inflammation status and resistance to erythropoietin therapy in haemodialysis patients // Nephrol. Dial. Transplant. 2006. - Vol. 21. - P. 991-998.

116. Locatelli F., Del VecchioL. Erythropoietic response to erythropoiesis-stimulating agents and outcome: should we give up the haemoglobin target approach? // Nephrol. Dial. Transplant. 2011. - Vol. 26. - P. 2069-2071.

117. Locatelli F., Del Vecchio L. Hematide for the treatment of chronic kidney disease-related anemia // Exp. Rev. Hematol. 2009. - Vol. 2. - P. 377-383.

118. Ludwig H., Strasser K. Symptomatology of anemia // Seminars in Oncology. -2001. Vol. 28, Suppl. 8. - P. 7-14.

119. Lykissas M. G., Sakellariou E., VekrisM. D. et al. Axonal regeneration stimulated by erythropoietin: An experimental study in rats // J. Neurosci. Methods. 2007. - Vol. 164. - P. 107-115.

120. Macdougall I. C. Anaemia and chronic renal failure // Medicine. 2011. -Vol. 39.-P. 425-428.

121. Macdougall I. C. Quality of life and anemia: The nephrology experience// Semin. Oncol. 1998. - Vol. 25, Suppl. 7. - P. 39-42.

122. Macdougall I. C. Role of uremic toxins in exacerbating anemia in renal failure // Kidney Int. 2001. - Vol. 59. - P. S67-S72.

123. Magri C. J., Fava S. The role of tubular injury in diabetic nephropathy // Eur. J. Intern. Med. 2009. - Vol. 20. - P. 551-555.

124. Malyszko Jac., Malyszko Jol., Kozminski P. et al. Hepcidin and functional iron deficiency in hemodialysed patients // XLVII ERA-EDTA Congress. -Munich, Germany. 2010. - Sa532.

125. Marollo M., Latella G., Melideo D. et al. Increased prevalence of Helicobacter pylori in patients with diabetes mellitus // Dig. Liver Dis. 2001. - Vol. 33. -P. 21-29.

126. Marsden P. A. Treatment of Anemia in Chronic Kidney Disease — Strategies Based on Evidence // N. Engl. J. Med. 2009. - Vol. 361. - P. 2089-2090.

127. McFarlane P. A., HilmerM. P., DacourisN. A change from subcutaneous to intravenous erythropoietin increases the cost of anemia therapy // Nephron Clin. Pract. 2007. - Vol. 107. - P. C90-C96.

128. McGill J. B., Bell D. S. H. Anemia and the role of erythropoietin in diabetes // J. Diabetes Complications. 2006. - Vol. 20. - P. 262-272.

129. MehdiU., TotoR. D. Anemia, Diabetes, and Chronic Kidney // Diabetes Care. 2009. - Vol. 32. - P. 1320-1326.

130. MiuraT., Miki T., NishiharaM. etal. Molecular mechanisms of cardiomyocyte protection against ischemia/reperfusion injury by erythropoietin (EPO) receptor activation // J. Mol. Cell. Cardiol. 2006. - Vol. 41. - P. 10431044.

131. Mohanram A., Zhang Z., Shahinfar S. et al. Anemia and end-stage renal disease in patients with type 2 diabetes and nephropathy // Kidney Int. -2004.-Vol. 66.-P. 1131-1138.

132. Nagarajan S., MansfieldE., Hsieh S. etal. Transplant reno-vascular stenoses associated with early erythropoietin use // Clin. Transplant. 2007. -Vol. 21.-P. 597-608.

133. Nangaku M., EckardtK. Hypoxia and the HIF system in kidney disease // J. Molec. Med. 2007. - Vol. 85. - P. 1325-1330.

134. National Kidney Foundation: K/DOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia of chronic kidney disease // Am. J. Kidney Dis. 2006. - Vol. 46, Suppl. 3. - P. SI-SI45.

135. Navarro-Gonzalez J. F., Mora-Fernandez C. The Role of Inflammatory Cytokines in Diabetic Nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. 2008. -Vol. 19.-P. 433-442.

