Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Клиническое значение биохимических маркеров некроза миокарда при хронической сердечной недостаточности

Головенко Елена Николаевна

Клиническое значение биохимических маркеров некроза миокарда при хронической сердечной недостаточности

14.01.05 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 О АПР 2011

МОСКВА 2011

4844792

Работа выполнена в ГОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени И.М. Сеченова.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Сулимов Виталий Андреевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Сыркин Абрам Львович Терещенко Сергей Николаевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов

Защита диссертации состоится " 16" мая 2011г. в 13-00 На заседании диссертационного совета Д208.040.05 ГОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени И.М. Сеченова по адресу: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, строение 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова: 117998, Москва, Нахимовский проспект, д.49.

Автореферат разослан" 13 " апреля 2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Волчкова Елена Васильевна

Актуальность темы

Современные методы лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН) основываются на постоянном совершенствовании знаний о ее этиологии и патогенезе. В последнее время все больше внимания уделяется роли минимальных повреждений миокарда в прогрессировавши ХСН. Возможно, разработка подходов, направленных на предотвращение гибели кардиомиоцитов, будет способствовать улучшению состояния н прогноза таких пациентов. Однако причины и механизмы, приводящие к гибели кардиомиоцитов у данной группы больных, на настоящий момент до конца не ясны. В качестве основных механизмов рассматриваются повторные эпизоды ишемии миокарда—у пациентов с ишемической этиологией ХСН, а также нарушение коронарной микроциркуляции и субэндокардиальной перфузии, следствием которых является апоптоз кардиомиоцитов на фоне ремоделирования левого желудочка. Каким бы ни был механизм повреждения миокарда, гибель кардиомиоцитов будет неизбежно приводить к повышению содержания в сыворотке кардиоспецифических биомаркеров, в частности, сердечных тропонинов. Поэтому в настоящее время требуется проведение дополнительных исследований, в первую очередь, клинических, для оценки значимости изменения уровней маркеров повреждения миокарда у больных ХСН при расчете их сердечно-сосудистого риска.

Большое количество накопленных данных, свидетельствующих о важности роли минимальных повреждений миокарда в прогрессировании ХСН [Tang W.H. Wilson с соавт., 2007], требует разработки подходов к учету изменений сывороточного содержания кардиоспецифических биомаркеров при стратификации риска таких пациентов. Это требует комплексной оценки возможно большего числа известных на сегодняшний день биомаркеров повреждения миокарда и их связи с показателями тяжести течения ХСН и состоянием пациентов в динамике.

Цель исследования: изучить клиническое значение и взаимосвязи биомаркеров повреждения миокарда (сердечный тропонин I, миоглобин, МВ-креатинфосфокиназы) с тяжестью и прогнозом больных ХСН.

Задачи исследования:

1. Сопоставить уровни сердечного тропонина I у больных с ХСН и у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) без признаков ХСН.

2. Провести сравнительное изучение уровней миоглобина и МВ-КФК у пациентов, страдающих ССЗ, осложненными развитием ХСН, и при отсутствии признаков ХСН.

3. Сравнить уровни кардиоспецифических маркеров у пациентов с различной этиологией ХСН.

4. Выявить различия в концентрациях биомаркеров повреждения миокарда в зависимости от функционального класса (ФК) ХСН и выраженности систолической дисфункции.

5. Изучить взаимосвязь между уровнем кардиоспецифических маркеров и наличием жизнеугрожающих нарушений ритма сердца у данной группы больных.

6. Оценить влияние уровня сердечного тропонина I в сыворотке пациентов с ХСН на развитие сердечно-сосудистых осложнений и летальных исходов.

Научная новизна. Впервые проведена комплексная оценка широкого спектра маркеров повреждения миокарда у пациентов, страдающих ХСН. Впервые сопоставлены сывороточные содержания этих маркеров с наличием таких хорошо изученных показателей неблагоприятного прогноза пациентов с ХСН, как снижение фракции выброса (ФВ) и желудочковые нарушения ритма. Проанализирована взаимосвязь измененных уровней кардиоспецифических маркеров с отдаленными результатами у данной группы пациентов.

Научно-практическая значимость. Внедрение нового неинвазивного метода оценки тяжести и прогноза пациентов с ХСН.

Положения, выносимые на защиту:

1. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью сывороточное содержание сердечного тропонина I достоверно выше, чем у пациентов с ССЗ, не осложненными развитием ХСН.

2. У пациентов с жизнеугрожающими нарушениями сердечного ритма уровень сердечного тропонина I достоверно выше, чем при их отсутствии.

3. Увеличение уровня сердечного тропонина I в сыворотке достоверно повышает риск развития таких сердечно-сосудистых осложнений, как повторная госпитализация в связи с ухудшением течения ХСН, летальный исход, в 3,5 раза.

Апробация работы проведена 09 ноября 2010 года на совместном заседании кафедры факультетской терапии №1 лечебного факультета и клиники кардиологии ФППОВ ГОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М. Сеченова.

Внедрение в практику. Методические подходы к оценке риска развития конечных точек у пациентов с ХСН с применением исследования биомаркеров повреждения миокарда внедрены в практику Клиники факультетской терапии им. В.Н. Виноградова Первого МГМУ им.И.М. Сеченова.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе -4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Российской Федерации.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 101 странице машинописи и состоит из введения, четырёх глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, содержащего, 117 источников, в том числе 15 отечественных и 102 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 21 таблицей и 22 рисунками.

