Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Профилактика и лечение тошноты и рвоты в процессе высокоэметогенной химиотерапии у больных раком пищевода

' 004605638

На правах рукописи

БАКИЕВ СОЛИАБДУАЛИЕВИЧ

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ТОШНОТЫ И РВОТЫ В ПРОЦЕССЕ ВЫСОКОЭМЕТОГЕННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ПИЩЕВОДА

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 0 «ЮН 20Ю

Бишкек-2010

004605638

Работа выполнена на кафедре онкологии Таджикского государственного медицинского университета на базе Государственного учреждения «Онкологический научный центр» Министерства здравоохранения Республики Таджикистан

Научный руководитель: заслуженный деятель науки

и техники Республики Таджикистан, доктор медицинских наук, профессор Зикиряходжаев Д.З.

Официальные оппоненты:

д.м.н., профессор Макимбетов Э.К. к.м.н., доцент Джумабаева Ф.Т.

Ведущая организация: Научно-исследовательский институт онкологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН

Защита диссертации состоится ¿г-^^^ЮЮ

года в -/Л часов на заседании диссертационного совета Д 730.001.03 ГОУ ВПО Кыргызско-Российский Славянский университет (720000, Кыргызская республика,г. Бишкек, ул. Киевская, 44. E-mail: dissovetKRSU@mail.ru).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Кыргызско-Российский Славянский университет (720000, Кыргызская республика,г. Бишкек, ул. Киевская, 44.

Автореферат разослан 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, /'

профессор у/^ (У ' Н.И. Ахунбаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность. Несмотря на прогресс, достигнутый за последние годы в оптимизации специализированного лечения онкологических больных, тошнота и рвота продолжают представлять собой серьезную проблему для пациентов, получающих цитостатическую терапию (Абрамов М.Е., Личиницер М.Р., 2006; Ilson D. F, Kelsen D. P., 1993; Kaklamanos LG., Walker G.R., Ferry К., et al.? 2003; Takimo-to C.H., Calvo E., 2005; La Monte S., 2006).

Тошнота и рвота - это не только симптомы целого ряда функциональных и органических расстройств. Кроме снижения качества жизни, тошнота и рвота могут приводить к невозможности приема таблетированных препаратов, обезвоживанию при раке пищевода и нередко к желудочным кровотечениям (Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Агафонова H.A., Яковенко A.B., 2005; Watcha М.Е., White P.F., 1992; Arif A.S., Raye A.D., Frost E., 2001). Более того, тошнота и рвота могут даже служить причиной отказа больного от продолжения специальной терапии. Несмотря на то, что эти осложнения не представляют непосредственной угрозы для жизни, они субъективно крайне тяжело переносятся больными.

В зависимости от сроков и механизмов развития выделяют три основных типа тошноты и рвоты, которые могут развиться у онкологических больных в период проведения химиотерапии: острая тошнота и рвота; отсроченная тошнота и рвота; рефрактерная рвота (Птушкин В.В., 2003; Жуков Н.В., 2006; Яковенко Э.П. с соавт., 2005; Kris M.G., Gralla R.J., Clark R.A., 1985).

К сожалению, исследователи оценивают степень интенсивности и формы рвоты у всех онкологических боль-

ных, не учитывая локализацию рака. На наш взгляд, больных раком пищевода необходимо выделить в особую группу: во-первых, пищевод является органом, принимающим активное участие в механизме развития рвоты, во-вторых, применение высокоэметогенных препаратов per os при выраженной дисфагии не представляется возможным. Наконец, сама рвота у этой группы больных носит мучительный характер из-за присутствия механического препятствия в пищеводе.

В доступной нам литературе явно недостаточно сведений об оптимизации профилактики и лечения тошноты и рвоты у больных в процессе высокоэметогенной цитоста-тической терапии рака пищевода, поэтому проблема приобретает большое клиническое значение.

Целью работы является улучшение результатов профилактики и лечения различных форм тошноты и рвоты у больных раком пищевода в процессе проводимой высокоэметогенной химиотерапии.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту и особенности развития острой, отсроченной и рефрактерной тошноты и рвоты у больных раком пищевода в процессе высокоэметогенной химиотерапии.

2. Разработать эффективную схему профилактики острой тошноты и рвоты у больных раком пищевода в процессе химиотерапии.

3. Разработать алгоритм профилактики и терапии отсроченной рвоты у больных раком пищевода.

Положения, выносимые на защиту:

1. Применение адекватной и эффективной сопроводительной терапии не только устраняет риск возникновения

острой рвоты у больных раком пищевода, но и улучшает качество жизни, а в ряде случаев увеличивает продолжительность клинической ремиссии.

2. Отсроченная рвота у больных раком пищевода тяжело протекает при дисфагии II-III степени и часто является причиной отказа от дальнейшего лечения. Правильный контроль и профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты сокращают риск возникновения рефрактерной рвоты.

3. Рефрактерная рвота является тяжелым осложнением высокоэметогенной химиотерапии и ее лечение должно сопровождаться введением в комплекс противорвотных мероприятий адекватных доз иммуномодуляторов. Это обусловлено снижением исходных показателей иммунитета у больных раком пищевода, которые усугубляются в процессе высокоэметогенной химиотерапии.

Научная новизна. На значительном клиническом материале (136 больных) проанализированы возможности профилактики и купирования острой, отсроченной и рефрактерной тошноты и рвоты у больных раком пищевода при проведении высокоэметогенной химиотерапии. На основе полученных данных разработаны наиболее адекватные научные подходы к методам профилактики острой, отсроченной и рефрактерной тошноты и рвоты с учетом особенностей клинического течения рака пищевода.

Практическая значимость. Разработанные алгоритмы профилактики и купирования острой, отсроченной и рефрактерной тошноты и рвоты у больных раком пищевода при проведении высокоэметогенной лекарственной терапии обеспечивают возможность проведения курсов высокоэметогенной моно- и полихимиотерапии эффективно и

без перерывов. Самое главное, при необходимости они могут дать возможность проведения моно- и полихимиотерапии вне специализированных учреждений.

Применение иммуностимулирующих препаратов обеспечивает более высокую эффективность проводимой терапии.

