Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Клиническое значение экспрессии рецептора эпидермального фактора роста при раке молочной железы, яичников, толстой кишки и легкого

На правах рукописи

ПЕРЕВОЩИКОВ АЛЕКСАНДР АЛЕКСАНДРОВИЧ

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЭКСПРЕССИИ РЕЦЕПТОРА ЭПИ-ДЕРМАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ЯИЧНИКОВ, ТОЛСТОЙ КИШКИ И ЛЕГКОГО

14.00 14 —онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007

Работа выполнена в ГУ Российский Онкологический Научный Центр им НН Блохина Российской Академии Медицинских Наук (директор академик РАН и РАМН, профессор М И Давыдов)

Научные руководители:

Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор М. Р. Личиницер Кандидат медицинских наук Е. В. Степанова

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор В.А. Горбунова Доктор медицинских наук, профессор В.М. Самойленко

Ведущая организация: ГУ Московский Областной Научно-иссследовательский Клинический Институт им МФ Владимирского.

Защита диссертации состоится 200$года в¿^^часов на

заседании Диссертационного Совета (К 001.017 01) ГУ Российского Онкологического Научного Центра им H H. Блохина РАМН.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Российского Онкологического Научного Центра им. Н.Н. Блохина РАМН.

Автореферат разослан » ¿ffîfâ&^fyr- 2007 года Ученый секретарь диссертационного соп^тя

доктор медицинских наук, профессор

Ю А Барсуков

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Современная химиотерапия основана на комбинированном применении целого ряда препаратов с различным механизмом действия на опухолевые клетки Однако, в ряде случаев опухоли оказываются нечувствительными к проводимому лечению или становятся к нему резистентными Это определяет актуальность активного поиска новых эффективных противоопухолевых препаратов, основанных на принципиально новых механизмах действия

В последнее время одним из перспективных направлений научных и клинических исследований является изучение препаратов влияющих на процессы клеточной пролиферации, апоптоза, ангиогенеза и передачи митогенных сигналов в опухолевых клетках Важную роль в регуляции пролиферации играют факторы роста - белки, продуцируемые опухолевой клеткой или окружающей ее стромой Эти белки взаимодействуют с соответствующими рецепторами на мембранах клеток

Одним из наиболее изученных является рецептор эпидермального фактора роста (РЭФР) РЭФР является продуктом одного из онкогенов семейства erb - с-erbB-1 (HER-1), в которое также входят с-егЬВ-2 (HER-2/neu), с-егЬВЗ и с-егЬВ-4

РЭФР связывает эпидермальный фактор роста (ЭФР), трансформирующие факторы роста (TGFa и TGFß) и ряд других лигандов

Показано, что гиперэкспрессия РЭФР тесно связана с процессами клеточной пролиферации и апоптоза, передачей митогенных сигналов в опухолевых клетках К настоящему времени доказан факт гиперэкспрессии РЭФР во многих опухолях, однако частота гиперэкспрессии в разных исследованиях значительно варьирует при одних и тех же типах опухолей

В ряде исследований гиперэкспрессия РЭФР характеризуется как фактор негативного прогноза за счет снижения времени до прогрессирования, безрецидивной и общей выживаемости больных Однако данные этих исследований во многом противоречивы и не всегда воспроизводимы

Ряд проблем, связанных с клиническим значением определения РЭФР в опухоли остается неизученным Среди них, клинические аспекты прогноза, эффективности химиотерапии и выживаемости больных в зависимости от уровня экспрессии РЭФР Клинико-лабораторные сопоставления могут содействовать развитию методологии определения РЭФР в ткани опухоли и стандартизации критериев гиперэкспрессии

РЭФР рассматривают в последние годы как один из перспективных молеку-лярно-биологических опухолевых маркеров В создании новых препаратов он является мишенью лекарственного воздействия, направленного на блокирование путей передачи митогенных сигналов в клетках Накапливается опыт применения антител и малых молекул (ингибиторов тирозинкиназы рецептора) против РЭФР

Актуальность исследования определяется важным значением экспрессии РЭФР в опухоли как фактора прогноза течения болезни и основой для разработки и применения новых лекарств

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью исследования являлось определение клинической значимости гиперэкспрессии РЭФР при колоректальном раке, раке яичников и молочной железы, изучение ее корреляции с эффективностью химиотерапии на примере рака яичников Установление терапевтической значимости подавления функции рецептора ингибитором тирозинкиназы при немелкоклеточном раке легкого

Для достижение поставленной цели были сформулированы следующие задачи исследования

1 Изучить экспрессию РЭФР при раке молочной железы, яичников, толстой кишки и сопоставить с клиническими данными и прогнозом течения болезни

2 Сравнить экспрессию РЭФР в первичной опухоли рака толстой кишки и ее метастазах

3 Определить корреляцию экспрессии РЭФР с эффективностью химиотерапии при раке яичников

4 При применении ингибитора тирозинкиназы РЭФР - гефитиниба (Иресса™) изучить эффективность и частоту побочных эффектов химиотерапии первой линии диссеминированного немелкоклеточного рака легкого

НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследовании выявлена негативная корреляция гиперэкспрессии РЭФР с прогнозом колоректального рака за счет снижения общей и безрецидивной выживаемости, а также более частой встречаемости гиперэкспрессии РЭФР у больных с метастазами в печень Эти данные позволяют использовать определение гиперэкспрессии РЭФР в качестве прогностического фактора для планирования дальнейшего терапевтического лечения колоректального рака

При колоректальном раке было установлено отсутствие корреляции между экспрессией РЭФР в первичной опухоли и метастазах в печени, в которых гиперэкспрессия встречалась значительно реже Эти данные могут найти свое применение при планировании терапии ингибиторами РЭФР, так как подтверждают необходимость дополнительного определения наличия гиперэкспрессии РЭФР в метастатическом очаге.