Материалы и методы исследования В основную группу было включено 59 пациентов с ХСН I—IV ФК по КУНА различной этиологии, диагностированной согласно национальным рекомендациям ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр). Медиана возраста пациентов составила 68,8 [54,8; 71,3] лет. Среди больных преобладали мужчины (35; 59,3%). В группу сравнения вошло 30 пациентов, страдающих ССЗ, неосложненными развитием ХСН: 17 мужчин (56,7%) и 13 женщин (43,3%) в возрасте 70,0 лет [61,8; 73,3].

Критериями исключения являлись острый инфаркт миокарда (ОИМ) или нестабильная стенокардия в анамнезе в течение последних 2 месяцев; чрескожные интракоронарные вмешательства, аортокоронарное шунтирование, электрическая кардиоверсия в анамнезе в течение одного года; миокардит; почечная, печеночная или дыхательная недостаточность; онкологические заболевания; диффузные заболевания соединительной ткани; острые и хронические заболевания скелетной мускулатуры; сепсис; ДВС-синдром; прием цитостатиков; ИМТ > 30 кг/м2.

Всем пациентам, включенным в исследование, проводилось клиническое обследование: учитывались демографические (возраст и пол) и клинические показатели. Всем пациентам проводились общий анализ крови, включающий в себя подсчет числа форменных элементов, определение уровня гемоглобина, гематокрита, эритроцитарных индексов и СОЭ, а так же биохимический анализ крови, включающий в себя определение уровней общего белка, альбумина, креатинина, азота мочевины, глюкозы, мочевой кислоты, калия, натрия, билирубина, печеночных трансаминаз, липидного спектра, КФК и МВ-КФК, кроме того, проводилось определение уровня С-реактивного белка и фибриногена.

Для определения признаков застоя по малому кругу кровообращения, а также выявления выпота в плевральную полость и расширения границ сердца проводилась рентгенография органов грудной клетки.

В ходе эхокардиографического исследования оценивались размеры камер сердца, признаки гипертрофии миокарда, наличие участков гипо-/акинезии, состояние клапанного аппарата, величина ФВ и наличие признаков диастолической дисфункции.

Оценка наличия нарушений сердечного ритма проводилась в ходе суточного ЭКГ-мониторирования.

На 7—10 день госпитализации всем пациентов с помощью методики иммуноферментного анализа определялись уровни КФК, МВ-КФК, сердечного тропонина I и миоглобина в сыворотке. Для определения сывороточного содержания сердечного тропонина I использовался иммуноанализатор Access AccuTnl Troponin I, Beckman Coulter, характеристики которого представлены в таблице 1.

Таблица 1. Технические характеристики иммуноанализатора Access AccuTnl Troponin I, Beckman Coulter

НПКО 99ый перцентиль нормальных значений KB ROC-кривая

Access AccuTnl Troponin I, Beckman Coulter 0.01 0.04 0.06 0.5

*НПКО — нижний предел количественной оценки; KB —коэффициент вариации.

В течение б месяцев проводилось наблюдение за пациентами. По истечении этого срока осуществлялось повторное обследование, идентичное таковому на момент включения в исследование. В случае госпитализации пациента в связи с усугублением течения ХСН до окончания срока наблюдения, повторное обследование проводилось на момент госпитализации.

В качестве конечных точек регистрировались госпитализация в связи с декомпенсацией ХСН, ОИМ, летальный исход.

Пациенты группы сравнения обследовались однократно.

Обработка результатов проводилась с помощью персонального компьютера с использованием программного обеспечения SPSS версии 17.0.

7

Оценка полученных результатов проводилась с использованием методов описательной статистики. Сравнение и оценка значимости различий проводились с использованием непараметрических методов: и-критерий Манна—Уитни; для оценки взаимосвязи между переменными использовался коэффициент р Спирмана. Вероятность р < 0,05 считали достаточной для вывода о достоверности различий между вариационными рядами; при р > 0,05 разницу между величинами расценивали как статистически не достоверную. Данные представлены как медиана [25; 75 перцентиль] или % от общего числа пациентов. С целью оценки чувствительности и специфичности изменений уровня кардиоспецифических биомаркеров был проведен ЯОС-анализ.

Результаты исследования

Пациенты основной группы имели различную этиологию ХСН, при этом наиболее частыми причинами ХСН были ишемическая болезнь сердца (ИБС) (п=31, 52,5%; из них 20 пациентов имели в анамнезе инфаркт миокарда) и поражение клапанного аппарата сердца (п=13, 22,0%). У пациентов из группы сравнения основными заболеваниями, послужившими причиной госпитализации, являлись ИБС (п=19, 63,3%) и гипертоническая болезнь (п=11, 36,7%) (табл. 2).

В исследование пациенты включались вне зависимости от стадии заболевания и ФК ХСН, при этом большинство составили пациенты, страдающие ХСН стадии 26 по Стражеско—Василенко (п=37, 61,02%), 3 ФК по КУНА (п=28,47,46%) (табл. 2).

