Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Клиническое значение ангиогенных факторов роста в оценке риска развития гестоза у женщин с угрозой прерывания беременности

ОИ4Ь09157

На правах рукописи

Маланина Екатерина Николаевна

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ АНГИОГЕННЫХ ФАКТОРОВ РОСТА В ОЦЕНКЕ РИСКА РАЗВИТИЯ ГЕСТОЗА У ЖЕНЩИН С УГРОЗОЙ ПРЕРЫВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

14.01.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Казань 2010

-О СЕН 2010

004609157

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ульяновский государственный университет» Федерального агентства по образованию

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

доктор медицинских наук, профессор - ДАВИДЯН ЛИАНА ЮРЬЕВНА

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор - ФАТКУЛЛИН ИЛЬДАР ФАРИДОВИЧ

доктор медицинских наук, доцент - ЧЕЧУЛИНА ОЛЬГА ВАСИЛЬЕВНА

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

ЗАЩИТА ДИССЕРТАЦИИ состоится «_» _2010 года в Ю00 на заседании

диссертационного Совета Д 208.033.01 при ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», по адресу: г. Казань, ул. Муштари, д.11.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», по адресу: г. Казань, ул. Муштари, д. 11.

Автореферат разослан «_»__ 2010 года

Учений секретарь /

диссертационного Совета, ^ д ^у

кандидат медицинских наук, доцент

№

ТУХВАТУЛЛИНА Л.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время гестоз продолжает оставаться сложнейшим разделом акушерства, поскольку является наиболее распространенной патологией беременности, частота его достигает 24% от общего количества беременных и рожениц и не имеет тенденции к снижению (Башмакова Н.В., 2006; Шеманаева Т.В., 2008; Кулаков В.И., 2009; Останин А. А., 2010; Сидорова И.С., 2008).

Основными факторами, определяющими гестоз, как причину материнской смертности, но данным отчета Министерства здравоохранения и социального развития РФ (2007г) являются: несовершенство ведения женщин высокой группы риска по развитию гестоза в условиях женской консультации и акушерского стационара, отсутствие или недостаточность профилактических мероприятий, недооценка истинной тяжести гестоза, запоздалое родоразрешение, неадекватное лечение и полипрагмазия (Сидорова И.С., 2010).

Современные исследователи рассматривают развитие гестоза, как проявление системного воспалительного ответа, в котором принимают участие гуморальные факторы плацентарного происхождения и цитокины (Климов В.А., 2007; Кудряшова A.B., 2007; Лукьянова Е.В., 2009; Глухова Г. Н., Салов Н. А., Чеснокова И. И., 2004; Damario М.А., Liu Н.С., Meie С.А., 1998; Torry D.S., Wang H.-S., Wang T.-H., 1998 и др.). На ранних стадиях беременности происходит торможение миграции трофобласта, а в извитых маточных артериях не наблюдается трансформации мышечного слоя (Bischof Р., Meisser A., Campana А., 2000; Ghosh D., Sharkey A., Charnock-Jones, 2000 и др.). Все перечисленное предрасполагает к спазму спиральных артерий, снижению межворсинчатого кровотока и гипоксии но мере прогрессирования беременности (Шеманаева Т.В., Сидорова И.С., Турина О.И. и соавт. 2008). Гипоксия, в свою очередь, вызывает локальное поражение эндотелия, которое, начинаясь в плаценте (первичная плацентарная недостаточность) в дальнейшем приобретает генерализованный характер (Сидорова И.С., Макаров И.О., 2009; Сотникова Н.Ю., 2007; Соколян A.B., 2009; Сухих Г.Т., 2008; Сидорова И.С., Турина О .И., 2008).

В литературе последних лет появились сведения, доказывающие взаимосвязь между нарушением продукции и функционирования ангиогенных факторов роста и развитием плацентарной недостаточности, гестоза. Выявлено, что факторы роста регулируют формирование и развитие плаценты, играют важную роль в эмбриогенезе и формировании сосудистого ответа материнского организма (Серов В.Н., Сидельннкова М.В. и соавт., 2003; Серов В.Н., Хонина H.A., 2007; Бурлев В.А., Павлович C.B., 1999; Hamai Y., Fujii T., Yamashita T, 1998 и др.). По мнению многих авторов, первым звеном в развитии гестоза является первичная плацентарная недостаточность (Сидорова И.С., 2009). Различные факторы, такие как генетические, эндокринные, инфекционные, воздействие окружающей среды

могут приводит!, к развитию первичной плацентарной недостаточности (Орлов В.И. 2007; Поздняков И.М., 2008; Серов В.Н., 2007; Милованов А.П., 1999; Сидорова И.С., 2008). Эти же факторы могут создавать угрозу прерывания беременности (Кулаков В.И., Серов В.Н., 2006).

Цель исследования - определить клиническое значение ангиогенных факторов роста (ТФР-Р2, ЭФР) в оценке риска развития гестоза у женщин с угрозой прерывания беременности на ранних сроках.

Задачи исследования:

1. Определить содержание ТФР-р2, ЭФР в сыворотке крови на различных этапах гестации у женщин, беременность которых осложнилась угрозой прерывания в I триместре и гестозом во второй половине гестации.

2. Провести допплерометрическое исследование кровотока в системе мать-плацента-плод на сроках 12-14, 20-24, 30-34 недели гестации у беременных в сравниваемых группах.

3. Провести сравнительную оценку исходов родов, состояния новорожденных в зависимости от развития гестоза, степени его тяжести и содержания ТФР-Р2, ЭФР в сыворотке крови беременных, показателей догшлерометрии в системе мать-плацента-плод.

4. Определить морфологические изменения в плаценте в зависимости от уровней ангиогенных факторов роста.

Научная новизна. Впервые изучены патогенетические звенья гестоза с участием ангиогенных факторов роста: ТФР-Р2, ЭФР (трансформирующего фактора pocTa-ß2, эпидермального фактора роста). Дана оценка содержания ТФР-р2, ЭФР в сыворотке крови женщин, беременность которых осложнялась угрозой прерывания в I триместре и гестозом во второй половине гестации. Выявлено, что степень тяжести гестоза зависит от уровня снижения ТФР-р2, ЭФР в сыворотке крови. Впервые показано, что снижение уровня ангиогенных факторов роста в сыворотке крови сопряжено с нарушением кровотока в маточной артерии и артерии пуповины с ранних сроков и на протяжении всей беременности. Определено, что исходы родов, состояние новорожденных и морфологические изменения в плаценте связаны с содержанием ангиогенных факторов роста в сыворотке крови и показателями допплерометрии.

Практическая значимость. Представлен новый метод, позволяющий прогнозировать гестоз на основании снижения ЭФР и ТФР-Р2 в сыворотке крови и повышения показателей допплерометрии в системе мать-плацента-плод. Метод также позволяет объективно оценить степень тяжести гестоза. Определен пороговый уровень ангиогенных факторов роста в сыворотке крови женщин при физиологически протекающей беременности. Данный метод прост в использовании, не оказывает вредного воздействия на организм матери и плода.