В исследовании значения гиперэкспрессии РЭФР при серозном раке яичников Ш-ГУ стадий была показана не только отрицательная корреляция данного маркера с прогнозом (снижение общей выживаемости), но и связь гиперэкспрессии РЭФР с резистентностью к стандартной химиотерапии у данных больных за счет сокращения медианы времени до прогрессирования и более частой встречаемости гиперэкспрессии у больных резистентных к первой линии химиотерапии

Таким образом, наличие гиперэкспрессии РЭФР у больных серозным раком яичников Ш-1У стадий может не только указывать на плохой прогноз, но и использоваться при планировании химиотерапии

У больных операбельным раком молочной железы гиперэкспрессия РЭФР коррелировала с укорочением безрецидивной выжимаемости Исходя из этого, оценка экспрессии РЭФР может использоваться для определения прогноза данного заболевания и при планировании адъювантного лечения

Впервые в России была оценена эффективность и безопасность применения гефитиниба (Иресса™) в комбинации со стандартной химиотерапией в первой линии лечения при немелкоклеточном раке легкого В исследовании была продемонстрирована хорошая переносимость и умеренная эффективность гефитиниба (за счет повышения объективного противоопухолевого ответа и увеличения одногодичной выживаемости больных)

Полученные сведения об эффективности и безопасности применения гефитиниба (Иресса™) при НМРЛ могут свидетельствовать о целесообразности назначения гефитиниба у больных НМРЛ и планировании дальнейших исследований ингибиторов тирозинкиназы РЭФР

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Диссертация апробирована 05 октября 2007 года на совместной конференции отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения химиотерапии, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, хирургического отделения проктологии, хирургического отделения молочных желез, отдела патологической анатомии опухолей человека НИИ Клинической Онкологии, лаборатории экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей НИИ ЭД и ТО ГУ РОНЦ им Н Н Блохина РАМН

ПУБЛИКАЦИИ

По теме работы опубликованы 4 научные работы

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Работа изложена на 151 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований, главы обсуждения полученных результатов и выводов Список литературы представлен 14 отечественными и 147 зарубежными источниками Диссертация содержит 17 таблиц и 25 рисунков и графиков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика материала и методов исследования

В исследование включено 375 больных, разделенных на следующие группы

1 Пациенты с колоректальным раком - 102 человека Из них - 77 радикально оперированные и 25 оперированные по поводу метастазов в печени

2 Пациенты с серозным раком яичников III-IV стадий - 73 человека

3 Пациенты с операбельным раком молочной железы - 130 человек

4 Пациенты с немелкоклеточным раком легкого III6-IV стадий получавших режим химиотерапии с включением Гефитиниба - 70 человек

В первую группу вошли больные колоректальным раком, проходившие лечение в ГУ РОНЦ им Н Н Блохина РАМН Эта группа включала две подгруппы пациентов

А. 77 больных радикально оперированных по поводу колоректального рака стадии Dukes В, С Подробная характеристика пациентов представлена в таблице 1

Параметр Значение N (%)

Возраст 57 (22-78) лет

Пол

Мужской 28 (36 4)

Женский 49 (63 6)

Стадия

Т2 2(2 8)

ТЗ 55 (76.4)

Т4 15(20 8)

N0 52 (72.2)

Ы+ 20 (27.8)

Б. 25 больных оперированных по поводу метастазов колоректального рака в печени Удаление первичной опухоли и метастазов в печени выполняли одновременно или последовательно при прогрессировании болезни после первичной операции Подробная характеристика больных представлена в таблице 2

Таблица 2. Характеристика больных оперированных по поводу метастазов

колоректального рака в печени

Параметр Значение N (%)

Возраст 58 (25-79)

Пол

Мужской 17(68)

Женский 8(32)

Дифференцировка опухоли

Высокая 3(12 5)

Умереная 17(70.8)

Низкая 4(16 7)

Стадия

ТЗ 4(18 2)

Т4 18 (81.8)

N0 4(18 2)

N4- 18 (81 8)

Метастазы в печени выявлены

Синхронно 16 (64)

Метахронно 9(36)

Количество метастазов

1 12(50)

>1 12 (50)

Во вторую группу были включены 73 больные серозным раком яичников III-IV стадии по FIGO, получившие лечение в ГУ РОНЦ им Н Н Блохина РАМН с 1991 по 2001 гг Все больные до начала химиотерапии имели гистологическое подтверждение диагноза, полученное при циторедуктивной операции, эксплора-тивной лапаротомии или лапароскопической биопсии Циторедуктивная операция была выполнена у 65 (89%) больных, пробная лапаротомия или лапароскопическая биопсия опухоли на первом этапе лечения были выполнена у 8 (11%) больных Химиотерапия была начата на 2-3 неделе после оперативного вмешательства Подробная характеристика больных представлена в таблице 3

Таблица 3. Характеристика больных серозным раком яичников III-IV ст

Параметр N (%)

Стадия по FIGO

III 53 (72,6)

IV 20 (27,4)

Остаточная опухоль

< 2 см 15 (20 5)

2-5 см 28 (38 4)

> 5 см 30 (41 1)

Степень дифференцировки

Высокая 34 (46,6)

Умеренная 25 (34,2)

Низкая 14 (19,2)

Химиотерапия препаратами платины

+ таксаны 24 (32,9)

- таксаны 49 (67,1)

В третьей группе больных связь экспрессии РЭФР с клиникой операбельного рака молочной железы была изучена ретроспективно на 130 клинических случаях Все больные по поводу рака молочной железы T1.4N1.2M0 были радикально прооперированы Подробная характеристика больных представлена в таблице 4

Параметр N (%)

Возраст 57 лет (31-78)

Стадия

Т1-2 128 (98,5)

ТЗ-4 2(1,5)

N0 56 (43,1)

74 (56,9)

Менопауза

Есть 104 (80)

Нет 26 (20)

Адъювантная терапия 83 (63,8)

Лучевая 36 (27,7)

Эндокринотерапия 54(41,5)

Химиотерапия 39 (30)

Все виды терапии 11(8,5)

В четвертую группу были включены больные, получавшие в рамках международного исследования гефитиниб (Иресса™, 201839) в комбинации с цисплати-ном и гемзаром в первой линии химиотерапии немелкоклеточного рака легкого В это исследование было включено 70 больных с морфологически верифицированным диагнозом немелкоклеточного рака легкого Ш6-1У ст Больные были рандо-мизированы двойным слепым методом на три группы в зависимости от режима дозирования гефитиниба 500 мг в сутки, или 250 мг в сутки или плацебо Характеристика больных представлена в таблице 5

Таблица 5. Общая характеристика больных немелкоклеточным раком легко-

го, получавших терапию гефитинибом/плацебо

Все N (%) 500 мг N (%) 250 мг N (%) Плацебо N (%)

Стадия

Ша 5(7 1) 2(8) 2(8 7) 1(4 5)

Шб 18(25 7) 6(24) 5 (21 7) 7(31 8)

IV 47 (67 1) 17(68) 16(69 6) 14 (63 6)

Гистология

Плоскоклеточный 43 (61.4) 14 (56) 13 (56.5) 16(72.7)

Аденокарцинома 21 (30) 6(24) 10(43.5) 5 (22.7)

Железисто-плоскоклеточный 3(4 3) 3(12) 0 0

Недифференцированный 2(2 9) 1 (4) 0 1(4 5)

Всего 70 25 23 22

Иммуногистохимический метод для определения экспрессии РЭФР в опухолях толстой кишки, яичников, молочной железы.