Таблица 2. Характеристика пациентов, вошедших в исследование

Параметр Основная группа (и-59) Группа сравнения (п = 30) Значение р

Возраст* 68,8 лет [54,8 лет; 71,7 лет] 70,0 лет [6],8 лет; 73,3 лет] >0,05

Пол, п (%) мужской 35 (59,3%) 17 (56,7%) >0,05

женский 24 (40,7%) 13 (43,3%)

Осповное заболевание, п (%)

ИБС 31 (52,5%) 19 (63,3%)

Поражение 13 (22,0%) —

клапанного аппарата

ДКМП 6 (10,2%) —

Гипертоническая 6 (10,2%) 11 (36,7%)

болезнь

Перикардит 2 (3,4%) — •

ГКМП 1 (1,7%) —

ФК по КУНА, п (%)

1 ФК 9(15,3%) —

2 ФК 16(27,1%) —

ЗФК 28 (47,5%) —

4 ФК 6 (10,2%) —

Стадия ХСН по Стражеско—

Василенко, п (%)

1 стадия 7(11,9%) —

2а стадия 14 (23,7%) —

26 стадия 37 (61,0%) —

3 стадия 1 (1,7%) —

* данные представлены как медиана [25; 75 перцентиль].

Пациенты получали терапию в соответствии с международными рекомендациями: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), бета-адреноблокаторы, при необходимости— петлевые диуретики. В некоторых случаях достижению целевых доз ингибиторов АПФ и бета-адреноблокаторов препятствовало развитие гипотонии и/или брадикардии, гиперкалиемии (табл. 3).

Таблица 3. Медикаментозная терапия пациентов основной группы

Количество пациентов, п (%) Средняя доза ± СО, мг

Ингибиторы АПФ периндоприл 49(83,1%) 33 (55,9%) 4,7 ± 2,3

эналаприл 16 (27,1%) 9,5 ±63

Блокаторы рецепторов АТП 3 (5,1%)

Бета-адреноблокаторы 50 (84,8%)

метопролола сукцинат 13 (22,0%) 54,2 ± 29,3

бисопролол 13 (22,0%) 4,7 ± 2,3

небивалол 2(3,4%) 6,7 ± 7,2

карведилол 22(37,3%) 8,4 ± 3,6

Петлевые диуретики 48 (81,4%)

Спирояолактон 35 (59,3%) 54,3 ± 32,6

Всем больным проводилось исследование уровня сердечного тропонина I, миоглобина, КФК и МВ-КФК в сыворотке крови. Демографические характеристики пациентов не оказывали влияния на уровень кардиоспецифических маркеров. Уровни сердечного тропонина I и миоглобина у пациентов основной группы значимо превышали таковые у пациентов группы сравнения. Для КФК и МВ-КФК таких различий отмечено не было (табл. 4).

Таблица 4. Уровни кардиоспецифических биомаркеров у пациентов на

момент включения в исследование

Основная группа (п = 59) Группа сравнения (п = 30) Значения р

Сердечный тропонин I, (нг/мл) 0,04 [0,02; 0,06] 0,02 [0,01; 0,03] <0,05

Миоглобив, мкг/л 62,9 [35,9; 77,3] 27,2 [23,8; 42,9] <0,05

КФК, ед/л 66,5 [49,0; 154,5] 65,8 [41,5; 102,9] >0,05

МВ-КФК, ед/л 14,0 [9,5; 17,8] 8,4 [9,1; 18,5] >0,05

Судить о влиянии отдельных нозологических форм на уровни маркеров повреждения миокарда не представлялось правомерным в связи с тем, что некоторые из них были представлены малым количеством пациентов. Однако следует отметить, что в нашем исследовании уровень сердечного тропонина I у пациентов с ишемической (0,05 [0,02; 0,07] нг/мл) и неишемической (0,03 [0,1; 0,05] нг/дл) этиологией ХСН значимо не различался (р>0,05) (рис. 1). Аналогичным образом между пациентами двух групп не было выявлено

различий в сывороточном содержании других исследованных биомаркеров повреждения миокарда (во всех случаях р>0,05).

Рисунок 1. Уровни сердечного тропонина I в сыворотке пациентов с ишемической и неишемической этиологией ХСН

Эпюлвшя ХСК р > 0,08

Вместе с тем, уровень сердечного тропонина I был взаимосвязан с тяжестью ХСН: у пациентов с ХСН III—IV ФК его уровень был достоверно выше, чем у пациентов с ХСН I-II ФК (0,06 [0,04; 0,07] нг/мл и 0,02 [0.01; 0,02нг/мл соответственно, р<0,001). Аналогичным образом, была выявлена зависимость между тяжестью ХСН и уровнем миоглобина: медиана уровня миоглобина у больных ХСН I—II ФК составила 48,2 [29,7; 63,9] мкг/л, а у больных III—IV ФК — 72,2 [59,5; 83,8] мкг/л (р<0,001). Достоверной связи уровней КФК и МВ-КФК с тяжестью ХСН выявлено не было (табл. 6).