136. Navarro-Gonzalez J. F., Mora-Fernandez C. The role of TNF-a in diabetic nephropathy: Pathogenic and therapeutic implications // Cytokine Growth Factor Rev. 2006. - Vol. 17. - P. 441-450.

137. Navarro-Gonzalez J. F., Mora-Fernandez C., De FuentesM. M. et al. Inflammatory molecules and pathways in the pathogenesis of diabetic nephropathy // Nat. Rev. Nephrol. 2011. - Vol. 7. - P. 327-340.

138. Navarro-Gonzalez J. F., Muros M., Mora-Fernandez C et al. Pentoxifylline for Renoprotection in Diabetic Nephropathy: The PREDIAN study. Rationale and basal results // J. Diabetes Complications. 2011. - Vol. 25. - P. 314-319.

139. Norman J. T., Orphanides C., Garcia P., Fine L. G. Hypoxia-induced changes in extracellular matrix metabolism in renal cells // Exp. Nephrol. 1999. -Vol. 7. - P. 463-469.

140. Nosadini R., Tonolo G. Relationship between Blood Glucose Control, Pathogenesis and Progression of Diabetic Nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. 2004. - Vol. 15, Suppl. l.-P. S1-S5.

141. Nowicki M., KokotF., KokotM. et al. Renal clearance of endogenous erythropoietin in patients with proteinuria // Int. Urol. Nephrol. 1994. -Vol. 26.-P. 691-699.

142. O'Hare P., Bilous R., Mitchel T. et al. Low-dose ramipril reduces microalbuminuria in type 1 diabetic patients without hypertension: Results of a randomized controlled trial// Diabetes Care. 2000. - Vol.23. - P. 18231829.

143. O'Leary F., Samman S. Vitamin B12 in health and disease // Nutrients. -2010.-Vol. 2.-P. 299-316.

144. Pagourelias E. D., Koumaras C., Kakafika A. I. Cardiorenal anemia syndrome: Do erythropoietin and iron therapy have a place in the treatment of heart failure? // Angiology. 2009. - Vol. 60. - P. 74-81.

145. Pallet N., BouvierN., Legendre C. etal. Antiapoptotic properties of recombinant human erythropoietin protects against tubular cyclosporine toxicity // Pharmacol. Res. 2010. - Vol. 61. - P. 71-75.

146. Parfrey P. S. Erythropoietin-stimulating Agents in Chronic Kidney Disease: A Response to Hyporesponsiveness // Semin. Dial. 2011. - Vol. 24. - P. 495497.

147. Parving H. H. General management of diabetic nephropathy // World Diabetes Congress. Dubai, UAE. - 2011. - P. 58.

148. Perugini M., VareliasA., SadlonT. et al. Hematopoietic growth factor mimetics: From concept to clinic // Cytokine Growth Factor Rev. 2009. -Vol. 20. - P. 87-94.

149. Pfeffer M. A., Burdmann E. A., Chen C. Y. et al. A trial of darbepoetin alfa in type 2 diabetes and chronic kidney disease // N. Engl. J. Med. 2009. -Vol. 361.-P. 2019-2032.

150. Pfeffer M. A., Burdmann E. A., Chen C. Y. et al. Baseline characteristics in the Trial to Reduce Cardiovascular Events With Aranesp Therapy (TREAT) // Am. J. Kidney Dis. 2009. - Vol. 54. - P. 59-69.

151. Philippe M.-F., Benabadji S., Barbot-Trystram L. et al. Pancreatic volume and endocrine and exocrine functions in patients with diabetes // Pancreas. -2011.-Vol. 40.-P. 359-363.

152. Piccoli A., Pastori G., PerobonE. et al. Anti-renin-angiotensin-system drugs and development of anemia in chronic kidney disease // J. Nephrol. 2005. -Vol. 18.-P. 585-591.

153. Pommelet C. L., Moullec N. L., Zunic P. Diabetic ketoacidosis revealing glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: Description of an adult case // Diabetes Metab. 2006. - Vol. 32. - P. 636-637.

154. Popovsky M. A., Ransil B. J. Long-term impact of recombinant human erythropoietin on transfusion support in patients with chronic renal failure // Immunohematology. 1996. - Vol. 12. - P. 1-3.