Полученные данные и рекомендованные алгоритмы профилактики тошноты и рвоты у больных раком пищевода позволяют врачам контролировать эти осложнения в процессе химиотерапии у большинства пациентов.

Личный вклад автора В решении поставленных целей и задач, а также в получении результатов, выводов и рекомендаций автор принимал непосредственное участие. Теоретическая и практическая разработка, а также формулировка научных положений диссертационной работы принадлежат лично автору.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделений Государственного учреждения «Онкологический научный центр» МЗ РТ, Сугдского областного онкологического центра, Кулябского и Курган-Тюбинского областных онкологических центров.

Апробация работы. Основные положения работы изложены на заседаниях Общества онкологов Республики Таджикистан (2007, 2008 г.г.). Диссертация апробирована на заседании межкафедральной проблемной комиссии по терапевтическим дисциплинам ТГМУ (протокол № 7 от 30 июня 2009 г.) и заседании Ученого совета Государственного учреждения «Онкологический научный центр» МЗ Республики Таджикистан (протокол № 2 от 25 февраля 2010 г).

Результаты работы доложены на совместной конференции Государственного учреждения «Онкологический научный центр» МЗ РТ (ГУ ОНЦ МЗ РТ), кафедр онкологии ТГМУ и ТИППМК, кафедры медицинской радиологии и рентгенологии ТГМУ и кафедры рентгенрадиологии ТИППМК (23 июня 2009 г.).

Публикации. По результатам исследования опубликовано 8 печатных работ, из них 4 в журналах, рецензируемых ВАК Российской Федерации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 119 страницах компьютерного текста, содержит 26 таблиц и 14 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, 5 глав, выводов и рекомендаций. Библиографический указатель включает 126 источников, в том числе 52 на русском и 74 на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика клинического материала

В работе использованы материалы клинических наблюдений за 136 больными раком пищевода, получавшими ци-тостатическую терапию, базовым препаратом которой является цисплатин, назначенный по наиболее распространенной схеме, применяемой для лечения больных раком пищевода в ГУ ОНЦ МЗ РТ. Высокоэметогенная химиотерапия осложнялась различными формами рвоты: у 53 больных химиотерапия осложнялась острой рвотой (I группа); у 83 - отсроченной рвотой (II группа); у 25 - рвотой ожидания (III группа). Следует отметить, что больные третьей группы входят в состав и первой, и второй групп, у них, несмотря на проведение профилактических мероприятий, тошнота и рвота приобретают более тяжелый характер в процессе терапии.

Согласно TNM-классификации злокачественных опухолей, при первичном обращении у 49 больных установлено распространение опухоли, соответствующее T?, у 72 - Тз, у 15 - Т4. Из общего числа больных с Тг, у 20 отмечалась острая и у 29 — отсроченная рвота. Из этой же группы у 9 больных в последующем развивалась рефрактерная рвота.

В группе пациентов с Тз (72 человека) у 29 установлена острая, у 43 - отсроченная рвота; из них у 14 констатирована рефрактерная рвота. Из 15 больных с распространением опухоли, соответствующим Т4: у 11 пациентов развилась отсроченная, а у 4 - острая рвота.

Таким образом, у большинства исследованных нами пациентов установлена T3N0-1M0-1 стадия болезни, что являлось показанием для проведения многократных курсов моно- или полихимиотерапии.

Анализ морфологических исследований свидетельствует о том, что чаще всего, у 99 (72,79%) из 136 больных, встречался плоскоклеточный рак: ороговевающий — у 56 (41,18%) и неороговевающий - у 43 (31,62%). Из 99 больных 60 было мужчин, женщин - 39. У 28 (20,59%) пациентов установление морфологической структуры опухоли представляла значительные трудности, т.к. структура опухоли была смешанной, железисто-плоскоклеточной, с прет обладанием железистых структур - мужчин было 24 и 4 женщин, что свидетельствует о преимущественном развитии этой формы рака у мужчин.

Макроскопически у исследованных нами больных преобладала смешанная форма роста опухоли - у 66 (48,52%): у 45 (33,09%) мужчин и у 21 (15,44%) женщин. Экзофит-ная форма роста опухоли наблюдалась у 14 (10,29%) пациентов, из них: у 8 (5,88%) мужчин и 6 (4,41%) женщин. Эндофитная форма роста опухоли была установлена у 34 больных: у 20 (14,7%) мужчин и 14 (10,29%) женщин. У 22 (16,18%) пациентов - 17(12,58%) мужчин и 5 (3,68%) женщин форма роста опухоли не была уточнена.

Из 136 больных только 2 (1,47%) поступили в клинику с I степенью дисфагии. II степень дисфагии имело абсолютное большинство больных - 109 (80,15%) человек, из них 70 (51,47%) мужчин и 39 (28,68%) - женщин. III степень дисфагии имела место у 21 пациента (16:5), что составило 15,44% случаев и у 4 (2,94%) больных была установлена IV степень дисфагии.

Следует отметить, что, с учетом выраженности дисфагии, большее количество больных нуждалось в особом уходе во время рвоты после химиотерапии, т.к. нарушался

механизм самого рвотного рефлекса, обусловленного опухолевым препятствием и болевым синдромом.

Длительность анамнеза от появления первых жалоб до поступления больных в специализированный стационар, по данным ряда авторов, составляет в среднем от 3,6 до 4,7 месяцев, варьируя в широких пределах от полумесяца до полутора лет.

Общее состояние больных (Performance status) нами оценивалось по шкале Карновского и ECOG (ВОЗ, 2005 г.). В исследование включались пациенты, имеющие статус от 60% и ниже по шкале Карновского.

С учетом результатов проведенного обследования и определения степени распространенности процесса, при отсутствии противопоказаний к проведению цикловой химиотерапии, больные, взятые в исследование, распределялись на группы для проведения соответствующих схем лечения.

У наших больных мы применяли следующие режимы химиотерапии:

Монохимиотерапия:

> Цисплатин — 20 мг/м, в/в, с 1-го по 5-й день каждые

3 недели или 80 мг/м, в/в, 1 раз в 3 нед.

> Блеомицин или блеомицетин - 10-15 мг/м, в/в, 2 раза в

неделю до суммарной дозы 200-300 мг.

> Доксорубицин (Адриамицин) - 40 мг/м, в/в, 2 дня под

ряд каждые 3 недели.