Таблица 6. Уровни кардиоспецифических биомаркеров у пациентов с

различной тяжестью ХСН

1—йФК (п = 25) П1—IV ФК (п = 34) Значения р

Сердечный тропонин I, (нг/мл) 0,02 [0.01; 0,02] 0,06 [0,04; 0,07] < 0,001

Миоглобин, мкг/л 48,2 [29,7; 63,9] 72,2 [59,5; 83,8] <0,001

КФК, ед/л 64,3 [49,0; 172,1] 67,0 [39,9; 159,3] >0,05

МВ-КФК, ед/л 15,0 [7,0; 17,0] 13,0 [9,0; 21,5] >0,05

Кроме того, была продемонстрирована взаимосвязь некоторых маркеров повреждения миокарда со стадией ХСН по классификации Стражеско—Василенко. Так, с прогрессированием стадии ХСН у пациентов нарастало сывороточное содержание сердечного тропонина I и миоглобина (р=0,005 и р=0,008 соответственно). Достоверных различий содержания КФК и МВ-КФК в сыворотке пациентов с различными стадиями ХСН выявлено не было (табл. 7).

Таблица 7. Сывороточное содержание маркеров повреждения миокарда у пациентов с различными стадиями ХСН по классификации Стражеско—

Василенко

Стадия ХСН по Стражеско— Василенко Сердечный тропонин I, нг/мл Миоглобин, мкг/л КФК, ед/л МВ-КФК, ед/л

Цп = 7) 0,01 [0,01; 0,02] 30,5 [16,6; 61,0] 167,1 [64,3; 269,8] 16,0 [15,5; 17,0]

2а (п = 14) 0,02 [0,01; 0,04] 59,1 [41,9; 67,7] 49,0 [43,0; 75,8] 13,5 [10,0; 17,0]

26 (п = 37) 0,06 [0,03; 0,04] 67,7 [56,8; 84,4] 67,8 [53,0; 159,3] 10,0 [8,0; 13,0]

3(п«1) 0,18 81,00 67,2 9,0

Значения р 0,005 0,008 >0,05 >0,05

Для методик исследования уровней сердечного тропонина рабочая группа Европейского общества кардиологов / Американского общества кардиологов в качестве порогового значения, все значения, превышающие которое, считаются аномальными, рекомендует использовать 99ый перцентиль нормальных значений (среднее ± 3 стандартных отклонения) [.Тайе А, 2003]. В связи с этим, в ходе анализа результатов, пациенты основной группы были разделены на 2 подгруппы в зависимости от отношения сывороточного содержания сердечного тропонина I к 99ому перцентилю нормальных значений, который для использованной нами методики составил 0,04 нг/мл. При этом было выявлено, что эти две группы

пациентов достоверно различаются по функциональному классу и стадии ХСН (табл. 8).

Таблица 8. Характеристика пациентов с нормальным и повышенным уровнем сердечного тропонина I

Характеристики Уровень сердечного тропонина I Значения р

<0,04 нг/мл > 0,04 нг/мл

(п = 35) "о-и £

Возраст, лет . 65 [52; 71] 68 [56; 73] >0,05

Пол, п (%)

мужской 20 (57,1%) 15 (65,2%) >0,05

женский 15 (42,9%) 8 (34,8%)

Основное заболевание, п (%)

ИБС 16(45,7%) 15 (65,2%) >0,05

Поражение клапанного аппарата 9 (25,7%) 4 (16,7%)

ДКМП 3 (8,6%) 3 (13,0%)

Гипертоническая болезнь 5 (14,3%) 1 (4,4%)

Перикардит 2(5,7%) 0

ГКМП 0 1 (4,4%)

ФК по >ГУНА, п (%)

1 ФК 9 (25,7%) 0 <0,05

2 ФК 13 (37,1%) 3 (13,0%)

3 ФК 12 (34,3%) 15 (65,2%)

4 ФК 1 (2,9%) 5 (21,7%)

Стадия ХСН по Стражеско—

Василенко, п (%)

1 стадия 7 (20,0%) 0 <0,05

2а стадия 12 (34,3%) 2(8,7%)

26 стадия 15 (42,9%) 21 (91,3%)

3 стадия 1 (2,9%) 0

Кроме того, при проведении ИОС-анализа было выявлено, что повышение сывороточного содержания сердечного тропонина 1 в сыворотке выше 0,04 нг/мл с 76%-ной специфичностью и 76%-ной чувствительностью свидетельствует о тяжелом течении ХСН (рис. 2).

Рисунок 2. Прогностическая значимость (ИОС-кривая) повышения сывороточного содержания сердечного тропонина I для выявления тяжелого течения ХСН (ПНУ ФК)

ДОС-ад нем

эр О2 0.4 ЕВ 1,0

1 - Специфичность ГЛиС-0,ВвВ, р <0,001)

Нами была выявлена обратная зависимость между уровнем сердечного тропонина I и ФВ ЛЖ (р=-0,621; р< 0,001) (рис. 3). При этом зависимости сывороточного содержания сердечного тропонина I от наличия гипертрофии миокарда левого желудочка или признаков диастолической дисфункции выявлено не было (табл. 9).

