Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Клиническое изучение противорвотных препаратов -антагонистов S-HT3 рецепторов (зофран, китрил, напобан) при цитостатическои терапии злокачественных опухолей

■. г СД 2 1 АПР 1Я97

На правах рукописи

КИРСАНОВ Александр Григорьевич

Клиническое изучение протлворвотных препаратов -антагонистов 5-1ГТ, рецепторов (чофран, китрил, напобан) при цитостатической терапии злокачественных опухолей.

14.00.14 • Онкология

Автореферат

диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва • 10!>7

Работа выполнена и Онкологическом научном центре РАМН (директор -академик РАМН Н.Н.Трапезников).

Научный руководитель:

доктор меднцннскнх наук М.РЛичиницер

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.И.Борисов доктор медицн'к кнх наук, Л1.1>.1>ычкоп

Ведущая организация: Научно-исследовательский институт диагностики и хирургии МЗ МП РФ

Защита диссертации сосгоичо'Г^/^ 1997 г.

на заседании специализированного Ученого Совета (К.001.17.01) при

ОНЦ РАМII (Москва, 115478, Каширское ш„ 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ОНЦ РЛМ11. Автореферат разослан

Ученый секретарь специализированного Ученого Совета доктор медицинских наук, профессор В.С.Турусов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Рвота и тошнота являются наиболее частыми побочными эффектами при цнтостатнческой химиотерапии' злокачественных опухолей. Нее противоопухолевые препараты по способности вызывать рвоту разделяются на три группы: со значительным, средним и незначительным рвотным эффектом. Проведение высокоэметогеннон химиотерапии до последнего времени было трудной лечебной задачей. Интенсивная рвота и резкая тошнота приводили к снижению доз препаратов, необходимых дли достижения лечебного эффекта, отказу от продолжения лечения, значительному ухудшению качества жнзнн больных.

В таблице 1 показана классификация цнтостатических препаратов в зависимости от их способности вызывать рвоту (высоко-, средне- и слабо-эметогенные препараты).

В течение многих лет дая предупреждения рвоты в клинической практике применялся метоклопрамид. Лечебный эффект достигался у 40 -50 % больных, если вводились высокие дозы. Такое применение метокло-прамида, наряду с недостаточным нротиворвотным эффектом, приводило к серьезным побочным эффектам, н частности экстрапнрамидным расстройствам.

К настоящему времени метоклопрамид сохранил свое значение только при слабо- и среднеэмстогенной химиотерапии.

Серьезный прогресс и предупреждении рвоты и тошночы связан с введением в медицинскую практику антагонистов рецепторов серотонпна (5-НТ3) - опдансетрона (зофран). трописетрона (навобап) и гранисстропа (кчприл).

Их лечебный эффект и минимальные побочные эффекты обусловлены высоконзбнрательным блокированием 5-НТ, рецепторов, играющих важную роль в механизмах рвотного рефлекса.

Однако, вопросы применения этих препаратов остаются изученными недостаточно. При применении этих лекарств возникли новые закономерности, характеризующие цнтостатичсскую рвоту и тошноту, требующие изучения. Среди них: характеристика рвоты п тошноты в первые 24 часа (острый период) и в последующие дни 2-0 (отложенный период), взаимоотношение контроля рвоты в острый и отложенный период, роль различных факторов, характеризующих химиотерапию и организм больного, н др. Актуальным является изучение комбинации препаратов-5-НТ;, антагонистов с кортикостерондами. При изучении методов рационального применения про-тиворвотных препаратов необходимо использование современной научной методологии клинических исследований.

Рациональное применение зофрана, навобаиа и кнтрила может улучшить результаты противоопухолевой химиотерапии за счет введения лечебных до 1 цитостати'кон и сохранить качество жизни онкологических больных.

Таблица I

Частота развития рвоты при введении различных цитостатических препаратов Gel 1)|)|>т11вор»от11Мх лекарств

Частота развития рвоты Противоопухолевые препараты

> 90 % ¡Доплати г 5и мг/м* Циклофосфан > 1.5 г/м2 Кармустин > 250 мг/м2 Дакарбазин Эмбихин Стрептозотоцин

60 - 90 % Карбоплатин Кармустин S 250 мг/м2 Цисплатин < 50 мг/м1 Циклофосфан > 750 - < 1.5 г/м2 Доксорубнцин > 60 мг/м2 Метотрексат> 1 г/м2 Прокарбазин (натулан)

30 - 60 % Циклофосфан < 750 мг/м2 Доксорубнцин 20 - 60 мг/м2 Эпирубицнн £ 90 мг/м2 Гексаметнлмеламин Идарубмцин Ифосфамнд Метотрексат 250 - 1000 мг/м2 Мптоксантрон > 15 мг/м2

10-30% Доцетаксел (таксол) Пацмгакссл(таксотер) Этопозид 5-фторурацил Гемцмтабии Метотрексат > 50 - < 250 мг/м2 Митомпцин

< 10 % Блеомицин Бусульфан Хлорамбуцил Гидроксимочевина Мскнрексаг < 50 мг/м2 Мслфалаи Tum >я1шн (Зпнбласмш Винкристин Павел ьбии

Целью исследования яатяется клиническое изучение эффекта против рвоты и тошноты зофрана, навобана , кнтрила, комбинации кнтрила с дексаметазоном. Наряду с оценкой эффективности, целью научного исследования является подробная характеристика рвоты и тошноты при применении протнворвотных лекарств и определение факторов, влияющих па результаты.