Иммуногистохимический анализ проводили на срезах с парафиновых блоков опухолей, предназначенных для стандартного морфологического исследования Использованные в работе первичные антитела и их разведения представлены в таблице 6

Таблица 6. Панель использованных в исследовании антител

Клон Фирма Разведение «Демаскировка» антигенов

EGFR113 Novocastra 1 10 Цитратный буфер

Н11 DAKO 1 50 Протеиназа К

Оценку результатов окрашивания проводили с применением светового микроскопа «Leica» (Германия) под увеличением х10, х20, х40 Для всех маркеров оценивали локализацию окрашивания в клетке (цитоплазма, мембрана) Количество положительных клеток оценивали в зонах, содержащих их максимальное количество

Оценивали локализацию окрашивания в клетке (цитоплазма, мембрана), интенсивность окрашивания, количество положительных опухолевых клеток Применяли следующие критерии для оценки экспрессии РЭФР (Novocastra) 0 - отсутствие окрашивания, 1+ - окрашивание со слабой интенсивностью более 10% опухолевых клеток, 2+ - окрашивание со средней интенсивностью более 10% опухолевых клеток, 3+ - окрашивание с сильной интенсивностью более 10% опухолевых клеток Опухоль считали положительной по РЭФР (с гиперэкспрессией РЭФР), если имелось окрашивание 2+ и 3+ Опухоли, оцененные как 0 и 1+, рассматривали как отрицательные по РЭФР При использовании антител DAKO использовали следующие критерии опухоль считали положительной по РЭФР, если

имелось окрашивание мембраны или цитоплазмы опухолевых клеток с интенсивностью 1+ и выше более 1% опухолевых клеток

Статистический анализ Статистический анализ проводили на персональном компьютере с использованием программы "SPSS" (v 9 0 for Windows) Для проверки достоверности различий значений признаков в группах использовали тесты «хи-квадрат» (х2) и точный критерий Фишера Различия считались статистически достоверными при р<0,05 (95% точности) Кривые безрецидивной выживаемости строили с использованием метода Kaplan-Meier. Сравнение выживаемости различных групп проводили с помощью однофакторного логранкового метода

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

Гиперэкспрессия РЭФР была обнаружена с различной частотой у больных со всеми исследованными локализациями опухолевого процесса

• Колоректальный рак стадий Dukes В, С - 14 (18,2%)

• Колоректальный рак с метастазами в печени

- Первичная опухоль — 9 (52,9%)

- Метастазы в печени - 5 (21,7%)

• Серозный рак яичников III-IV стадий - 17 (23,3%)

• Операбельный рак молочной железы - 39 (30,0%)

В исследовании экспрессии РЭФР у больных колоректальный раком наибольшее число случаев с гиперэкспрессией РЭФР было выявлено при метастатическом поражении печени Гиперэкспрессия РЭФР в первичной опухоли в этой группе больных встречаясь в 52 9% случаев, против 18 2% случаев гиперэкспрессии РЭФР у пациентов не имеющих метастазов в печени (см рисунок 1)

В и С по Dukes

Первичная опухоль

метастаз в печени

Рисунок 1 Гиперэкспрессия РЭФР у больных колоректальным раком стадий Dukes В, С и у оперированных по поводу колоректального рака с метастазами в печени

ШРЭФР+ S РЭФР-

Эти данные могут свидетельствовать о более частой гиперэкспрессии РЭФР у больных с большей распространенностью процесса (наличие метастазов в печени), а также большей агрессивностью течения заболевания (быстрое метастазиро-вание) В большинстве случаев (69 6%) в группе с метастатическим поражением печени встречались синхронные метастазы, т е обнаруженные одновременно с первичной опухолью при постановке диагноза С другой стороны нами не обнаружено корреляции между гиперэкспрессией РЭФР в первичной опухоли и в метастатических очагах в печени в данной группе больных Гиперэкспрессия РЭФР в метастазах в печени обнаружена только у 20 8 % больных, причем одновременное сочетание гиперэкспрессии в первичной опухоли и в метастазе в печени обнаружено только у 22 2% больных Отличия экспрессии РЭФР в первичной опухоли толстой кишки и метастазах в печени могут играть важную роль при решении вопроса о назначаении терапии препаратами подавляющими активность РЭФР больным диссеминированным колоректальным раком

При анализе распространенности опухолевого процесса у больных оперированных по поводу колоректального рака стадий В и С по Dukes, было выявлено преобладание опухолей оцениваемых как ТЗ в группе больных с гиперэкспрессией РЭФР по сравнению с группой без гиперэкспрессии РЭФР - 92 3% и 72 9% со-

ответственно, а также более частое поражение регионарных лимфоузлов у пациентов с гиперэкспрессией РЭФР - 30 8% против 27 1% (см таблицу 7)

В нашем исследовании были изучены показатели отдаленных результатов лечения у данных больных в зависимости от уровня экспрессии РЭФР У пациентов с гиперэкспрессией РЭФР не отмечено большего числа случаев с прогресси-рованием заболевания по сравнению с больными без гиперэкспрессии Однако медиана безрецидивной выживаемости у пациентов с гиперэкспрессией РЭФР в опухоли оказалась короче по сравнению с группой без гиперэкспрессии РЭФР (23 7 и 28 7 месяцев соответственно) При анализе выживаемости, выявлено несколько большее число умерших больных в группе с гиперэкспрессией РЭФР -38 5% против 31% в группе пациентов без гиперэкспрессии РЭФР, а также сокращение медианы выживаемости на 21.4 месяца в группе больных с гиперэкспрессией РЭФР (66 6 месяцев против 88 месяцев) (см таблицу 7) Полученные данные свидетельствуют об ухудшении прогноза (безрецидивной и общей выживаемости) у больных с гиперэкспрессией РЭФР в опухоли толстой кишки Эти данные являются важными для изучения роли экспрессии РЭФР при раке толстой кишки, учитывая противоречивость описанных в литературе исследований касающихся прогностической значимости экспрессии РЭФР у больных колорек-тальным раком

Таблица 7. Характеристика больных колоректальным раком стадии Dukes В, С в зависимости от экспрессии РЭФР

РЭФР + РЭФР- Р

п(%) п(%)

Число больных 14(18 2) 63 (81 8%)

Стадия

Т2 0 2 (3 4%)

ТЗ 12 (92.3%) 43 (72.9%) 0 32

Т4 1 (7 7%) 14(23 7%)