> Фторурацил — 600 мг/м, в/в, еженедельно или 500 мг/м,

в/в, с 1-го по 5-й день каждые 5 недель.

> Метотрексат - 40мг/м, в/в, еженедельно, длительно.

Комбинированная химиотерапия:

I. Цисплатин - 75-100 мг/м, в/в, 1-й день.

Фторурацил - 1 ООО мг/м в день, длительной инфузией,

в 1-5-й день.

Повторение каждые 28 дней.

II. Карбоплатин - AUC 5, в/в, капельно, 1 день.

Паклитаксел- 150 мг/м, в/в, 3-часовая инфузия, 1 день.

Повторение каждые 3 нед.

Впервые для лечения 10 больных раком пищевода мы применили препарат Меллинол (препарат на основе компонентов меда, производства компании Infred Со, Inc. , США), который проходил клиническое испытание в ГУ ОНЦ МЗ РТ. Препарат Меллинол назначали по 3 мл в/мышечно в течение 10 дней в процессе химиотерапии.

У больных раком пищевода, одновременно с развитием различных форм тошноты и рвоты, развивались гематологические осложнения в процессе и после проведения химиотерапии. Безусловно, эти показатели влияли на контроль тошноты и рвоты и некоторые из них могли приобретать более выраженный характер из-за острой или отсроченной рвоты. Поэтому коррекция доз цитостатиков в зависимости от гематологической токсичности, функции почек и печени проводилась нами с учетом выраженности симптомов по «Шкале токсичности» (критерии СТС NCIC) (Переводчикова Н.И., 2005).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Анализируя проведенное исследование, основанное на клинических наблюдениях за 136 больными раком пищевода, острая рвота констатирована у 35 (25,74%) мужчин из

90, и у 18 (13,24%) женщин. Большинство больных, 19 (13,97%) мужчин и 7 (5,15%) женщин относилось к возрастной группе 60-69 лет; 12 (8,82%) больных к возрастной группе 50-59 лет - 7 (5,15%) мужчин и 5 (3,68%) женщин; и 10 (7,35%) пациентов к группе 70-79 лет — 8 (5,88%) мужчин и 2 (1,47%) женщины. Только 4 (2,94%) больных относилось к группе пациентов в возрасте 40-49 лет.

Привлекает внимание частота развития острой рвоты у больных с локализацией опухоли в грудном отделе пищевода - 30 (22,06%) мужчины и 17 (12,5%) женщины.

При анализе морфологической структуры рака пищевода при развитии острой рвоты мы установили, что у 15 (11,03%) из 35 мужчин была диагностирована аденокарци-нома, у 9 (6,62%) - плоскоклеточный ороговевающий рак, а у 10 (7,35%) - плоскоклеточный неороговевающий рак. Плоскоклеточный ороговевающий рак был установлен у женщин в 9 (6,62%) случаях, плоскоклеточньш неороговевающий рак - в 6 (4,41%), аденокарцинома - в 2 (1,47%) и недифференцированная опухоль - в 2 (1,48%).

Из 26 мужчин, больных раком пищевода, поступивших на лечение в клинику с опухолями, соответствующими Тг, у 11 (8,09%) в процессе химиотерапии развилась острая рвота. С Тз были 56 больных и у 21 (15,44%) констатирована острая рвота. Из 8 больных с Т4 в 3 (1,7%) случаях развивалась острая рвота.

Эти показатели у женщин были следующими: Тг- 23 больных, из которых у 9 (6,62%) имела место острая рвота; из 16 пациенток с Т3 у 8 (5,88%) была установлена острая рвота, а из 7 больных с Т4 у 1 (1,89%) женщины развивалась острая рвота.

Таким образом, чаще химиотерапия осложнялась острой рвотой у больных с распространением опухолевого процесса, соответствующим Тз - 29 (21,32%), значительно реже - с Тг - 20 (14,71%), Т4 развития опухолевого процесса была установлена у 4 (7,55%) пациентов с острой рвотой.

Опыт работы с больными, страдающими раком пищевода ТзМо-]Мо-1 стадией, свидетельствует о значительных сдвигах гомеостаза за счет голодания больных, снижения показателей иммунитета, что приводит к потере веса и другим нарушениям функции жизненно важных органов.

В связи с вышеизложенным, нами дана оценка влияния степени дисфагии на развитие острой рвоты у больных раком пищевода в процессе химиотерапии: у 1 (1,89%) больного с острой рвотой отмечалась дисфагия I степени, у 40 (29,41%) пациентов - II степени, у 9 (6,62%) - III степени, у 3 (2,21 %) пациентов - IV степени.

Особый клинический интерес представляют нарушения механизма развития тошноты и рвоты у больных со И-Ш степенью дисфагии. Механическое препятствие - наличие опухоли в просвете пищевода - значительно затрудняло эвакуацию содержимого из желудка, и больные мучительно переносили острую рвоту. Для многих больных такая ситуация явилась причиной воздержания от следующих курсов химиотерапии. Но при незначительном эффекте от первого курса, по улучшению состояния, они были готовы к приему следующего курса химиотерапии. Поэтому профилактика острой рвоты до начала химиотерапии требовала выбора адекватных методов.

Решающую роль при разработке алгоритма профилактики играли антагонисты рецепторов серотонина (антагонисты 5-НТЗ рецепторов и антагонисты 1ЧК-1 рецепторов). Несмотря

на то, что в литературе имеются рекомендации по профилактике острой рвоты, мы отмечали явный недостаток информации с учетом особенностей клинического течения рака пищевода и его участия в механизме рвоты и тошноты.

Спорным остается выбор оптимальной дозы дексаметазо-на для использования в комбинации с антагонистами 5-НТЗ рецепторов у пациентов, получающих цисплатин. Мы считаем, что доза дексаметазона от 4 до 8 мг перед проведением химиотерапии недостаточна, и рекомендовали введение 20 мг дексаметазона перед проведением химиотерапии, что показало наибольшую эффективность.

Объяснив пациентам осложнения химиотерапии, которые могут создать проблему в ближайшие сутки после лечения, мы начинали профилактическую подготовку больных за 2 суток до химиотерапии. Профилактику проводили по разработанному нами алгоритму, с учетом особенностей клинического течения рака пищевода, его локализации, морфологии опухоли, степени дисфагии, анорексии и других осложнений, сопутствующих заболеваний.