В соответствии с наюженноп целью исследования fiu.ni поставлены следующие задачи:

1. Дать подробную клиническую характеристику эффекта зофрана, навобана и кнтрила против острой и отложенной рвоты и тошноты.

2. Оценить эффект зофрана, навобана и кнтрила при многократных курсах химиотерапии.

3. В рандомизированном исследовании сравнить эффективность кнтрила и комбинации кнтрнл + дексаметазон.

4. Провести анализ факторов, влияющих па результаты применения зофрана, навобана, кнтрила.

Научная новизна. Впервые проведено изучение эффективности новых протнворвотных препаратов - 5-Н'П, антагонистов (зофран, илпобан, китрил) при различных режимах высокоэметнческон цнтостатнческон химиотерапии, широко используемых в онкологической практике в России.

В рандомизированном исследовании впервые проведена оценка кнтрила в сравнении с комбинацией нитрил + дексаметазон при цнтостатнческон химиотерапии.

При использовании новых методических решений проведен анализ факторов, влияющих на результаты применения протнворвотных препаратов в острый и отложенный период при проведении многократных курсов цнтостатнческон химиотерапии.

Научно-практическое значение. Разработаны рекомендации но рациональному использованию зофрана, навобана и кнтрила. Полученные результаты составили основу дня решения Фармакологического комитета России об использовании зофрана, навобана н кнтрила в медицинской практике.

Рекомендовано для практического применения использование комбинации кнтрила н дексаметаэона при высокоэметическон химиотерапии с учетом большего эффекта по сравнению с нитрилом.

Выявлены некоторые факторы, влияющие на достижение эффекта против рвоты п тошноты. Среди них, переносимость лечения в первые 24 часа, возраст, употребление алкоголя, и др.

Дтя будущих научных исследований мот' иметь важное значение установленные закономерности достижения противорвотного и протпвотош-нотного эффекта. Полученные данные будут содействовать развитию методологии оценки и применения протнворвотных лекарств.

Апробация диссертации. Диссертация апробирована 14 февраля 1997 года на совместной научной конференции отделений комбинирован-

ных методов лечения, химиотерапии, клинической фармакологии и химиотерапии, химиотерапии гемобластозов, хирургической диагностики опухолей.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ. Результаты доложены на 18 международном Конгрессе по химиотерапии, III Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Европейской школе по онкологии «Поддерживающая терапия у онкологических больных».

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста, содержит 57 таблиц и 2 рисунка. Состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», 3 глав с изложением результатов, обобщающей главы «Обсуждение полученных результатов» и выводов.

Список литературы включает 206 источников, в том числе 27 отечественных и 179 иностранных.

j

I. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Проведено клиническое изучение трех препаратов - 5-НТ3 антагонистов (зофран, китрил, навобан) у 151 больных с различными злокачественными опухолями в период 492 курсов химиотерапии.

Зофран получили 49 больных, навобан - 59 больных, китрил - 22 больных, китрил + дексаметазон - 21 больной. Рандомизация больных на группы использована в исследовании китрил ± дексаметазон.

Сведения о возрасте, ноле больных, локализации первичной опухоли приведены в таблице 2.

Таблица 2.

Характеристика больных, получивших зофран, навобан, китрил

Сведения о больных Число больных %

Общее чисто больных 151

Пол женщины 71 47

мужчины 80 53

Возраст до 40 лет 52 34.4

41-50 лет 46 30.5

51-60 лет 37 24.5

старше 60 лет 16 10.6

Локализация первичной опухоли

рак яичка 47 31.1

рак яичников 38 25.2

рак легкого 30 19.9

рак молочной железы 16 10.6

рак пищеварительного тракта 10 6.6

другие опухоли 10 6.6

Противорвотные препараты получили приблизительно равное число женщин п мужчин (71 и 80 больных). Значительное число Сольных было ц возрасте до 40 лет, а также в группе 41-50 лет. Чисто больных в возрасте 51-60 лет - 37, старше 60 лет - 16. Бальные имели злокачественные опухоли раатпчной локализации (рак яичников, яичка, легкого и др.). Следует отметить, что во всех случаях противорвотные препараты были применены при 1 линии химиотерапии.

При всех курсах химиотерапии использована доза цнеплатина 80-120 мг/м2 в сочетании со среднеэметогешюП или слабоэметогеннои химиотерапией. 84 курса лечения проведено цисплатимом в сочетании со среднеэме-тогенными лекарствами (цнклофосфан 600 мг/м2, адрпамнцпн > 50 мг/м3), 408 курсов включали цпенлатнн и слабозметическис препараты. У всех больных проведено не менее двух курсов лечения.

