Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клиническое течение, состояние системы гемостаза у больных тифо-паратифозными заболеваниями и оценка методов коррекции синдрома интоксикации

2 32

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ШСШВСКАЯ МВДЦИНСКАЯ АКАДЕШЯ ИМЕНИ И.М.СЕЧЕНОВА

На правах рукописи УДК 616.927:616-005.1-08:616.94

НАМ МАЙЯ ИЛЬИНИЧНА

КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ, СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЕЖСТАЗА У БОЛЬНЫ! ТШ)-ПАРАТЖ>ЗНЫШ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ И ОЦЕНКА МЕТОДОВ КОРРЕКЦИИ СИНДРОМА ИНТОКСИКАЦИИ

14.00.10 - инфекционные болезни

>

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1992

Района выполнена в Таджикском Государственном Медицинском' Университете имени Адуалн ибн Сим

Научный руководитель:

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Х.К.Кшардшов

Заслуженный деятель науки ГФ, доктор медицинских наук, профессор С. Г. Пак

Официалыше оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор М.Х.Турышов

- доктор мвдицшгашх наук, профессор Ю. А. Ильинский

Ведущее учреждение - Центральный научно-исследоватольсклй институт эпидемиологии

Защита состоится в

199 г.

_" часов на заседания специализированного Совета

Д 074,05.01 при Московской медицинской академии юл. И.М.Сеченова (119881, Москва, Б.Пироговская ул., 2/6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке МШ. им. И.М.Сеченова, по адресу: Зубовская пл., I

Автореферат разослан

199 г.

Ученый секретарь специализированного совета канд. мед.наук, доцент

В.И.Подзолков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность т$иы. Несмотря на значительное снижение уровня заболеваемости тифо-паратифами в целом по СНГ, в республиках Средней Азии и Казахстане этог показатель в несколько раз вше, а характерная летне-осенняя сезонность данных инфекций свидетельствует о неблагополучной эпидемиологической обстановке (В.И.Покровский, 1979; В.П.Сергиев, 1980; Б.А.Поставит, 1988).

Согласно данным ряда исследователей, благодаря успешному применению антибактериальных средств, клиническая картина тифо-паратифозных заболеваний к 70-80-м годам, по сравнении с 30-50-ми годами, изменилась: возрос удельный вес легких форм болезни, реже наблюдаются осложнения (В.Н.Попов, 1981; Ю.А.Ильинский с соавт., 1989; Х.К.Камардинов с соавт., 1989). Вместе с тем, появились сообщения о том, что в последние годы наметилась тенденция к утяжелению течения тифо-паратифозных заболеваний (Т.И.Дмитровская,1979). Почти не изменилась частота носовых и кишечных кровотечений. В структуре причин летальности от брюшного тифа кишечные кровотечения 'составляют около 2Ъ%\ по-лреянему неясен .патогенез их развития (Е.Н.Харькова, 1973; Е.И.Иванов, 1981; З.В.Крюкова с соавт.,1983; М.А.Борисова с соавт., 1990;е.а., 1985).

Ведущее место в клинике тифо-паратифозных инфекций занимает синдром интоксикации. В настоящее время доказано, что эндотоксинам грам-отрицательных бактерий, к числу которых относятся и возбудителя данных заболеваний, принадлежит инициирующая роль в развитии не только интоксикации, но и ДВО-сивдрома (В.Г.Латеюк, 1984; С.Г. Пак с соавт., 1988; /Сале. /П. а. е.а., 1973; 1975;

/К^ех е.а., 1976; 1<РТ. ¿2., 1978).

Имеющиеся в литературе сведения.об изменении гемостатических

свойств крови у больных брюшным тифом носят разноречивый характер: по мнению одних исследователей общая направленность свертывающей системы имеет тенденцию к гш »коагуляция (Г.Г.Казацкая, 1955; Ю.Г.Боголицын, 1969; В.П.Багдонене, 1969; Р.Д.Аракелов, Н.Г. Будагян, 1973; М.А.Ариянц, 1974; П.К.Зубрицкий, 1977), по мнению других - к гиперкоагуляция (В.Г.Патеюк, 1977; Д.Ш.Еналеева, 1980). При этом на фоне традиционных методов лечения выявленные нарушения корригируются медленно. Дискутируется вопрос о развитии ДВС-синд-рош, малоизучено тромбоцитариое звено гемостаза.

Существенная роль в регуляции системы гемостаза и возникновении целого ряда клинических симптомов интоксикация принадлежит простагландинам (И.С.Аегихин, 1979; В.П.Балуда с соавт., 1980; И.М.Антошиков с соавт,, 1982.; С,Д.Варфоломеев, А.Т.Мевх, 1985; Б.И.Кузник с соавт., ШЭ;/Лг/и>аа6г 3. е.а., 1976; ,1979),

синтез которых значительно усиливается под действием эндотоксина сальмонелл. Назначение больным сальмонеллеэами ингибитора биосинтеза простагландинов индометацина позволило купировать симптомы интоксикации и нарушения в система гемостаза достоверно быстрее, чем традиционными методами лечения.

Важное значение на современном этапе имеет проблема поиска новых более эффективных методов патогенетической терапии тифо-паратифозных заболеваний.

Паль работы - изучение особенностей конического течения тифо-паратифозных заболеваний на современном этапе и динамики изменений реологических свойств крови, а также оценка методов коррекции синдрома интоксикации.

дадузд иседедоррния;

I. Изучить особенности клинического течения тифо-паратифозяых

- 3 -

заболеваний на современном этапе.