На основании проведенного исследования обоснована целесообразность определения содержания ЭФР и ТФР-Р2 в сыворотке крови и допплерометрии в маточных артериях на сроке 12-14 недель гестации у

женщин с угрозой прерывания на ранних сроках беременности для определения группы высокого риска по развитию гестоза.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую работу МУЗ Городская больница №1, ГУЗ Ульяновской областной клинической больницы, Ульяновской клинической больницы скорой медицинской помощи, ООО «Симбирский клинико-диагностический центр». Ряд теоретических положений, сформулированных в диссертации, используется в учебном процессе на факультете Последипломного, дополнительного и высшего сестринского образования ГОУ ВПО «Ульяновский государственный университет».

Личный вклад автора заключается в проведении диспансерного наблюдения и клинико-статистического анализа историй болезни и родов у 197 женщин с осложненным (120 беременных - основная группа, 77 беременных - группа сравнения) и 24 женщин с неосложненным (группа контроля) течением беременности, а также 221 историй развития новорожденных от женщин основной, группы сравнения и контроля за период 2006-2008 гг. У всех женщин собраны медико-социологические данные по специально разработанной автором анкете. В процессе диспансеризации проведено клинико-лабораторное, ультразвуковое, допплерометрическое и иммунологическое обследование женщин в исследуемых группах, оценено морфологическое состояние последа.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на: 44-й Межрегиональной научно-практической конференции врачей (Ульяновск, 2009), Научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2009), XI Научно-практической конференции «Молодежь и медицинская наука в XX веке» (Киров, 2009), межкафедральной конференции сотрудников кафедр медицинского факультета Института медицины, экологии и физической культуры Ульяновского государственного университета (Ульяновск, 2009), совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии №1 и №2 ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия ФА 3 и СР» и кафедр акушерства и гинекологии №1 и 2 ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет ФА 3 и СР» (Казань, 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ в материалах Российских, международных и региональных научно -практических конференций, в том числе 1 статья в рецензируемом ВАК журнале.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания клинического материала и методов исследования, двух глав результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, приложения.

Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста, иллюстрирована 34 таблицами и 13 рисунками. Библиографический указатель включает 147 отечественных и 95 зарубежных источников.

Положения, выносимые на защиту

1. Снижение содержания ангиогенных факторов роста (ЭФР и ТФР-р2) в 1,5 раза и более в сыворотке крови у беременных с угрозой раннего самопроизвольного выкидыша является прогностическим критерием развития гестоза и коррелирует- со степенью тяжести его клинических проявлений.

2. У женщин с угрозой прерывания беременности в I триместре и гестозом во второй половине гестации на фоне сниженной продукции ЭФР и ТФР-р2 происходит повышение резистентности сосудов в системе мать-плацента-плод с ранних сроков.

3. Исходы родов, состояние новорожденных и гистоморфологическое состояние плаценты определяются степенью тяжести гестоза и коррелируют с содержанием ЭФР и ТФР-Р2 в сыворотке крови и индексом резистентности в маточной артерии и артерии пуповины.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В основу работы положены результаты исследований 221 беременной на сроках от 8 до 41 недели, проведенных за период с июля 2006 по декабрь 2008 на базе перинатального центра городской клинической больницы №1 г. Ульяновска. Беременность 197 женщин протекала с признаками угрозы прерывания на сроках от 8 до 14 недель. Ретроспективно по наличию гестоза они были распределены на две группы следующим образом: основную группу составили 120 пациенток, у которых в дальнейшем развился гестоз различной степени тяжести, группу сравнения - 77 женщин, у которых проявлений гестоза выявлено не было. 24 женщины с физиологически протекающей беременностью составили группу контроля.

На сроках 10-14, 20-24, 30-34 недели гестации у женщин указанных групп нами проведено определение содержания ТФР-р2, ЭФР в сыворотке крови методом трехфазного иммуноферментного анализа с использованием наборов DRG TGF-ß2 ELISA EIA-2396 (США), Biosource Human EGF (США).

Результаты реакции учитывали на ридере при длине волны 450 им. Далее по значениям оптической плотности стандартного образца фактора роста с различной концентрацией строили калибровочную кривую, определяли концентрацию фактора роста в исследуемых образцах с учетом коэффициента разведения образца. Определение оптической плотности проводилось на многоканальном спектрофотометре-ридере фирмы «Униплан» (Россия). Исследования проводились в иммунологической лаборатории НУЗ Отделенческая больница на ст. Ульяновск (г.Ульяновск) (зав. Чуприна И.В.).

Состояние маточно-плаценгарного и плодово-плацентарного кровотока оценивали при помощи метода ультразвуковой допплерометрии. Ультразвуковое исследование проводили на аппаратах «Siemens G-60» (Япония), «Toshiba-340» (Япония). Нарушения гемодинамики в системе мать-

плацента-плод оценивали по классификации, предложенной А.Н. Стрижаковым и др. (1998).

Исследование плаценты включало плацентометрию во время беременности и после родов, визуальную оценку сразу после родов. Оценивалась масса плаценты и ее объем. Материал для морфометрического анализа забирался из центральной, парацентральной и краевой зон плаценты, кроме того забирались фрагменты оболочек и пуповины. Гистологическое исследование проводили послойно с использованием микроскопа NIKON eclipse Е400 с программой анализа видеоизображений.

Все математические расчеты и графические построения выполнены на персональном компьютере IBMVPC с использованием стандартных программных пакетов «Excel» и «Word» фирмы Microsoft. Статистическая обработка полученных данных производилась с использованием приложений Microsoft «Excel» пакета Office ХР Pack 2 и Statistica (StatSoft) версии 6.0, функционировавших в операционной среде Windows ХР Professional (Боровиков В.П., 2003).

Оценка значимости факторов риска определялась с помощью показателя относительного риска и границ его возможных колебаний - ОР (Ci), к " вался по формуле, предложенный Haidane (1970 г.)

Уровень достоверности различий цифровых параметров определялся по критерию Стьюдента (р). Межгрупповые различия для нескольких групп сравнения выявлялись с помощью однофакторного дисперсионного анализа. Корреляционный анализ проводился с помощью программы Statistica (StatSoft) версии 6.0 с построением корреляционной матрицы. Степень тесноты связи оценивалась по величине коэффициента корреляции (г) по системе Кендел (1978).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В процессе проведения исследований было установлено, что достоверных различий в группах по таким характеристикам как возраст, социальный статус (образование, семейное положение, профессиональная принадлежность, образ жизни, условия существования) выявлено не было.

Анализируя характер специфических функций женского организма до наступления настоящей гестации, следует отметить, что у женщин основной и группы сравнения частота таких нарушений менструальной функции, как дисменорея и гипоменструальный синдром была выше, чем в группе сравнения, чаще встречались анамнестические указания на бесплодие в браке, привычное невынашивание беременности в ранние сроки. Перечисленные различия не были достоверными.