Режим I: цисплатпн 80-100 мг/м2, в/в + цнклофосфан 600-1000 мг/м1', в/в i адрнамнцнн 40-50 мг/м2, в/в. Все препараты вводились в день 1.

Режим II: цнеплатин 80 мг/м2, в/в + адрнамнцнн 50 мг/м2, в/в (пли фарморубицнн 100 мг/м2, в/в или новлнтрон 8 мг/м2, в/н). Все препараты вводились в день 1.

Режим III: цисплатпн 100-120 мг/м2, в/в день 1 + зтопозид 100 мг/м2, в/в, дни 1-5 ± блеомицин 15-30 мг, в/в, дин 1, 3, 5.

Режим IV: нндран 1 мг/кг, в/в, день 1 +■ 5-фторурацпл 400 мг/м\ в/в, дни 1-4 + гпдреп 1г/м2, мероральпо, дни 1-4 цнеплатии 100 мг/м2, в/в, день 5.

Режим V: цисплатпн 80-100 мг/м2, в/в + 5-фторурацил 600 мг/м2, в/в ± митомицин С 8-10 мг/м2, в/в ± адрнамнцнн < 40 мг/м2, в/п. Все препараты вводились в день 1.

Зофран применяли в дозе 8 мг внутривенно Препарат растворяли в 100 мл физиологического раствора хлорида натрия и вводили в течение 15 минут, завершая инфузню за 15 минут до введения цнеилатина. В дни 2-6 зофран назначали иероральпо в дозе 8 мг дна раза в день, утром и вечером, ежедневно

Навобан вводили в дозе 5 мг внутривенно. Препарат' растворяли в 100 мл физиологического раствора хлорида натрия и вводили в течение 15 минут, непосредственно до нистатина В дни 2 6 навобан натачали перо-ралыю по 5 мг, ежедневно, утром.

Китрил использопати в дозе 3 мг, растворяли в 15 мл физиологического раствора хлорида натрия и вводили внутривенно в течение 30 секунд непосредственно до циеилатнпа.

В группе больных, получивших китрил + дексамста ton, использоваш ту же методику введения китрнла, а дексаметаэон 8 мг вводили внутривенно (в 20 мл физиологического раствора хлорида натрия), медленно, за 10 минут до цпеплапша.

Лабораторные тесты до и на 7 день включали определение биохимических показателей (крсатшшн, мочевина, билирубин, ACT, АЛТ), а также общий анализ крови.

Больным до введения, через 24 часа н в день 7 измеряли частоту пульса, артериальное пяялгннр, температуру тела.

В день лечения больному выдавался лист наблюдения для регистрации (1) времени пояатешш тошноты и рвоты, (2) каждого эпизода рвоты, (3) длительности н выраженности тошноты и рвоты1 п течение 24 часов. Обычно больные в течение первых 24 часов находились в клинике. Больной получат дневник на дни 2-6 дня повседневной регистрации всех проявлений тошноты и рвоты, других симптомов в отложенный период.

При аначизе результатов были использованы следующие критерии по оценке эффекта против рвоты в так называемый "острый период" - первые 24 часа после химиотерапии и в последующие дни со 2 по 6 на основе обобщенной оценки за каждые 24 часа - "отложенный период" (таблица 3). Кроме того, составляли общее заключение о переносимости химиотерапии в острый и отложенный период.

Таблица 3.

Критерии оценки эффекта против рвоты

Jod >ран

Критерии Характеристика рвоты

Полный эффект Рвоты нет

Значительный эффект 1 - 2 эпизода рвоты

Умеренный эффект 3 - 5 эпизодов рвоты

Без эффекта Более 5 эпизодов рвоты

Навобан

Полный эффект Рвоты нет

Частичный эффект 1 - 4 эпизода рвоты

Без эффекта Более 4 эпизодов рвот'ы

Kin рил

Полным эффект Рвоты нет

3 нам и тел Ы1 ы й эффе к г 1 ЭНН Н)Д pBOl м

Незначительный эффект 2 - 4 эпиюда рвоты

Без эффекта Более 4 эпизодов рвоты

II. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

1. Изучение эффективности кнтршш против ркоты и тошноты при цитостатпческой химиотерапии.

Проведено изучение эффективности нитрила при самостоятельном применении и в сочетании с декеаметазоиом у больных в период 117 курсов химиотерапии.

В рандомизированное исследование включались больные с раччичны-ми злокачественными опухолями, прежде не получавшие цнтостатическую химиотерапию, при планировании не менее двух курсов цнеилатина в дозе > 80 мг/м2 + другие препараты. Все цнтостатическпе препараты вводились только в течение одного дня, интервалы между курсами химиотерапии составляли 3-4 недели.