155. Quin C., XiaoY., Zhong Q. etal. Anti-inflammatory effect of erythropoietin pretreatment on cardiomyocytes with hypoxia/reoxygenation injury and the possible mechanism // Chin. J. Traumatol. 2008. - Vol. 11. - P. 352-358.

156. Radeke H. H, Meier B., TopleyN. et al. Interleukin 1-a and tumor necrosis factor-a induce oxygen radical production in mesangial cells // Kidney Int. -1990.-Vol. 37.-P. 767-775.

157. Raj D. S. C. Role of Interleukin-6 in the Anemia of Chronic Disease // Semin. Arthritis Rheum. 2009. - Vol. 38. - P. 382-388.

158. Righetti M., Ferrario G., Serbeloni P. et al. Severe hyperhomocysteinemia improves erythropoiesis stimulating agent resistivity index in hemodialysis patients // XLVII ERA-EDTA Congress. Munich, Germany. - 2010. -Sa543.

159. Ritz E., Haxsen V. Diabetic nephropathy and anaemia // Eur. J. Clin. Invest. -2005. Vol. 35, Suppl. 3. - P. 66-74.

160. Robinson B. M., Joffe M. M., Berns J. S. Anemia and mortality in hemodialysis patients: Accounting for morbidity and treatment variables updated over time // Kidney Int. 2005. - Vol. 68. - P. 2323-2330.

161. Rodgers K. E., Xiong S., Steer R., DiZeregaG. S. Effect of angiotensin II on hematopoietic progenitor cell proliferation // Stem Cells. 2000. - Vol. 18. -P. 287-294.

162. Roob J. M., Khoschsosur G., TiranA. et al. Vitamin E attenuates oxidative stress induced by intravenous iron in patients on hemodialysis // J. Am. Soc. Nephrol. 2000. - Vol. 11. - P. 539-549.

163. Roszyk L., Faye B., Sapin V. et al. Glycated haemoglobin (HbAlc): today and tomorrow // Ann. Endocrinol. (Paris). 2007. - Vol. 68. - P. 357-365.

164. Ruifrok W.-P. T., Boer R. A., Westenbrink B. D. etal. Erythropoietin in cardiac disease: New features of an old drug // Eur. J. Pharmacol. 2008. -Vol. 585.-P. 270-277.

165. Sahin M., Tutuncu N. B., Ertugrul D. Effects of metformin or rosiglitazone on serum concentrations of homocysteine, folate, and vitamin B12 in patients with type 2 diabetes mellitus // J. Diabetes Complications. 2007. - Vol.21. -P. 118-123.

166. Saito T., Tojo K., Morimoto A. et al. Normocytic normochromic anemia due to autonomic neuropathy in type 2 diabetic patients without severe nephropathy. A possible role of microangiopathy // Diabetes Res. Clin. Pract. 2005. Vol. 70. - P. 239-247.

167. Saito T., Tojo K., Nishimura R. et al. Coefficient of variation of R-R intervals in electrocardiogram is a sensitive marker of anemia induced by autonomic neuropathy in type 1 diabetes // Diabetes Res. Clin. Pract. 2007. - Vol. 78. -P. 60-64.

168. Sanchez-Roman S., Ostrovsky-Solis F., Morales-Buenrostro L. E. et al. Neurocognitive Profile of an Adult Sample With Chronic Kidney Disease // J. Int. Neuropsyhol. Soc. 2011. - Vol. 17. - P. 80-90.

169. Sasso F. C., De Nicola L., CarbonaraO. Cardiovascular risk factors and disease management in type 2 diabetic patients with diabetic nephropathy // Diabetes Care. 2006. - Vol. 29. - P. 498-503.

170. Savino C., Pedotti R., Baggi F. et al. Delayed administration of erythropoietin and its non-erythropoietic derivatives ameliorates chronic murine autoimmune encephalomyelitis // J. Neuroimmunol. 2006. - Vol. 172. - P. 27-37.

171. Sawaki H., Terasaki J., Fujita A. A renoprotective effect of low dose losartan in patients with type 2 diabetes // Diabetes Res. Clin. Pract. 2008. -Vol. 79.-P. 86-90.