Заболевания сердечно-сосудистой системы у беременных в основной группе встречались достоверно чаще, чем в группе сравнения, - у 91 (75,8%)

и 6 (7,8%) обследованных соответственно (р<0,001). Нейро-циркуляторная дистония (НЦД) по гипертоническому типу выявлялась только у беременных с гестозом, при этом заболевание диагностировано у каждой второй пациентки основной группы. НЦД по гипотоническому типу зафиксирована у 35 (29,2%) и 6 (6,8%) женщин в группах соответственно (р<0,001). Достоверные различия заболеваемости в группах были выявлены при анализе эндокринной патологии, которая определена в основной группе у 65 (54,2%), в группе сравнения - у 29 (37,7%) (р<0,001), при этом болезни щитовидной железы регистрировались у 34 (28,3%) и 15 (19,5%) женщин в группах соответственно. Дефицит массы тела встречался в основной группе у 2 (1,7%), в группе сравнения у 24 (31%) (р<0,001), ожирение соответственно у 63 (52,5%) и 5 (6,5%) (р<0,001). Болезни почек (хронический пиелонефрит в ремиссии) диагностировались чаще в основной группе, чем в ¡руппе сравнения, - у 31 (25,8%) и 13 (16,9%) обследованных соответственно (р<0,001), заболевания дыхательной системы (хронический бронхит, бронхиальная астма в ремиссии) соответственно у 28 (23,3%) и 21 (27,3%), железодефицитная анемия соответственно у 37 (30,8%) и 11(14,3%) (р<0,05), патология системы пищеварения у 27 (22,5%) пациенток основной группы, 15 (19,5%) в группе сравнения.

Таким образом, отсутствие достоверных различий менструальной и репродуктивной функции позволяет считать группы репрезентативными, а выявленные различия в частоте перенесенной соматической и гинекологической патологии могут служить основанием для формирования групп риска по развитию осложнений гестации.

В процессе выполнения работы нами была проведена оценка значимости факторов риска в формировании гестоза, которая осуществлялась с помощью определения показателя относительного риска и границ его возможных колебаний - ОР (С1).

Было установлено, что наиболее значимыми факторами риска являются заболевания сердечно-сосудистой системы (ОР=72,2; 46,6->93,2), почек и мочевыделительной (ОР=8,0; 5,4-»9,8), эндокринной (ОР=5,9; 4,06->8,3) и дыхательной систем (ОР=7,0; 4,8—>8,5), отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (привычная потеря беременности, бесплодие) (ОР=7,0; 5,3—>9,6).

Таким образом, полученные данные подтвердили положение о зависимости степени риска развития гестоза от наличия отягощенного соматического, акушерско-гинекологического анамнезов. Это указывает на необходимость проведения дополнительных методов диагностики у женщин группы высокого риска по развитию гестоза.

Все 197 женщин с признаками угрозы прерывания беременности были госпитализированы в гинекологический стационар. В стационаре проводилась комплексная патогенетическая терапия, направленная на сохранение беременности. В I триместре терапия невынашивания включала постельный режим, седативные растительные средства, спазмолитики,

препараты магния, фолиевой кислоты. По показаниям пациенткам в комплексную терапию невынашивания был включен аналог прогестерона (дидрогестерон). Аналог прогестерона (дидрогестсрон) применялся по общепринятой схеме: в дозе 10мг 2 раза в сутки с ранних сроков до 20 нед. с последующим снижением дозировки. Показаниями к применению дидрогестерона явились указания на недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла до наступления настоящей беременности, отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (бесплодие, привычное невынашивание).

Женщины с угрозой прерывания беременности предъявляли жалобы на ноющие боли внизу живота и в пояснице, кровянистые выделения из половых путей различной интенсивности. При проведении УЗИ отслойка хориона диагностирована у 42 (35%) в основной группе и у 29 (37,6%) женщин в группе сравнения.

При проведении допплерометрии отмечались более высокие количественные показатели ИР в маточных артериях беременных основной (0,70±0,05) и группы сравнения (0,63±0,05) по сравнению с показателями контрольной группы.

Нами проведено изучение роли ключевых сосудистых факторов роста (ТФР-Р2, ЭФР) в развитии гестоза у беременных женщин. В доступной нам литературе отсутствуют результаты исследований ЭФР, ТФР-Р2. Поэтому мы не имеем возможности сравнить наши данные с данными других исследователей.

Проведенное исследование содержания ТФР-Р2 и ЭФР в сыворотке крови беременных в I триместре геетации в изучаемых группах показало, что уровень ЭФР в основной группе был достоверно ниже уровня при физиологически протекающей беременности, а именно в I триместре средние значения составили 115,2±1,9 пкг/мл, что в 3 раза ниже, чем в группе контроля (р<0,001). Уровень ТФР-Р2 в материнской крови в 1 триместре составил 210,3±2,3 пкг/мл, что в 1,5 раза ниже, чем в группе контроля (р<0,001).

Уровень ЭФР в группе сравнения был также достоверно ниже такового при физиологически протекающей беременности, а именно в I триместре средние значения составили 163,0±3,7 пкг/мл, что в 2 раза ниже, чем в группе контроля (р<0,001). Концентрация ТФР-Р2 в материнской крови в I триместре составила 227,1±1,9 пкг/мл, что в 1,5 раза ниже, чем в 1руппе контроля (р<0,001).

Таким образом, у женщин с угрозой прерывания беременности в ранние сроки выявлено снижение продукции ЭФР, ТФР-Р2 и относительное повышение допплерометрических показателей по сравнению с показателями контрольной 1руппы.

Во Н-Ш триместрах беременности у женщин основной группы отмечали появление клиники гестоза. Гестоз легкой степени развился у 109 (55,3%) обследованных женщин, средней степени тяжести - у 11 (5,6%) женщин (оценивали по шкале Ооеске в модификации Г.М. Савельевой (2000 г.).

Плацентарная недостаточность диагностирована у 141 (63,8%) беременной. Анализируя данные УЗИ, мы обнаружили, что во втором триместре многоводие у беременных с гестозом встречалось достоверно чаще (р<0,001), чем у женщин группы сравнения, - у 10 (8,3%) и 2 (2,6%) обследованных в группах соответственно. Маловодие выявлялось только у беременных с гссгозом, при этом диагностировано у каждой десятой пациентки основной группы (р<0,001).

В третьем триместре, по данным УЗИ, преждевременное созревание плаценты у беременных с гестозом встречалось достоверно чаще (р<0,001), чем у женщин группы сравнения, - у 107 (89%) и 34 (44,2%) обследованных соответственно, симметричный тип ЗРП выявлялся примерно с одинаковой частотой в основной группе и группе сравнения (5,8% и 3,9% соответственно); асимметричный тип ЗРП диагностирован у 31 (25,8%) и 18 (23,4%) пациенток в группах соответственно. Маловодие отмечалось у женщин с гестозом достоверно чаще (21 (17,5%), чем у пациенток группы сравнения (7 (9,1%) (р<0,05). Многоводие достоверно чаще диагностировалось в группе сравнения, чем в основной группе, - у 17 (22,1%) и 11 (9,2%) в группах соответственно (р<0,001).