В исследование не вклкЭчачпсь больные со значительными нарушениями функции печени илр почек (по биохимическим показателям), при налпчпн тошноты и рвоты в течение одной недели до химиотерапии, с клиническими проявлениями метастазов в мозг, кишечной непроходимости, акптной язвенной болезни, с одновременным приемом психотропных препаратов, бензодиазепннов, больших транквилизаторов, одновременной лучевой терапией, приемом других протнворвотных лекарств.

Кнтрил был применен у 22 больных в период 61 курса лечения, китрил в сочетании с дексаметазоном использован у 21 больного при 56 курсах лечения.

Анализ прогиворвотного эффекта кнтрнла в первые 24 часа представлен в таблице 4.

Таблица 4

Рвогя в первые 24 часа (кнтрил или кнтрил + дексаметаюн, анализ всех курсов)

Эффект кнтрил(61 курс) юпр дексам (56 ку т 1 етазон кои)

число курсов II ■ число курсов

Полный (число эпизодов - 0) 33 54 1 38 67 8

Значительный (число эпизодов - 1) 7 11 5 10 179

Полный + значительный 40 65 6 48 85 7

Незначительный (число эпизодов 2 - 4) 20 з; я 14 3

• Отсутствие эффекта (число эпизодов - 4) ! 1 6 - -

Полный эффект в первые 24 часа (день введения цнтостаIичеекпх препаратов) при всех курсах лечения достигнут в Г>1.1 % с.гучаск (,'!.Ч курса) при введении нитрила и и 67,7 X случаев (38 курсов) при введении

комбинации нитрила и дексаметазона; значительный эффект -11,5 % и 18 %, незначительный - 32,8 % и 14,3 %, соответственно.

При анализе группы с полным и значительным эффектом установлено статистически достоверное улучшение результатов при дополнительном использовании дексаметазона (85.7% и 65.6%, р < 0.02). Отсутствие эффекта (число эпизодов рвоты > 4 за 24 часа) наблюдалось лишь при одном курсе лечения.

Влияние кнтрила и комбинации китрил + дексамртазон на время появления рвоты в первые 24 часа представлено в таблице 5.

^Таблица 5

Время появления рвоты при использовании нитрила или комбинации китрил + дексаметазбн (24-часовой анализ)

Число эпизодов рвоты Протнворвот-ные препараты Всего Время после химиотерапии (часы)

0-6 6- 12 12- 18 18-24

число курсов % число курсов % число курсов % число курсов %

1 -4 и более Китрил 28 7 25.0 8 28.6 2 7.1 II , 39.3

Китрил + дексаметаган 18 I 5.6 5 27.8 6 33.3 6 33.3

Из таблицы видно, что наряду с уменьшением частоты рвоты при использовании комбинации китрил + дексаметазон по сравнению с кцтри-лом (рвота при 28 и 18 курсах, соответственно) наблюдается уменьшение случаев возникновения рвоты в первые 6 часов в группе китрил + дексаметазон (5,6% по сравнению с 25%, р < 0.01).

Противорвотный эффект кнтрила и его комбинации с, дексаметазо-ном сохраняется па высоком уровне при повторных курсах лечения.

При анализе первого и всех курсов лечения полный эффект - 59,1% и 54,1% (китрил); 61,9% и 67,8% (китрил + дексаметазон) (таблица 6).

Максимальным противорвотным эффектом можно считать полный контроль рвоты в острый и отложенный период.

Такой результат был получен при 59,1% случаев после первого курса и 50,8% при анатиэе всех курсов в группе с китрилом; 61,9% и 66,1% в группе китрил +• дексаметазон (таблица 7).

Таблица б

Рвота в первые 24 часа при использовании китрила или комбинации китрил + дексамстачон (анализ первого и всех курсов химиотерапии)

Эффект Китрил 22 б-ных (61 курс) Китрил + дексаметазон 21 б-ной (56 курсов)

I курс Псе курсы 1 курс- Нее курсы

число курсов % число курсов % число курсов °/о число курсов %

Полный (число эпизодов - 0) 13 59.1 33 54 1 13 61 9 38 67.8

Значительный (число эпизодов -1) 4 18.2 7 11 5 5 23 8 10 17.9

Полный + значительный 17 77.3 40 65.6 18 85 7 48 85.7

Незначительный (число эпизодов 2-4) 5 22 7 20 , 32 8 3 14 3 8 14.3

Отсутствие эффекта (число эпизодов >4) - - 1 1.6 - - - -

Таблица 7

Анализ полного нротнворвотного эффекта при использовании китрила или комбинации китрил + дсксаметазон в первые 24 часа и в отложенный период

Полный эффект 1 к\рс 11 к\рс Все курсы

против рвоты Лечение

число % число % число %

наблюдений наблюдений наблюдений

24-часовой пе-

риод + отло- К 13 59 1 9 40 9 31 50.8

женный период

к+д 13 61 9 16 76 2 37 66 1

Только'24-

часовой период К 13 59 1 10 45 5 33 54.1

К+Д 13 61 9 16 76 2 38 67.7

Только отло-

женный период к 13 59 1 ч 40 9 36 59 0

К+Д 15 71 4 1К ^5 7 39 69 6

К -кигрнл

К+Д- китрил » дексачета юн

Выявлено соотношение полного эффекта в первые 24 часа и результатов в отложенный период (таблица 8). Видно, что при полном контроле

рыОТы! " ГЛр"1ДС 24 'J*"*^ J2 рооуттотл 11ЛПЛП1 innntifin «гт»тг\»»т?о птттлмлри ting

рвота наблюдалась только в 27,3% случаев. Если рвота возникала в первые 24 часа, то в отложенный период она наблюдалась значительно более часто, в 57% случаев. Это закономерность повторяется и в группе китрил +■ дексаметазон (21% и 50%).