172. Schvarcz E., Palmer M., Aman J. et al. Physiological hyperglycemia slows gastric emptying in normal subjects and patients with insulin-dependent diabetes mellitus // Gastroenterology. 1997. - Vol. 113. - P. 60-66.

173. Scrutinio D., Passatino A., SantoroD., Catanzaro R. The cardiorenal anaemia syndrome in systolic heart failure: Prevalence, clinical correlates, and long term survival // Eur. J. Heart Fail. 2011. - Vol. 13. - P. 61-67.

174. Segerer S., Nelson P. J., Schlondorff D. Chemokines, Chemokine Receptors, and Renal Disease: From Basic Science to Pathophysiological and Therapeutic Studies // J. Am. Soc. Nephrol. 2000. - Vol. 11. - P. 152-176.

175. SekiguchiN., Inoguchi T., Kobayashi K. etal. Erythropoietin attenuated high glucose-induced apoptosis in cultured human aortic endothelial cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005. - Vol. 34. - P. 218-222.

176. Shahbazian H., Ghorbani A., EhsanpourA. et al. Pentoxiphylline in improvement of erythropoietin-resistant anemia in end stage renal disease // XLVII ERA-EDTA Congress. Munich, Germany. - 2010. - Sa529.

177. Shu D. H., Ransom T. P. P., O'Connel C. M. et al. Anemia is an independent risk for mortality after acute myocardial infarction in patients with and without diabetes // Cardiovasc. Diabetol. 2006. - Vol. 5, № 8. - P. 1-9.

178. Shvidel L., Arcavi L., SiglerE. Symptomatic anemia induced by rosiglitazone // Eur. J. Int. Med. 2007. - Vol. 18. - P. 348.

179. Silverberg D., WexlerD., BlumM. The cardio-renal anaemia syndrome: Does it exist? // Nephrol. Dial. Transplant. 2003. - Vol. 18, Suppl. 8. - P. 7-12.

180. SilverbergD. S., WexlerD., IainaA., SchwartzD. Anemia, chronic renal disease and chronic heart failure: The cardiorenal anemia syndrome // Transfiis. Altern. Transfus. Med. 2008. - Vol. 10. - P. 189-196.

181. Sims M. A., HaslerW. L., CheyW. D. et al. Hyperglycemia inhibits mechanoreceptor-mediated gastrocolonic responses and colonic peristaltic reflexes in healthy humans // Gastroenterology. 1995. - Vol. 108. - P. 350359.

182. Singh A. K. Diabetes, anemia and ckd: Why treat? // Curr. Diab. Rep. -2010.-Vol. 10.-P. 291-296.

183. Singh A. K. Hemoglobin control, ESA resistance, and regular low-dose IV iron therapy: A review of the evidence // Semin. Dial. 2009. - Vol. 22. - P. 64-69.

184. Singh A. K. Is there a deleterious effect of erythropoietin in end-stage renal disease? // Kidney Int. 2011. - Vol. 80. - P. 569-571.

185. Singh A. K. What is causing the mortality in treating the anemia of chronic kidney disease: Erythropoietin dose or hemoglobin level? // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2010. - Vol. 19. - P. 420-424.

186. Singh A. K., Szczech L., Tang K. L. et al. Correction of Anemia with Epoetin Alfa in Chronic Kidney Disease // N. Engl. J. Med. 2006. - Vol. 355. -P. 2085-2098.

187. Siragy H. M., A wad A., AbadirP. et. al. The angiotensin II type 1 receptor mediates renal interstitial content of tumor necrosis factor-a in diabetic rats // Endocrinology. 2003. - Vol. 144. - P. 2229-2233.

188. Smith G. L., Lichtman J. H., Bracken M. B. et al. Renal Impairment and Outcomes in Heart Failure: Systematic Review and Meta-Analysis // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. - Vol. 47. - P. 1987-1996.

189. Solomon S. D., Uno H., Lewis E. F. et al. Erythropoietic Response and Outcomes in Kidney Disease and Type 2 Diabetes // N. Engl. J. Med. 2010. -Vol. 363.-P. 1146-1155.

190. Spallone V., Maiello M. R., Kurukulasuriya N. et al. Does autonomic neuropathy play a role in erythropoietin regulation in non-proteinuric Type 2 diabetic patients? // Diabet. Med. 2004. - Vol. 21. - P. 1174-1180.