В результате проведения адекватной профилактики острой рвоты у 36 больным раком пищевода мы получили обнадеживающие результаты. Так, из 36 больных только у 7 (19,44%) в процессе первого курса химиотерапии (в течение 24 часов) наблюдалась острая рвота. Самое главное то, что после первого курса химиотерапии противорвотный эффект был достигнут у 80,6% больных, получавших адекватную профилактику по алгоритму, разработанному нами. Сочетание Зофрана с дексаметазоном или Эметрона с дексаметазо-ном является целесообразным, так как больные после получения первого курса химиотерапии без особых осложнений со стороны крови, ЖКТ и др. подходят ко второму курсу ле-

карственного лечения. После проведения химиотерапии больные находились под контролем в течение 24 часов, при этом мы регистрировали отсутствие тошноты и рвоты у 78,2%, а через 48 часов - у 58% пациентов. Остальные больные отмечали транзиторнуга тошноту, которая проходила самостоятельно.

По нашим данным, все препараты группы 5-НТЗ-рецепторов обладают минимумом побочных эффектов, что во многом обусловлено высокой специфичностью их действия. Это особенно важно при применении антиэметиков данной группы у пожилых и соматически отягощенных пациентов, так как отсутствует воздействие на «смежные» рецепторы, что позволяет избегать лекарственной индукции кардиальных и сосудистых нежелательных побочных реакций.

Следующей задачей для нас являлась подготовка больных к последующим курсам химиотерапии, обеспечение их непрерывности.

У 83 (61,03%) пациентов - 55 (40,44%) мужчин и 28 (20,59%) женщин - имела место отсроченная рвота. Эти больные также получали лекарственное лечение в виде moho- и полихимиотерапии, в которой как базовый препарат использовался цисплатин.

Большинство больных были в возрасте 60-69 лет: 25 (18,38%) — мужчин и 11 (8,09%) — женщин; в возрастной категории 50-59 лет - 15 (11,03%) мужчин и 8 (5,88%) женщин; 70-79 лет - 10 (7,35%) мужчин и 2 (1,47%) женщин. Значительно реже отсроченная рвота была отмечена в возрастной группе 40-49 лет - 5 (3,68%) мужчин и 7 (5,15%) женщин.

Анализ локализации рака пищевода у мужчин доказал более частое поражение грудного отдела пищевода - 44

(32,35%), среди них у 13 (9,56%) опухоль локализовалась в средне-грудном отделе пищевода, у 11 (8,09%) — в нижнегрудном, у 13 (9,56%) - в средне-грудном с переходом ниже, у 5 (3,68%) в верхне-грудном и у 2 (1,47%) - в верхнегрудном с переходом в средне-грудной отдел. Эти же показатели у женщин были следующие: у 7 (5,15%) пациенток опухоль поражала нижне-грудной отдел, у 6 (4,41%) она локализовалась в средне-грудном и еще у 6 (4,41%) пациенток - в средне-грудном с переходом на нижне-грудной отдел, реже в грудном отеле - 4 (2,94%); гораздо реже рак локализовался в шейном (5:1) и абдоминальном (8:2) отделах пищевода.

У 29 (21,32%) больных установлены опухоли распространенностью Т2, у 43 (31,62%) - Т3 и у 11 (8,09%) - Т4. Здесь следует упомянуть о том, что стадийность опухолевого процесса устанавливалась на основании доступных для нас исследований. Большинство исследованных нами больных (65,06%), имевших отсроченную рвоту в процессе лекарственного лечения рака пищевода, имели Тз_4 распространенность опухолевого процесса, у них отсроченная рвота носила тяжелый характер, купирование и контроль за которой требовали значительных терапевтических усилий.

Отмечен особый характер рвоты у больных с раком пищевода ввиду развития различной степени дисфагии. Наличие дисфагии у больных с отсроченной рвотой может способствовать появлению интенсивных загрудинных болей - у 54 (39,71%) больных, кровохарканья - у 12 (8,82%). Абсолютное большинство больных - 69 (50,74%) имели К степень дисфагии, III степень дисфагии установлена у 12 (8,82%) больных, и по одному больному имели I и IV степени дисфагии.

Особенно тяжело протекает отсроченная рвота у пожилых больных, имеющих сопутствующие заболевания, поэтому они зачастую отказываются от последующих курсов химиотерапии.

С учетом тяжести и особенностей отсроченной рвоты у больных раком пищевода, мы разработали адекватный алгоритм профилактики, который заключается в широком использовании препаратов Зофран и Эметрон.

Мы разделили 83 больных с отсроченной рвотой на три группы: 13 получали противорвотную терапию с включением апрепитанта, 42 - Зофрана и 28 больных - Эметрона.

Опыт работы показывает, что препарат апрепитант (первая группа) не только обладает хорошим противорвотным эффектом, но и значительно сокращает время проведения самой терапии. Из 13 пациентов только у 3 (2,21%) после приема апрепитанта развилась рвота ожидания и 10 (7,35%) больных химиотерапию перенесли без рвоты, хотя 4 из них отмечали тошноту, которая проходила на 2-3 сутки после химиотерапии.

В группе пациентов, получивших Зофран в комплексе противорвотной профилактики, у 29 (21,32%) нам удалось контролировать отсроченную рвоту, что является значительным успехом и только у 13 (9,53%) пациентов удалось сократить количество эпизодов и интенсивность рвоты и, несмотря на все старания, у 4 (2,94%) пациентов из 13 развилась рвота ожидания.

Из третьей группы у 16 (11,76%) пациентов мы контролировали рвоту. Несмотря на проведение всех профилактических мероприятий, у 12 (8,82%) пациентов рвота носила тяжелый характер, из них у 5 (3,68%) развилась рвота ожи-

дания, которая явилась причиной отказа больных от дальнейшего проведения химиотерапии.