Таблица 8

Характеристика отложенной рвоты при использовании шггрила или комбинации китрил + дексаметазон в зависимости от переносимости химиотерапии в первые 24 часа (анализ всех курсов лечения)

Группа больных Лечение Число курсов Отложенная (> 24 часа) рвота Число эпизодов рвоты за 24 часа и % наблюдений Длительность рвоты (число и % наблюдений)

число курсов % 1 2-4 1 день 2-3 дня

Без рвоты в первые 24 часа К 33 0 27.3 2 (22 .2 %) 7 (77.8 %) 4 (44.4 %) 5 (55.6 %)

К+Д 38 8 21.0 3 (37.5%) 5 (62.5 %) 4 (50.0 %) 4 (50.0 %)

С рвотой в первые 24 часа К 28 16 57 0 12 (75 0 %) 4 (25.0%) 12 (75 0 %) 4 (25.0 %)

К+Д 18 9 50 0 5 (55 6 %) 4 (44.4 %) 5 (55.6 %) 4 (44.4 %)

Общая группа К 61 25 41 0 14 (56 0 %) II (44.0 %) (64 0 %) 9 (36 0 %)

К+Д 56 17 30.0 8 (47 1 %) 9 (52.9 %) 9 (52.9 %) 8 (47.1 %)

К - китрил

К+Д - китрил +- дсксамета юн

Изучено ашяние некоторых факторов на возникновение рвоты. Влияние употребления алкоголя на достижение эффекта китрила и комбинации китрил + дексаметазон представлено в таблице 9. В группе с кит-рилом полный эффект был чаще у больных, употребляющих апкоголь незначительно и умеренно, по сравнению с теми больными, кто его не употреблял. Это относится как к острой, так и к отложенной рвоте. Такой вы-

вод сделан для группы больных, получивших кнтрпл. Однако, в группе китрнл + дексаметазон достоверных различий не получено.

При анализе значения возраста больных было выделено две группы: до 50 лет н старше 50 лет (таблица 10). В группе больных старше 50 лет при применении комбинации кнтрила с дексаметазоном полный эффект против рвоты в первые 24 часа достигался чаще, чем в группе больных, моложе 50 лет - 55,6% и 90%, соответственно (р < 0.02). Эта закономерность сохраняется и в отношении отложенной рвоты.

Таблица 9

Эффективность китрнля или комбинации китрнл + дексаметазон в зависимости от употребления алкоголя

Употребление алкоголя Число больных Число курсов Противорвотная терапия Рвота в первые 24 часа Отложенная рвота

полный эффект % полный эффект %

Незначительно + умеренно 9 30 кнтрил 18 60 0 20 66.7

5 14 кшрил ' дексаметазон 10 71 4 К) 71 4

Не употребляют 13 31 китрнл 15 48 4 16 51 6

6 42 китрил + дексаметазон 28 66 7 29 69 0

Таблица 10 Эффективность китрила или комбинации нитрил + декспмет;! зон и зависимости от возраста больных

Возраст больных Число больных Чисто курсов Противорвотная терапия Рвота в первые 24 часа Отложенная рвота

полный аффект 54^3 полный аффект 21 %

до 50 лет 12 35 Китрнл 19 60.0

12 36 Китрнл + дексаметазон 20 55.6 23 63.9

старше 50 лет 10 26 Китрнл 14 53.8 15 57.7

9 20 Китрнл + дексаметазон 18 90.0 16 80.0

Таким образом, установлена высокая эффективность китрила и доказано, что доииЬЛс;;;;с дс::сг.:.:ета?оня улучшает результаты его применения при проведении высокоэметогенной цитостатической химиотерапии.

2. Изучение эффективности напобана против рвоты и тошноты при цитостатической химиотерапии.

Изучена эффективность навобана для предупреждения рвоты и тошноты у 59 больных в период 202 курсов химиотерапии цнеплатином в сочетании с другими цитостатическими препаратами.

Результаты изучения противорвотного действия навобана даны в таблице 11.

Таблица 11

Рвота в первые 24 часа у больных, получивших навобан (анализ всех курсов)

Эффект 59 больных (202 курса)

число курсов %

Полный 131 64,8

Частичный 64 31,7

Полный + частичный 195 96,5

Без эффекта 7 3,5

Полный прогиворвотный эффект при анализе в первые 24 часа достигнут при 131 (64,8%) курсах химиотерапии. Частичный эффект - при 64 (31,7%) курсах. Общая частота эффекта - 96,5%.