Ультразвуковая допплерометрия, используемая с целью оценки маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока, позволила выявить изменения кровотока в исследуемых группах. Анализируя показатели допплерометрии, обнаружили, что средние показатели ИР маточной артерии и артерии пуповины во II-III триместрах у беременных основной группы были выше, чем в группе сравнения. Нарушения кровотока 1а степени, затрагивающие маточный кровоток, были выявлены только у беременных с гестозом, при этом диагностированы у каждой десятой пациентки основной группы (р<0,001). Нарушения кровотока 16 степени, затрагивающие маточно-плодово-плацентарный кровоток, были диагностированы у 14% беременных с гестозом. Результаты исследования подтвердили данные литературы (Медведев М.В., 2003, 2007; Юдина Е.В., 2003).

Нами проведено определение содержания сосудистых факторов роста (ТФР-02, ЭФР) в исследуемых группах.

При физиологическом течении беременности уровень ЭФР оставался высоким на протяжении всего срока гестации, а именно, в I триместре средние значения составили 328,4±1,9 пкг/мл, во втором - 308,0±3,9 пкг/мл, а в III триместре - 321,4±3,9 пкг/мл.

У женщин основной группы средняя концентрация ЭФР оказалась достоверно ниже, чем в группе контроля (р<0,001) и составила в I триместре 115,2±1,9 пкг/мл, во II - 146,7 пкг/мл, а в III - 111,4± 1,9 пкг/мл, что соответственно в 2,6, 2,1 и 2,8 раза ниже, чем при физиологическом течении беременности.

У женщин группы сравнения содержание ЭФР постепенно повышалось до 241,1±3,9 пкг/мл во II триместре при исходных показателях 163,0±3,9пкг/мл, а в III триместре снижалось до 151,3±3,1 пкг/мл. Таким

образом, в группе сравнения на протяжении всей беременности уровень фактора роста постепенно повышался и оказался достоверно выше соответствующих показателей в основной группе (115,2 пкг/мл; 146,7±2,7 пкг/мл; 111,4±1,2 пкг/мл) соответственно в 1,5; 1,7 и 1,3 раза (р<0,001). Тем не менее, концентрация ЭФР так и не достигла контрольных значений. Содержание ЭФР в группе сравнения во II триместре в 1,3 раза ниже, а в III триместре в 2,1 раза ниже, чем в контрольной группе (308±1,9 пкг/мл; 321 ±1,9 пкг/мл).

В основной группе отмечалась тенденция к снижению уровня ТФР-Р2 на протяжении II-III триместров беременноста после незначительного повышения концентрации фактора роста в первой половине гестации. Средняя концентрация ТФР-Р2 в материнской крови в I триместре составила 210±2,3 пкг/мл, во II - 214,3±2,3 пкг/мл, а в III - 192,0±2,3 пкг/мл, что соответственно в 1,6; 1,5 и 1,7 раза ниже контрольных значений ив 1,3 (во II триместре); в 1,5 (в III триместре) раза ниже, чем в группе сравнения.

Уровень ТФР-Р2 у женщин группы сравнения во II, III триместрах (271,0±2,3 пкг/мл; 297,4±2,9 пкг/мл) повышался и оказался достоверно выше соответствующего показателя в основной группе соответственно в 1,3 и 1,5 раза (р<0,001). По сравнению с группой контроля во II триместре (334±2,0 пкг/мл) содержание ТФР-Р2 в 1,2 раза ниже. С конца II триместра содержание ТФР-Р2 постепенно повышалось, приближаясь к контрольным показателям (324 ±2,0 пкг/мл), и составило 297±1,9 пкг/мл в III триместре гестации.

Нами проведено определение содержания ТФР-Р2 и ЭФР в исследуемых группах в зависимости от тяжести гестоза. У пациенток основной группы, независимо от степени тяжести гестоза, содержание ТФР-Р2 и ЭФР было достоверно ниже, чем у женщин с физиологически протекающей беременностью (р<0,001).

При гестозе легкой степени средняя концентрация ЭФР составила в I триместре 127,1±1,9 пкг/мл, во II - 169,1±1,9 пкг/мл, а в III - 120,2±1,9 пкг/мл, что соответственно в 2,6; 1,8 и 2,6 раза ниже, чем в группе контроля. При гестозе средней степени тяжести содержание ЭФР в сыворотке крови у женщин изменялось следующим образом. В I триместре концентрация фактора роста ниже, чем в группе контроля в 3 раза (105,2±1,7 пкг/мл) ив 1,2 раза ниже, чем при гестозе легкой степени. Во II - происходило незначительное повышение содержания ЭФР до 122,4±1,7 пкг/мл, что в 2,5 раза ниже, чем в группе контроля и в 1,4 раза ниже, чем при гестозе легкой степени. А в III триместре концентрация вновь снижалась до 93,2±1,7 пкг/мл, что в 3,5 раза ниже, чем в группе контроля и в 1,3 раза ниже, чем при гестозе легкой степени.

При гестозе легкой степени средняя концентрация ТФР-Р2 практически не менялась и составила в I триместре 218,1±1,9 пкг/мл, во II - 226,4± 1,9 пкг/мл, а в III - 214,2±1,9 пкг/мл, что в 1,5 раза ниже, чем в группе контроля. При гестозе средней степени тяжести содержание ТФР-р2 снижалось по мере прогрессирования беременности и составило в I триместре 201,4±1,9 пкг/мл,

во ГГ - 187,2±1,9 пкг/мл, а в Ш - 115,3±1,9 пкг/мл, что соответственно в 1,6; 1,8 и 2,1 раза ниже, чем в группе контроля и в 1,2 раза (во II триместре), в 1,4 раза (во III триместре) ниже, чем при гестозе легкой степени.

Таким образом, у женщин с угрозой прерывания беременности в ранние сроки и последующим развитием гестоза, отмечалось снижение продукции ЭФР, ТФР-[]2, коррелирующее с повышением резистентности кровотока в маточных артериях (с ранних сроков) и артерии пуповины во II-III триместрах беременности. Это позволяет предположить, что пониженное содержание ТФР-Р2, ЭФР на ранних этапах беременности является предиктором развития гестоза. Кроме того, у пациенток основной группы, в зависимости от степени тяжести гестоза, отмечали неодинаковое снижение продукции ТФР-Р2 и ЭФР. При гестозе средней степени тяжести регистрировали наименьшие показатели содержания ТФР-Р2 и ЭФР с ранних сроков и на протяжении всего срока гестации. Анализируя полученные результаты, можно предположить, что снижение продукции ЭФР, TOP-ß2 может служить дополнительным фактором оценки степени тяжести гестоза.

Таким образом, наше исследование позволило по-новому взглянуть на патогенез гестоза. ЭФР, ТФР, регулируя разветвляющийся и неразветвляющийся ангиогенез, занимают ключевые позиции в процессах плацентации, имплантации, регуляции сосудистой проницаемости. Данные факторы можно рассматривать как маркеры функциональной зрелости плаценты, которые играют важную роль в патогенезе плацентарной недостаточности и гестоза.