После первых курсов химиотерапии, больных, у которых развивалась отсроченная рвота, мы госпитализировали за 2 суток до проведения следующего курса химиотерапии. При отказе от госпитализации мы приглашали их в стационар одного дня в поликлинику и начинали подготовку к химиотерапии. Алгоритм профилактической подготовки этих беддоых к хрмцот£р§пии д^хедувдщиЦ;

В первый день больным назначаются: р-р глюкозы 5% -400,0 мл, р-р Рингера - 400,0 мл , аскорбиновая к-та 5% - 6,0 мл, Панангин - 10,0 мл, сердечные гликозиды на фоне увеличенного количества переливаемой жидкости из-за гипово-лемии у этих больных и сопроводительная терапии по показаниям.

Во второй день больные принимали Зофран (ондансетрон) - 8 мг (0,15 мг/кг) в/в или per os до 16 мг, либо апрепитант -80 мг (2 дня однократно) (при использовании апрепитанта дексаметазон не назначается) и дексаметазок - 20 мг (в течение 2-3 дней).

Таким образом, разработанная нами схема профилактики и лечения отсроченной тошноты и рвоты на 34,4% сократила количество больных в группе рефрактерной рвоты, что является значительным достижением в сопроводительной терапии при лекарственном лечении рака пищевода.

Несмотря на проведение адекватной противорвотной профилактики во время предшествующих циклов химиотерапии, у 25 (18,38%) пациентов из 136 констатирована рефрактерная рвота (третья группа). Мужчин было 14 (10,29%), женщин - 11 (8,09%). Большее количество больных приходилось на возраст 60-69 лет - 12 (8,82%) (8 мужчин и 5 жен-

щин); 7 (5,15%) больных (5 мужчин и 2 женщины) были в возрасте 50-59 лет; на возраст 70-79 лет приходилось 2 (1,47%) пациента.

Привлекает внимание тот факт, что у 23 (92,0%) из 25 пациентов с рефрактерной рвотой опухоль локализовалась в грудном отделе: верхне-грудном - 2, в средне-грудном - 6, нижне-грудном - 7, в верхне-грудном с переходом на средне-грудной отдел - 2, в средне-грудном с переходом на нижнегрудной отдел - 6. Только у 2 больных опухоли локализовались в абдоминальном отделе пищевода.

Анатомо-физиологические особенности этого отдела пищевода обусловливают его связь с центром рвоты и триггер-ной зоной, либо, именно здесь блуждающий нерв часто вовлекается в процесс при местно-распространенных опухолях пищевода. Таким образом, как первое, так и второе объяснение могут являться причиной изменения интенсивности и механизмов тошноты и рвоты.

Установлено преобладание в этой группе пациентов с Тз -14 (10,29%), пациентов Т2 было 9 (6,62%) и Т4 - 2 (8,0%).

Полученные нами данные явились причиной проведения более интенсивной и активной терапии у больных с рефрактерной рвотой.

Первую группу из 25 больных представляли 15 (60,0%) пациентов, у которых рефрактерную рвоту удалось контролировать назначением адекватной схемы лечения в процессе высокоэметогенной химиотерапии. С целью контроля рефрактерной рвоты нами был разработан эффективный стандарт терапии, независимо от количества курсов и схем используемого лекарственного лечения. При этом мы учли тяжесть степени рефрактерной рвоты, сопутствующие заболевания, возраст больных и стадию опухолевого процесса.

Нами были изменены методологические подходы, использованные при профилактике и лечении острой и отсроченной тошноты и рвоты с введением в алгоритм иммуностимулирующего препарата Меллинол. В данном случае мы имели группу пациентов, у которых рефрактерная рвота способствовала развитию сердечно-сосудистой - 2 больных, почечной - 1 и печеночной недостаточности — 1 больной, у 1 пациенту щело место психическое расстройство.

В случае развитая у 15 бодьньщ рефрактернрй рвоты мы продолжали ее лечение, переходили от профилактических мероприятий острой и отсроченной рвоты к терапевтическим. Таким образом, сопроводительная терапия состояла из нескольких компонентов, которые зависели от интенсивности осложнений.

В результате проведенной терапии из 15 больных у 8 (53,33%) рефрактерная рвота была взята под контроль и мы могли продолжать следующие курсы химиотерапии. У 4 (26,67%) пациентов значительно сократилась частота и интенсивность рефрактерной рвоты, тем не менее, все четверо отказались от продолжения следующих курсов химиотерапии. Несмотря на все усилия - профилактические и лечебные мероприятия с проведением целенаправленной сопроводительной терапии, у 3 (20,0%) из 15 пациентов развилась рвота ожидания, им была назначена иммунотерапия.

Мы проводили иммунотерапию внутримышечным введением 10 доз раствора Меллинола по 3 мл ежедневно (монотерапия) 10 пациентам с рефрактерной рвотой с первого дня - в комбинации с химиотерапией и после нее. Подобная тактика зависит от состояния больных, интенсивности рвоты. Необходимо отметить, что до начала терапии мы исследова-

ли все показатели иммунитета, так как эти больные впервые подвергались иммуностимулирующей терапии.

Таким образом, установление контроля над тяжелым осложнением химиотерапии - рефрактерной рвотой или рвотой ожидания путем применения Меллинола является новым методологическим подходом к решению проблемы. Несмотря на хороший эффект применения, противорвотное действие Меллинола остается неизвестным. Возможно, он оказывает опосредованное действие, т.к. обладает выраженной иммунокоррегирующей активностью, что может способствовать улучшению многих звеньев гомеостаза у больных раком пищевода.

При применении Меллинола мы не отмечали осложнений, которые требовали бы проведения какой-либо терапии, он хорошо переносится больными независимо от стадии опухолевого процесса.

В заключении хочется подчеркнуть, что профилактика тошноты и рвоты у больных раком пищевода, находящихся в процессе высокоэметогенной химиотерапии, должна проводиться постоянно, независимо от локализации, морфологического строения опухоли и стадии болезни. Целенаправленную профилактику острой рвоты рекомендуется начинать до начала первого курса высокоэметогенной химиотерапии, что способствует резкому сокращению риска возникновения отсроченной и рефрактерной тошноты и рвоты.

Больным с отсроченной рвотой показано применение Зо-франа или Эметрона в комплексе с дексаметазоном и сопроводительной терапией на протяжении 3-4 суток после окончания каждого курса высокоэметогенной химиотерапии.