При этом следует помнить, что представление о частичном эффекте навобана включает число эпизодов рвоты от 1 до 4 (более широкие критерии по сравнению с китрилом и зофраном).

Навобан был неэффективен только период 7 (3,5%) курсов химиотерапии. Противорвотный эффект навобана пр)1 анализе I и II курсов оказался сходным.

Полный эффект получен при 76,3% и 62,7% курсов, полный + частичный эффект - 100% н 98,3% курсов.

Проведен анализ возникновения рвоты в отложенный период - после 24 часов от введения цисплатина. Полный эффект получен в 68,8 % курсов, частичный эффект - в 31,2 % (таблица 12).

В таблице 13 дан анализ появления частоты отложенной рвоты с учетом переносимости лечения в первые 24 часа. Отмечено, что при полном контроле рвоты в первые 24 часа, отложенная рвота развилась только в 22,1% случаев. В то же время, в группе больных с частичным или недостаточным контролем рвоты в первые 24 часа, отложенная рвота возни-

кала значительно чаще - в 47,9% случаев. Различия статистически достоверны (р < 0.001).

Таблица 12

Отложенная рвота (после 24 часов) при использовании навобана

Эффект ' 59 больных (202 курса)

число курсов %

Полный 139 68.8

Частичный 63 31 2

Полный + частичный 202 100.0

Без эффекта - -

Таблица 13

Характеристика отложенной рвоты при ппедении навобана п зависимости от переносимости химиотерапии и первые 24 часа (все курсы)

Группа больных Число курсов Отложенная рвота (после 24 часов) Интенсивность рвоты (число и % наблюдений) Длительность 01Л0ЖС1ПЮИ рвогм (число и % наблюдений)

число курсов % 1 эпизод (незначитель -ная) 2-4 эпизода (выраженная) 1 день 2 - 4 дня

бсч pilOlbl в первые 24 часа 131 29 22 1 17 (58 6 %) 12 (41 4 %) 21 (72 4 %) 8 (27 6 %)

с рвогой в первые 24 часа 71 34 47 9 21 (61 8 %) 13 (38.2 %) 18 (52 9 %) 16 (47.1 %)

В таблицу 14 показана частота максимального полного эффекта у +ех' же больных при обобщенном анализе 24-часового и отложенного периода.

Результаты показывают, что полный противорвотный эффект (н первые 24 часа и последующие дни) достигался в (54,4% случаен при I курсе лечения, в 52,5% при II курсе и в 53,9% случаев при анализе всех курсов. Таким образом достигнутый лечебный результат не изменялся при многократных курсах лечения.

Проведенный анализ контроля рвоты в первые 24 часа и в последующие дни в зависимости от пола. и возраста при применении навобана не вы>ш11л ьлнммим лих факгоров. Не отмечено так же значения локализации опухоли и режимов химиотерапии в отношении противорвотного эффекта навобана.

Проведенное исследование установило высокую эффективность навобана для предупреждения рвоты и тошноты .при высокоэметогенной цито-статической химиотерапии.

I

Таблица 14

Анализ полного протииорпотпого эффекта навобана в первые 24 часа и в отложенный период

I

Полный эффект против рвоты 1 курс И курс Все курсы

число наблюдений % число наблюдений % число наблюдений %

24 - часовой 38 64.4 31 52.5 Ю9 ; 53.9

период + отложенный

период 1

Только 24 - 45 76.3 37 62.7 131 64.8

часовой период

Только 45 76 3 39 66 1 139 68.8

отложенный

период

Л. Изучение эффективности зофрана прогни рвоты и тошноты при цитостатическон химиотерапии.

Зофрап использовати в лечении 49 больных с различными злокачественными опухолями, получившими химиотерапию цисплатином в комбинации с другими цитостатическими препаратами. Общее чисто курсов химиотерапии составило 173.

Результаты противорвотного действия зофрана даны в таблице 15.

Полный противорвотный эффект в первые 24 часа наблюдался в 50,9% случаев (88 курсов), значительный эффект (1-2 эпизода рвоты) в 27,7% (48 курсов), умеренный (3-5 эпизодов рвоты) в 16,2% (28 курсов). Общее число полного и значительного эффекта составило 78,6%. Лишь в 5,2% (9 курсов) применение зофрана оказатось неэффективным.

Таблица 15

Рпота п первые 24 часа у больных, получивших зофран (анализ всех курсом)

' Эффект 44 больных (173 курса)

число курсов %

Полный 88 50,9

Значительный ' 48 27.7

Полный + значительный 136 78 6

Умеренный 28 16,2

Без эффекта 9 5.2

Следует отметить, что использование этой дозы зофрана (8 мг) при повторных курсах лечения было несколько менее эффективно. Как известно, этого не наблюдается при применении зофрана в более высокой дозе 24 - 32 мг.