т 4 (30.8%) 16(27.1%) 05

Ы- 9 (69 2%) 43 (72 9%)

Безрецидивная выживаемость (медиана) 23.7 мес 28.7 мес. 0,99

Общая выживаемость (медиана) 66.6 мес. 88 мес. 03

При анализе распространенности первичной опухоли в группе больных, оперированных по поводу метастазов колоректального рака в печени, не было выявлено корреляций в группах с гиперэкспрессией РЭФР и без нее Кроме того, что у больных с гиперэкспрессией РЭФР в метастазах в 100% случаев опухоль оценивалась как Т4 и было отмечено поражение регионарных лимфоузлов Отсутствие связи между гиперэкспрессией РЭФР и распространенностью первичной опухоли + вовлеченностью регионарных лимфоузлов может быть вызвано преобладанием в данной группе больных опухолей оцениваемых как Т4 (81 8% во всей группе больных) и поражения регионарных лимфоузлов (81 8% во всей группе больных), а также небольшим количеством наших наблюдений Зависимости между гиперэкспрессией РЭФР и степенью дифференцировки первичной опухоли также не было выявлено У всех больных колоректальным раком с метастазами в печени преобладали умереннодифференцированные аденокарциномы

При анализе показателей времени до прогрессирования и медианы общей выживаемости больных колоректальным раком с метастазами в печени, не было выявлено корреляций в зависимости от уровня экспрессии РЭФР Отсутствие корреляций при оценке данных показателей может быть объяснено небольшим числом больных в выборке, а также тем фактом, что у больных без гиперэкспрессии РЭФР в первичной опухоли чаще метастазы в печени выявлялись одновременно с первичной опухолью, а не в результате прогрессирования после радикально выполненной операции, что могло повлиять на общую выживаемость больных Также у пациентов без гиперэкспрессии РЭФР чаще отмечалось 2 и более метастазов в печени на момент постановки диагноза, по сравнению с больными с гиперэкспрессией РЭФР, у которых чаще выявлялся 1 метастаз

В нашем исследовании высокий уровень экспрессии РЭФР выявлен при серозном раке яичников Ш-1У стадий в 23 3% случаев При высокодифференциро-ванном, умереннодифференцированном и низкодифференцированном серозном раке яичников частота гиперэкспрессии РЭФР была сходной

Все больные получали химиотерапию с включением цисплатина (карбопла-тина) ± циклофосфана или таксанов (паклитаксела, доцетаксела) Установлено,

что гиперэкспрессия РЭФР чаще наблюдалась в резистентных случаях, чем при эффективном лечении (см рисунок 2) Медиана времени до прогрессирования также оказалась достоверно ниже при РЭФР отрицательных опухолях Полученные данные свидетельствуют о снижении эффективности химиотерапии у больных с гиперэкспрессией РЭФР

50 -

40 -

ш

ф со т 30 -

Ц и 20 -

10 -

0 -

ВРЭФР+

Р=0.06

х/т с эффектом

резистентные

Рисунок 2 Экспрессия РЭФР у больных серозным раком яичников Ш-1\/ стадий в зависимости от эффективности химиотерапии

По результатам наших исследований гиперэкспрессия РЭФР является прогностическим фактором для показателей времени до прогрессирования (см рисунок 3) и общей выживаемости (см рисунок 4) больных раком яичников Ш-1У стадий (см таблицу 8)

Таблица 8. Экспрессия рецептора эпидермального фактора роста у больных раком яичников Ш-1У стадии

Параметр РЭФР- РЭФР+ Р

Медиана времени до прогрессирования 17 мес. 13 мес. 0.03

Резистентность к химиотерапии Есть Нет 12 (60) 43 (83) 8(40) 9(17) 0.06

Медиана общей выживаемости 42 мес. 21 мес. 0.028

68083689

РЭФР <-) РЭФР (+)

12 24

Время после операции, мес

Рисунок 3. Время до прогрессирования больных серозным раком яичников Ш-1У стадий в зависимости от экспрессии РЭФР.

О 1| ............................,11111

О 6 12 24 36

Время после операции, мес

Рисунок 4. Общая выживаемость больных серозным раком яичников Ш-1У стадий в зависимости от экспрессии РЭФР.

Гиперэкспрессия РЭФР чаще встречалась при более распространенных, агрессивно протекающих опухолях яичников, где влияла на уменьшение времени до прогрессирования Так, в исследовании выявлено увеличение числа случаев с гиперэкспрессией РЭФР при остаточной опухоли более 2 см Обнаружено статистически значимое влияние гиперэкспрессии РЭФР на уменьшение времени до прогрессирования в группе с остаточной опухолью более 5 см Таким образом, при серозном раке яичников Ш-1У стадии гиперэкспрессия РЭФР является самостоятельным прогностическим фактором для определения эффективности химиотерапии, времени до прогрессирования и выживаемости больных

Анализ 130 больных радикально оперированных по поводу начального рака молочной железы выявил гиперэкспрессию РЭФР в 30% случаев

Проведено сравнение таких характеристик опухоли как ее размер, вовлеченность регионарных лимфоузлов, статус рецепторов к эстрогену и прогестерону с уровнем экспрессии РЭФР Отдельно рассмотрены две группы больных с гиперэкспрессией РЭФР (39 случаев) и без гиперэкспрессии (91 случай) Анализ полученных данных не подтвердил корреляции между уровнем экспрессии РЭФР и размером опухоли или вовлеченностью регионарных лимфоузлов до оперативного лечения

В исследовании оценена связь между гиперэкспрессией РЭФР и рецепторным статусом больных раком молочной железы Выявлено, что в группе больных с гиперэкспрессией РЭФР реже встречались рецепторположительные опухоли, по сравнению со второй группой (66 7% против 69 8%) При отдельном анализе экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона, было выявлено, что меньшее количество больных с наличием рецепторов к эстрогену и/или прогестерону в группе с гиперэкспрессией РЭФР выявлялось преимущественно за счет меньшего количества РП+ больных в группе с гиперэкспрессией РЭФР (36 1% против 46 8%) (см таблицу 9) Анализ совместной экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона, продемонстрировал, что РЭ-РП- чаще встречается у больных с гиперэкспрессией РЭФР, чем без гиперэкспрессии (36 1% против 28 2%) Все вышесказанное свидетельствует о том, что в целом гиперэкспрессия РЭФР ассоциируется с преоблада-

нием отрицательного рецепторного статуса у больных раком молочной железы Последнее определяет резистентность к эндокринной терапии и таким образом ухудшает течение и прогноз заболевания у больных раком молочной железы