Рисунок 3. Величина фракции выброса в покое у пациентов с ХСН в зависимости от сывороточного содержания сердечного тропонина I

о

О О

" 8

8 8 8 ° О В

о 8 „ °

8 " о О

° 8

0,00 ода ом о ¿в сАв в,! с

Сердечный тропонян I, нг*мл (р« <0.821; р < 0,001)

аоро-

*

8 «до-

к,оо-

Таблица 9. Эхокардиографические характеристики пациентов с нормальным и повышенным сывороточным содержанием сердечного

тропонинаI

Эхокардиографические характеристики Уровень сердечного тропонинаI Значения Р

<0,04 нг/мл (п = 35) > 0,04 нг/мл (п. 23)

ФВ в покое, % 45 [42; 49] 33 [26; 44] <0,001

Гипертрофия миокарда левого желудочка, п (%) 12 (34,3%) 9 (39,1%) >0,05

Признаки диастолической дисфункции, п (%) 12 (34,3%) 10(43,5%) >0,05

У 23 пациентов основной группы (39,00%) были выявлены желудочковые нарушения ритма различной степени тяжести. Нами было показано, что у больных, имеющих желудочковые нарушения ритма, уровень сердечного тропонина I был достоверно выше, чем у больных с отсутствием желудочковых аритмий (0,06 [0,04; 0,08] нг/мл и 0,02 [0,01; 0,04]нг/мл соответственно, р=0,001). При этом у пациентов, имеющих по данным суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру пробежки желудочковой тахикардии (0,15 [0,06; 0,28] нг/мл), уровень сердечного тропонина I был достоверно выше, чем у пациентов, страдающих желудочковой экстрасистолией (0,06 [0,04; 0,07] нг/мл, р=0,012) или не имеющих желудочковых нарушений ритма (0,02 [0,01; 0,04] нг/мл, р=0,002). Значимых различий в значениях концентраций миоглобина, КФК и МВ-КФК у пациентов, имеющих желудочковые нарушения ритма, и при их отсутствии, отмечено не было.

За 6 месяцев, в течение которых проводилось наблюдение, у 18 пациентов (30,51%) были зарегистрированы конечные точки: 3 пациента (5,08%) умерли, 3 пациента (6,78%) перенесли нефатальный ОИМ, 12 пациентов (22,03%) были госпитализированы в связи с ухудшением течения ХСН. Состояние 38 пациентов (64,41%) оставалось стабильным;

30 пациентов из их числа были планово обследованы по истечении 6 месяцев наблюдения. 8 пациентов от повторного обследования отказались. Еще с 3 пациентами контакт был потерян.

У пациентов с зарегистрированными конечными точками уровень сердечного тропонина1 достоверно превышал таковой у пациентов со стабильным течением ХСН (0,02нг/мл [0,01; 0,05] и 0,06 нг/мл [0,04; 0,07] соответственно (р<0,001)) (рис. 4).

Рисунок 4. Уровень сердечного тропонина I у пациентов со стабильным течением ХСН и у пациентов с зарегистрированными конечными точками

При проведении ЛОС-анализа (рис. 5) было выявлено, что уровень сердечного тропонина I в сыворотке, превышающий или равный 0,045 нг/мл, обладает 73%-ной предсказующей способностью отрицательного результата и 72%-ной предсказующей способностью положительного результата в отношении развития комбинированной конечной точки (госпитализации вследствие ухудшения течения заболевания, острого инфаркта миокарда, летального исхода). Кроме того, было установлено, что повышение сывороточного содержания сердечного тропонина I повышает риск развития конечной точки в 3,47 раза (р=0,003) (рис. 6).

Динамик« состояния пационтоо, р < 0.0С1

Рисунок 5. Прогностическая значимость (ЯОС-кривая) повышения сывороточного содержания сердечного тропонина1 в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ХСН.

е

о X л

с

5 Е £

1 - специфичность (ЛЫС » 0.74, р-0.003)

Рисунок 6. Риск развития комбинированной конечной точки у пациентов с повышенным сывороточным содержанием сердечного

тропонинаI

Сердечный тропоннн I £ 0,04 иг/мл

1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0

Сердечный тропонин I > 0,04 нг/мл

Выявленные в нашем исследовании достоверные различия сывороточного содержания сердечного тропонина I у пациентов с ХСН и в ее отсутствие подтверждают представленные в литературе данные о взаимосвязи гибели кардиомиоцитов и развития ХСН [Missov Е., 1997]. Однако в обеих группах пациентов эти уровни были ниже концентраций, необходимых для диагностики OHM, а их выявление стало возможным благодаря высокой чувствительности использованной методики.

Тяжелая ХСН ассоциирована с наличием участков гибели кардиомиоцитов и прогрессирующим интерстициальным фиброзом, приводящим к усугублению течения ХСН за счет ремоделирования миокарда [Nishio Y., 2006]. В литературе высказано предположение о том, что повышение сывороточного содержания сердечного тропонина I у пациентов с ХСН отражает повреждение клеток и разрушение контрактильного аппарата [Tang W.H. Wilson с соавт., 2007]. Эта изменения, по-видимому, являются частью процесса ремоделирования миокарда. Прогрессирующее изменение структуры и функции сердечной мышцы происходит под действием многих факторов, в числе которых активация нейрогуморальных факторов, оксидативный стресс и ряд цитокинов. Каждый из этих факторов может вызывать гибель кардиомиоцитов за счет их некроза или апоптоза.

Отсутствие достоверных различий в сывороточном содержании исследованных маркеров повреждения миокарда у пациентов с ишемической и неишемической этиологией ХСН подтверждает гипотезу о том, что повторные эпизоды ишемии миокарда не являются единственной причиной гибели кардиомиоцитов при ХСН. Наши результаты в этом отношении также согласуются с данными ранее проведенных исследований [Missov Е., 1997; Schaper J.S. с соавт., 1991.