191. Stasko J., GalajdaP., IvankovaJ. et al. Soluble P-selectin during a single hemodialysis session in patients with chronic renal failure and erythropoietin treatment // Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2007. - Vol. 13. - P. 410-415.

192. Stolic R. V., Trajkovic G. Z., Peric V. M. et al. Impact of Metabolic Syndrome and Malnutrition on Mortality in Chronic Hemodialysis Patients // J. Ren. Nutr. 2010. - Vol. 20. - P. 38-43.

193. Stoves J., Ingles H., Newstead C. G. A randomized study of oral vs intravenous iron supplementation in patients with progressive renal insufficiency treated with erythropoietin // Nephrol. Dial. Transplant. 2001. - Vol. 16. - P. 967974.

194. Szapanowska-Wohn A., Kolarzyk E., Chowaniec E. et al. Estimation of intake of zinc, copper and iron in the diet of patients with chronic renal failure treated by hemodialysis // Biol. Trace Elem. Res. 2008. - Vol. 124. - P. 97-102.

195. Szlanka B., Borbas B. Hemoglobin variability, treatment difficulty in anaemia management of haemodialysis patients // XLVII ERA-EDTA Congress. -Munich, Germany. 2010. - Su570.

196. Tang W. H. W. Anemia in heart failure: Current evidence and challenges // Rev. Cardiovasc. Med. 2007. - Vol. 8. - P. 78-86.

197. Tarng D. C., Wei Y. H., Huang T. P. et al. Intravenous ascorbic acid as an adjuvant therapy for recombinant erythropoietin in hemodialysis patients with hyperferritinemia // Kidney Int. 1999. - Vol. 55. - P. 2477-2486.

198. Thomas M. C. The High Prevalence of Anemia in Diabetes Is Linked to Functional Erythropoietin Deficiency // Semin. Nephrol. 2006. - Vol. 26. -P. 275-282.

199. Thomas M. C., Maclsaac R. J., Tsalamandris C. et al. Anemia in patients with Type 1 diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. - Vol. 89. - P. 43594363.

200. Thomas M. C., Maclsaac R. J., Tsalamandris C. et al. Unrecognized Anemia in Patients With Diabetes: A cross-sectional survey // Diabetes Care. 2003. -Vol. 26.-P. 1164-1169.

201. Thomas M. C., Tsalamandris C., Maclsaac R. J. et al. Functional erythropoietin deficiency in patients with Type 2 diabetes and anaemia // Diabet. Med. -2006.-Vol. 23.-P. 502-509.

202. Thomas S., RampersadM. Anaemia in diabetes // Acta Diabetol. 2004. -Vol. 41, Suppl. l.-P. S13-S17.

203. TobaH., SawaiN., MorishitaM. et al. Chronic treatment with recombinant human erythropoietin exerts renoprotective effects beyond hematopoiesis in streptozotocin-induced diabetic rat // Eur. J. Pharmacol. 2009. - Vol. 612. -P. 106-114.

204. TopalM., Sezer S., AcarN.O. Factors affecting hemoglobin variations in hemodialysis patients // XLVII ERA-EDTA Congress. Munich, Germany. -2010. - Sa545.

205. Tsagalis G. Renal anemia: A nephrologist's view // Hippokratia. 2011. -Vol. 15, Suppl. l.-P. 39-43.

206. Unger E. F., Thompson A. M., Blank M. J. Erythropoiesis-Stimulating Agents— Time for a réévaluation// N. Engl. J. Med. 2010. - Vol. 362. -P. 189-192.

207. Vaziri N. D. Cardiovascular effects of erythropoietin and anemia correction // Curr. Opin. Nephrol, and Hypertens. 2001. - Vol. 10. - P. 633-637.

208. Vaziri N. D. Mechanism of erythropoietin-induced hypertension // Am. J. Kidney Dis. 1999. - Vol. 33. - P. 821-828.

209. Vaziri N. D., Zhou X. J. Potential mechanisms of adverse outcomes in trials of anemia correction with erythropoietin in chronic kidney disease // Nephrol. Dial. Transplant. 2009. - Vol. 24. - P. 1082-1088.