Глубокое понимание структурно-функциональной организации плаценты с позиций экспрессии в ней многочисленных сигнальных молекул, и в частности ангиогенных факторов роста, которые осуществляют сложные локальные межклеточные нейроиммуноэндокринные взаимодействия, тем самым обеспечивая нормальное функционирование плаценты, способствует появлению новых эффективных методов прогнозирования и ранней диагностики гестационных осложнений. Это позволит осуществить своевременное начало профилактических мероприятий, при необходимости назначить патогенетически обоснованную терапию метаболических и гемодинамических нарушений при гестозе.

С учетом полученных данных проведен многомерный корреляционный анализ показателей содержания ЭФР и ТФР-Р2 в сыворотке крови у женщин исследуемых групп, который выявил достоверную прямую тесную, сильную связь и связь средней силы коэффициента корреляции (от г=0,3 до г=1). Иными словами наименьшим значениям уровня ЭФР в сыворотке крови беременных с угрозой прерывания беременности и гсстозом соответствует более низкое содержание ТФР-Р2. Имеет место однонаправленность взаимосвязей содержания данных факторов роста при беременности, осложненной угрозой прерывания беременности и гестозом.

Обратная корреляционная связь тесной, сильной и средней силы (от г=0,3 до г=1) была обнаружена между показателями содержания ЭФР и ТФР-ß2 в сыворотке крови и показателями допплерометрии в группах. На фоне

сниженной продукции ЭФР и ТФР-Р2 происходит повышение резистентности сосудов в системе мать-плацента-пиод с ранних сроков беременности.

Анализируя представленные результаты можно предположить, что снижение продукции ЭФР, ТФР-Р2 в ранние сроки беременности является маркером развития гестоза и служит дополнительным фактором оценки степени тяжести осложненного течения беременности. Полученные результаты позволяют подчеркнуть важную роль ЭФР, ТФР-р2 в формировании и функционировании фето-илацентарного комплекса и рекомендовать включение его в алгоритм обследования беременных в рамках акушерского мониторинга.

Нами был проведен анализ течения родового акта, послеродового периода, оценено состояние новорожденных, проведено гистологическое исследование последа.

Срочными родами закончились - 104 (86,6%) беременности в основной группе, 70 (90,9%) - в группе сравнения. Преждевременные роды произошли у 16 (13,3%) женщин основной группы и у 7 (9,1%) в группе сравнения. Различные аномалии родовой деятельности диагностированы у 39 (32,5%) женщин основной группы, у 18 (23,4%) в группе сравнения.

Важным показателем является частота кесарева сечения. Оперативное родоразрешение произведено в 28 (23,3%) случаях в основной группе, в 5 (6,5%) случаях в группе сравнения (р<0,001). Плановое кесарево сечение произведено в 15,8% и 5,1%, экстренное - в 7,2% и 1,3% в группах соответственно.

Таким образом, у женщин группы сравнения ниже частота оперативного родоразрешения, а также частота преждевременных родов и аномалий родовой деятельности. У женщин с гестозом каждая четвертая беременность закапчивается оперативным родоразрешением по совокупности показаний (нарастание тяжести гестоза при отсутствии эффекта от консервативной терапии при неподготовленных родовых путях; тазовое предлежание плода в сочетании с ОАГА, возрастом первородящей старше 30 лет; острая гипоксия плода на фоне хронической плацентарной недостаточности, и аномалии родовой деятельности, не поддающиеся медикаментозной коррекции). Результаты исследования подтвердили данные литературы (Шалина Р.И., 2007; Савельева Г.М., 2004; Радзинский В.Е., 2007; Никитина H.A., Сидорова И.С., 2007).

Нами было оценено состояние 221 новорожденного. В основной группе родилось 120 детей, в группе сравнения - 77 детей, в группе контроля - 24 ребенка. Оценку 8-10 баллов по шкале Апгар на 1 и 5-й минутах жизни имели 103 (52,3%) ребенка. Асфиксия легкой степени (5-7 баллов) диагностирована в основной группе у 59 (49,2%) детей, в группе сравнения -у 30 (38,9%), асфиксия средней степени - у 5 (4,6%) в основной группе и не диагностирована ни у одного ребенка в группе сравнения.

Следует отметить высокий уровень рождения доношенных новорожденных с признаками морфофункциональной незрелости, что

связано с высокой частотой формирования фетоплацснтарной недостаточности у беременных.

Сравнивая средние значения росто-весовых показателей у новорожденных в изучаемых группах, мы выявили, что масса детей, рожденных от матерей с гестозом была достоверно меньше, чем у пациенток группы сравнения. Достоверные различия массы тела у новорожденных основной группы и группы сравнения наблюдаются в основном среди детей до 3000г. В основной группе масса тела новорожденных до ЗОООг зарегистрирована у 89 (74,1%), что в 3 раза больше, чем в группе сравнения -19 (24.7%) (р<0,001). Это указывает на перенесенное внутриутробное страдание плода во время беременности матери и подтверждается большим числом случаев фетоплацентарной недостаточности в процессе гестации.

Проведен многомерный корреляционный анализ между показателями содержания ЭФР и ТФР-р2 в сыворотке, оценкой новорожденных по шкале Апгар на 5-й минуте жизни и массой новорожденных, который выявил достоверную прямую тесную связь коэффициента корреляции (от г=0,8 до 1^1). Иными словами, у женщин с низким содержанием ЭФР и ТФР-Р2 в сыворотке крови новорожденные имели низкую оценку по шкале Апгар и массу при рождении.

Многомерный корреляционный анализ между показателями допплерометрии в маточных артериях и артерии пуповины, оценкой новорожденных по шкале Ангар на 5-й минуте жизни и массой новорожденных выявил достоверную обратную тесную, сильную и среднюю связь коэффициента корреляции (от (=0,3 до г=1). Иными словами у беременных с угрозой прерывания на ранних сроках, гестозом и высокорезистентным кровотоком в маточных артериях и артерии пуповины новорожденные имеют более низкую массу и оценку по шкале Апгар при рождении. Имеет место однонаправленность взаимосвязей содержания ЭФР и ТФР-Р2 в сыворотке крови при беременности, осложненной угрозой прерывания на ранних сроках и гестозом, состоянием и массой новорожденных и обратная зависимость между показателями допплерометрии в системе мать-плацента-плод, оценкой новорожденных но шкале Ангар на 5-й минуте жизни и массой новорожденных.

Оценивая состояние новорожденных с проведением нейросонографии, следует отметить высокий удельный вес патологии у детей, рожденных от матерей основной группы (гипоксически-ишемические поражения головного мозга 1-11 степени, гипотрофия 1-Н степени, родовая травма). У новорожденных от женщин с гестозом отмечена более высокая частота гипоксически-ишемических поражений головного мозга, - у 41 (34,2%) в основной группе, в группе сравнения у 10 (12,9%) (р<0,001), при этом легкие формы регистрировались у 39 (32,5%) и 10 (12,9%) новорожденных в группах соответственно. Средняя степень тяжести с угнетением или возбуждением ЦНС, транзиторной внутричерепной гипертензией и вегето-висцеральной дисфункцией диагностирована у 2 (1,7%) новорожденных основной группы. Родовая травма диагностирована у 10 (8,3%) детей,

рожденных от матерей основной группы. Это обусловлено развитием фетопяацентарной недостаточности, хронической внутриутробной гипоксией, ЗРП, острой внутриутробной гипоксией, развившейся вследствие тугого обвития пуповины вокруг шеи плода. Гипотрофия различной степени тяжести диагностирована в 13 (10,8%) случаях в основной группе и не выявлена ни у одного ребёнка, родившегося у женщин группы сравнения. Перинатальных потерь не зафиксировано. Результаты исследования подтвердили данные литературы (Репина М.А., 2000; Макаров О.В., 2005; Шалина Р.И., 2007; Савельева Г.М., 2004; Радзинский В.Е., 2007; Никитина H.A., Сидорова И.С., 2007).