Выявленные достоверно более высокие уровни специфичных маркеров повреждения миокарда (сердечного тропонина I и миоглобина) в сыворотке пациентов с более высоким ФК ХСН по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) были вполне ожидаемы. Данная классификация,

получившая широкое распространение, отражает не столько прогрессирование, сколько степень компенсации ХСН. Логично полагать, что минимальные повреждения миокарда, приводящие к высвобождению кардиоспецифических биомаркеров, будут сопутствовать декомпенсации ХСН. В свою очередь, классификация Стражеско—Василенко наиболее полно отражает происходящие в процессе прогрессирования ХСН изменения как в сердечно-сосудистой системе, так и в других органах. В связи с этим, достоверно более высокие значения сывороточных концентраций, сердечного тропонина I и миоглобина у пациентов с более тяжелыми стадиями ХСН по классификации Стражеско—Василенко могут косвенно указывать на роль гибели кардиомиоцитов в прогрессировании ХСН. Выявленная связь уровня сердечного тропонина I в сыворотке пациентов с наличием признаков нарушения кровообращения по малому кругу еще раз подтверждает это предположение.

Выраженность снижения ФВ является объективным критерием оценки тяжести ХСН. В нашем исследовании по мере снижения ФВ возрастало сывороточное содержание не только сердечного тропонина I, но и миоглобина. Поскольку величина ФВ напрямую зависит от сократительной способности миокарда, ее снижение при уменьшении количества функционирующих кардиомиоцитов, о чем свидетельствует повышение уровня кардиоспецифических биомаркеров, является закономерным.

Нами было показано, что у больных, имеющих желудочковые нарушения ритма, уровень сердечного тропонина I был достоверно выше, чем у больных с отсутствием желудочковых аритмий. Таким образом, была продемонстрирована связь повышения сывороточного содержания кардиоспецифического биомаркера и известного предиктора неблагоприятного прогноза больных ХСН. Аналогичных данных для сопоставления в литературе не представлено, однако такая корреляция логически объяснима. Можно предполагать, что локализация минимальных повреждений миокарда в проводящей системе сердца служит причиной

развития жизнеугрожающих аритмий. Кроме того, неоднородность миокарда, являющаяся следствием наличия мелких очагов некроза, может приводить к появлению очагов эктопической активности.

В нашем исследовании повышение уровня сердечного тропонина1 в сыворотке пациентов с ХСН достоверно коррелировало с развитием конечных точек. Было отмечено, что уровень сердечного тропонииа1 в сыворотке, превышающий или равный 0,045 нг/мл, обладает высокой прогностической ценностью в отношении развития комбинированной конечной точки.

Учитывая небольшое количество летальных исходов в нашем исследовании, мы ограничились изучением отношения шансов развития комбинированной конечной точки (госпитализация в связи с ухудшением течения ХСН, развитие ОИМ, летальный исход). При этом было установлено, что повышение сывороточного содержания сердечного тропонина1 выше 0,04 нг/мл увеличивает риск развития конечной точки в 3,5 раза.

Таким образом, нами было показано, что прогрессирование ХСН сопровождается повышением сывороточного содержания маркеров повреждения миокарда. Была отмечена корреляция этих показателей с клиническими и инструментальными показателями тяжести течения ХСН и известными предикторами неблагоприятного прогноза таких пациентов. Более того, было выявлено, что повышение сывороточного содержания кардиоспецифических маркеров ассоциировано с развитием конечных точек.

По-видимому, прогрессированию ХСН сопутствуют минимальные повреждения миокарда, что сопровождается высвобождением кардиоспецифических биомаркеров. Наличие мелких очагов некроза миокарда может приводить как к снижению его систолической функции, так и к развитию жизнеугрожающих нарушений ритма при их локализации в проводящей системе. Нам удалось продемонстрировать прогностическую значимость повышения уровня сердечного тропонина! и миоглобина у пациентов, страдающих ХСН. Однако полная ясность в отношении точных

механизмов, лежащих в основе данных изменений лабораторных показателей, отсутствует. Это должно послужить основой для фундаментальных исследований. Учитывая явное прогностическое значение изменения данных показателей, продемонстрированное в настоящем исследовании, нам представляется крайне важным разработка алгоритмов, внесение изменений в стратификацию сердечно-сосудистого риска пациентов, страдающих ХСН, с учетом уровня кардиоспецифических биомаркеров. Кроме того, остается открытым вопрос о возможности терапевтического вмешательства у пациентов с повышением сывороточного содержания маркеров повреждения миокарда. В частности, в настоящее время обсуждается целесообразность применения в данной ситуации статинов с учетом наличия у них плейотропного, в том числе и кардиопротективного, действия [Рудкаова А.В. с соавт., 2005; Kjekshus J. с соавт., 2007]. Однако поставленные вопросы требуют проведения дополнительных крупных исследований. Выводы

1. У пациентов с ХСН сывороточное содержание сердечного тропонина I достоверно выше, чем у пациентов с ССЗ без признаков ХСН (0,04 [0,02; 0,06] нг/мл и 0,02 [0,01; 0,03] нг/мл; р<0,05).