Целесообразным является применение иммуномодули-рующих препаратов в случаях развития рефрактерной тош-

ноты и рвоты. Установление контроля над рефрактерной рвотой и рвотой ожидания без применения иммунотерапии представляется мало возможным, т.к. к этому времени у больных раком пищевода имеет место значительное снижение показателей гуморального и клеточного иммунитета. Применение Меллинола у больных раком пищевода является первой попыткой определения роли иммуномодуляторов в профилактике тошноты и рвоты в процессе высокоэмето-генной химиотерапии.

выводы

1. В процессе высокоэметогенной химиотерапии у 8590% больных раком пищевода развиваются различные формы тошноты и рвоты, что обусловлено значительными сдвигами показателей гомеостаза, снижением показателей гуморального и клеточного иммунитета и особенностями течения самой болезни.

2. у 38,97% больных раком пищевода, независимо от локализации, морфологической структуры опухоли развивается острая рвота. Адекватная профилактика тошноты и рвоты до начала высокоэметогенной химиотерапии обеспечивает возможность установления контроля над этими осложнениями более, чем у 80% больных, что значительно сокращает риск развития отсроченной рвоты.

3. Отсроченная рвота развивается у 61,03% больных на фоне высокоэметогенной химиотерапии. Дисфагия Н-Ш степени у пациентов резко осложняет течение тошноты и рвоты - появляются загрудинные боли (65,0% больных), кровохарканье (14,4% пациентов). Применение Зофрана в комплексе противорвотной профилактики обеспечивает надлежащий контроль над отсроченной рвотой у 69,5% пациентов, что способствует сокращению риска возникновения рефрактерной рвоты на 34,4%.

4. Несмотря на проведение целенаправленных профилактических противорвотных мероприятий у 18,38% пациентов развивается рефрактерная рвота. Контроль над этим тяжелым осложнением высокоэметогенной химиотерапии можно установить посредством применения иммуномоду-ляторов в комплексе лечения рефрактерной рвоты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Профилактику тошноты и рвоты у больных раком пищевода, находящихся в процессе высокоэметогенной

химиотерапии, рекомендуется проводиться постоянно, вне зависимости от локализации, морфологического строения опухоли и стадии болезни.

2. Целенаправленную профилактику острой рвоты следует начинать до начала первого курса высокоэмето-генной химиотерапии, что способствует резкому сокращению риска возникновения отсроченной и рефрактерной тошноты и рвоты.

3. После окончания каждого курса высокоэметоген-ной химиотерапии больным с отсроченной рвотой показано применение Зофрана или Эметрона в комплексе с декс-аметазоном и сопроводительная терапия на протяжении 34 суток.

4. Целесообразным является применение иммуномо-дулирующих препаратов в случаях развития рефрактерной тошноты и рвоты. Установление контроля над рефрактерной рвотой и рвотой ожидания без применения иммунотерапии представляется мало возможным, т.к. к этому времени у больных раком пищевода имеет место значительное снижение показателей гуморального и клеточного иммунитета.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. С.А. Бакиев. Токсические проявления химиотерапии у больных раком пищевода старше 60 лет. / М.А. Касымов, С.А. Бакиев - // Ж. Здравоохранение Таджикистана, 2004. -№ 3.- С. 147-151.

2. С.А. Бакиев. Лечение рака пищевода и оценка побочных действий комбинации цитостатиков платидиам - бле-омицин - 5-фторурацил. / Д.З. Зикиряходжаев, М.А. Касымов, С.А. Бакиев // Ж. Здравоохранение Таджикистана, 2004. -№3.~ С. 151-153.

3. С.А. Бакиев. Профилактика острой тошноты и рвоты у больных раком пищевода, получающих химиотерапию /

Д.З. Зикиряходжаев, С.А. Бакиев, Р.З. Юлдошев, С.Р. Ра-сулов// Вестник Авиценны, 2008. - № 3. - С. 33-37.

4. С.А. Бакиев. Первые результаты клинического применения препарата МЕЕХГЫОЬ / Д.З. Зикиряходжаев, С.А. Бакиев, З.Х. Хусейнов, Б.Х. Холназаров // Проблемы клинической онкологии. - Сб. научных трудов ГУ ОНЦ МЗ РТ. - Душанбе. - 2008. - Т. 1. - С. 31-36.

5. С.А. Бакиев/ Применение тимоцина при лечении злокачественных ново образований различных локализаций / Д.З. Зикиряходжаев, Д.С. Мирзоева, Г.М. Бобиев, З.Х. Хусейнов, А.К. Хамидов, М.Д. Ашурова, С.А. Бакиев // Проблемы клинической онкологии - Сб. научных трудов ГУ ОНЦ МЗ РТ. - Душанбе. - 2008. - Т. 1. - С. 71 -77.

6. С.А. Бакиев. Неоадъювантная химиолучевая терапия в лечении аденокарциномы и плоскоклеточного рака пищевода. / Д.З. Зикиряходжаев, Ф.Ш. Султанов, С.А. Бакиев // Проблемы клинической онкологии - Сб. научных трудов ГУ ОНЦ МЗ РТ. - Душанбе. - 2009. - Т. 2. - С. 184-193

7. С.А. Бакиев. Современные подходы к терапии рака пищевода / Д.З. Зикиряходжаев, С. Бакиев, А.К. Хамидов, Ш.Р. Сатторов // Проблемы клинической онкологии - Сб. научных трудов ГУ ОНЦ МЗ РТ. - Душанбе. - 2009. - Т. 2. -С. 273-284.

8. С.А. Бакиев. Отсроченная тошнота и рвота у больных, получающих высокоэметогенную химиотерапию / Д.З. Зикиряходжаев, С. Бакиев, З.Х. Хусейнов // Ж. Проблемы гастроэнтерологии, 2009. - № 1. - Душанбе - Москва. - С.

44-48.