На основании гистоморфологических изменений выделяли три разновидности плацент. Первая группа плацент обычного строения встречалась в группе сравнения в 59 (76,6%) случаях, что достоверно чаще, чем в основной группе - 25 (20,8%) (р<0,001), в контрольной группе во всех 24 (100%) случаях. Вторая группа плацент с преобладанием признаков компенсаторно-приспособительных реакций (КПР) регистрировалась в основной группе в 82 (68,3%) случаях, что достоверно чаще, чем в группе сравнения (18-23,4%) (р<0,001). Третья с превалированием посткомпенсаторного склероза (ПКС) отмечена в основной группе в 13 (10,8%) случаях и не встречалась в группе сравнения. Результаты исследования подтвердили данные литературы (Салов И.А., Глухова Т.Н., 2007; Ушакова Г.А, 2008; Сидорова И.С., 2003; Рогова Е.В., 2000).

Проведен многомерный корреляционный анализ между показателями содержания ЭФР и ТФР-Р2 в сыворотке и частотой встречаемости признаков КПР и ПКС при гисто-морфологическом исследовании последа у женщин с гестозом, который выявил достоверную обратную тесную и сильную связь коэффициента корреляции (от г=0,6 до г=1). Многомерный корреляционный анализ между показателями допплерометрии в маточных артериях, артерии пуповины и частотой встречаемости признаков КПР и ПКС при гисто-морфологическом исследовании последа у женщин с гсстозом обнаружил достоверную прямую тесную связь коэффициента корреляции (от г=0,8 до г=1). То есть, выявлена однонаправленность взаимосвязей допплерометрических показателей в системе мать-плацента-плод при беременности, осложненной угрозой прерывания на ранних сроках и гестозом, и частотой встречаемости признаков КПР и ПКС в плаценте и обратная зависимость содержания ЭФР и ТФР-р2 в сыворотке крови и частотой встречаемости КПР и ПКС в плаценте.

Таким образом, для гестоза характерно развитие ПКС в плаценте и повышение частоты КПР, коррелирующие с содержанием ЭФР и ТФР-р2 и показателями допплерометрии в маточной артерии и артерии пуповины.

Основываясь на полученных результатах исследования, мы рекомендуем для оценки характера течения гестации проводить исследование содержания ЭФР, ТФР-р2 в сыворотке крови. Снижение содержания ЭФР, ТФР-Р2 в период, предшествующий клинической манифестации осложнения, свидетельствует о высокой вероятности развития гестоза и диктует

необходимость проведения мероприятий но его диагностике и профилактике. Оценка содержания ЭФР, ТФР-(!2 во II, III триместрах беременности у женщин с гестозом позволяет оценить степень его тяжести для назначения адекватной терапии.

ВЫВОДЫ

1. У женщин с угрозой прерывания беременности в I триместре и гестозом на самом раннем этапе его развития имеется снижение продукции аигиогенных факторов роста в сыворотке крови, начиная с ранних сроков и на протяжении всей беременности, в сопоставлении с физиологическим течением беременности - ТФР-р2 в 1,6, ЭФР в 2,5 раз. Степень тяжести гестоза зависит от уровня снижения ТФР-Р2, ЭФР в сыворотке крови.

2. У женщин с гестозом снижение уровня ангиогенных факторов роста в сыворотке крови сопряжено с нарушением кровотока в маточной артерии на сроке 12-14 нед у 53%, на сроке 20-24 недели у 35%, на сроке 30-34 нед - у 10% пациенток, в артерии пуповины на сроке 20-24 недели у 15%, на сроке 30-34 нед у 14% пациенток. С прогрессированием беременности у женщин с гестозом нарушенные параметры кровотока в системе мать-плацента-гшод не имеют тенденции к нормализации в отличие от физиологически протекающей беременности.

3. Степень снижения содержания ангиогенных факторов в сыворотке крови у женщин определяло частоту оперативных, преждевременных родов, аномалий сократительной деятельности матки, плацентарной недостаточности, хронической внутриутробной гипоксии плода, перинатальной заболеваемости новорожденных. При снижении содержания ЭФР в сыворотке крови в 2,5, а ТФР в 1,6 раза оперативные роды регистрировали в 23% случаев, преждевременные -в 13%, различные аномалии сократительной деятельности матки - в 32%, плацентарную недостаточность, хроническую внутриутробную гипоксию плода - в 84%, перинатальную заболеваемость новорожденных - в 34% случаев. При снижении содержания ЭФР в сыворотке крови в 2,1, а ТФР в 1,4 раза - в 6,5%, 9%, 23%, 44%, и 29% случаев соответственно.

4. Морфологические изменения в плаценте зависят от уровня ангиогенных факторов роста в сыворотке крови. При снижении содержания ЭФР в сыворотке крови в 2,5, а ТФР в 1,6 раза признаки компенсаторно-приспособительных реакций в плаценте выявлялись в 68,3%, а посткомиенсаторного склероза - в 10,8% случаев. При снижении содержания ЭФР в сыворотке крови в 2,1, а ТФР в 1,4 раза частота выявления признаков компенсаторно-приспособительных реакций составила 23,4%, признаки посткомпенсаторного склероза отсутствовали.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При повышении индекса резистентности по данным допплерометрии кровотока в маточных артериях в 12-14 недель гестации у женщин с угрозой прерывания беременности в I триместре рекомендуется определение содержания в сыворотке крови ангиогенных факторов роста - ЭФР и ТФР-Р2.

2. Беременных, в сыворотке крови которых происходит снижение уровня ЭФР и ТФР-Р2 ниже порогового уровня 300,0 пкг/мл, сопряженное с повышением индекса резистентности в маточной артерии на сроке 1214 недель, следует относить к группе высокого риска по развитию гестоза. Для профилактики гестоза у них рекомендуется комплексная терапия, включающая дидрогестерон.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Маланина E.H. Клинико-эпидемиологические аспекты гестоза / Е.Н.Маланина // Материалы II Российской научно-практической конференции с международным участием «Высшее сестринское образование в системе российского здравоохранения». - Ульяновск,

2008.-С.104-109.

2. Маланина E.H. Особенности течения родов у женщин с осложненной беременностью / E.H. Маланина // Материалы II Российской научно-практической конференции с международным участием «Высшее сестринское образование в системе российского здравоохранения». -Ульяновск, 2008. - С.110-115.