2.' Исследовать динамику изменений реологических свойств крови у больных тифо-паратифозными заболеваниями различной степени тяжести, при рецидивах и кишечных кровотечений.

3. Оценить эффективность купирующего влияния нестероидаого противовоспалительного препарата индометацина на клинические симптомы интоксикации у больных брюшным тифом.

1 4. Оценить корригирующее действие индометацина на тромбоцита-рное и плазменное звенья гемостаза при брюшном тифе.

Научная новизна.

На основании сравнительного анализа собственных наблюдений с данными о клиническом течении тифо-яаратифозных заболеваний у больных, находившихся на лечении в ГКЙБ г.Душанбе в предыдущие годы, и сведениями источников литературы, установлено, что основные клинические, симптомы заболевания не претерпели существенных изменений. Однако при современном течении тифо-параткфозных заболеваний отмечается увеличение удельного веса тяжелых форм болезни с выраженными ^яиническими симптомами интоксикации, а также наблюдается учащение развития геморрагических осложнений, в 'том числе кишечных кровотечений.

' Впервые изучены агрегационные свойства тромбоцитов у больных тифо-паратифозшши заболеваниями в динамике процесса при различной степени тяжести, а также при рецидивах и кишечных кровотечениях.

Установлено, что при лёгком и средне-тяжелом течениях тиф<5-па-| рагифов и их рецидивов наблюдается I стадйя, при тяжелом - II стадия, а на фоне кишечных кровотечений - Ш стадия ДВС-синдрома.

Разработана схема применения ингибитора биосинтеза простагла-ндинов - индометацина с целью купирования симптомов интоксикации у

больных брюшным тифом.

Показано, что щшш индометацина ведет не только к клиническому эффекту, но и благоприятно воздействует на реологические свойства крови, предотвращая развитие коагулопатии потребления и, тем самым, возможно, предупреждая возникновение геморрагических проявлений.

Практическая значимость.

Исследование агрегационных свойств тромбоцитов в периоде разгара у больных тифо-параткфозншш заболеваниями дает возможность полнее оценить степень нарушения гемостатических свойств крови, а в совокупности с показателями коагулограммы и ТЭГ объективнее судить о тяжести течения болезни.

Установленная взаимосвязь между стадиями ДВС-сивдрома и тяжестью течения тифо-ларатифов и их рецидивов позволяет своевременно проводить корригирующую терапию, направленную на профилактику геморрагических осложнений.

• Включение индометацина в схему лечения больных брюшным тифом в периоде развития 1-11 стадий ДВС-синдрома купирует клинические симптомы интоксикации и нормализует тромбоцитарное и плазменное звенья гемостаза достоверно быстрее, чем традиционные метода терапии.

Внедр^нде результатов работу. Разработанная 6-дневная схема назначения индометацина больным брюшным тифом дополнительно к традиционным методам терапии используется в клинической инфекционной больнице г.Душанбе и инфекционном отделении ЦРБ Ордаониквдзеабад-ского района республики Таджикистан.

Апробадия рафо^ы. Результаты проведенных исследований доложены и обсувдены на заседании Общества инфекционистов республики Та-

джикистан, заседании кафедры инфекционных болезней Таджикского Государственного Медицинского Университета им: Абуали ибн Сино в октябре 1992 г.

Диссерагцяя апробирована на заседании объединенной проблемной комиссии кафедр терапевтического профиля Таджикского Гос.мед.университета им. Абуали ибн Сино 16 октября 1992 г.; на заседании кафедры инфекционных болезней сан.-гиг. факультета ММА им. И.М.Сеченова 6 ноября 1992 г.

Публикашд. По теме диссертации опубликованы 4 научные работы, список которых приведен в конце реферата; а также оформлено I рац. предложение.

Объем и стректуоа диссертации. Диссератционная работа изложена на страницая машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований и заключения с обсуждением полученных результатов, выводов и списка литературы.

МАТЕРИАЛ И ШХМ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под нашим наблюдением за период 1990-1991 гг. находились 161 больной тифо-паратифозными заболеваниями. Наблюдения велись в клинике кафедры инфекционных болезней Таджикского Гос.мед.университета им. Абуали ибн Сино на базе клинической инфекционной больницы г.'Душанбе.1 • ■ -

Брюшной тиф был диагностирован у 120 больных (74,5$), паратиф "А" - у 29 (18%), паратиф "В" - у 12 больных (7.5%).

Диагноз был подтвержден бактериологически - выделением гемо-копро- или холекультуры в 60,9$ случаев ( из них у 18,4$ больных ' отмечались серонегативные формы); только серологически - нараста-

нием тйтра реакции Видаля - в 38,5% случаев; I больному (0,6%) с кишечным кровотечением диагноз был выставлен на основании явной клинико-эпидемиологической картины б/дошного тифа.

Имелось 6 случаев (3,6$) кишечного кровотечения (5 случаев при брюшном тифе и I при паратяфв"В"). У I больной (0,6$) брюшной тиф осложнился перфоративным перитонитом, у 2 (1,2%) - закончился летальным исходом (от кишечного кровотечения я инфекционно-токсичес кого шока), ;

С целью сравнения клинического течения тифо-паратифозннх заболеваний с обследованными наш больными и установления эволюционного изменения выраженности синдрома интоксикации, нами разработаны истории болезни 158 больных брюшным тифом, находившихся на лечении в городской инфекционной больнице г.Душанбе в 1988-1989 гг.

Для оценки действия индометацана на клиническое течение я те-мостатические свойства крови у больных брюшным тифом, последние случайно-выборочным методом были разделены на 2 группы:, контрольную (65 больных), и опытную (49 больных), которые различались только по способам купирования интоксикационного синдрома. Больным опытной группы дополнительно к общепринятой дезинтоксикационной терапии (глюкоза, гемодез, реополиглюкин и т.п.) назначался ингибитор биосинтеза простагланданов индомегацин.

Поскольку ицдометацин назначался больным лишь при наличии выраженного синдрома интоксикации и отчетливой клинической картины тифо-паратифоэного заболевания (нередко до бактериологического подтверждения), го в опытной группе не оказалось больных с легким течением. У 6 больных опытной группы диагностирован паратиф "А",! у I - паратиф "В". Однако тифоподобное течение паратифов во всех! случаях, отсутствие среди них легких форм и" небольшое количество.

наблюдений позволив нам не выделять данных больных отдельно.

Контрольную группу соответственно составили больные с тяжелым и средне-тяжелым течениями брюшного тифа, для однородности из её состава были исключены умершие и больные с кишечным кровотечением. Ьбе группы были идентичны по' полу, возрасту, началу заболевания, срокам госпитализация я получаемой эгиотропной терапии.

Основным эгиотрошпш препаратом являлся левомицетин, который назначался по единой схеме до 12 дня нормальной1 температуры. При тяжелом течении л серьезных осложнениях применяли левомицетин парентерально, при рвоте и противопоказаниях - заменяли на бисептол или ампициллин. В целом При проведении этиотрогаю-патогенетической

т.

терапии, а также при определении степени тяжести и тифозного статуса руководствовались инструктивно-методическими рекомендациями ГО СССР (Ю.А.Ильинский с соавт., 1989).

В ходе исследования по длительности и схеме приема индометацина сформировались 2 опытные подгруппы: подгруппа I - прием индометацина I день (17 больных - 34,7$); подгруппа П - прием препарата' 6 дней (32 больных - 65,3$). Эффективность применения индометацина оценивали по скорости купирования клинических симптомов интоксикации и динамике изменения гемостагдческих'свойств крови.

Согласно поставленным цели и задачам исследования всех находившихся под нашим наблюдением больных обследовали в следующие периоды: I - период разгара (при поступлении больных); 2 - период ранней реконвалесценции (4-5дни нормальной температуры); 3 - при выписке (18-21 дни нормальной тегаературы). ' '

Для характеристики состояния тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза использовали следующие методы исследования: 1> Подсчет количества тромбоцитов в мазках крови по Фонио;

2. Исследование агрегационных свойств тромбоцитов по Борн, дополнения В.Г.Лычева;

3. Определение активности факторов протромбннового комплекса по Квину в модификации В.Н.Туголукова (1952);

4. Определение концентрации фибриногена в плазме по Р.А.Рутберг

с модификацией расчета М.А.Котовщиковой и З.Д.Федоровой £1961); 5* Изучение качества фябринового сгустка (тромботест) по М.А.Котовщиковой (1963);

6. Тромбоэластографическое исследование рекальцифицированной цат-раткой шгазш (Хартерт, 1948);

7. Обнаружение фибрик-мокомершос комплексов в плазме следующими тестами:

а) бета-нафтоловый по Каммане и Лайонс (1948);

б) этаноловый по Годел с соавт. в модификации В.Г.Лычева (1975);

в) протамин-сульфатный по Липински с соавт. (1968).

В- качестве физиологических норм по изучаемым гемостатическим свойствам крови использовали данные 29 практически здоровых лиц (доноров), обследованных идентичны!,и методами.

Полученный цифровой материал был обработан методом вариационной статистики (И.В.Поляков, 1975); для оценка достоверности различий применяли t- критерий Стыодента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Прежде всего, мы попытались проанализировать эволюцию ведущих клинических симптомов, тяжести течения и основных осложнений брюшного тифа за период применения антибактериальных средств. Материал исследования составили 120 больных брюшным тифом, находившихся под нашим наблюдением в клинической инфекционной больнице г.Душанбе в

I990-I99I гг.; 158 историй болезни брюшнотифозных больных, лечившихся в этой же больнице в 1988-1989 гг. Длй сравнения использовали литературные данные Т.И.Дмитровской, которая изучала клиническое течение брюшного тифа в республике Казахстан в 1969-1979 гг.

Сравнительный анализ литературного материала с архивным и собственным показал, что частота проявления ведущих клинических симптомов и осложнений брюшного тифа почти не изменилась, следовательно они не утратили своего диагностического'значения. Вместе с тем, в последние годы достоверно реке отмечаются метеоризм, гепатомега-

■ лия, ¿пленомегалия (р/0,01), и наоборот, чаще наблюдаются такие симптомы, как бледность кожных покровов Îp/0,05), бред (р^0,05), тифозный статус (р\>0,05), сухость- языка (р^ 0,05), диарея (р<£ > 0,05), носовые (р^0,05) и кишечные (р^0,05) кровотечения. По нашим данным увеличились число поздногоспитализированных больных (pZ 0,05) и удельный B,eG тяжелых форм брюшного тифа (рА0.05).

Таким образом, за период применения антибактериальных средств в клинической картине брюшного тифа существенных перемен не произошло. Однако более частая регистрация симптомов интоксикации и геморрагических осложнений свидетельствуют :о тенденции к.утяжелению течения заболевания, что подтверждается нарастанием удельного веса тяжелых форм брюшного тифа.

' : Из 120 больных брюшным тифом, находившимися под нашим наблюдением, легкое течение отмечалось у 7 (5,8$), средне-тяжелое - у 80 (66,7$), тяжелое - у 33 (27,5$) больных. При дег^ом течении *бо- ' лёзни температура в 42,9$ случаев не превышала 38 °С, нередко снижаясь без применения этиотропных средств; лихорадочный период длился 10,1 ± 1,41 дней. Интоксикация была маловыраженна, рецидивов и

■ осложнений не наблюдалось.

Средне-тяжелые формы брюшного тифа характеризовались температурой выше 39,1 °С (60$); более .длительным, по сравнению с легкими формами (р/0.01), лихорадочным периодом 15,5 ± 0,83 дней. Чаще, чем при легком течении отмечадись розеолезная сыпь (р/0,01), приглушенность сердечных тонов (р/0,01), метеоризм (р/0,01), ге-патомегалия (р/0,01), диарея (р^0,05). Присоединялись такие симптомы, как бессонница, относительная брадикардия, гипотония, спле-номегалия; у некоторых больных - бред (3,8$), дикротия пульса (12,5%), заторможенность (27,5$), тифозный статус (2,5$). Интоксикация носила умеренно выражений характер и на фоне проводимой эти-отрогщо-яагогенегической терапии купировалась в среднем за 5-6 дней.

При тяже^оц течения температура держалась в пределах 39,1-40°С (51,5^) или вше 40,1 °С (39,4$); лихорадочный период составлял 20,3 ± 1,37 дней, значительно превышал по длительности легкие и средне-тяжелые форма (р/0,01). Достоверно чаще, чем при средне-тяжелом течении наблюдались бессонница (р/0,01), бред (р/0,01), заторможенность (р/0,01), тифозный статус (р/0,01), розеолезная сыпь (р/0,01), приглушешость сердечных тонов (р/0,01), относительная брадикардия и дикротия пульса (р/0,05). гипотония (р/0,01), обложенность языка (р/0,05), болезненность в правой подвздошной области, метеоризм и диарея (р/0,01). Резко выраженный интоксикационный синдром купировался с трудом, нередко в условиях реанимационного отдаления (37,2$).

Как правило, тяжелые формы брюшного тифа протекали с осложнениями. По сравнению со средне-тяжелыми чаще отмечались> пневмония (р/0,01), миокардиты (р/0,05), токсическое поражение печени (р\. 0,05), а также рецидивы (р N,0,05). 7 I больной развилось маточное кровотечение о последующим выкидышем, у 3 - явления менингизма, у

2 - интоксикационный психоз. Наиболее грозными осложнениями были перфоративный перитонит (I больной), инфекционно-токсический шок (3 больных), кишечное кровотечение (5 больных); в 2 случаях заболевание закончилось летальным исходом (от инфекционно-токсического шока и: от кишечного кровотечения),'

I

Рецидивы наблюдались у 16 больных (13,3$), только присредне-тяжелом и тяжелом течениях брюшного тифа. Преобладали ранние (14 больных - 87,5%), которые возникали в среднем на 17,3 ± 1,42 день нормальной температуры с длительностью лихорадочного периода 6,3 ± 0,86 дней. В основном рецидивы протекали легче, лишь у 3 больных (18,8%) были равны по тяжести основной волне заболевания.

У 5 больных (А,2%) брюшным тифом мы наблюдали кишечное кровотечение. В 2 случаях осложнение развилось на 2-ой неделе заболевания, в 1-м - на 3-ей, в 2-х - позже 20 дня болезни. Однократная мелена отмечалась у I больной, 2-4 раза - у 2 больных, более 5 раз - ещё у 2 больных.

Касаясь вопроса о патогенезе развития осложнения, многие исследователи, хотя и не отрицают теорию возникновения кишечных кровотечений вследствие повреждения сосуда при.отторжении некротических масс, в то же время указывают на паренхиматозный характер кишечных кровотечений при тифо-паратифах (К.М.Лисицын, А.К.Ревской, 1988; Д.Д.Зербино, ЛД.Дукасевич, 1989), придавая большое значение нарушению гемостатических свойств крови (Ю.Г.Богблицын,-1972; Д.К. Зубрицкий, 1979; В.А.Постовит, 1988; М.А.Борисова с соавт., 1990; е.а., 1978; &ага:е.а., 1986).

На наш взгляд, различные сроки возникновения кишечного кровотечения у наблюдавшихся нами больных также не могут быть объяснены только нарушением целостности сосудов.

Согласно поставленным цели и задачам исследования у всех больных тифо-паратифозлыми заболеваниями, находившихся под нашим.наблюдением и получавших традиционное лечение, изучали динамику изменений тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза. Близость клинического течения паратифов "А" и "В" дала основание для совместного анализа полученных данных. Результаты лабораторного обследования больных с кишечным кровотечением обрабатывались и изучались отдельно в периоды: I - до; 2 — во вреш; 3 -1-5 дни после остановки кровотечения; 4 - перед выпиской.

При щещщ щ среще-тяже^о^ течениях брюшного тифа в периоде разгара отмечались тромбоцатопения (р^0,01), снижение величины агрегации пластинок (р/0,05), пониженная активность протромбино-вого комплекса (р/0,05), гяперфибриногенемия (р^0,01), повышение степени тромботеста (р^0,05); достоверно укорачивалась временные { "Я", "К", "¿") и увеличивались "сб", ПМА% "Е" параметры ТЭГ. Положительный эганоловый хест определялся у 16,6$ больных легкими формами я.34,4$ - средне-тякеянш; бета-нафтоловый - у 33,3$ и 45,6$ больных соответственно.' Отличия по анализируемым показателям в данный период манду легкими и средне-тяжелыми формами болезни были недостоверны, за исключением тромбоцитопении, более выраженной при средне-тяжелом течении (р.,/0,05).

Полученные данные свидетельствуют о повышении скорости свертывания крови; укорочение "К" и увеличение V " параметров ТЭГ косвенно указывают на тромбинемию» уменьшение "£ " и повышение "МА" и "Е" параметров ТЭГ - на активизацию функциональных свойств тромбоцитов; положительные этаноловый и бета-нафтоловый тесты - на Наличие в плазме продуктов ларакостуляции (заблокированных фибрин-мономерннх комплексов). Тромбинемия, ведущая к формированию раст-

ворямых фябршг-мономерных комплексов, указывает на внутрисосудис-•тое свертывание крови (З.С.Баркаган, 1988).

Таким образом, выявленная гиперкоагуляция представляет собой I стадию ДВС-сявдрома. Понижение активности протромбинового комплекса, количества и агрегационных свойств тромбоцитов не противоречат показаниям ТЭГ и объясняются усиленным потреблением факторов свертывания и пула наиболее активных пластинок на образование множества микротромбов и агрегатов клеток с сохранением в кровотоке старых, токсически поврежденных яда дегранулированннх тромбоцитов (Д.Б.Цукерман, 1987; З.С.Баркаган, 1988). При этом ДВС-синдром может протекать скрыто, клинически ничем не проявляясь (В.П.Балуда с соавт., 1980; Е.П.Иванов, 1983; М.С.Мачабели, 1988), что, по-видимому, наблюдается у наших больных.

Тяжелые формы брюшного тифа в периоде разгара характеризовались выраженным падением количества (р^.0,01), агрегационных свойств (p^O.OI) тромбоцитов и активности протромбинового комплекса (PZ0,01), гилерфибриногенемяей (р/0,01), повышением степени тро-мботеста (р^0,05) и почти не 'отличающимися от нормальных параметрами ТЭГ (р^0,05 для всех величин).' Этаноловый тест был положительным у 5®, бета-нафтоловый -у 58,355 больных.

Полученные результаты свидетельствуют о разнонаправленном изменении изучаемых величин - понижение или нормализация одних и повышение других. По сравнению с легкими и средне-тяжелыми формами более низкими были количество (р/0,05) и агрегация (р/0,01) тромбоцитов, достоверно удлинялись "Я "К", "-¿"и уменьшались " ',' "MA", "Е" параметры ТЭГ; несколько понижался уровень гиперфибрино-генемии (р1 0,05). Активность протромбинового комплекса и степень тромботеста были ниже, чем при легком (р^ 0,05) и средне-тяжелом

(Р\0,05) течениях.

Для острого и подострого ДБС-синдрома характерна фазность течения, при определенных условиях I гиперкоагуляционная фаза может смениться П переходной стадией, в'которую наблюдаются одновременно признаки гипо- и гиперкоагуляши, четче выявляются продукты ларако-агуляшш (М.С.Мачабели, 1988; Е.И.Иванов, 1983; З.С.Барваган, 1988; В.Г.Лнчев с соавт., 1985).

Таким образом, по нашему мненяю, при тяжелом течении брюшного тифа в периоде разгара имеет место П переходная стадия ДВС-синдрома, которая клинически проявляется носовыми кровотечениями (6,1$), кровоподтеками на местах инъекций, микрогематурией.

Существенная роль в развитии ДВС-синдрома принадлежит тромбоцитам (В.Г.Михайлов, 1978; З.С.Барваган, 198ffUoêlee-BstpAauà i/. е.а., 1976; /flateicj â.J-, \ 1978). Доказано, что при сальмонеллез-ной интоксикации эндотоксин вызывает активацию тромбоцитов и дозо-завясимое изменение их функций: низкие концентрации эндотоксина повышают агрегацию, высокие - поникают (Д.Б.Цукерман, 1987). Выраженность интоксикации, а следовательно, тяжесть течения брюшного тифа прямо пропорциональны степени эндотоксинемии (А.А.Еровиченков, А.В.Трегуб, 1985; Т.Т.Литвиненко, 1985; И.В.Рубцов с соавт., 1981). Все вышесказанное, на наш взгляд, способствует смене наблюдающейся при легком и средне-тяжелом течениях I стадии ДВС-синдрома на П стадию у больных с тяжелыми: формами брюшного тифа.

В случаях возникновения у больных брюшным тифом рецидивов динамика изменений гемостатических свойств крови была аналогична легким и средне-тяжелым формам брюшного тифа. В периоде разгара отмечались тромбоцитопения (р/0,01), понижение агрегации пластинок (р/ 0,01) и активности протромбинового комплекса (р/0,05); повы-

шалясь концентрация фибриногена (р/ 0,01) и степень тромботеста

тГ

(р/0,05); достоверно укорачивались все временные и увеличивались V". "МА", "Е" параметры ТЭГ; согласно положительным этаноловому (14,3$) и бета-нафтоловому (28,6$) тестам в плазме обнаруживались продукты паракоагуляции.

Таким образом, характер изменений тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза соответствовал 1'гидеркоагуляционной стадии ДВС-синдрома. Необходимо отметить, что случайное обследование 3 больных за 3-4 дня до развития рецидивного повышения температуры выявило аналогичные периоду разгара изменения коагулограммы и ТЭГ, отрицательные тесты паракоагуляции и достоверно увеличеснную по сравнению с донорскими значениями агрегацию пластинок. Можно предположить, что мы зарегистрировали начало ДВС-синдрома, когда наблюдается гиперагрегация тромбоцитов и не всегда определяются продукты паракоагуляции (Е.И.Иванов, 1983; З.С.Баркаган, 1988; М.С. Мачабели, 1988).

У 5 больных брюшным тифом и I больного паратифом "В" заболевание осложнилось одщдчннм кровотечение^. В периоде разгара до развития осложнения ртмечались выраженные тромбоцитопения (р/0,01); снижались активность протромбинового комплекса (р/0,01), концентрация фибриногена (р/0,05) и степень тромботеста (р/0,05). К сожалению, по остальным показателям в этот период достоверных данных получить не удалось из-за малого количества наблюдений. С началом кровотечения, независимо от объема И' сроков его возникновения в динамике ещё более снижалась количество тромбоцитов (.[/0,01) и. степень тромботеста (р\0,05), повышались активность (вероятно, благодаря викасолу) протромбинового комплекса (р/0,05) и концентрация фибриногена (рЛ0,05), последняя до- нормальных цифр. Отмеча-

лись низшие агрегационные свойства пластинок (р^0,01), достоверно удлинялась временные (особенно "К") и уменьшались "оС", "МА", "Е" параметры ТЭГ; у 66,755 больных определялся положительный этаноло-вый тест, у 100$ - бета-нафтоловый; у 50% - протамин-сульфатный.

Полученные данные свидетельствуют об отчетливой гипокоагуля-ции, которая клинически проявлялась меленой, носовыми.кровотечениями, гематомами.

Таким образом, учитывая клиническую картину, гидокоагуляцион-ные сдвиги в тромбоцитарном и плазменном звеньях гемостаза, выявление заблокированных фибрин-мономерных комплексов в плазме даже протамин-сульфатным тестом, можно говорить о развитии во время кишечных кровотечений Ш стадии ДВС-синдрома, при которой усиленно расходуются все факторы свертывания, наблюдаются тромбоцитопения и тромбоцитопатия потребления.

При паратиФах "А." п "В" в периоде разгара снижались количество (р^/0,01), агрегация (р^0,05) тромбоцитов и активность прот-ромбинового комплекса (р/0,01); повышались концентрация фибриногена (р/0,01) я степень тромботеста (р^0,01); достоверно укорачивались все временные и увеличивались по1", "МА", "Е" параметры ТЭГ; положительный этаноловый тест определялся у 12,5$ больных, бета-нафтоловый - у 43,8%.

Итак, выявленные в периоде разгара тифо-паратифозных заболеваний изменения показателей тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза свидетельствуют 6 развитии ДВС-синдрома. При этом у больных с легкими и средне-тяжелыми формами выявлялась I стадия (гиперкоагуляция) , которая по мере истощения потенциальных возможностей свертывающей системы у больных с тяжелым течением сменялась П (перехо- , дной) стацией ДВС-синдрома. Последнему обстоятельству способствовал

более высокий уровень эвдотоксинемии при тяжелых формах болезни. 7 больных с кишечным кровотечением непосредственно до и на фоне развившегося осложнения.лабораторные показатели указывали на развитие Ш стадии ДВС-синдрома, или коагулопатии потребления.

Из вышесказанного следует, что мажду тяжестью течения тифо-паратифозных заболеваний, выраженностью интоксикационного синдрома и степенью нарушения гемостатических свойств крови существует взаимосвязь. Важная роль в регуляции состояния системы гемостаза я возникновении целого ряда клинических симптомов интоксикации (головная боль, гипертермия, диарея и т.д.) принадлежит простагла-ндинам (И.С.Ажгихин, 1978; С.Д.Варфоломеев, А.Т.Мевх, 1985; »/¿ОлгШ Я, а. е а.; 1973,1975; / Дим*¿¿¿м, 1978),

синтез которых значительно усиливается под действием эндотоксина сальмонелл. Работами С.Т.Пак с соавт. (1981-1990) показано, что нестероидкые противовоспалительные средства (индометацин), ингиби-руя биосинтез лростагланцинов, оказывают купирующее влияние на проявления интоксикации.

Для оценки действия индометацина на клиническое течение и ге-мостатические свойства крови у больных брюшным тифом, последние случайно-выборочным методом были разделены на 2 группы: контрольную (65 больных) и опытную (49 больных), которые различались по способам'купирования интоксикации. Б контрольной группе с зтой целью применялась традиционная дезинтоксикационная терапия, в опытной - дополнительно назначался ингибитор биосинтеза простагланди-нов - индометацин . В ходе исследования сформировались 2 опытные подгруппы: I - прием индометацина I день (17 больных - 34,7$) и подгруппа II - прием препарата 6 дней (32 больных - 65,3$),

Первоначально индометацин назначался один день (подгруппа I)

в нурсовой дозе 150-175 мг по схеме 50-50-50 мг'яля 25-50-50-50мг каждые 4-5 часов. Уже спустя 3-4 часа после приема первой дозы препарата независимо от её величины температура критически снижалась до 35-37 °С (100$), что иногда сопровождалось кратковременными побочными эффектами в виде головокружения (11,8$) и гипотонии (29,4$). Спустя 20 часов - выраженность интоксикации значительно

Л

уменьшалась, реае наблюдались анорексия (р/.0,01), головная боль (р^О.ОП, бессонница (р^0,05), заторможенность (РЛ 0,05), диарея (р</0,01), тошнота и рвота (р^0,05); у всех больных исчезали тифозный статус, бред, относительная брадикардия. Однако через 3648 часов температура вновь резко повышалась и постепенно возвращались все симптомы интоксикации.

Таким образом, индомегацин способен купировать брюшнотифозную

)

интоксикацию в первые же сутки, однако 1-дневнай схема приема препарата малоэффективна ввиду отсутствия у последнего этиотропных свойств.

При обычной схеме лечения больных тяжелыми и средне-тяжелыми формами брюшного тифа темепаргура нормализовывалась в среднем на 6,27 ± 0,36 дни от начала этиотропной терапии. Поэтому период приема ивдометацина был продлен до 6 дней с параллельным назначением этиотропных средств; начальные дозы в связи с побочными эффектами были уменьшены.

Б результате была выработана 6-дневная схема приема индомета-Шша (опытная подгруппа II): 25-25-25-50 мг каждые 2 часа, спустя 7-8 часов по 50 мг х 3 раза/сутки в течение 5 дней. Б первый день суточная доза составляла 175-225 мг, в последующие - 150 мг. При данной схеме динамика купирования интоксикационного синдрома была аналогична наблюдаемой при 1-дневной, однако состояние больных про-

грессивно улучшалось, головокружение и гипотония развились только •у 3 больных. Температура снижалась более плавно, спустя 7-8 часов ' от приема первой дозы индометацина, через 2,12 ± 0,22 дня после начала этиотропной терапии, в среднем на 4 дня раньше, чем при традиционном лечении. Стойкая нормализация температуры дала нам основание для сравнения с учетом степени тяжести опытной подгруппы II с контрольной по клиническим симптомам и гилостатическим свойствам крови в периоды разгара и на 4-5 дни нормальной температуры, что у больных опытной подгруппы II соответствовало дням приема ин-дометацина.

При средне-тяжелом течении брюшного тифа частота проявления основных клинических симптомов в периоде разгара и динамика их изменения к 4-5 дням апирексии в обеих группах были одинаковы. Еме-сте с тем, при дополнительном включении индометацина быстрее купировались головная боль (р^0,01), восстанавливался аппетит (р/,0,05), ! исчезали приглушенность сердечных тонов (р_0,05), обложенность языка (р^0,01), диарея (р£0,05), достоверно укорачивалась длительность лихорадочного периода (р/0,05). У 1 больного развились кратковременные головокружение и гипотония.

При тяжело^ течении в период разгара по клинической картине заболевания обе группы также не отличались. К 4-5 дням нормальной температуры у всех больных отмечалась положительная динамика, но на фоне приема индометацина у больных реже наблюдались головная боль (р^0,05), пониженный аппетит (р^0,05), бессонница (р^0,05), приглушенность сердечных тонов (р_0,05), обложенность языка (р_ 0,05), диарея (р^.0,05), существенно ( на 5,03 дня ) сокращалась длительность лихорадочного периода (р^0,05).

Сопоставляя опытную и контрольную группы больных, мы установи-

ли, что частота возникновения миокардитов была достоверно меньше в группе больных, леченных индометадином. Этот факт мы склонны рассматривать с точки зрения купирования нестероидным противовоспалительным препаратом процесса интоксикации и уменьшения вследствие этого токсического влияния на миокард.

Наш отмечено, что из 49 больных, принимавших индометацин, ни в одном случае не наблюдалось кишечного кровотечения, а также повторных носовых кровотечений. Что касается частоты возникновения рецидивов, то в группе больных, получавших индометацин, они развились в 12,2$ случаев, а среди получавших традиционную терапию - в 15,4$ случаев. Малое количество наблюдений не дает возможности сделать вывод об эффективности индометавдна в отношении предупреждения развития рецидивов. Однако теоретически, учитывая иммуномо-дулирующее дествие этого препарата, такое заключение можно сделать.

Стойкое купирование интоксикационного синдрома у больных брюшным тифом щж 6-дневной схеме приема индометавдна дало нам основание для сравнения опытной подгруппы II с контрольной по динамике изменения гемостатических свойств крови соответственно степени тяжести в аналогичные периоды (разгар, 4-5 дни апирексии, выписка).

Средне-тяжелые формы брюшного тифа в периоде разгара по степени нарушений показателей тромбоцитарного и плазменного звеньев-гемостаза, частоте обнаружения положительных тестов паракоагуляции не отличались от контрольной. При этом агрегационные функции пластинок у больных опытной подгруппы II были достоверно ниже (¡^0,05). К 4-5 дням нормальной температуры отмечалось достоверное падение количества тромбоцитов, более выраженное у больных, получавших ' традиционное лечениа (р^0,05). Величина агрегации, степень тром-ботеста и показатели ТЭГ существенно не изменялись. В этот период

на фоне приема индометацина повышалась до' нормы активность протромбинового комплекса, снижался уровень гиперфибриногенемии (р^О.01), достоверно улучшаясь по.сравнению с аналогичными показателями больных контрольной группы. К выписке динамика изменений изучаемых величин (кроме параметра "-6 ") и их значения в обоих группах существенно не отличались, при этом агрегационные свойства тромбоцитов у больных, принимавших индометацин, улучшались более заметно, не отличаясь к данному периоду от величины агрегации пластинок в контрольной группе.

При тяжелом течении брюшного тифа в периоде разгара характер изменений тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза, частота положительных этанолового я бета-нафтслового тестов были аналогичны в обеих группах и свидетельствовали о наличии у больных II стации ДВС-синдрома. к 4-5 дням нормальной температуры на фоне традиционных методов лечеиия понижались количество тромбоцитов (р^0,05) и активность протромбинового комплекса (р^0.05), и, наоборот, на фоне приема ивдометапина оба показателя несколько увеличивались (рХ0,05 для обоих). При атом отличие между группами по активности протромбинового комплекса было достоверным (р/ 0,05). По тенденции к ивмененяи остальных показателей л их значениям, а также частоте обнаружения положительных тестов паракоагуляции обе группы в этот период принципиально не отличались. Однако при выписке в .динамике изучаемых величин между группами появлялась существенная разница. У больных, получивших традиционное лечение, агрегационные свойства тромбоцитов, и'активность протромбинового комплекса, несмотря на повышение, оставались ниже значений доноров (¡¡¿_ 0,05 для обоих), отмечалось укорочение "К" (р/0,01) и увеличение V " (р/0-,01), 'Ш" и "Е" (р/ 0,05) параметров ТЭГ. В то же время,

в группе¿больных, получавших ивдометацян, агрегацяонная функция тромбоцитов, активность протромбинового комплекса и параметры ТЭГ (кроме V" и " jf") достигали нормы и были достоверно лучше, чем у больных контрольной группы.

Таким образом, при включении иадометацина в обычную схему лечения большее брюшным тифом во время I-II стадий ДВС-синдрома количество тромбоцитов.отличалось большей стабильностью, агрегацион-ные свойства пластинок я показатели плазменного звена гемостаза улучшались достоверно быстрее, чем на фоне традиционной дезинток--сикационной терапии.

Подводя итог нашим исследованиям, следует отметить, что к настоящему времени число больных с тяжелым течением брюшного тифа имеет отчетливую тенденцию к возрастанию. Степень тяжести тифо-па-ратифозных заболеваний определяется выраженностью синдрома интоксикации. Действие эндотоксина Л через систему возбуждения ара-хидонового каскада или ( и ) другими путями ведет к существенному изменению функции различных органов и систем организма и, прежде всего, затрагивает состояние системы гемостаза, в том числе тром-боцитарное и плазменное звенья. Нами показано, что на высоте интоксикации у больных легкими и средне-тяжелыми формами тифо-паратифов и их реоддивов изучаемые параметры гемостаза указывают на I стадию ДВС-синдрома. Однако при утяжелении процесса развивается II стадия, а при высокой степени интоксикации - III стадия ДВС-синдрома. В тех случаях, когда имеет место гипокоагуляция потребления возрастает опасность возникновения геморрагического синдрома, который может проявляться носовыми, маточными и, что особенно опасно кишечными кровотечениями. Следовательно, назначение больным тифо-паратифами ингибитора биосинтеза простагландинов - индометацина - необходимо

не только для снятия или ослабления клинических симптомов интоксикации, но и для возможной профилактики кишечных и других видов кровотечений. Индометацин, восстанавливая агрегационные функции тромбоцитов, благоприятно действуя на плазменное звено гемостаза, задерживает развитие Ш стадии ДВС-синдрома, что позволяет организму реализовать потенциальные возможности для самостоятельного тро-мбирования сосуда в случае нарушения его целостности (брюшнотифозные язвы). Исходя из этого положения, следует полагать, что индометацин с большим успехом может быть применен в ранние сроки болезни, когда реологические свойства крови не столь глубоко изменены и когда резервные возможности ещё сохраняются, а язвы в кишечнике ещё не образуются. Вместе с тем, назначение препарата в периоде развившегося кровотечения (особенно кишечного) вряд ли оправдано, так как это может привести а усилению кровотечения вследствие задержки тромбообразования поврежденного сосуда.

ВЫВОДЫ

1. Клиническое течение тифо-паратифозных заболеваний на современном этапе характеризуется увеличением тяжелых форм, а также учащением развития геморрагических осложнений.

2. В периоде разгара у больных тифо-паратифозными заболеваниями отмечается снижение агрегационннх свойств тромбоцитов соответственно степени тяжести, Агрегационные функции пластинок изменяются и восстанавливаются раныин остальных изучаемых показателей системы гемостаза.

3. В остром периоде тифо-паратифозных заболеваний развивается латентно текущий синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), стадии которого зависят от тяжести

течения болезни: при легких и средне-тяжелых формах наблюдается I стадия, при тяжелых - II стадия.

4. Снижение на высоте интоксикации уровня фибриногена, "об", "МА", "Е". параметров ТЭГ, а также удлинение временных показателей свертывания крови свидетельствуют о вероятности развития III стадии ДВС-синдрома, что может бшь использовано в качестве критерия тяжести заболевания и прогнозирования кишечных кровотечений.

5. Во время рецидивов характер и закономерности изменения показателей системы гемостаза аналогичны наблюдаемым в основную волну заболевания.

6. Включение индометацина в традиционную схему лечения больных брюшным тифом на фоне X—II стадий ДВС-синдрома способствует более .быстрой и качественной нормализации тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза, купированию ведущих клинических симптомов интоксикации и укорочению длительности лихорадочного периода.

Список натздцх; рабдт, опубликованных по теме вдссертащи

1. Оценка эффективности дезингоксикационной терапии при тифо-паратифозной инфекции // Тез. докл. 39-й науч.конт. ТГШ. - Душанбе, 1990. - с.83-84 (Соавт. Н.В.Онойченко, Д.Ф.Дидковская).

2. Анализ поздней диагностики гифо-паратифозной инфекции.//

Мат. 40-й науч.конф. ТГШ. - Душанбе, 1991. - с. 129 (Соавт. Оной-

i

ченко Н.В., Касымова Р.И.).

3. Критерии интоксикации при брюшном тифе.// Мат. 41-й науч. конф. ТГМИ. - Душанбе, 1992. - с.76'(Соавт. Онойченко Н.В., Хусаи-нов О.Х.).

4. Некоторые данные по применению индометацина при брюшном тифе.// Там же. - с. 70-71.