Соискатель

С.А. Бакиев

Объем 1,6уч.изд.л. Тираж 100 экз. Заказ № 63

Типография ОсОО «Алтын принт» 720000, г. Бишкек, ул. Орозбекова, 44 Тел.: (+996 312) 62-13-10 e-mail: romass(3)front.ru

Актуальность. Несмотря на прогресс, достигнутый за последние годы, тошнота и рвота продолжают представлять собой серьезную проблему для пациентов, получающих цитостатическую терапию [1, 59, 80, 87, 113]. Тошнота и рвота — это не только симптомы целого ряда функциональных и органических расстройств. Кроме снижения качества жизни, тошнота и рвота могут приводить и к вполне объективным проблемам: невозможности приема таблетированных препаратов, обезвоживанию при раке пищевода и нередко к желудочным кровотечениям и т.д. [42, 57, 124]. Более того, тошнота и рвота могут даже послужить причиной отказа больного от продолжения специальной терапии [34, 13]. Несмотря на то, что эти осложнения не представляют непосредственной угрозы для жизни, они субъективно крайне тяжело переносятся больными.

Именно это и послужило поводом для проведения большого количества исследований, посвященных противорвотной терапии, разработке и внедрению новых эффективных противорвотных препаратов и режимов их применения у онкологических больных [15, 23, 24,36, 64]. Такого прогресса удалось достичь благодаря соблюдению выработанных стандартов противорвотной терапии [87, 11, 17].

В зависимости от сроков и механизмов развития выделяют три основных типа тошноты и рвоты, которые могут развиться у онкологических больных в период проведения химиотерапии [14, 41, 42, 86]: острая тошнота и рвота; отсроченная тошнота и рвота; рефрактерная рвота.

К сожалению, исследователи оценивают степень интенсивности и формы рвоты у всех онкологических больных независимо от локализации рака. Но, на наш взгляд, больных раком пищевода необходимо выделить в особую группу: во-первых, пищевод является органом, принимающим активное участие в механизме развития рвоты; во-вторых, применение высокоэметогенных препаратов per os при выраженной дисфагии не представляется возможным, наконец, сама рвота у этой группы больных носит мучительный характер из-за присутствия механического препятствия в пищеводе.

В доступной нам литературе явно недостаточно сведений об оптимизации профилактики и лечения тошноты и рвоты у больных в процессе цитостатической терапии рака пищевода, поэтому проблема приобретает большое клиническое значение.

Целью работы является улучшение результатов профилактики и лечения различных форм тошноты и рвоты у больных раком пищевода в процессе проводимой высокоэметогенной химиотерапии.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту и особенности развития острой, отсроченной и рефрактерной тошноты и рвоты у больных раком пищевода в процессе высокоэметогенной химиотерапии.

2. Разработать эффективную схему профилактики острой тошноты и рвоты у больных раком пищевода в процессе химиотерапии.

3. Разработать алгоритм профилактики и терапии отсроченной рвоты у больных раком пищевода.

Положения, выносимые на защиту:

1. Применение адекватной и эффективной сопроводительной терапии не только устраняет риск возникновения острой рвоты у больных раком пищевода, но и улучшает качество жизни, а в ряде случаев увеличивает продолжительность клинической ремиссии.

2. Отсроченная рвота у больных раком пищевода тяжело протекает при дисфагии II-III степени и часто является причиной отказа от дальнейшего лечения. Правильный контроль и профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты сокращают риск возникновения рефрактерной рвоты.

3. Рефрактерная рвота является тяжелым осложнением высокоэметогенной химиотерапии, и ее лечение должно сопровождаться введением в комплекс противорвотных мероприятий адекватных доз иммуномодуляторов. Это обусловлено снижением исходных показателей иммунитета у больных раком пищевода, которое усугубляется в процессе высокоэметогенной химиотерапии.

Научная новизна. На значительном клиническом материале (136 больных) проанализированы возможности профилактики и купирования острой, отсроченной и рефрактерной тошноты и рвоты у больных раком пищевода при проведении высокоэметогенной химиотерапии. На основе полученных данных разработаны наиболее адекватные научные подходы к методам профилактики острой, отсроченной и рефрактерной тошноты и рвоты с учетом особенностей клинического течения рака пищевода.

Практическая значимость. Разработанные алгоритмы профилактики и купирования острой, отсроченной и рефрактерной тошноты и рвоты у больных раком пищевода при проведении высокоэметогенной лекарственной терапии дали возможность проведения курсов высокоэметогенной моно- и полихимиотерапии эффективно и без перерывов. Самое главное, при необходимости они могут дать возможность проведения моно- и полихимиотерапии вне специализированных учреждений.

Применение иммуностимулирующих препаратов обеспечивает более высокую эффективность проводимой терапии.

Полученные данные и рекомендованные алгоритмы профилактики тошноты и рвоты у больных раком пищевода позволяют врачам контролировать эти осложнения в процессе химиотерапии у большинства пациентов.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделений Государственного учреждения «Онкологический научный центр» МЗ РТ, Сугдского, Кулябского и Курган-Тюбинского областных онкологических центров.

Апробация работы. Основные положения работы изложены на заседаниях Общества онкологов Республики Таджикистан (2007, 2008 г.г.). Диссертация апробирована на заседании межкафедральной проблемной комиссии по терапии ТГМУ им. Абуали ибн Сино (протокол № 7 от «30» июня 2009 г.) и заседании Ученого совета Государственного учреждения «Онкологический научный центр» МЗ Республики Таджикистан (протокол № 2 от 25 февраля 2010 г).

Результаты работы доложены на совместной конференции Государственного учреждения «Онкологический научный центр» МЗ РТ, кафедр онкологии ТГМУ и ТИППМК, кафедры медицинской радиологии и рентгенологии ТГМУ и кафедры рентгенрадиологии ТИППМК (23 июня 2009 г.)

Публикации. По результатам исследования опубликовано 8 печатных работ, из них четыре в журналах, рецензируемых ВАКом РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 119 страницах компьютерного текста, содержит 26 таблиц и 14 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, 5 глав, выводов и рекомендаций практическому здравоохранению. Библиографический указатель включает 126 источников, в том числе, 52 на русском и 74 на иностранном языках.

выводы

1. В процессе высокоэметогенной химиотерапии у 85-90% больных раком пищевода развиваются различные формы тошноты и рвоты, что обусловлено значительными сдвигами показателей гомеостаза, снижением показателей гуморального и клеточного иммунитета и особенностями течения самой болезни.

2. у 38,97% больных раком пищевода, независимо от локализации, морфологической структуры опухоли развивается острая рвота. Адекватная профилактика тошноты и рвоты до начала высокоэметогенной химиотерапии обеспечивает возможность установления контроля над этими осложнениями более, чем у 80% больных, что значительно сокращает риск развития отсроченной рвоты.