3. Давидян Л.Ю. Гинекологическая и экстрагенитальная заболеваемость у женщин с осложненным течением беременности / Л.Ю. Давидян, E.H. Маланина // Материалы II Российской научно-практической конференции с международным участием «Высшее сестринское образование в системе российского здравоохранения». - Ульяновск,

2008.-С.115-121.

4. Давидян Л.Ю. Патогенетическое значение факторов роста в развитии гестоза (клиническое исследование) / Л.Ю. Давидян, E.H. Маланина, Х.Р. Хайруллин и др. // Саратовский научно-медицинский журнал. -

2009. - Т.5, №1- С.51-54.

5. Давидян Л.Ю. Роль трансформирующего и эпидермального факторов роста в формировании акушерской патологии / Л.Ю. Давидян, E.H. Маланина // Вятский медицинский вестник. Сиец. Выпуск, 2009. -С.44-45.

6. Давидян Л.Ю. Прогностическая значимость уровней факторов роста в развитии гестоза / Л.Ю.Давидян, Е.Н.Маланина // Вятский медицинский вестник. Спец. Выпуск, 2009. - С.45.

7. Давидян Л.Ю. Прогностическая значимость уровней эпидермального и трансформирующего факторов роста в развитии гестоза / Л.Ю. Давидян, E.H. Маланина // Материалы 44-й Межрегиональной научно-практической конференции врачей. - Ульяновск, 2009. - С.72-74.

8. Маланина E.H. Течение и исходы беременности у женщин с угрозой раннего самопроизвольного выкидыша / Е.Н.Маланина // Материалы 44-й Межрегиональной научно-практической конференции врачей. -Ульяновск, 2009. - С.75-77.

9. Маланина E.H. Роль факторов роста в формировании акушерской патологии / Е.Н.Маланина // Материалы 44-й Межрегиональной научно-практической конференции врачей. - Ульяновск, 2009. - С.77-80.

10. Маланина E.H. Течение и исходы беременности у женщин с угрозой выкидыша в первом триместре гестации / E.H. Маланина // Современные аспекты решения медико-социальных проблем репродуктивного здоровья женщин. - 2009.- С.126-129.

11.Маланина E.H. Факторы риска гестоза / Е.Н.Маланина // Современные аспекты решения медико-социальных проблем репродуктивного здоровья женщин. - 2009,- С.129-132.

12. Маланина E.H. Исходы беременностей у женщин с угрозой невынашивания в I триместре гестации / E.H. Маланина, Ю.И. Канаева // Материалы III Российской научно-практической конференции «Высшее сестринское образование в системе российского здравоохранения». - Ульяновск, 2009. - С.136-139.

Подписано в печать 20.08.2010. Усл. печ. л. 1,25 Отпечатано в "Типографии Облучинского" 432063 г. Ульяновск, ул. Гончарова, 11а, тел.: 42-12-83 Тираж 100 экз. Заказ № 081103

Актуальность исследования. В настоящее время гестоз продолжает оставаться сложнейшим разделом акушерства, поскольку является наиболее распространенной патологией беременности, частота его достигает 24% от общего количества беременных и рожениц и не имеет тенденции к снижению (Башмакова Н.В., 2006; Останин А. А., 2010; Сидорова И.С., 2008; Кулаков В.И., 2006; Fadigan А.В., Sealy D.P., Schneider E.F., 1996 и др.).

Основными факторами, определяющими гестоз, как причину материнской смертности, по данным отчета Министерства здравоохранения и социального развития РФ (2007г) являются: несовершенство ведения женщин высокой группы риска по развитию гестоза в условиях женской консультации и акушерского стационара, отсутствие или недостаточность профилактических мероприятий, недооценка истинной тяжести гестоза, запоздалое родоразрешение, неадекватное лечение и полипрагмазия (Сидорова И.С., 2010).

Современные исследователи рассматривают развитие гестоза, как проявление системного воспалительного ответа, в котором принимают участие гуморальные факторы плацентарного происхождения и цитокины (Глухова Г. Н., Салов Н. А., Чеснокова И. И., 2004; Damario М.А., Liu Н.С., Mele С.А., 1998; Torry D.S., Wang H.-S., Wang T.-H., 1998 и др.). На ранних стадиях беременности происходит торможение миграции трофобласта в артерии, а в извитых маточных артериях не наблюдается трансформации мышечного слоя (Bischof P., Meisser А., Сатрапа А., 2000; Ghosh D., Sharkey A., Charnock-Jones, 2000 и др.). Все перечисленное предрасполагает к спазму спиральных артерий, снижению межворсинчатого кровотока и гипоксии по мере прогрессирования беременности (Шеманаева Т.В., Сидорова И.С., Гурина О.И. и соавт. 2008). Гипоксия, в свою очередь, вызывает локальное поражение эндотелия, которое, начинаясь в плаценте (первичная плацентарная недостаточность) в дальнейшем приобретает генерализованный характер (Сидорова И.С., Гурина О.И., 2008; Стрижаков А.Н., 1998 и др.).

В литературе последних лет появились сведения, доказывающие взаимосвязь между нарушением продукции и функционирования ангиогенных факторов роста и развитием плацентарной недостаточности, гестоза. Выявлено, что факторы роста регулируют формирование и развитие плаценты, играют важную роль в эмбриогенезе и формировании сосудистого ответа материнского организма (Серов В.Н., Сидельникова М.В. и соавт., 2003; Серов В.Н., Хонина Н.А., 2007; Бурлев В.А., Павлович С.В., 1999; Hamai Y., Fujii Т., Yamashita Т, 1998 и др.). По мнению многих авторов, первым звеном в развитии гестоза является первичная плацентарная недостаточность (Сидорова И.С., 2003). Различные факторы, такие как генетические, эндокринные, инфекционные, воздействие окружающей среды могут приводить к развитию первичной плацентарной недостаточности (Федорова М.В., Калашникова Е.П., 1986; Милованов А.П., 1999; Сидорова И.С., 2003). Эти же факторы могут создавать угрозу прерывания беременности (Кулаков В.И., Серов В.Н., 2006).

Цель исследования - определить клиническое значение ангиогенных факторов роста (ТФР-р2, ЭФР) в оценке риска развития гестоза у женщин с угрозой прерывания беременности на ранних сроках.

Задачи исследования:

1. Определить содержание ТФР-р2, ЭФР в сыворотке крови на различных этапах гестации у женщин, беременность которых осложнилась угрозой прерывания в I триместре и гестозом во второй половине гестации.

2. Провести допплерометрическое исследование кровотока в системе мать-плацента-плод на сроках 12-14, 20-24, 30-34 недели гестации у беременных в сравниваемых группах.

3. Провести сравнительную оценку исходов родов, состояния новорожденных в зависимости от развития гестоза, степени его тяжести и содержания ТФР-р2, ЭФР в сыворотке крови беременных, показателей допплерометрии в системе мать-плацента-плод.

4. Определить морфологические изменения в плаценте в зависимости от уровней ангиогенных факторов роста.