2. У пациентов, страдающих ССЗ, осложненными развитием хронической сердечной недостаточности, уровень миоглобина в сыворотке достоверно превосходит таковой у пациентов с неосложненным течением ССЗ; 63,0 [35,9; 77,3] мкг/л и 27,2 [23,8; 43,00] мкг/л соответственно; р < 0,05). Сывороточное содержание МВ-КФК у пациентов данных групп достоверно не различается.

3. У пациентов с ишемической и неишемической этиологией ХСН уровни кардиоспецифических биомаркеров сыворотки достоверно не различаются.

4. У пациентов с более высоким ФК ХСН (III-IV) по NYHA уровни сердечного тропонина I и миоглобина достоверно выше (0,06 [0,04;

0,07] нг/мл и 0,02 [0.01; 0,02нг/мл; 72,2 [59,5; 83,8]мкг/л и 48,2 [29,7; 63,9] мкг/л; р < 0,05), чем у пациентов с ХСН 1-Й ФК по ЫУНА. Сывороточное содержание сердечного тропонина I и миоглобина находится в обратной зависимости от ФВ левого желудочка (р=-0,621, р < 0,05).

5. У пациентов с желудочковыми нарушениями сердечного ритма уровень сердечного тропонина I достоверно выше, чем при их отсутствии (0,06 [0,04; 0,08] нг/мл и 0,02 [0,01; 0,04] нг/мл соответственно, р < 0,05).

6. Уровень сердечного тропонина I в сыворотке, превышающий или равный 0,045 нг/мл, с 73%-ной специфичностью и 72%-ной чувствительностью предсказывает развитие комбинированной конечной точки (летальный исход, госпитализация в связи с ухудшением течения ХСН). Увеличение уровня сердечного тропонина I в сыворотке более 0,04 нг/мл повышает риск развития конечной точки в 3,5 раза.

Практические рекомендации

1. Определение уровня тропонина I у пациентов с ХСН следует использовать в стратификации риска у данной группы больных.

2. При повышенном уровне сердечного тропонина I у пациентов с ХСН необходимо проводить суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру для выявления жизнеугрожающих желудочковых аритмий.

3. Содержание сердечного тропонина I в сыворотке пациентов с ХСН более 0,04 нг/мл свидетельствует о быстром прогрессировании заболевания и возможности развития у пациента конечной точки (повторной госпитализация в связи с ухудшением течения ХСН и летального исхода) и требует более активного наблюдения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Напалков Д.А., Головенко E.H., Сулимов В.А. К вопросу о прогностической значимости уровня сердечных тропонинов у больных хронической сердечной недостаточностью. // Лечащий врач -2009 - № 2 - с.14-16.

2. Головенко E.H., Напалков Д.А., Сулимов В.А. Роль сердечных тропонинов в патогенезе ХСН. // Сборник тезисов IV конгресса Общества специалистов по сердечной недостаточности - 2009 - с. 37.

3. Напалков Д.А., Головенко E.H., Панферов A.C., Сулимов В.А. Косвенные признаки персистирующего некроза кардиомиоцитов у больных с хронической сердечной недостаточностью. // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия - 2010 - т. 3 - №1 - с. 52-55.

4. Головенко E.H., Напалков Д.А., Панферов A.C., Сулимов В.А. Значимость определения маркеров некроза миокарда в оценке тяжести хронической сердечной недостаточности. // Сборник материалов XVII Росссийского национального конгресса «Человек и лекарство» - 2010

-С.80.

5. Golovenko E.N., Panferov A.S., Napalkov D.A., Sulímov V.A. Role of cardiac troponins in pathogenesis of chronic heart failure. // European Journal of Heart Failure. Supplements - 2010 - v. 9/ - supp.l - S35.

6. Головенко E.H., Напалков Д.А., Сулимов В.А. Взаимосвязь персистирующего некроза кардиомиоцитов и прогноза больных хронической сердечной недостаточностью. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2010 - №6 (5) - с. 631-638.

7. Головенко E.H., Напалков Д.А., Сулимов В.А. Диагностическая ценность кардиоспецифического тропонина I и миоглобина в оценке тяжести состояния и прогноза у больных с хронической сердечной недостаточностью. // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия, -2011-2-с. 61-65.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АПФ ангиотензинпревращающий фермент

ВНОК всероссийское научное общество кардиологов

ГКМП гипертрофическая кардиомиопатия

дкмп дилатационная кардиомиопатия

ИБС ишемическая болезнь сердца

КВ коэффициент вариации

КФК креатинфосфокиназа

МВ-КФК МВ-креатинфосфокиназы

имт индекс массы тела

нпко нижний предел количественной оценки

оим острый инфаркт миокарда

оссн общество специалистов по сердечной недостаточности

ссз сердечно-сосудистые заболевания

ФВ фракция выброса левого желудочка

ФК функциональный класс

хсн хроническая сердечная недостаточность

ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Подписано в печать 2011 г.