В таблице 16 представлен анализ предупреждения возникновения отложенной рвоты после 24 часов от введения цнеилатина. Полный эффект получен при 42,8 % курсов, полный + значительный эффект - при 89,6 % курсов, неэффективным .течение было в 2,3% случаев.

Таблица 16

Эффект зофрана дня предупреждении отложенной рнотм (после 21 часов)

Эффект 49 больным (173 курса)

число клреои "»

Полный 74 42 8

Значнтел ьный 81 46 8

Полный т значительный 155 89 (,

Умеренный 1>ез эффекта 14 4 8 1 2 \

Таким рбразом, зофран в дозе 8 мг оказался высокоэффективным как в отношении предупреждения острой, так и отложенной рвоты. Эффективность юфрана в первые 24 часа ним.та на во шпкновенне отложенной рвоты (таблица 17)

Отложенная рвота наблюдалась при 90 (Г>7.2 %) щ 173 курсов химиотерапии ОI мечена четкая корреляция между частотой отложенной рвоты и эффектом Зофрана в первые 24 часа Так. отложенная рвота возникала в 29,5% курсов, если в первые 24 часа был достигнут полный эффект. Наоборот, если в первые 24 часа наблюдалась рвота, то частота отложенной

рвоты составила 85,9 %. Различия статистически достоверны (р < 0.01). Из таблицы также можно установить, что применение зофрана привело к значительному уменьшению интенсивности и длительности отложенной рвоты.

Таблица 17

Характеристика отложенной рвоты при введении зофрана и зависимости от переносимости химиотерапии в первые 24 часа

(все курсы)

Группа больных Число к\рсов Отложенная рвота (после 24 часов) Интенсивность рвоты (число и % наблюдений) Длительность отложенном рвоты (число и % наблюдений)

число курсов % 1-2 эпизода 3-5 эпизодов 1 день 2-3 дня

без рвоты в первые 24 часа 26 24.5 19 (73.1 %) 7 (26.9 %) 17 (65.4 %) 9 (34.6 %)

с рвогом в первые 24 часа .45 7 Л Х5 Ч 45 (61.6 %) 28 (38.4 %) 30 (41.1 %) 43 (58.9 %)

Таблица 18

Анализ полного нротиворвотпого эффекта зофрана в первые 24 часа и в отложенный период

Полный эффект против рВ01Ы 1 курс 11 курс Все курсы

число наблюдении % число наблюдении % число наблюдений %

24 - часовой период > отложенный 21 42 9 17 34 7 62 35 8

период

Только 24 - 35 7! 4 25 510 88 50 9

часовом период

Только отло- 32 65.3 21 42 9 74 42 8

женным период

Полный эффект против рвоты (непосредственной и отложенной) при 1,11 и при всех курсах лечения достигнут в 42,9 %, 34,7 % и в 35,8 %, соответственно (р > 0.05) (таблица 18). Переносимость химиотерапии (острая и отложенная рвота) была лучше при 1 курсе, чем при И курсе и всех курсах: 71,4 %, 51 %, 50,9 %, соответственно (р < 0.02, острая рвота) и 65,3 %, 42,9 %, 42,8 %, соответственно (р < 0.02, отложенная рвота).

Проведен анализ влияния пола и возраста на результаты применения зофрана. При этом статистически достоверных различий между возрастными группами н зависимости от иола больных не установлено.

Зофран в дозе 8 мг при цптостатнческон терапии с высокоэмето-генным действием обладает значительной активностью. Однако, эта доза зофрана не является достаточной дтя сохранения высокой частоты эффекта при повторных курсах.

Проведен аначиз влияния китрила ± дексаме-газон, зофрана п навоба-на в отношении снижения частоты возникновения и интенсивности тошноты.

Дополнительное введение дексаметазона усиливало эффект китрила. В первые 24 часа тошнота, которая сопровождала рвоту, наблюдалась при введении китрила при 45,9% курсов, при комбинации китрил+дексаметазон при 32,1% курсов (р < 0,05). Тошнота без рвоты была в двух группах при 24,6% и 33,9% курсов, соответственно (р > 0.05).

В отложенный период получена та же закономерность в отношении тошноты, сопровождающей рвоту (44,3% и 28,6%, р < 0.05). .

Возникающая тошнота была незначительной в обеих группах, как в первые 24 часа, так и в отложенный период.

При применении зофрана тошнота без рвоты в первые 24 часа отмечена в 26,6% случаев, тошнота с рвотой - при 49,1% курсов.

В 89,3% всех наблюдений тошнота была незначительной, с хчнтель-ностью менее 4 часов.

В отложенный период при применении зофрана тошнота без рвоты отмечена в 31,2% курсов, тошнота с рвотой ■ в 48,6%. курсов Также как и в первые 24 часа, в отложенный период преобладала кратковременная тошнота (89,1% случаев).

При использовании навобана в первые 24 часа тошнота без рвоты наблюдалась при 32,2% курсов, тошнота с рвотой - при 35,1% курсов. В 89% всех случаев возникновения тошноты она была кратковременной (менее 4 часов).