Научная новизна работы. Впервые изучены патогенетические звенья гестоза с участием ангиогенных факторов роста: ТФР-Р2, ЭФР (трансформирующего фактора роста-р2, эпидермального фактора роста). Дана оценка содержания ТФР-Р2, ЭФР в сыворотке крови женщин, беременность которых осложнялась угрозой прерывания в I триместре и гестозом во второй половине гестации. Выявлено, что степень тяжести гестоза зависит от уровня снижения ТФР-Р2, ЭФР в сыворотке крови. Впервые показано, что снижение уровня ангиогенных факторов роста в сыворотке крови сопряжено с нарушением кровотока в маточной артерии и артерии пуповины с ранних сроков и на протяжении всей беременности. Определено, что исходы родов, состояние новорожденных и морфологические изменения в плаценте связаны с содержанием ангиогенных факторов роста в сыворотке крови и показателями допплеро-метрии.

Практическая значимость. Представлен новый метод, позволяющий прогнозировать гестоз на основании снижения ЭФР и ТФР-Р2 в сыворотке крови и повышения показателей допплерометрии в системе мать-плацента-плод. Метод также позволяет объективно оценить степень тяжести гестоза. Определен пороговый уровень ангиогенных факторов роста в сыворотке крови женщин при физиологически протекающей беременности. Данный метод прост в использовании, не оказывает вредного воздействия на организм матери и плода.

На основании проведенного исследования обоснована целесообразность определения содержания ЭФР и ТФР-{32 в сыворотке крови и допплерометрии кровотока в маточных артериях на сроке 12-14 недель гестации у женщин с угрозой прерывания на ранних сроках беременности для определения группы высокого риска по развитию гестоза.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Снижение содержания ангиогенных факторов роста (ЭФР и ТФР-(32) в 1,5 раза и более в сыворотке крови у беременных с угрозой раннего самопроизвольного выкидыша является прогностическим критерием развития гестоза и коррелирует со степенью тяжести его клинических проявлений.

2. У женщин с угрозой прерывания беременности в I триместре и гесто-зом во второй половине гестации на фоне сниженной продукции ЭФР и ТФР-|32 происходит повышение резистентности сосудов в системе мать-плацента-плод с ранних сроков.

3. Исходы родов, состояние новорожденных и гистоморфологическое состояние плаценты определяются степенью тяжести гестоза и коррелируют с содержанием ЭФР и ТФР-02 в сыворотке крови и индексом резистентности в маточной артерии и артерии пуповины.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую работу МУЗ Городская больница №1, ГУЗ УОКБ, Ульяновской клинической больницы скорой медицинской помощи, ООО «Симбирский клинико-диагностический центр». Ряд теоретических положений, сформулированных в диссертации, используется в учебном процессе на факультете последипломного, дополнительного и высшего сестринского образования ГОУ ВПО «Ульяновский государственный университет».

Личный вклад автора заключается в проведении диспансерного наблюдения и клинико-статистического анализа историй болезни и родов у 197 женщин с осложненным (120 беременных - основная группа, 77 беременных — группа сравнения) и 24 женщин с неосложненным течением беременности (контрольная группа), а также 221 истории развития новорожденных от женщин исследуемых групп за период 2006-2008 гг. У всех женщин собраны медико-социологические данные по специально разработанной анкете. В процессе диспансеризации проведено их клинико-лабораторное, ультразвуковое, допплерометрическое и иммунологическое обследование, оценено морфологическое состояние последа.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на: 44-й Межрегиональной научно-практической конференции врачей (Ульяновск, 2009), Научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2009), XI Научно-практической конференции «Молодежь и медицинская наука в XX веке» (Киров, 2009), межкафедральной конференции сотрудников кафедр медицинского факультета Института медицины, экологии и физической культуры Ульяновского государственного университета (Ульяновск, 2009), совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии №1 и №2 ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия ФА 3 и СР» и кафедр акушерства и гинекологии №1 и 2 ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет ФА 3 и СР» (Казань, 2010).

Публикации и внедрения. По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ в материалах Российских, международных и региональных

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания клинического материала и методов исследования, двух глав результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, приложения.

ВЫВОДЫ

1 У женщин с угрозой прерывания беременности в I триместре и гестозом на самом раннем этапе его развития имеется снижение продукции ангиогенных факторов роста в сыворотке крови, начиная с ранних сроков и на протяжении всей беременности, в сопоставлении с физиологическим течением беременности - ТФР-р2 в 1,6, ЭФР в 2,5 раз. Степень тяжести гестоза зависит от уровня снижения ТФР-р2, ЭФР в сыворотке крови.

2. У женщин с гестозом снижение уровня ангиогенных факторов роста в сыворотке крови сопряжено с нарушением кровотока в маточной артерии на сроке 12-14 нед у 53%, на сроке 20-24 недели у 35%, на сроке 30-34 нед - у 10% пациенток, в артерии пуповины на сроке 20-24 недели у 15%, на сроке 30-34 нед у 14% пациенток. С прогрессированием беременности у женщин с гестозом нарушенные параметры кровотока в системе мать-плацента-плод не имеют тенденции к нормализации в отличие от физиологически протекающей беременности.

3. Степень снижения содержания ангиогенных факторов в сыворотке крови у женщин определяло частоту оперативных, преждевременных родов, аномалий сократительной деятельности матки, плацентарной недостаточности, хронической внутриутробной гипоксии плода, перинатальной заболеваемости новорожденных. При снижении содержания ЭФР в сыворотке крови в 2,5, а ТФР в 1,6 раза оперативные роды регистрировали в 23% случаев, преждевременные - в 13%, различные аномалии сократительной деятельности матки - в 32%, плацентарную недостаточность, хроническую внутриутробную гипоксию плода - в 84%, перинатальную заболеваемость новорожденных - в 34% случаев. При снижении содержания ЭФР в сыворотке крови в 2,1, а ТФР в 1,4 раза - в 6,5%, 9%, 23%, 44%, и 29% случаев соответственно.

4. Морфологические изменения в плаценте зависят от уровня ангиогенных факторов роста в сыворотке крови. При снижении содержания ЭФР в сыворотке крови в 2,5, а ТФР в 1,6 раза признаки компенсаторно-приспособительных реакций в плаценте выявлялись в 68,3%, а посткомпенсаторного склероза - в 10,8% случаев. При снижении содержания ЭФР в сыворотке крови в 2,1, а ТФР в 1,4 раза частота выявления признаков компенсаторно-приспособительных реакций составила 23,4%, признаки посткомпенсаторного склероза отсутствовали.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1, При повышении индекса резистентности по данным допплерометрии кровотока в маточных артериях в 12-14 недель гестации у женщин с угрозой прерывания беременности в I триместре рекомендуется определение содержания в сыворотке крови ангио-генных факторов роста - ЭФР и ТФР-02.

2. Беременных, в сыворотке крови которых происходит снижение уровня ЭФР и ТФР-02 ниже порогового уровня 300,0 пкг/мл, сопряженное с повышением индекса резистентности в маточной артерии на сроке 12-14 недель, следует относить к группе высокого риска по развитию гестоза. Для профилактики гестоза у них рекомендуется комплексная терапия, включающая дидрогестерон.