Тираж 100 экземпляров

Современные методы лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН) основываются на постоянном совершенствовании' знаний, О' ее этиологии и патогенезе. В последнее время все больше внимания-уделяется роли минимальных повреждений' миокарда в прогрессировании ХСН. Возможно, разработка подходов; направленных на предотвращение* гибели кардиомиоцитов, будет способствовать улучшению состояния и прогноза таких пациентов. Однако причины и механизмы, приводящие к гибели кардиомиоцитов у данной группы больных, на настоящий момент до конца не ясны. В качестве основных механизмов рассматриваются повторные эпизоды ишемии миокарда — у пациентов с ишемической этиологией ХСН, а также нарушение коронарной микроциркуляции и субэндокардиальной перфузии, следствием которых является апоптоз кардиомиоцитов на фоне ремоделирования левого желудочка-. Каким бы ни был механизм повреждения миокарда, некроз кардиомиоцитов будет неизбежно приводить к повышению содержания в сыворотке кардиоспецифических биомаркеров, в частности, сердечных тропонинов. Поэтому в настоящее время требуется проведение дополнительных исследований, в первую очередь, клинических, для оценки значимости изменения уровней маркеров повреждения миокарда у больных ХСН при расчете их сердечно-сосудистого риска.

Актуальность темы. Большое количество накопленных данных, свидетельствующих о важности роли минимальных повреждений миокарда в прогрессировании ХСН [109], требует разработки подходов к учету изменений сывороточного содержания кардиоспецифических биомаркеров при стратификации риска таких пациентов. Это требует комплексной оценки возможно большего числа известных на сегодняшний день биомаркеров повреждения миокарда и их связи с показателями тяжести течения ХСН и состоянием пациентов в динамике.

Научная новизна исследования. Впервые проведена комплексная оценка широкого спектра маркеров повреждения миокарда у пациентов, страдающих ХСН. Впервые сопоставлены сывороточные содержания этих маркеров с наличием таких хорошо изученных показателей неблагоприятного прогноза пациентов с ХСН, как снижение фракции выброса1 (ФВ) и желудочковые нарушения ритма. Проанализирована взаимосвязь измененных уровней кардиоспецифических маркеров, с отдаленными результатами у данной,группы пациентов.

Практическая значимость работы. Включение исследования сывороточного содержания специфических маркеров повреждения миокарда в программу обязательного обследования пациентов с ХСН позволит врачам более точно оценивать тяжесть и прогноз пациентов.

Внедрение результатов исследования. Методические подходы к оценке риска развития конечных точек у пациентов с ХСН с применением исследования биомаркеров повреждения миокарда внедрены в практику Клиники факультетской терапии им. В.Н. Виноградова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Апробация диссертации. Основные положения диссертации представлены на заседании сотрудников кафедры факультетской терапии №1 лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М(. Сеченова. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Российской Федерации.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 101 странице машинописи, иллюстрирована 21 таблицами и 22 рисунками, состоит из введения, обзора современной медицинской литературы, обсуждения полученных результатов, выводов, практических результатов и списка цитируемой литературы, включающего 117 публикаций, в том числе 15 отечественных и 102 зарубежных.

выводы

1. У пациентов с ХСН сывороточное содержание сердечного тропонина1 достоверно выше, чем у пациентов с ССЗ без признаков ХСН (0,04 [0,02; 0,06] нг/мл и 0,02 [0,01; 0,03] нг/мл; р<0,05).

2. У пациентов, страдающих ССЗ, осложненными развитием ХСН, уровень миоглобина в сыворотке достоверно превосходит таковой у пациентов с неосложненным течением ССЗ; 63,0 [35,9; 77,3] мкг/л и 27,2 [23,8; 43,00] мкг/л соответственно; р < 0,05). Сывороточное содержание МВ-КФК у пациентов данных групп достоверно не различается.

3. У пациентов с ишемической и неишемической этиологией ХСН уровни кардиоспецифических биомаркеров сыворотки достоверно не различаются.

4. У пациентов с более высоким ФК ХСН (Ш-1У) по ]ЧУНА уровни сердечного тропонина I и миоглобина достоверно выше (0,06 [0,04; 0,07] нг/мл и 0,02 [0.01; 0,02 нг/мл; 72,2 [59,5; 83,8] мкг/л и 48,2 [29,7; 63,9] мкг/л; р < 0,05), чем у пациентов с ХСН 1-Н ФК по ОТНА. Сывороточное содержание сердечного тропонина I и миоглобина находится в обратной зависимости от ФВ левого желудочка (р=-0,621, р < 0,05).

5. У пациентов с желудочковыми нарушениями сердечного ритма уровень сердечного тропонина I достоверно выше, чем при их отсутствии (0,06 [0,04; 0,08] нг/мл и 0,02 [0,01; 0,04] нг/мл соответственно, р < 0,05).

6. Уровень сердечного тропонина I в сыворотке, превышающий или равный 0,045 нг/мл, с 73%-ной специфичностью и 72%-ной чувствительностью предсказывает развитие комбинированной конечной точки (летальный исход, госпитализация в связи с ухудшением течения ХСН). Увеличение уровня сердечного тропонина I в сыворотке более 0,04 нг/мл повышает риск развития конечной точки в 3,5 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение уровня тропонина I у пациентов с ХСН следует использовать в стратификации риска у данной группы больных.

2. При повышенном уровне сердечного тропонина I у пациентов с ХСН необходимо проводить суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру для выявления жизнеугрожающих желудочковых аритмий.

3. Содержание сердечного тропонина I в сыворотке пациентов с ХСН более 0,04 нг/мл свидетельствует о быстром прогрессировании заболевания и возможности развития у пациента конечной точки (повторной госпитализация в связи с ухудшением течения ХСН и летального исхода) и требует более активного наблюдения.