В отложенный период тошнота без рвоты появилась при 38,6% курсов, тошнота с рвотой - при 31,2% курсов. Обычно тошнота была кратковременной (94,3%)

Таким образом, при применении китрила * дексамстазон, навобана и зофрана достигается снижение частоты и дтнтельностн тошнот/,;.

Проведенное изучение эффективности иротинорвотных препаратов из группы антагонистов рецепторов серотонина при шлеокоэметогенной химиотерапии злокачественных опухолей пока кию, что зофран, навобан, кит-

рил ± дексаметазон обладают высокой активностью в отношении предупреждения или уменьшения рвоты и тошноты. При этом препараты этой группы хорошо переносимы и не вызывают серьезных побочных эсЫЬектов. Ос::се;;ь;с ¿«ичшимерности, характеризующие их лечебное действие, являются сходными.

Выводы

1. Противорвотные препараты из группы антагонистов - 5-НТ3 рецепторов - зофран, навобан и китрил при высокоэметическон химиотерапии (цисплатин 80-120 мг/м2 + другие цнтостатические препараты) у 151 больного (492 курса) показали высокую эффективность и обеспечили хорошую переносимость лечения.

2. В острый период (24 часа после химиотерапии) зофран 8 мг, навобан 5 мг, китрил 3 мг при внутривенном введении обеспечивали полный противорвотный эффект при проведении 50,9 %, 64,8 % и 54,1 % курсов, соответственно.

Полный + значительный эффект (1-2 эпизода рвоты) получен в 78,6% курсов при введении зофрана, в 65,6 % курсов при введении китрила. Полный + частичный эффект (1-4 эпизода рвоты) достигнут при 96,5 % курсов при введении навобана. Отсутствие противорвотного эффекта зарегистрировано только в 5,2 % случаев (зофран), 3,5 % случаев (навобан), 1,6 % случаев (китрил).

3. Полный противорвотный эффект при применении китрила или навобана достигается с той же частотой при повторных курсах химиотерапии. При использовании низкой дозы зофрана (8 мг) частота полного эффекта уменьшается в период повторных курсоп.

4. В отложенный период (дни 2-6) полный эффект зофрана, навобана и китрила достигается в 42,8 %, 68,8 %, 59 % курсов, полный + значительный/частичный эффект в 89,6 %, 100 %, 82 % курсов.

5. Достижение полного противорвотного эффекта в первые 24 часа прогнозирует частот-у отложенной рвоты.

При полном эффекте в первые 24 часа отложенная рвота возниката в 29,5 % курсов (зофран), 22,1 % курсов (навобан), 27,3 % курсов (китрил).

При отсутствии полного контроля рвоты в первые 24 часа - в 85,9%; 47,9 %; 57 % курсов, соответственно.

6. Полный контроль острой и отложенной рвоты достигнут при 35,8% курсов (зофран), 53,9 % курсов (навобан), 50.8 % курсов (китрил).

7. Зофран, навобаи, китрнл уменьшают длительность и пнтенспшюсть тошноты в острый и отложенный периоды.

8. Комбинация китрила с дексаметаюном более эффективна по сравнению с китрилом (полный + значительный эффект в первые 24 часа -85,7 % и 65,6 96). Влияния на частоту возникновения отложенной рвоты не установлено.

9. Не отмечено влияния пола и возраста на достижение противо-рвотного эффекта при применении зофрана и навобана. В группе больных китрнл + дексаметазон полный эффект достигался чаще в группе старше 50 лет, чем в группе до 50 лет (90% и 55,6%). При применении китрила полный эффект чаще отмечен у больных, употребляющих алкоголь.

СПИСОК НАУЧНЫХ ТРУДОВ

1. The antiemetic efficacy of zofran in patients receiving cytostatic chemotherapy with cisplatin or carboplatin. The 18lh International Congress of Chemotherapy. Stockholm, Sweden, 1993, P. 107: 789 (в соавт. с Гариным А.М., Лнчнннцером М.Р., Титовым Д.А.)

2. Благоприятное действие навобана при проведении противоопухолевой терапии. Тер. Архив, 65, N 10, 1993, с. 59-60 (в соант. с Гариным А.М., Купчан Д.З., Ивановой Н.М., Ильяшенко В В.)

3. Применение навобана для предупреждения рвоты при лечении цисплл'пшом. Вестник ОНЦ РАМН, 1993, прмлож. N 1, с. .48 - 40 (в соавт. с Гариным AM., Лнчиницером M l'., Купчан Д.З)

4. Опыт применения противорвотного препарата зофран при цитоста-тической химиотерапии. Вест. ОНЦ РАМН, 1994, N 2, с. 40 - 45 (в соавт. с Гариным А.М., Лнчшшцером М.Р., Титовым ДА)

5. Применение противорвотных препаратов при химиотерапии, (опыт Онкологического центра). Кчиннч. фармакол. и терапия, 1996, 5, N 4, с. 72 - 76 ( в соавт. с Лнчиницером М.Р.).