Таблица 9. Статус рецепторов к эстрогену и прогестерону у 130 больных раком молочной железы в зависимости от экспрессии РЭФР

РЭФР+ РЭФР-

N (%) N (%)

РЭ + 24 (61 5) 48 (56 5)

РЭ- 15 (38 5) 37 (43 5)

РП + 13 (36.1) 37(46.8)

РП- 23 (63 9) 42 (53 2)

РЭ+РП+ 11 (30 6) 25 (32 1)

РЭ- РП- 13 (36 1) 22 (28 2)

РЭ+ РП- 10(27 8) 20 (25 6)

РЭ- РП+ 2(5 6) 11 (14 1)

При анализе прогностических данных выявлено большее число больных, имевших прогрессирование заболевания, в группе с гиперэкспрессией РЭФР Медиана безрецидивной выживаемости у этих больных была ниже, чем в группе больных без гиперэкспрессии (106 и 119 месяцев соответственно р=0 57) Аналогичная тенденция была получена при оценке общей выживаемости больных раком молочной железы Количество умерших больных преобладало в группе с гиперэкспрессией РЭФР - 28 2% против 20 9% Общая выживаемость в группе с гиперэкспрессией РЭФР была ниже чем у больных без гиперэкспрессии - 202 месяца и 205 месяцев соответственно (р=0 14) Следовательно преимущество по безрецидивной выживаемости у больных без гиперэкспрессии РЭФР составило 13 месяцев, а по общей выживаемости — 3 месяца (см таблицу 10) Представленные данные свидетельствуют о том, что гиперэкспрессия РЭФР является отрицательным прогностическим фактором по критерию безрецидивной и общей выживаемости больных ранним раком молочной железы

Таблица 10. Общая характеристика больных раком молочной железы в зави-

симости от гиперэкспрессии РЭФР

Параметр РЭФР+ РЭФР-

Стадия Т1 Т2 21 (53 8%) 18(46 2%) 37 (40 7%) 52 (57 1%)

№ № 15 (38 5%) 24 (61 5%) 41 (45 1%) 50 (54 9%)

Статус рецепторов Положительный Отрицательный 26 (66 7%) 13 (33 3%) 60 (69 8%) 26 (30 2%)

Менопауза 33 (84 6%) 72 (79 1%)

Медиана БРВ 106 мес. 119 мес.

Медиана ОВ 202 мес. 205 мес.

Анализ результатов проведенного исследования больных немелкоклеточным раком легкого показал, что включение Гефитиниба в стандартную схему химиотерапии НМРЛ первой линии не привело к увеличению их общей выживаемости и времени до прогрессирования заболевания Однако, одногодичная выживаемость у больных, получавших Гефитиниб, оказалась несколько выше по сравнению с группой плацебо, особенно это касается больных получавших 250 мг Гефитиниба в сутки (45,5% против 27,3%) (см таблицу 11)

Таблица 11. Немелкоклеточный рак легкого Влияние приема Гефитиниба на

выживаемость

500 мг (N=25), мес 250 мг (N=22), мес Плацебо (N=22), мес

Время до прогрессирования 4,5 6,8 6,0

Общая выживаемость 9,5 10,5 10,1

Одногодичная выживаемость 37,5% 45,5% 27,3%

Пациенты с объективным эффектом (ПР+ЧР) - 34 (48,6%)

Время до прогрессирования 7,2 6,9

Общая выживаемость 14,4 11,9

При оценке эффективности лечения объективный противоопухолевый ответ (ПР + ЧР) оказался выше в группах больных, получавших Гефитиниб (особенно 250 мг) (см таблицу 12) Полные регрессии опухоли отмечались только в группах больных получавших Гефитиниб Таким образом добавление Гефитиниба к химиотерапии цисплатином и гемцитабином в первой линии немелкоклеточного рака легкого повысило непосредственную эффективность лечения (см рисунок 5), но не сказалось на общей выживаемости больных

Данный вывод не применим к группе эффективно леченных больных, в которой добавление Гефитиниба к стандартной химиотерапии увеличивает выживаемость в среднем на 2,5 месяца

70 60 50 40 30 20 10 0

lillilüllllli ПШПР+ЧР

lililí

IIIHUIIQIUII lili

lili lili lillIB

lililí lili lililí

lililí lili lililí

lililí

500 мг

250 мг

Плацебо

Рисунок 5 Немелкокпеточный рак легкого Влияние приема Гефитиниба на эффективность химиотерапии

Таблица 12. Оценка эффективности лечения в зависимости от дозы Гефитиниба

500 мг 250 мг Плацебо

(№ =25) (N=22) (N=22)

N % N % N %

Полная регрессия (ПР) 2 8 3 13,6 0 0

Частичная регрессия (ЧР) 10 40 11 50 8 36,4

Стабилизация 10 40 8 36,4 11 50

Объективный эффект 12 48 14 63,6 8 36,4

(ПР+ЧР)

Прогрессирование 3 12 0 0 3 13,6

Сложно однозначно высказаться о причине столь неожиданных и разочаровывающих результатов применения Гефитиниба в комбинации с химиотерапией в первой линии лечения HMPJI, особенно после обнадеживающих результатов полученных в первой и второй фазах клинических исследований Подобные результаты были получены и в сходном исследовании 3 фазы с применением Гефитиниба в комбинации с паклитакселом и карбоплатином в первой линии лечения НМРЛ

Возможно одной из причин отсутствия повышения эффективности комбинированного применения Гефитиниба и химиотерапии в первой линии лечения НМРЛ является воздействие Гефитиниба и химиопрепаратов на одну и ту же субпопуляцию опухолевых клеток, что не позволило добиться потенцирования эффекта

Группа больных включенных в исследование была неспецифичной, т е при включении не учитывался уровень экспрессии РЭФР, что могло привести к снижению эффективности лечения за счет небольшого числа случаев с гиперэкспрессией РЭФР, хотя в предшествующих исследованиях не была показана четкая зависимость между уровнем экспрессии и эффективностью лечения Гефитинибом в исследованиях in vitro и при анализе экспрессии РЭФР полученном в исследованиях Гефитиниба второй фазы (Ideal 1 и Ideal2)

Таким образом, одной из основных причин недостаточной эффективности и выживаемости больных при применении Гефитиниба в первой линии лечения НМРЛ, может служить отсутствие четких критериев отбора больных для лечения

Побочные эффекты встречавшиеся во время исследования соответствуют спектрам токсичности Гефитиниба по данным предшествующих клинических исследований У больных, принимавших Гефитиниб, значительно чаще отмечалась кожная токсичность, а также увеличилось число случаев офтальмологической токсичности, астении и гастроинтестинальной токсичности Кожная токсичность в основном была небольшой (1-2 ст) и как правило регрессировала ко 2-3 курсу химиотерапии Кожная токсичность 3-4 степени встречалась только у больных получавших 500 мг Гефитиниба в сутки Дозовый режим - 500 мг Гефитиниба в

сутки показал свою наибольшую токсичность по сравнению с 250 мг в сутки и плацебо У больных получавших 500 мг Гефитиниба в сутки значительно чаще встречалась кожная токсичность, диарея, включая все случаи диареи 3-4 степени Рвота 3-4 ст также встречалась только в группе с получением 500 мг Гефитиниба в сутки (см таблицу 13) Интенсивность лечения (необходимость редукции доз или отмены препаратов) была сходной в трех группах больных Отмена Гефитиниба понадобилась только в двух случаях у больных получавших 500 мг Гефитиниба в сутки

Таблица 13. Побочные эффекты химиотерапии HMPJI с включением циспла-

тина, гемцитабина и Гефитиниба (500 мг/250 мг/плацебо)

Побочные эффекты (%)

Гефитиниб 500 мг (N-25) Гефитиниб 250 мг (N-23) Плацебо (N-22)

1-2 ст 3-4 ст Все 1-2 ст 3-4 ст Все 1-2 ст 3-4 ст Все

Астения 44,0 24,0 68,0 21,7 17,4 39,1 13,6 4,5 18,1

Кожная 60,0 4,0 64,0 34,8 0,0 34,8 13,6 0,0 13,6

Офтальмологическая 16,0 0,0 16,0 26,1 0,0 26,1 9,0 0,0 9,0

Анорексия 16,0 4,0 20,0 13,1 4,3 17,4 4,5 0,0 4,5

Тошнота 56,0 0,0 56,0 47,9 4,3 52,2 31,8 0,0 31,8

Рвота 44,0 8,0 52,0 30,4 0,0 30,4 27,3 0,0 27,3

Диарея 32,0 8,0 40,0 17,4 0,0 17,4 18,1 0,0 18,1

Нефрологическая 24,0 8,0 32,0 30,4 26,0 56,4 27,:3 4,5 31,8

Лейкопения 36,0 36,0 72,0 39,1 26,1 65,2 18,1 63,6 81,7

Нейтропения 24,0 56,0 80,0 21,7 56,5 78,2 22,7 54,5 77,2

Тромбоцитопения 36,0 24,0 60,0 47,8 21,7 69,5 54,5 18,1 72,6

Анемия 28,0 40,0 68,0 13,0 34,8 47,8 22,7 40,9 63,6

Результаты нашего исследования подтвердили хорошую переносимость и безопасность назначения Гефитиниба в комбинации с химиотерапией в первой линии лечения немелкоклеточного рака легкого, однако для улучшения результатов лечения с включением Гефитиниба следует проводить дальнейший научный поиск критериев отбора больных для терапии Гефитинибом (к примеру, с экспрессией мутантного РЭФР клетками опухоли и т д)

Подводя итоги проделанной работы, следует отметить, что гиперэкспрессия РЭФР встречается сравнительно часто - в среднем у трети больных - при коло-ректальном раке, раке молочной железы и яичников При всех вышеуказанных

типах опухолей гиперэкспрессия РЭФР играла отрицательную прогностическую роль Данный вывод основывался на снижении безрецидивной выживаемости у больных колоректальным раком (стадий Dukes В и С) и ранним раком молочной железы, сокращении времени до прогрессирования у больных серозным раком яичников III-IV стадий у больных с гиперэкспрессией РЭФР Сходные данные были продемонстрированы также при анализе медианы общей выживаемости — она сокращалась у больных с гиперэкспрессией РЭФР при колоректальном раке стадий Dukes В и С, раннем раке молочной железы и серозном раке яичников III-IV стадий Однако, при оценке вышеуказанных закономерностей данные не всегда достигали статистической достоверности Это позволяет сделать вывод о том, что гиперэкспрессию РЭФР не следует рассматривать как самостоятельный прогностический фактор для изученных типов опухолей, а следует оценивать в комплексе с другими молекулярно-биологическими маркерами характерными для них

Кроме отрицательного прогностического значения гиперэкспрессии РЭФР при раке яичников III-IV стадий, ее определение можно также использовать для предсказания резистентности к химиотерапии первой линии при данном заболевании, что было убедительно продемонстрировано в нашем исследовании

Добавление Гефитиниба к режиму химиотерапии первой линии немелкокле-точного рака легкого продемонстрировало преимущество в достижении объективного противоопухолевого эффекта (ПР+ЧР) и в уровне одногодичной выживаемости больных, что при хорошей безопасности и переносимости лечения, оправдывает назначение Гефитиниба больным немелкоклеточным раком легкого, особенно при неэффективности других видов лечения

ВЫВОДЫ

1 Гиперэкспрессия РЭФР отмечалась при колоректальном раке в 18 2% случаев у больных со стадией заболевания Dukes В, С и у 52 9% больных оперированных по поводу метастазов колоректального рака в пе-

чени (экспрессия в первичном очаге), при раке яичников в 23 3% и при раке молочной железы в 30% случаев

2 У больных колоректальным раком не выявлена корреляция между экспрессией РЭФР в первичной опухоли и метастазах в печени Гиперэкспрессия РЭФР отмечена в 52 9% случаев в первичной опухоли толстой кишки и в 21 7% случаев в метастазе в печени

3 Установлена связь между гиперэкспрессией РЭФР и характеристиками первичной опухоли у больных колоректальным раком стадий В и С по Дюксу у больных с гиперэкспрессией РЭФР чаще встречаются опухоли оцениваемые как ТЗ (92 3% против 72 9% случаев) и чаще поражены регионарные лимфоузлы (30 8% случаев против 27 1%)

4 Гиперэкспрессия РЭФР является отрицательным прогностическим фактором для больных колоректальным раком стадий В и С по Дюксу При гиперэкспрессии РЭФР в опухоли отмечалась тенденция к сокращению медианы безрецидивной выживаемости (23 7 месяца против 28 7 месяцев у больных без гиперэкспрессии РЭФР) и медианы общей выживаемости (66 6 месяцев против 88 месяцев у пациентов без гиперэкспрессии РЭФР)

5 Гиперэкспрессия РЭФР может служить относительным показателем для предсказания резистентности к химиотерапии у больных 3-4 стадиями серозного рака яичников, т к чаще встречается у больных резистентных к первой линии химиотерапии (в 40% случаев против 17% случаев у больных леченных с эффектом, р=0 06) и вызывает сокращение медианы времени до прогрессирования у этих больных (с 17 месяцев у больных без гиперэкспрессии РЭФР в опухоли до 13 месяцев у больных с гиперэкспрессией РЭФР, р=0 03)

6 Гиперэкспрессия РЭФР имеет отрицательную прогностическую значимость в отношении выживаемости больных 3-4 стадиями серозного рака яичников, т к сокращает медиану общей выживаемости с 42 месяцев у больных без гиперэкспрессии до 21 месяца у больных с гиперэкс-

прессией РЭФР (р=0 028) Также гиперэкспрессия РЭФР реже встречается в группе больных проживших более 3 лет (13 9% против 32 4% у больных с выживаемостью менее 3 лет, р=0 096)

7 Гиперэкспрессия РЭФР имеет отрицательную прогностическую значимость у больных операбельным раком молочной железы за счет уменьшения безрецидивной выживаемости (106 месяцев у больных с гиперэкспрессией РЭФР против 119 месяцев у больных без гиперэкспрессии РЭФР) и общей выживаемости с 205 месяцев у больных без гиперэкспрессии до 202 месяцев у больных с гиперэкспрессией РЭФР

8 Добавление Гефитиниба к химиотерапии первой линии с включением цисплатина и гемзара диссеминированного немелкоклеточного рака легкого повысило непосредственную лечебную эффективность за счет повышения объективного противоопухолевого ответа (ПР + ЧР) 48% против 36,4% при сравнении групп больных получавших 500 мг или плацебо соответственно и 63,6% против 36,4% при сравнении 250 мг или плацебо соответственно

9 Пациенты с объективным противоопухолевым ответом (ПР+ЧР) получавшие режим химиотерапии с включением Гефитиниба имели более высокую медиану выживаемости — 14,4 месяца по сравнению с 11,9 месяцев у больных не получавших Гефитиниб

10 Одногодичная выживаемость у больных, получавших Гефитиниб, оказалась выше как в группе пациентов принимавших 500 мг так и в группе принимавших 250 мг Гефитиниба по сравнению с группой плацебо (37,5% против 45,5% против 27,3% соответственно)

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Избыточная экспрессия HER-2/NEU и новые лечебные возможности герцептина // Международный журнал медицинской практики - 2000

- №9 - с 52-56 (Соавторы Личиницер М Р , Степанова Е В , Яншин АА)

2 Новые возможности применения оксалиплатина (Элоксатин) в лечении злокачественных опухолей //Фарматека -2002 -№12 - с 40-44 (Соавторы Семенов Н Н, Личиницер MP)

3 Expression of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) m Serous Ovarian Cancer Stage III-IV. // 16th International Congress on Anti-Cancer Treatment - February lM"1 - 2005 - Paris, France - p 284-285 (Соавторы Lichmitser M R, Stepanova E V , Polushkma IN, Vishnevskaya Ya V , Baryshnikov A Yu.)

4 Экспрессия рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР) в серозной аденокарциноме яичников III-IV стадии // Вопросы онкологии -2005 -том 51 - №3 - с 361-365 (Соавторы СтепановаЕВ , Полушки-на И Н, Ермилова В Д, Вишневская Я В , Мещеряков А А, Барышников А Ю Личиницер MP

Актуальность темы.

Современная химиотерапия основана на комбинированном применении целого ряда препаратов с различным механизмом действия на опухолевые клетки. Однако, в ряде случаев опухоли оказываются нечувствительными к проводимому лечению или становятся к нему резистентными. Это определяет актуальность активного поиска новых эффективных противоопухолевых препаратов, основанных на принципиально новых механизмах действия.

В последнее время одним из перспективных направлений научных и клинических исследований является изучение препаратов влияющих на процессы клеточной пролиферации, апоптоза, ангиогенеза и передачи митоген-ных сигналов в опухолевых клетках. Важную роль в регуляции пролиферации играют факторы роста - белки, продуцируемые опухолевой клеткой или окружающей ее стромой. Эти белки взаимодействуют с соответствующими рецепторами на мембранах клеток [1,2].

Одним из наиболее изученных является рецептор эпидермального фактора роста (РЭФР). РЭФР является продуктом одного из онкогенов семейства erb - c-erbB-1 (HER-1), в которое также входят: с-егЬВ-2 (HER-2/neu), с-егЬВЗ и с-егЬВ-4.

РЭФР связывает эпидермальный фактор роста (ЭФР), трансформирующие факторы роста (TGFa и TGFP) и ряд других лигандов.

Показано, что гиперэкспрессия РЭФР тесно связана с процессами клеточной пролиферации и апоптоза, передачей митогенных сигналов в опухолевых клетках [28, 31].

К настоящему времени доказан факт гиперэкспрессии РЭФР во многих опухолях, однако частота гиперэкспрессии в разных исследованиях значительно варьирует при одних и тех же типах опухолей.

В ряде работ [37, 141-149] гиперэкспрессия РЭФР характеризуется как фактор негативного прогноза за счет снижения времени до прогрессирования, безрецидивной и общей выживаемости больных. Однако данные этих исследований во многом противоречивы и не всегда воспроизводимы [140].

Ряд проблем, связанных с клиническим значением определения РЭФР в опухоли остается неизученным. Среди них, клинические аспекты прогноза, эффективности химиотерапии и выживаемости больных в зависимости от уровня экспрессии РЭФР. Клинико-лабораторные сопоставления могут содействовать развитию методологии определения РЭФР в ткани опухоли и стандартизации критериев гиперэкспрессии.

РЭФР рассматривают в последние годы как один из перспективных мо-лекулярно-биологических опухолевых маркеров. В создании новых препаратов он является мишенью лекарственного воздействия, направленного на блокирование путей передачи митогенных сигналов в клетках. Накапливается опыт применения антител и малых молекул (ингибиторов тирозинкиназы рецептора) против РЭФР.

Актуальность исследования определяется важным значением экспрессии РЭФР в опухоли как фактора прогноза течения болезни и основой для разработки и применения новых лекарств.

Цель исследования - определить клиническую значимость гиперэкспрессии РЭФР при колоректальном раке, раке яичников и молочной железы, изучить ее корреляцию с эффективностью химиотерапии на примере рака яичников. Установить терапевтическую значимость подавления функции рецептора ингибитором тирозинкиназы при немелкоклеточном раке легкого.

Задачи исследования:

1. Изучить экспрессию РЭФР при раке молочной железы, яичников, толстой кишки и сопоставить с клиническими данными и прогнозом течения болезни.

2. Сравнить экспрессию РЭФР в первичной карциноме толстой кишки и ее метастазах.

3. Определить корреляцию экспрессии РЭФР с эффективностью химиотерапии при раке яичников.

4. При применении ингибитора тирозинкиназы РЭФР - гефитиниба (Иресса1 м) изучить эффективность и частоту побочных эффектов химиотерапии первой линии диссеминированного немелкокле-точного рака легкого.

Научная новизна и практическая значимость.

В исследовании выявлена негативная корреляция гиперэкспрессии РЭФР с прогнозом колоректального рака за счет снижения общей и безрецидивной выживаемости, а также более частой встречаемости гиперэкспрессии РЭФР у больных с метастазами в печень. Эти данные позволяют использовать определение гиперэкспрессии РЭФР в качестве прогностического фактора для планирования дальнейшего терапевтического лечения колоректального рака.

При колоректальном раке было установлено отсутствие корреляции между экспрессией РЭФР в первичной опухоли и метастазах в печени, в которых гиперэкспрессия встречалась значительно реже. Эти данные могут найти свое применение при планировании терапии ингибиторами РЭФР, так как подтверждают необходимость дополнительного определения наличия гиперэкспрессии РЭФР в метастатическом очаге.

В исследовании значения гиперэкспрессии РЭФР при серозном раке яичников III-IV стадий была показана не только отрицательная корреляция данного маркера с прогнозом (снижение общей выживаемости), но и связь гиперэкспрессии РЭФР с резистентностью к стандартной химиотерапии у данных больных за счет сокращения медианы времени до прогрессирования и более частой встречаемости гиперэкспрессии у больных резистентных к первой линии химиотерапии.

Таким образом, наличие гиперэкспрессии РЭФР у больных серозным раком яичников III-IV стадий может не только указывать на плохой прогноз, но и использоваться при планировании химиотерапии.

У больных операбельным раком молочной железы гиперэкспрессия РЭФР коррелировала с укорочением безрецидивной выжимаемости. Исходя из этого, оценка экспрессии РЭФР может использоваться для определения прогноза данного заболевания и при планировании адъювантного лечения.

Впервые в России была оценена эффективность и безопасность применения гефитиниба (Иресса™) в комбинации со стандартной химиотерапией в первой линии лечения при немелкоклеточном раке легкого. В исследовании была продемонстрирована хорошая переносимость и умеренная эффективность гефитиниба (за счет повышения объективного противоопухолевого ответа и увеличения одногодичной выживаемости больных).

Полученные сведения об эффективности и безопасности применения гефитиниба (Иресса™) при HMPJI могут свидетельствовать о целесообразности назначения гефитиниба у больных HMPJI и планировании дальнейших исследований ингибиторов тирозинкиназы РЭФР.

Выводы

1. Гиперэкспрессия РЭФР отмечалась при колоректальном раке в 18.2% случаев у больных со стадией заболевания Dukes В, С и у 52.9% больных оперированных по поводу метастазов колорек-тального рака в печени (экспрессия в первичном очаге); при раке яичников в 23.3%) и при раке молочной железы в 30% случаев.

2. У больных колоректальным раком не выявлена корреляция между экспрессией РЭФР в первичной опухоли и метастазах в печени. Гиперэкспрессия РЭФР отмечена в 52.9% случаев в первичной опухоли толстой кишки и в 21.7% случаев в метастазе в печени.

3. Установлена связь между гиперэкспрессией РЭФР и характеристиками первичной опухоли у больных колоректальным раком стадий В и С по Дюксу: у больных с гиперэкспрессией РЭФР чаще встречаются опухоли оцениваемые как ТЗ (92.3% против 12.9% случаев) и чаще поражены периферические лимфоузлы (30.8% й случаев против 27.1%).

4. Гиперэкспрессия РЭФР является отрицательным прогностическим фактором для больных колоректальным раком стадий В и С по Дюксу. При гиперэкспрессии РЭФР в опухоли отмечалась тенденция к сокращению медианы безрецидивной выживаемости (23.7 месяца против 28.7 месяцев у больных без гиперэкспрессии РЭФР) и медианы общей выживаемости (66.6 месяцев против 88 месяцев у пациентов без гиперэкспрессии РЭФР).

5. Гиперэкспрессия РЭФР может служить относительным показателем для предсказания резистентности к химиотерапии у больных 3-4 стадиями серозного рака яичников, т. к. чаще встречается у больных резистентных к первой линии химиотерапии (в 40% случаев против 16.98% случаев у больных леченных с эффектом; р=0.06) и вызывает сокращение медианы времени до прогрессирования у этих больных (с 17 месяцев у больных без гиперэкспрессии РЭФР в опухоли до 13 месяцев у больных с гиперэкспрессией РЭФР; р=0.03).

6. Гиперэкспрессия РЭФР имеет отрицательную прогностическую значимость в отношении выживаемости больных 3-4 стадиями серозного рака яичников, т. к. сокращает медиану общей выживаемости с 42 месяцев у больных без гиперэкспрессии до 21 месяца у больных с гиперэкспрессией РЭФР (р=0.028). Также гиперэкспрессия РЭФР реже встречается в группе больных проживших более 3 лет (13.9% против 32.4% у больных с выживаемостью менее 3 лет; р=0.096).

7. Гиперэкспрессия РЭФР имеет отрицательную прогностическую значимость у больных операбельным раком молочной железы за счет уменьшения безрецидивной выживаемости (106 месяцев у больных с гиперэкспрессией РЭФР против 119 месяцев у больных без гиперэкспрессии РЭФР) и общей выживаемости с 205 месяцев у больных без гиперэкспрессии до 202 месяцев у больных с гипер- t экспрессией РЭФР.

8. Добавление Гефитиниба к химиотерапии первой линии с включением цисплатина и гемзара диссеминированного немелкоклеточного рака легкого повысило непосредственную лечебную эффективность за счет повышения объективного противоопухолевого ответа (ПР + ЧР): 48% против 36,4% при сравнении групп больных получавших 500 мг или плацебо соответственно и 63,6% против 36,4% при сравнении 250 мг или плацебо соответственно.

9. Пациенты с объективным противоопухолевым ответом (ПР+ЧР) получавшие режим химиотерапии с включением Гефитиниба имели более высокую медиану выживаемости - 14,4 месяца по сравнению с 11,9 месяцев у больных не получавших Гефитиниб.

10.Одногодичная выживаемость у больных, получавших Гефитиниб, оказалась выше как в группе пациентов принимавших 500 мг так и в группе принимавших 250 мг Гефитиниба по сравнению с группой плацебо (37,5% против 45,5% против 27,3% соответственно). 4