210. Vinzio S., Andres E., Perrin A. E. et al. Glibenclamide-induced acute haemolytic anaemia revealing a G6PD-deficiency // Diabetes Res. Clin. Pract. 2004. - Vol. 64. - P. 181-183.

211. Vlagopoulos P. T., Tighiouart H., Weiner D. E. et al. Anemia as a risk factor for cardiovascular disease and all-cause mortality in diabetes: The impact of chronic kidney disease// J. Am. Soc. Nephrol. 2005. - Vol. 16. - P. 34033410.

212. Vlahakos D. V., Marathias K. P., Madias N. E. The role the renin-angiotensin system in the regulation of erythropoiesis // Am. J. Kidney Dis. 2010. -Vol. 56.-P. 558-565.

213. Vogel V., Kramer H. J., Bäcker A. et al. Effects of Erythropoietin on Endothelin-1 Synthesis and the Cellular Calcium Messenger System in Vascular Endothelial Cells // Am. J. Hypertens. 1997. - Vol. 10. - P. 289296.

214. Wang W., Zhang J. Protective effect of erythropoietin against aristolochic acid-induced apoptosis in renal tubular epithelial cells // Eur. J. Pharmacol, -2008. Vol. 588. - P. 135-140.

215. Winearls C. G. Recombinant human erythropoietin: 10 years of clinical experience // Nephrol. Dial. Transplant. 1998. - Vol. 13, Suppl. 2. - P. 3-8.

216. Winkler A. S., Marsden J., Chaudhuri K. R. et al. Erythropoietin depletion and anemia in diabetes mellitus // Diabet. Med. 1999. - Vol. 16. - P. 813-819.

217. Wolkow P. P., Niewczas M. A., Perkins B. et al. Association of urinary inflammatory markers and renal decline in microalbuminuric type 1 diabetics // J. Am. Soc. Nephrol. 2008. - Vol. 19. - P. 789-797.

218. Woodburn K. W., Fan Q., Winslow S. et al. Hematide is immunologically distinct from erythropoietin and corrects anemia induced by antierythropoietin antibodies in a rat pure red cell aplasia model // Exp. Hematol. 2007. -Vol. 35.-P. 1201-1208.

219. Worldwide prevalence of anaemia 1993-2005: WHO global database on anaemia / Eds. B. de Benoist, E. McLean, I. Egli, M. Cogswell. Geneva: WHO Press, 2008. - 40 p.

220. Wright R. J., Kanagasundaram N. S., Quinton R. et al. Darbepoetin alfa and chronic kidney disease // N. Engl. J. Med. 2010. - Vol. 362. - P. 653-654.

221. Yang L., Brozovic S., Xu J. et al. Inflammatory gene expression in OVE26 diabetic kidney during the development of nephropathy // Nephron Exp. Nephrol. 2011. - Vol. 119. - P. e8-e20.

222. Yun Y. S., Lee H. C., Song Y. D. Reduced erythropoietin responsiveness to anemia in diabetic patients before a advanced diabetic nephropathy // Diabetes Res. Clin. Pract. 1999. - Vol. 46. - P. 223-229.

223. ZakaiN. A., KatzR., Hirsch C. et al. A prospective study of anemia status, hemoglobin concentration, and mortality in an elderly cohort: The cardiovascular health study // Arch. Intern. Med. 2005. - Vol. 165. - P. 22142220.

224. Ziakka S., Zagorianakos A., Koutsovasili A. et al. Efficacy of hemopoietic-stimulating factors in patients undergoing chronic hemodialysis // Ren. Fail. -2011.-Vol. 33.-P. 923-928.

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клиническое значение и тактика коррекции анемического синдрома у пациентов с диабетической нефропатией

Автореферат диссертации по медицине на тему Клиническое значение и тактика коррекции анемического синдрома у пациентов с диабетической нефропатией

Оглавление диссертации Пчелин, Иван Юрьевич :: 2012 :: Санкт-Петербург

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Пчелин, Иван Юрьевич, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Клиническое значение и тактика коррекции анемического синдрома у пациентов с диабетической нефропатией"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Пчелин, Иван Юрьевич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций