Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клиническое течение и лабораторная диагностика внутриутробных инфекций (хламидийной, микоплазменной, цитомегаловирусной и герпесвирусной у новорожденных детей)

к и СД

2 НОЯ '007

На правах рукописи УДК 616-022.7:631.461.72-05332

ГАЗОВСКАЯ ЛЮДМИЛА АНАТОЛЬЕВНА

КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ И ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ВНУТРИУТРОБНЫХ ИНФЕКЦИЙ

(ХЛАМИДИЙНОЙ, МИКОПЛАЗМЕННОЙ, ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ И ГЕРПЕСВИРУСНОЙ)

У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ

Специальность: 14.00.09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 1997

Работа выполнена н ММЛ им. И.М.Сечеиоиа

Научный руководитель Академик РАМН, профессор А.А.Баранов

Официальные оппоненты: в доктор медицинских наук, профессор Г.А.Лыскина ■ доктор медицинских наук, профессор Н.И.Капранов

Ведущее учреждение Московский ордена Трудового Красного знамени Научно-исследовательский институт педиатрии и детский хирургии МЗ РФ

Защита состоится ] 997 г. в " часов

на заседании диссертационного совета Д.074.05.03 при ММА им. И.М.Сеченова по адресу: Москва, Б.Пироговская ул., дом 2/6

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА по адресу: Москва, Зубовская пл., д. 1

а л нЭЛ&рЛ ,007 Автореферат разослан — ...........-у-------1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

доцент С.И.Эрдес

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. В последние годы все большее внимание педиатров и акушеров -гинекологов привлекают внутриутробные инфекции (ВУИ), неблагоприятно влияющие на течение беременности и развитие плода. По данным экспертов ВОЗ, около 1,5% всех новорожденных инфицированы антенатально вирусом цитомегалии, 3%- интранатально хлами-дией, 0,03%- также интранатально вирусом простого герпеса.

Внутриутробное инфицирование происходит от матери в антенатальном или интранатальном периоде развития плода. Около 2% детей инфицируются внутириутробно и почти 10%- во время родов или сразу после них ( Цинзерлинг А.В., Шастина В.В., 1988, Чебуркин А.В.,1994, Шабалов Н.П., 1996, Абазова Ф.И., 1997).

Причиной внутриутробного инфицирования считают хронически протекающие инфекции у женщин как во время беременности, так и вне ее, отсутствие у плода нормальной микрофлоры, которая обладает антагонистическими свойствами в отношении условно-патогенных бактерий и пассивного иммунитета против этих микроорганизмов, низкую антимикробную активность околоплодных вод (Савичева A.M., 1985, Кешишян Е.С., 1990,Башмакова М.А., 1991)

Во многих случаях новорожденные дети с внутриутробным инфицированием погибают в раннем неонатальном периоде от таких причин, как асфиксия, СДР, внутричерепные кровоизлияния, которые провоцируются инфекцией. При этом наличие инфекционного фактора не всегда диагностируется, что снижает статистический процент смертности от ВУИ.

В то же время, лишь 10% анте- или интранатально инфицированных детей клинически заболевают в неонатальном периоде (Шабалов Н.П.,1996), а у остальных внутриутробное инфицирование в периоде новорожденное™ протекает бессимптомно.

Возбудители могут десятилетиями фиксироваться в тканях организма, вызывая разнообразные реакции: полиморфные признаки незрелости, гипотрофию, нейровегетативные и психические нарушения. У 85% детей может быть длительная вирусная персистенция с бессимптомной вначале клиникой и связанная с ней отсроченная патология: гипертензионно-гидроцефальный синдром, аллергические и аутоиммунные заболевания.

Несмотря на успехи в изучении причин возникновения внутриутробных инфекций, вопросы раннего выявления и профилактики у новорожденного в первые дни жизни сложны и решены не до конца.

Однако не проводилась комплексная оценка факторов риска развития внутриутробных инфекций, включающая анализ анамнестических данных и параметров клинико-лабораторной диагностики (включая молекулярно-биологические методы).

В литературе имеются единичные работы ( Кешишян Е.С., 1990; Ильина И.Д., 1994, Мукашева Г.К., 1995, Фисенко А.П.,1996), посвященные изучению клинической картины и диагностики перинатальных инфекций.

Все изложенное определяет актуальность данного исследования, целью которого является :

разработать принципы клинико-лабораторной диагностики внутриутробных инфекций (хламидийных, микоплазменных, цитомегаловирусных и герпес-вирусных) у новорожденных для определения оптимального диагностического комплекса.

Задачи исследования.

1. Изучить особенности анамнеза, течения беременности и родов матерей и определить факторы риска развития внутриутробных инфекций у новорожденных.

2. Выявить наиболее характерные клинические проявления заболевания в зависимости от возбудителя.

3. Определить комплекс диагностических методов для выявления внутриутробных инфекций (хламидийных, микоплазменных, цито-мегаловирусных, герпес-вирусных) у новорожденных.

4. Разработать программу обследования больных с внутриутробными инфекциями.

Научная новизна.

На основании проведенного анализа анамнестических данных, анализа информативности различных методов клинико-лабораторной диагностики дана оценка факторов риска развития внутриутробных инфекций, вызываемых хламидиями, микоплазмами, вирусами семейства Негрезутс1ае (цитомегаловирус и герпес) у новорожденных детей.

При анализе анамнеза матерей выявлено, что из соматических хронических заболеваний инфекционного генеза чаще других встречались: хронические пиелонефрит, гайморит, тонзиллит.

Акушерско-гинекологический анамнез был отягощен: эрозией шейки матки, эндометритом, кольпитом, сальпингоофоритом, самопроизвольными выкидышами и бесплодием.

Течение беременности и родов осложнилось: угрозой досрочного прерывания, анемией, ранним токсикозом; изменением цвета и запаха околоплодных вод, длительным безводным промежутком.

Проведено сопоставление клинической картины у новорожденных, инфицированных одной или несколькими внутриутробными инфекциями.

В результате проведенного исследования установлено, что наиболее неблагоприятное течение раннего неонатального периода, тяжелые сим-

птомы поражения ЦНС, высокая частота развития инфекционно-воспалительных заболеваний отмечаются у детей со смешанными ВУИ.

Подтверждена диагностическая ценность параллельного обследования иммунологическими и молекулярно-биологическими (в частности ПЦР) методами.

Практическая ценность.

Полученные данные позволили определить факторы риска развития ВУИ (хламидийной, микоплазменной, цитомегаловирусной, герпес-вирусной) у новорожденных детей.

Представлены рекомендации по оценке клинических данных и лабораторных тестов для проведения дифференциально-диагностического исследования различных внутриутробных инфекций.

Показана информативность параллельного проведения иммунологических и молекулярно-биологических методов исследования.

Разработана программа обследования больных с ВУИ.

Внедрение результатов работы в практику и публикации.^ Результаты диссертации внедрены в практику работы отделения патологии новорожденных и недоношенных детей клиники детских болезней ММА имени И.М.Сеченова.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции, посвященной памяти Н.Ф.Филатова, В.И.Молчанова, Ю.Ф.Домбровской, Л.А.Исаевой на кафедре детских болезней Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова 5 июня 1996 года.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 142

страницах и состоит из введения, обзора литературы, 2 глав результатов

собственного исследования, клинических примеров, карты обследования на 4

ВУИ, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиографический указатель литературы включает 249 источников, в том числе 104 отечественных и 145 зарубежных. Работа иллюстрирована 11 таблицами, 3 рисунками.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ.

Материалы и методы исследования.

Работа проводилась на базе кафедры и клиники детских болезней ММА им. И.М.Сеченова (зав. кафедрой Академик РАМН, профессор А.А.Баранов).

Для решения поставленных задач было проведено обследование 140 новорожденных, среди них 86 мальчиков и 54. девочки.

Больные поступали в отделение патологии новорожденных и недоношенных детей (отделение II этапа выхаживания) из акушерских стационаров г.Москвы на 3-9 сутки жизни.

Тщательное изучение соматического, акушерско-гинекологического анамнеза матерей, течения беременности и родов, раннего неонатального периода ребенка позволило предположить у всех больных внутриутробную инфекцию, что потребовало применения специальных методов обследования.

Для определения вида возбудителя и уровня инфицирования всем детям было проведено иммунологическое обследование и 94 -полимеразная цепная реакция.

После определения вида возбудителя все дети были распределены на

пять групп: I группа- дети с хламидийной инфекцией- 32; II группа- дети

с микоплазменной инфекцией - 23; III группа- дети с цитомегаловирусной

или герпес-вирусной инфекциями- 35; IV группа- дети, со смешанными

инфекциями- 29, из них: дети с хламидийно-микоплазменной инфекцией-

11; дети с'.микоплазменно-цитомегаловирусной инфекцией- 7; дети с хла-

5

мидийно-микоплазменио-цитомегаловирусной инфекцией- 5; дети с хла-мидийно-цитомегаловирусной инфекцией- 4; дети с хламидийно-микоплазменно-герпетической инфекцией- 2. Контрольная V группа состояла из 21 ребенка, у которых результаты иммунологического и моле-кулярно -биологического исследований были отрицательными.

Проводился тщательный анализ соматического и акушерско- гинекологического анамнеза матерей. Большое внимание уделялось течению беременности, родов, факторам приводящим к внутриутробному инфицированию.

Клиническое обследование детей включало ежедневную оценку соматического и неврологического статуса ребенка, динамики массы тела, а также использование параклинических методов (общий анализ крови, биохимия крови, общий анализ мочи, исследование уровня общих иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG,). Проводили УЗИ внутренних органов, по показаниям рентгенографию органов грудной клетки, люмбальную пункцию, ЭКГ. Для уточнения поражения ЦНС всем детям проводилась нейросоно-графия.

Оценка физического развития и морфо-функциональной зрелости детей прозодилась с учетом методических рекомендаций Дементьевой Г.М. "Оценка физического развития новорожденных",1984г.

Определение хламидийного антигена проводилось методом прямой иммунофяуоресценции (ПИФ) в мазках клеток, обработанных специальной сывороткой, обладающей типоспецифичностью с Chlamydia соединенной с флуоресцином. Метод является достаточно высоко чувствительным (94,7%) и малотравматичным и позволяет также судить об остроте инфекционного процесса по выявлению вне- и внутриклеточных телец.

Материалом для анализа служили соскобы клеток с задней стенки глотки, а также конъюнктивы и уретры (по показаниям). 6

Реакция связывания комплемента (РСК) является наиболее распространенным методом диагностики микоплазменной инфекции, позволяющим определить специфические антитела (в единичной или парных сыворотках) и их принадлежность к Ig М (что расценивается как показатель "свежей инфекции"), а также выявление в клиническом материале микоплазменных антигенов. Для выявления местных секреторных антител к микоплазмам, используется реакция непрямой гемагглютинации (РИГА).

Реакция непрямой иммунофлюоресценции использовалась как основной метод диагностики вирусных инфекций. На наличие содержания определенных вирусных антигенов исследовались эпителиальные клетки осадка мочи.

Иммуноферментный анализ был использован для определения в сыворотке венозной крови специфических IgM.

Исследования проводились в диагностической лаборатории на базе НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи, 1 клинической инфекционной больницы и в лаборатории диагностики вирусных инфекций НИИ ВП РАМН, заведующая лабораторией, д.м.н. Н.Н.Мальцева.

Обследование новорожденных проводилось в пределах первых 7-15 дней жизни и спустя 10-14 дней после проведения специфического лечения.

Из молекулярно-биологических методов диагностики использовалась полимеразная цепная реакция, которая была разработана в 1985 году американскими учеными (Salki R.K.,Scharf S., Faloona F., Mullis K.B.,1985) и в настоящее время является методом анализа нуклеиновых кислот.

Реакция основана на специфическом ферментативном размножении

конкретного участка ДНК в процессе повторяющихся циклов. Цикл ПЦР

состоит из трех стадий: стадии денатурации двухцепочечной ДНК; стадии

гибридизации ("отжига") праймеров на специфических комплиментарных

7

участках ДНК- матрицы и стадии полимеризации, в которой имеет место специфический синтез новой ДНК на ДНК- матрице.

Статистическая обработка клинического материала представлена в относительных величинах, проведена по формулам, рекомендованным Л.С.Каминским (1964).

Результаты собственных исследований.

В результате клинико -статистического анализа анамнеза матерей было установлено, что большинство детей родились от женщин с неблагоприятным соматическим и акушерско-гинекологическим анамнезом (64,0%), что позволило нам отнести их к группе риска по рождению детей с ВУИ. Возраст матерей составил от 17 до 45 лет, из них 68,8% -от 20 до 30 лет.

Таблица 1. Частота материнских факторов, предрасполагающих к рождению детей с ВУИ, в группах обследованных больных.

Факторы I группа п=32 абс.ч. % II группа п=23 абс.ч. % III группа п=33 абс.ч. % IV группа п=29 абс.ч. % V группа п=21 абс.ч. %

Экстрагениталь-ные заболевания 10 31,3 12 52,2 24 72,7 16 55,2 6 28,6

Гинекологические заболевания 24 75,0 13 56,5 22 66,6 17 58,6 8 38,1

Осложнения беременности 32 100,0 17 73,9 26 78,8 27 93,1 9 42,9

Осложнения родов 21 65,6 13 56,5 17 51,5 21 72,4 1 33,3

При анализе анамнестических данных (табл.1) эксграгенитальная патология диагностирована у 51,4% женщин. Наиболее часто встречались такие хронические инфекционные заболевания как хронические пиелонефрит, гайморит, тонзиллит. Более отягощенным соматический анамнез был у матерей, 8

дети которых были инфицированы вирусами семейства Негреэу1пс1ае (ЦМВ и герпес).

У 60,9% женщин выявлены гинекологические заболевания. Причем, воспалительного генеза у 48,6%. Среди них: эрозия шейки матки, эндометрит, кольпит, хронический аднексит, сальпингоофорит. 15,2% матерей имели самопроизвольные выкидыши, 8,7% -страдали бесплодием, у 2,9% -диагностирована неразвивающаяся беременность, у 3,6% -мертворождение, у 1,4% -гибель плода в первые сутки жизни от врожденных пороков развития. Наиболее отягощенный гинекологический анамнез был у матерей детей, инфицированных хламидиями и вирусами семейства Негреэушске (ЦМВ и герпес). Бесплодием чаще страдали матери детей, инфицированных микоплаз-мами и вирусами семейства НегреБУтёае (ЦМВ и герпес).

Настоящая беременность была первой у 45,7% женщин, у двух из них родилась двойня, повторной -у 54,3%.

Неблагоприятное течение беременности было выявлено у 85,5% женщин. Частыми ее осложнениями были угроза досрочного прерывания -55,8%, анемия -38,4%, ранний токсикоз -33,3%, Обострение хронических заболеваний выявлено у 29,7%, нефропатия -24,6%. ОРВИ в первом триместре беременности перенесли 17,8% женщин, во втором -у 16,6%, в третьем -у 12,3%. Как правило, отмечалось сочетание нескольких видов патологии. У 4,3% в анамнезе был хламидиоз, 1 женщина страдала генерализованным ак-тиномикозом, у 2 во время беременности диагностирована острая ЦМВИ, у 1 -обострение хронической ЦМВИ. При анализе полученных результатов, мы отметили, что у матерей детей, инфицированных хламидиями и со смешанными ВУИ течение настоящей беременности было более осложненным в отличии от матерей детей других групп.

У 59,4% женщин родовой процесс был осложненным. Чаще имело место изменение цвета и запаха околоплодных вод у 18,8%, длительный безводный

| промежуток (свыше 10 часов)- у 16,6%. Быстрые роды были у 13,0% жен-

9

щин, затяжные со слабостью родовой деятельности -у 8,0%. У 3,6% выявлена частичная или полная преждевременная отслойка плаценты. Акушерские пособия и операции применялись в 34,1% случаев.

Таким образом, анализ анамнестических данных матерей показал, что в подавляющем большинстве наблюдений беременность наступала на фоне экстрагенитальной и акушерской патологии, а гестационный процесс протекал с различными осложнениями, что способствовало повышению риска инфицирования плода и новорожденного ребенка. Это позволило прийти к выводу, что все дети, родившиеся от женщин с отягощенным соматическим и акушерско-гинекологическим анамнезом, особенно при сочетании 2-3 неблагоприятных факторов, являются группой риска по внутриутробному инфицированию.

Среди обследованных 92 (65,7%) ребенка родились доношенными, недоношенность I степени диагностирована у 14 (29,2%) детей. Недоношенные преобладали в группе детей, инфицированных вирусами семейства Негрезу1пс1ае ( ЦМВ и герпес) (45,7%) и в группе со смешанными ВУИ (41,4%).

Показатели 1гР. п=32 абс.ч. % 11 гр. п=23 абс.ч. % III гр. п=35 абс.ч. % IV гр. п=29 абс.ч. % V гр. п=21 абс.ч. %

1 2 3 4 5 6

Состояние при рождении: тяжелое средней тяжести удовлетворительное 12 37,5 6 26,1 25 71,4* 25 86,2 5 23,8

20 62,5 16 69,6* 10 28,6 4 13,8 11 52,4

■ 1 4,3 - - 5 23,8

Внутриутробная гипотрофия 7 21,9** 5 21,7 9 25,7 6 20,7 2 9,5

Морфо-функциональная незрелость к сроку геста-ции 2 6,25** 2 8,7 - ■ 1 4,7

Отечный синдром 3 9,4 5 21,7 7 20,0** 4 13,8 1 4,7

Длительная желтуха (> 2 недель) - 2 8,7 16 45,7** 11 37,9 -

Первоначальная потеря массы, превышающая физиологическую 5 15,6 1 4,3 5 14,3** 4 13,8 -

СДР 6 18,75 1 4,3 10 28,6 8 27,6** 1 4,7

Гепатоспленомегалия 30 93,75** 18 78,3 31 88,6** 29 100,0 9 42,3

Инбекционно-воспалительные заболева- 7 21,9 3 13.0 5 14,3 10 34,5** 1 4,75

ния: пневмония конъюнктивит омфалит

14 43,75 10 43,5 14 40,0 19 65,5** 3 14,3

9 28,1 10 43,5 11 31,4 13 44,8** 3 14,3

Врожденные пороки сердца (ДМЖП) 16 50,0 9 39,1 23 65,7** 20 68,9 5 23.8

Продолжение табл. 2.

Задержка закрытия внутриутробных коммуникаций сердечно-сосудистой системы (ОАП, ДМПП) 14 43,75 9 39,1 21 60,0** 19 65,5 8 38,0

Грыжи: пахово-мошоночная пупочная 3 9,4 4 11,4** 3 /0.5 1 4,7

- 2 8,7*** 1 2,8 - -

Пороки головного мозга 1 3,1 2 8,7*** 2 5,7** 2 <5,9 -

Пороки почек - - 3 8,6** 3 /0,5 -

Клинические и эхограсЬи-ческие признаки поражения ЦНС: гидроцефальный с-м 15 46,9 11 47,8 21 60,0** 12 41,4 7 33,3

синдром возбуждения синдром угнетения внугрижелудочковые кровоизлияния кисты в паренхиме кальцинаты 23 71,9** 12 52,2 И 31,4 17 58,6 1 4,7

9 28,1 11 47,8 24 68,6** 12 41,4 -

10 31,25 2 8,6 11 31,4** 8 27,6

7 21,9 5 21,7 11 31,4 10 34,5** 2 9,5

2 6,25 2 8,6 3 8,6**. 3 10,3 -

энцефалит - ■ 2 5,7 2 6,9*** -

Изменения в гемограмме: анемия лейкоцитоз эозинофилия нейтропения моноцитоз 27 84,4* 21 91,0 32 91,4 25 86,2 14 66,6

9 28,1 7 30,4* 14 40,0** 10 43,5 1 4,8

17 53,1** 7 30,4 14 40,0 13 44,8 4 19,0

4 12,5 1 4.3 7 20,0** 6 20,7*** -

24 75,0** 14 60,9 27 77,1** 24 82,8 7 33,3

Примечание: *р<0,001, **р<0,05, ***р>0,05- для диагностически значимых показателей. 12

Анализируя полученные данные (табл.2), мы выявили, что при инфицировании детей вирусами, особенно в сочетании с хламидиями, отмечаются выраженные нарушения в раннем неонатальиом периоде в виде внутриутробной гипотрофии, СДР, отечного и гепатолиенального синдромов, а также чаще выявляются тяжелые признаки поражения ЦНС. Длительная желтуха в большинстве случаев отмечена у детей со смешанными и вирусными инфекциями. При сочетании цитомегаловирусной и/или хламидийной, и/или мико-плазменной инфекций частота инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных возрастает в 1,5 раза. Частота аномалий развития была наибольшей у детей с вирусными инфекциями.

У большинства детей с ВУИ отмечается анемия (85,0% случаев) и более, чем у половины моноцитоз (68,6%). У детей, инфицированных хламидиями, наблюдалась наиболее выраженная, по сравнению с другими группами, эо-зинофилия (р<0,05), развивающаяся к концу 1-2 недели жизни.

При исследовании у 23 новорожденных (из разных групп) содержания общих иммуноглобулинов в сыворотке крови, мы отметили, что у детей, инфицированных вирусами (чаще ЦМВ), отмечается повышение уровня общих иммуноглобулинов класса М и А. Уровень иммуноглобулинов класса в не имел достоверной разницы между анализируемыми группами.

Таким образом, проведение исследования уровня общих иммуноглобулинов в сыворотке крови позволяет выделить детей группы риска с внутриутробным инфицированием цитомегаловирусом.

Проводя клиническую характеристику больных по группам, мы получили следующие данные:

I группу составили 32 ребенка с хламидийной инфекцией. Среди них 18 мальчиков и 14 девочек.

68,75% детей были доношенными и 31,25% -недоношенными. У 7 (21,9%) детей диагностирована внутриутробная гипотрофия, 2 (6,25%) родились с признаками морфо-функциональной незрелости. 13

Состояние детей при рождении в соответствии со шкалой Апгар было оценено следующим образом: 8-9 баллов- 9 детей, 7-6 баллов -11, 5-4 балла -6, ниже 4 баллов -6. Тяжелая асфиксия при рождении была у 12 (37,5%) детей, что потребовало проведения первичных реанимационных мероприятий с применением искусственной вентиляции легких. У 6 (18,75%) детей в течение первых суток жизни развился СДР.

При поступлении в отделение общее состояние у 26 (81,25%) больных расценивалось как тяжелое, 8 (25,0%) детей поступили в состоянии средней тяжести.

У 7 (21,9%) детей была диагностирована пневмония: у 1 ребенка внутриутробная, у 4 -на 6-8 день жизни, у 1 - в возрасте 28 дней и у 1 -в 1 месяц 24 дня.

Кроме пневмонии у детей с хламидийной инфекцией диагностировались и другие инфекционно-воспалительные заболевания: омфалит у 9 (28,1%) больных, конъюнктивит у 14 (43,75%). Следует отметить, что у 1 ребенка отмечалось сочетание всех перечисленных инфекционно-воспалительных процессов, у 7-сочетание конъюнктивита и омфалита, у 1- конъюнктивита и пневмонии.

У всех обследованных больных были выявлены изменения со стороны центральной нервной системы: у 23 (71.9%) детей в виде синдрома возбуждения и у 9 (28,1%) -синдрома угнетения. У большинства больных наблюдалась негрубая очаговая неврологическая симптоматика.

Неонатальный отечный синдром, проявлявшийся отеками лица, нижних конечностей наблюдался у 3 (9,4%) детей. Транзиторная желтуха отмечена у 19 (59,4%) детей, признаки вегето-висцеральных дисфункций (микроциркуляторные нарушения, необильные срыгивания, неустойчивый стул) - у 22 ( 68,75%). Гепатолиенальный синдром диагностирован у 30 (93,75%) детей.

У 16 (50,0%) детей с хламидййной инфекцией диагностирован врожденный порок сердца (ВПС), у 14 (43,75%)- задержка закрытия внутриутробных коммуникаций сердечно-сосудистой системы (ОАП -13, ДМПП -1); у 3 (9,4%)- пахово-мошоночная грыжа; у 1 (3,1%) -порок развития головного мозга (атрофия правого полушария головного мозга).

При НСГ у 15 (46,9%) больных диагностирован гидроцефальный синдром, у 10 (31,25%) -внутрижелудочковые кровоизлияния, у 7 (21,9%)- кисты в области паренхимы мозга, у 2 (6,25%) -кальцинаты.

Анемия обнаружена у 27 (84,4%) детей, лейкоцитоз - 9 (28,1%), эозино-филия -17 (53,1%), моноцитоз - 24 (75,0%).

При проведении иммунологических исследований 26 (81,25%) больным, специфические антитела (^ М) выявлены у всех обследованных. Диагностическими мы считали титры для СДгасЬотайв 1:32, для С.рпеитошае 1:128. Антитела к СЛгасЬотаЙБ в титре 1:32 обнаружены у 6 детей, в титре 1:64 - у 6, 1:128 -у 5,1:512 -у 1, 1:4096 - также у 1. К С.рпеитошае антитела выявлены в титре 1:128 у 4 больных, 1:256 -у 1, 1:512 -у 2. У 2 детей одновременно определялись диагностические титры антител к СЛгасЬотайв и С.рпеитошае; у 2 других в диагностическом титре антитела выявлены только к , С.ЦасЬотаиз (1:64), титр антител к С.рпеитошае был недиагностическим (1:16). У 1 ребенка были выделены все три виды хламидий (СдгасИотаПз, С.рпеитошае, С.рэкас«) в диагностических титрах, что позволило нам, учитывая анамнестические и клинико-лабораторные данные, поставить диагноз генерализованной инфекции.

8 детей были обследованы на обнаружение антигена СДгасЬота^Б. Из них в мазках соскобов с конъюнктивы антиген был выделен у 6 детей, а в со-скобах из уретры -у 2, что позволило им также поставить диагноз хламидий-ной инфекции.

У 71,9% больных, наряду с серологическими методами обследования, хламидийная инфекция подтверждена и методом ПЦР. -15

Таким образом, клиническая картина детей с хламидийной инфекцией характеризуется длительным, двусторонним, гнойным конъюнктивитом или сочетанием нескольких инфекционно-воспалительных заболеваний (чаще конъюнктивита и омфалита); гепатолиенальным синдромом, изменениями со стороны ЦНС преимущественно в виде синдрома возбуждения, гидроце-фального синдрома. Данные изменения сопровождаются анемией, моноцито-зом, эозинофилией, которая чаще развивается в конце 1-2 недели жизни.

II группу составили 23 ребенка с микоплазменной инфекцией. Мальчиков было 15, девочек-8.

78,3% детей родились доношенными, 21,7% -недоношенными. У 5 (21,7%) детей диагностирована внутриутробная гипотрофия, 2 (8,6%) родились с признаками морфо-функциональной незрелости.

Состояние детей при рождении в соответствии со шкалой Апгар было оценено следующим образом: 8-9 баллов -7 детей, 7-6 баллов -10, 5-4 балла -3, ниже 4 баллов -3. Тяжелая асфиксия при рождении была у 5 (21,7%) детей. У 1 (4,3%) ребенка в течение первых суток жизни развился СДР.

При поступлении в наше отделение общее состояние у 14 (60,9%) больных расценивалось как тяжелое, 9 (39,1%) детей поступили в состоянии средней тяжести.

У 47,8% детей диагностированы инфекционно-воспалительные заболевания. Омфалит у 10 (43,5%) детей, конъюнктивит также у 10 (43,5%), пневмония -у 3 (13,0%). У 8 (34,8%) детей отмечалось сочетание инфекционно-воспалительных заболеваний, чаще всего конъюнктивита и омфалита.

Изменения со стороны центральной нервной системы имели место у всех больных: у 12 (52,2%) детей в виде синдрома возбуждения, у 11 (47,8%) -синдрома угнетения. У 8 (34,8%) больных наблюдалась негрубая очаговая неврологическая симптоматика.

Отечный синдром наблюдался у 5 (21,7%) больных. Затяжное течение желтухи отмечено у 2 (8,7%) детей. Гепатолиенальный синдром выявлен у 18 (78,3%) детей.

ВПС в группе детей с микоплазменмой инфекцией диагностирован у 9 (39,1%) детей, задержка закрытия внутриутробных коммуникаций сердечнососудистой системы (ОАП -9) -также у 9 (39,1%); у 2 -порок развития головного мозга (синдром Денди -Уокера, незрелость мозговой паренхимы).

При НСГ гидроцефальный синдром имел место у 11 (47,8%) больных, кисты в области паренхимы -у 5 (21,7%), внутрижелудочковые кровоизлияния и кальцинаты -у 2 (8,6%).

При анализе гемограмм нормохромная анемия выявлена у 21(91,3%) ребенка, моноцитоз -у 14 (60,9%), лейкоцитоз и эозинофилия -у 7 (30,4%).

Для выявления микоплазменной инфекции всем больным были проведены иммунологические методы исследования, 73,9%-параллельно с методом ПЦР.

При иммунологическом обследовании (метод РСК и РИГА) специфические сывороточные антитела к микоплазмам в диагностическом титре 1:64 были выявлены у 6 детей, в частности к M.hominis - у 2, к M.pneumoniae -у 4.

Антиген M.hominis определялся у 10 больных, M.pneumoniae - также у 10, U.urealiticum -у 9. Из них у 9 больных имело место одновременное обнаружение антигенов нескольких видов микоплазм. Так сочетание M.hominis и U.urealiticum было у 3 детей, M.hominis и M.pneumoniae- у 3, M.pneumoniae и U.urealiticum -у 1, всех трех видов микоплазм -у 2.

У 4 больных имело место одновременное обнаружение антигенов и специфических антител в диагностическом титре. У 10 больных при выявлении антигенов, уровень специфических антител был низким (1:8, 1:16) или они не определялись. Все эти дети обследовались в возрасте 5-10 дней.

Таким образом, течение раннего неонатального периода у детей с микоплазменной инфекцией было более благоприятным, в сравнении с детьми

17

других обследованных групп. В клинической картине чаще имели место сочетания инфекционно-воспалительных заболеваний (конъюнктивита и омфа-лита), симптомы поражения ЦНС (почти с равной частотой как симптом возбуждения, так и симптом угнетения), гепатолиенальный синдром. В сравнении с другими группами, у детей с микоплазменной инфекцией чаще определялись пороки развития головного мозга. Лабораторные изменения характеризовались более частой анемией и моноцитозом.

В III группу вошло 35детей, цитомегаловирусной или герпес-вирусной инфекциями. Среди них 22 мальчика и 13 девочек.

54,3% детей родились доношенными, 45,7%- недоношенными. У 9 (25,7%>) детей диагностирована внутриутробная гипотрофия.

Состояние детей при рождении в соответствии со шкалой Апгар было оценено следующим образом: 8-9 баллов- 5 детей, 7-6 баллов -20, 5-4 балла -3, ниже 4 баллов -7. Тяжелая асфиксия при рождении была у 13 (37,1%) детей. У 10 (28,6%) детей в течение первых суток жизни развился СДР.

При поступлении в наше отделение общее состояние у 30 (85,7%) больных расценивалось как тяжелое, 5 (14,3%) детей поступило в состоянии средней тяжести.

Диагностированы: пневмония у 5 (14,3%) детей (все больные с острой ЦМВИ), конъюнктивит -у 14 (40,0%) (у 12 с ЦМВИ и у 2 с герпес-вирусной инфекцией), омфалит - у 11 (31,4%) ( у 9 с ЦМВИ и у 2 с герпес-вирусной инфекцией). Сочетание инфекционно-воспалительных заболеваний отмечалось у 7 (20,0%) детей: у 4 (11,4%)-конъюнктивита и омфалита, у 2 (5,7%) -конъюнктивита и пневмонии, у 1 (2,9%) -омфалита и пневмонии.

У 16 (45,7%) детей было выявлено затяжное течение желтухи (в среднем желтуха купировалась на 22,1+_5,9 день жизни).

Изменения со стороны центральной нервной системы по типу синдрома угнетения были у 24 (68,6%) больных, умеренно выраженный синдром воз-18

буждения -у 11 (31,4%) больных. Негрубая очаговая неврологическая симптоматика и необильные срыгивания имели место у 14 (40,0%) детей.

Отечный синдром наблюдался у 7 (20,0%) больных. Явления атопиче-ского дерматита имели место у 4 (11,4%) больных ЦМВИ. Гепатолиенальный синдром диагностирован у 31 (88,6%) ребенка.

У 23 (65,7%) больных диагностирован ВПС, у 21 (60,0%)- задержка закрытия внутриутробных коммуникаций сердечно-сосудистой системы (ОАП -19, ДМПП -2); у 4 (11,4%) - пахово-мошоночная грыжа; у 2 (5,7%) -порок развития головного мозга (у 1 с герпес-вирусной инфекцией -синдром Денди-Уокера и у 1 с острой ЦМВИ -атрофия левого полушария); у 3 (8,6%) с острой ЦМВИ-пороки почек.

Эхографические признаки энцефалита выявлены у 2 (5,7%) больных (оба ребенка с острой ЦМВИ), у 21 (60,0%) -гидроцефальный синдром, у 20 (57,1%)- изменения в области талямусов, у 11 (31,4%) -внутрижелудочковые кровоизлияния, у 11 (31,4%)- кисты в области паренхимы, у 3 (8,6%) -кальцинаты.

При анализе гемограмм нормохромная анемия выявлена у 32 (91,4%) детей, моноцитоз -у 27 (77,1%), лейкоцитоз и эозинофилия -у 14 (40,0%), ней-тропения -у 7 (20,0%), тромбоцитопения -у 4 (11,4%).

При проведении иммунологического исследования в сыворотке крови специфический антицитомегаловирусный ^ М выявлен у 13 больных; ^ О с одновременным определением ЦМВ в лимфоцитах крови и осадке клеток мочи -у 9; только ^ lg М- у 4; ^ С+ М+ ЦМВ в лимфоцитах крови -у 2; ^ М+ЦМВ в осадке клеток мочи - у 3.

ЦМВ в лимфоцитах крови обнаружен у 17 больных, в осадке клеток мочи - у 19, слюны -у 1. Из них одновременное определение ЦМВ в лимфоцитах крови и осадке клеток мочи имело место у 10 больных. У 6 детей определялись только цитомегаловирусные клетки без обнаружения у них специфического антицитомегаловирусиого иммуиоглобулипа, а у 2 наоборот, нмяклсн

19

специфический аитицитомегаловирусный иммуноглобулин, при отсутствии цитомегаловирусных клеток.

С помощью метода ПЦР ЦМВИ выявлена у 96,8% новорожденных.

Антигерпетический специфический ^ М (к ВПГ-1 и 2) был выявлен у 1 больного. У 1 обнаружен антиген ВПГ- 1, у 2 -антиген ВПГ -1 и 2. С помощью метода ПЦР герпес -вирусная инфекция выявлена у всех больных.

Таким образом, клиническая картина детей, инфицированных вирусами семейства НегреБУшёае (ЦМВ и герпес-вирус), как правило, характеризуется затяжным течением желтухи (более 3 недель), частым развитием СДР, ранним возникновением пневмонии, гнойным, односторонним, быстро купирующимся конъюнктивитом, атопическим дерматитом, гепатоспленомегали- » ей, синдромом угнетения ЦНС. При рождении у детей данной группы чаще диагностировалась внутриутробная гипотрофия. При лабораторном обследовании выявляется анемия, моноцитоз, нейтропения. Тромбоцитопения определялась чаще у больных данной группы.

IV группу составили 29 детей со смешанными внутриутробными инфекциями. Среди них с хламидийно-микоплазменной инфекцией- 11; с мико-плазменно-цитомегаловирусной инфекцией -7; с хламидийно-микоплазменно-цитомегаловирусной инфекцией -5; с хламидийно-цитомегаловирусной инфекцией -4; с хламидийно-микоплазменно -герпетической инфекцией - 2.

Мальчиков было 17, девочек -12. У 20,7% детей диагностирована внутриутробная гипотрофия, чаще при сочетании хламидийной и микоплазмен-ной инфекции- у 19,0%.

Состояние детей при рождении в соответствии со шкалой Апгар было оценено следующим образом: 8-9 баллов -у 7 детей, 7-6 баллов -13, 5-4 балла -3, ниже 4 баллов -6. Тяжелая асфиксия при рождении была у 8 (27,6%) детей. У 8 (27,6%) больных развился СДР. 20

При поступлении в отделение общее состояние у 26 (89,7%) больных расценивалось как тяжелое, 3 (10,3%) детей поступило в состоянии средней тяжести.

У всех детей IV группы были диагностированы инфекционно-воспапительные заболевания, что в 1,5-3 раза чаще относительно больных других групп. Так конъюнктивит выявлен у 19 (65,5%) детей, омфалит - у 13 (44,8%), пневмония -у 10 (34,5%). У 13 (44,8%) детей отмечалось сочетание инфекционно-воспалительных заболеваний, чаще всего конъюнктивита и омфалита.

Анализируя полученные данные, мы отметили, что более осложненным ранний неонатальный период был при сочетании цитомегаловирусной, хла-мидийной и микоплазменной инфекций.

Следует отметить, что при любом сочетании с хламидийной инфекцией частота инфекционно-воспалительных заболеваний выявляется значительно чаще.

Изменения со стороны центральной нервной системы имели место у всех больных: у 17 (58,6%) детей в виде синдрома возбуждения и у 12 (41,4%) - по типу синдрома угнетения. У 12 (41,4%) больных наблюдалась негрубая очаговая неврологическая симптоматика.

Отечный синдром наблюдался у 14 (48,3%) больных. Затяжное течение желтухи отмечено у 11 (37,9%) детей (желтуха купировалась на 18,9 + 2,9 день жизни). Гепатолиенальный синдром выявлен у всех детей.

У 20 (68,9%) больных диагностирован ВПС, у 19 (65,5%)- задержка закрытия внутриутробных коммуникаций сердечно-сосудистой системы (ОАП -18, ДМПП -1); у 3 (10,3%) -пахово-мошоночная грыжа; у 2 (6,9%) -порок развития головного мозга (гипоплазия височных долей, тела и валика тела; атрофия мозга); у 3 (10,3%) -пороки почек.

Мы также отметили, что при сочетании хламидийно-микоплазменно-цитомегаловирусной инфекций частота аномалий развития увеличивается в 1,5 -2 раза.

При НСГ гидроцефальный синдром выявлен у 12 (41,4%) больных, кисты в области паренхимы мозга- у 10 (34,5%), внутрижелудочковые кровоизлияния- у 8 (27,6%), кальцинаты -у 3 (10,3%), эхографические признаки энцефалита - у 2 (6,9%).

При анализе гемограмм анемия выявлена у 25 (86,2%) детей, моноцитоз -у 24 (82,8%), лейкоцитоз- у 10 (43,5%) и нейтропения - у 6 (20,7%).

При проведении иммунологических исследований специфические антитела к хламидиям выявлены у 20 (90,9%) детей. Антитела к СЛгасЬотайв в титре 1:32 обнаружены у 1 ребенка, в титре 1:64-уЗ, 1:128-у 7, 1:256 -у 1.К С.рпеитотае антитела выявлены в титре 1:128 у 7 больных, 1:256 -у 1. У 4 детей одновременно определялись диагностические титры антител к СдгасИотайз и С.рпеитотае; у 3 детей были выделены все три вида хлами-дий (СдгасЬотайБ, С.рпеитотае, С.рБкасЫ), но в диагностическом титре были лишь антитела к СДгасЬотаШ.

Антиген СЛгасЬотаПэ в мазках соскобов из уретры был выделен у 1 ребенка при наличии у него диагностического титра антител. У 3 детей при обнаружении диагностических титров антител, антиген не выявлен.

Методом ПЦР хламидийная инфекция была выявлена у 8 детей; у 6 из них параллельно подтверждена иммунологическими методами обследования.

При иммунологическом обследовании специфические сывороточные антитела к микоплазмам в диагностическом титре 1:64 были выявлены у 8 детей, в частности к М.Ьогттэ-у 4, к М.рпеитошае -у 2, к и.игеа1Шсит -у 2.

Антиген М.Ьогшшз определялся у 11 больных, М.рпеитошае - у 5, и.игеаПпсит -у 9. Из них у 6 больных имело место одновременное обнаружение антигенов нескольких видов микоплазм. Так сочетание М.Ьогшшэ и 22

U.ureaUticum было у 3 детей, M.hominis и М.pneumoniae- у 1, М.pneumoniae и U.urealiticum -у 1, всех трех видов микоплазм -у 1.

У 4 больных имело место одновременное обнаружение антигенов и специфических антител в диагностическом титре. У 14 больных при выявлении антигенов, специфические антитела не определялись.

Параллельно с иммунологическими методами обследования, методом ПЦР микоплазменная инфекция была выявлена у 6 детей.

При проведении иммунологического исследования в сыворотке крови специфический антицитомегаловирусный Ig М выявлен у 4 больных; Ig G с одновременным определением ЦМВ в лимфоцитах крови -у 1; только Ig G+ Ig М- у 1; Ig G+ Ig М+ ЦМВ в лимфоцитах крови -у 3; Ig G+ Ig М+ЦМВ в осадке клеток мочи - у 2.

ЦМВ в лимфоцитах крови обнаружен у 9 больных, в осадке клеток мочи - у 7, слюны -у 2. Из них одновременное определение ЦМВ в лимфоцитах крови и осадке клеток мочи имело место у 5 больных. У 4 детей определялись только цитомегаловирусные клетки без обнаружения у них специфического антицитомегаловирусного иммуноглобулина, а у 1 наоборот, выявлен специфический антицитомегаловирусный иммуноглобулин, при отсутствии цитомегаловирусных клеток.

С помощью метода ПЦР ЦМВИ выявлена у 5 новорожденных.

Антигерпетический специфический Ig М (к ВПГ -1 и 2) был выявлен у 1 больного. У 1 обнаружен антиген ВПГ- 1 и у 1 -антиген ВПГ -1 и 2. Методом ПЦР герпес -вирусная инфекция выявлена у 2 больных.

Таким образом, анализ клинико-лабораторных данных позволил нам предположить, что ведущими симптомами у детей со смешанными ВУИ являются: более тяжелое состояние при рождении, частые инфекционно-воспалительные заболевания, выраженная гепатоспленомегалия, признаки поражения ЦНС чаще в виде симптома возбуждения, недостаточное нарастание массы тела, анемия, выраженный моноцитоз, нейтропения и лейкоцитоз.

23

V контрольную группу составили дети в количестве 21, результаты иммунологического и молекулярно-биологического обследования на внутриутробные инфекции у которых были отрицательными. Мальчиков было 14, девочек- 776,2% детей родились доношенными, 23,8% недоношенными. У 2 (9,5%) детей диагностирована внутриутробная гипотрофия, 1 (4,7%) родился с признаками морфо-функциональной незрелости.

Состояние детей при рождении в соответствии со шкалой Апгар было оценено следующим образом: 8-9 баллов -у 7 детей, 7-6 баллов - 9, 5-4 балла -3, ниже 4 баллов -2.Тяжелая асфиксия при рождении была у 4 (19,0%) детей. Лишь у 1 (4,7%) ребенка диагностирован СДР, развившийся в течение первых • суток жизни, тогда как у больных I, III и IV групп он определялся в 4-6 раз чаще.

Отечный синдром у детей контрольной группы встречался в 2-4 раза реже, чем у детей с ВУИ. Первоначальная потеря массы тела у детей данной группы не превышала физиологические нормы.

При поступлении в отделение общее состояние у 5 (23,8%) больных расценивалось как тяжелое, у 11 (52,4%) -средней тяжести, у 5 (23,8%) -удовлетворительное.

Анализируя частоту инфекционно-воспалительных заболеваний у детей - контрольной группы, мы отметили, что пневмония была диагностирована у 4,75% детей, что в 3-7 раз реже, в сравнении с больными других групп; конъюнктивит -у 14,3%, что в 3-4,5 раза реже; омфалит -у 14,3%, что в 2-3 раза реже.

Аномалии развития также встречались в 3-4 раза реже, относительно детей других групп. Пороки головного мозга и почек у детей V группы не выявлены.

При анализе симптомов поражения ЦНС, нами выявлено, что у 4,7% детей имел место симптом возбуждения. У большинства больных наблюдалась 24

негрубая очаговая неврологическая симптоматика. По данным НСГ у 9,5% детей выявлены кисты в паренхиме головного мозга, у 33,3% -гидроцефальный синдром. Частота данных эхографических изменений в данной группе была в 1,2 -3 раза ниже, чем у детей других групп.

Гепатолиенальный синдром диагностирован у 42,9% детей, что в 2-2,5 раза реже в сравнении с другими больными.

При анализе гемограмм нормохромная анемия обнаружена у 66,6% детей, моноцитоз - у 33,3%, эозинофилия -у 19,0%, лейкоцитоз -у 4,8%.

Таким образом, анализ клинических и лабораторных исследований показал, что течение периода новорожденности в данной группе было более благоприятным, чем у детей с ВУИ.

У ряда новорожденных, имеющих отягощенный анамнез и клинические признаки внутриутробной инфекции, были получены отрицательные результаты иммунологического обследования и положительные при постановке ПЦР, что еще раз доказывает необходимость параллельного проведения иммунологического и молекулярнс-биологического методов обследования.

Всем детям с ВУИ, в зависимости от этиологического фактора, проводилось этиотропное лечение антибактериальными препаратами из группы макролидов (сумамед, биаксин, макропен, эритромицин) или линкосомидов (собелин), специфическими иммунными средствами (цитотек, антицитомега-ловирусный иммуноглобулин) и поливалентными иммуноглобулинами (пентаглобин, сандоглобулин).

После лечения повторное обследование было проведено у 26,9% детей, у всех получены отрицательные результаты.

Выводы.

1. Дети, родившиеся от женщин с отягощенным соматическим и аку-шерско-гинекологическим анамнезом, включающим 2 и более неблагоприятных фактора (в том числе и инфекционного генеза), составляют группу риска по внутриутробному инфицированию.

2. У новорожденных детей внутриутробная гипотрофия чаще развивается при поражении вирусами семейства Негрезушс1ае (цитомегаловирус и герпес) и хламидиями.

3. Ассоциация внутриутробных инфекций (вирусных, микоплазмен-ной) с хламидийной ведет к осложненному течению раннего неонатального периода и увеличивает частоту инфекционно-воспалительных заболеваний в 1,5-2 раза.

4. Сочетанное внутриутробное инфицирование вирусами семейства Негрезушс1ае (цитомегаловирус и герпес) с хламидийной и микоплазменной инфекциями, приводит к более тяжелому поражению центральной нервной системы у новорожденных детей, а также увеличивает частоту легочной патологии.

5. Увеличение уровня общих иммуноглобулинов класса М и А в сыворотке крови, анемия, повышенное количество моноцитов в анализах периферической крови позволяет выделить детей группы риска с внутриутробным инфицированием.

6. Для диагностики внутриутробных инфекций необходимо использование комплексного обследования новорожденных, включающего параллельное проведение иммунологических и молекулярно -биологических методов исследования.

Практические рекомендации.

• В родильных домах и в отделениях патологии новорожденных необходимо выделять детей группы риска по развитию внутриутробных инфекций и проводить им комплексное клинико-лабораторное обследование. К группе риска следует относить детей, от женщин с отягощенным соматическим и акушерско-гинекологическим анамнезом, включающим 2 и более неблагоприятных фактора (в том числе и инфекционного генеза).

• Новорожденным с внутриутробной гипотрофией, тяжелыми поражениями центральной нервной системы и в случаях развития у них пневмонии, показано обследование на ВУИ (цитомегаловирусную, герпес-вирусную, хламидийную и микоплазменную).

• При выявлении в клиническом анализе крови анемии в сочетании с моноцитозом необходимо провести обследование на ВУИ. При определении эозинофилии, возникающей в конце 1-2 недели жизни ребенка, следует исключить хламидийную инфекцию.

• Для диагностики ВУИ необходимо проведение как иммунологических (РПИФ, РНИФ, РСК, РИГА) так и молекулярно-биологических методов обследования.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Особенности диагностики и лечения хламидийной инфекции на современном этапе // Тезисы III Российского национального конгресса "Человек и лекарство". -Москва. 1996. -с. 172 (соавторы Капранова Е.И., Белоусова H.A., Нагибина Н.С., Мельникова Е.В., Соколова Т.А.)

2. Неспецифическая иммуностимулирующая терапия у новорожденных с внутриутробными инфекциями // Тезисы III Российского национального конгресса "Человек и лекарство". -Москва.1996. -с. 130 (соавторы Геппе H.A., Капранова Е.И., Белоусова H.A., Нагибина Н.С., Мельникова Е.В., Соколова Т.А.)

3. Хламидийные инфекции у новорожденных и недоношенных: новые подходы к лечению // "Клинический вестник".-1996.-№3.-с.67 (соавторы Фисенко А.П., Луговской Д.Е., Сахарова А.Е., Соколова Т.А.)

4. Современные аспекты лечения внутриутробных инфекций у новорожденных // "Эпидемиология и инфекционные болезни".-1997.-№1.-с.23-26 (соавторы Геппе H.A., Белоусова H.A., Нагибина Н.С., Мельникова Е.В., Соколова Т.А.)

5. Клиническое течение и диагностика внутриутробных инфекций у новорожденных //Журнал "Эпидемиология и инфекционные болезни".-1997.-№1.-с.27-30 (соавторы Геппе H.A., Белоусова H.A., Нагибина Н.С., Мельникова Е.В., Соколова Т.А.)

6. Клиническое течение некоторых внутриутробных инфекций (ВУИ) у новорожденных // Тезисы IV Российского национального конгресса "Человек и лекарство". -Москва.1997. -с.116 (соавторы Баранов A.A., Капранова Е.И., Белоусова H.A., Мельникова Е.В., Соколова Т.А., Нестеренко О.С.)

ВНИЭРХ. Заказ 857. Тираж 100