3. Отсроченная рвота развивается у 61,03% больных на фоне высокоэметогенной химиотерапии. Дисфагия II-III степени у пациентов резко осложняет течение тошноты и рвоты — появляются загрудинные боли (65,0% больных), кровохарканье (14,4% пациентов). Применение Зофрана в комплексе противорвотной профилактики обеспечивает надлежащий контроль над отсроченной рвотой у 69,5%) пациентов, что способствует сокращению риска возникновения рефрактерной рвоты на 34,4%.

4. Несмотря на проведение целенаправленных профилактических противорвотных мероприятий у 18,38%> пациентов развивается рефрактерная рвота. Контроль над этим тяжелым осложнением высокоэметогенной химиотерапии можно установить посредством применения иммуномодуляторов в комплексе лечения рефрактерной рвоты.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПРАКТИЧЕСКОМУ ЗДРАВООХРАНЕНИЮ

1. Профилактика тошноты и рвоты у больных раком пищевода, находящихся в процессе высокоэметогенной химиотерапии, должна проводиться постоянно, вне зависимости от локализации, морфологического строения опухоли и стадии болезни.

2. Целенаправленную профилактику острой рвоты рекомендуем начинать до начала первого курса высокоэметогенной химиотерапии, что способствует резкому сокращению риска возникновения отсроченной и рефрактерной тошноты и рвоты.

3. Больным с отсроченной рвотой показано применение Зофрана или Эметрона в комплексе с дексаметазоном и сопроводительной терапией на протяжении 3-4 суток после окончания каждого курса высокоэметогенной химиотерапии.

4. Целесообразным является применение иммуномодулирующих препаратов в случаях развития рефрактерной тошноты и рвоты. Установление контроля над рефрактерной рвотой и рвотой ожидания без применения иммунотерапии представляется мало возможным, т.к. к этому времени у больных раком пищевода имеет место значительное снижение показателей гуморального и клеточного иммунитета.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ)

Анализируя проведенное исследование, основанное на клинических наблюдениях за 136 больными раком пищевода, которые получали высокоэметогенную химиотерапию с применением цисплатина, хочется отметить, что, несмотря на прогресс, достигнутый за последние 20 лет, тошнота и рвота остаются серьезной проблемой для пациентов, получающих цитостатическую терапию.

У исследованных нами 136 больных высокоэметогенная химиотерапия по поводу рака пищевода осложнялась различными формами рвоты: у 53 -острой рвотой (I группа); у 83 - отсроченной рвотой (II группа); у 25 -рефрактерной или рвотой ожидания (III группа). Следует отметить, что в третью группу входят пациенты, и первой, и второй групп, т.е. больные, у которых, несмотря на проведение профилактических мероприятий, тошнота и рвота приобретали более тяжелый характер в процессе терапии.

Из 83 больных отсроченная рвота наиболее часто была отмечена у мужчин в возрасте 61-70 лет - в 44 (48,89%) случаях, и у женщин в возрасте 56-65 лет - в 27 (60,71%) случаях.

На втором месте - острая рвота, она имела место у 35 (38,89%) мужчин и 18 (39,13%) женщин. Интересен тот факт, что большинство мужчин 25 (27,78%) из 35 относились к возрастной группе 61-75 лет, all (23,91%) женщин из 18 были в возрасте 56-65 лет.

Значительно реже встречается рефрактерная рвота - у 14 (15,56%) мужчин и 11 (23,91%) женщин, которые получали различные схемы полихимиотерапии. В обеих группах больных вновь привлекает внимание группа пациентов в возрасте от 56 до 75 лет. Скорее всего, это обусловлено частотой заболеваемости раком пищевода населения пожилого возраста.

Анализ локализации опухолевого процесса у исследованных нами больных показал, что наиболее часто имело место поражение грудного отдела пищевода - у 116 (85,29%) больных из них - верхне-грудного отдела - у 14 (10,29%) (7 мужчин и 7 женщин) пациентов, средне-грудного отдела пищевода - 33 (24,26%) (24 мужчин и 9 женщин) и нижне-грудного - 31 (22,79%) (18 мужчин и 13 женщин), верхнегрудного с переходом на средне-грудной отдел у 7 (5,15%) (4 мужчин и 3 женщин); средне-грудного с переходом на нижне-грудной отдел - 31 (22,79%) (21 мужчин и 10 женщин).

Реже отмечалось поражение брюшного или абдоминального отдела пищевода - у 15 (11,03%) (12 мужчин и 3 женщин) больных.

Поражение шейного отдела пищевода было отмечено у 5 (3,67%) больных, из них 4 (2,94%) мужчин и 1 (0,73%) женщина.

При первичном обращении у 49 больных установлено распространение злокачественного процесса, соответствующее Т2, из них у 20 отмечалась острая и у 29 — отсроченная рвота; у 9 пациентов в последующем развивалась рефрактерная рвота.

В группе пациентов с распространением злокачественного процесса, соответствующим Т3 (72 человека) у 29 установлена острая, у 43 — отсроченная рвота, из них у 14 констатирована рефрактерная рвота.

Из 15 больных с распространением злокачественного процесса, соответствующим Т4 у 11 развилась отсроченная, а у 4 — острая рвота.

Следует подчеркнуть, что у большинства из исследованных нами пациентов установлена T3N0-1M0-1 стадия болезни, что являлось показанием для проведения многократных курсов моно- или полихимиотерапии.

Изучение морфологического строения опухолей показало, что чаще всего - у 99 (72,79%) из 136 больных встречался плоскоклеточный рак: ороговевающий - у 56 (41,18%) и неороговевающий - у 43 (31,62%), причем, мужчин было 60, женщин — 39. Смешанные опухоли пищевода установлены у 28 (20,59%) пациентов: 24 мужчин и 4 женщин, что свидетельствует о преимущественном развитии этой формы рака у мужчин. У 9 (6,62%) пациентов рак пищевода установлен на основании клинико-рентгенологических, лабораторных данных, при клиническом обобщении которых наличие опухоли пищевода не вызывало сомнений.

Нами установлено, что из 136 больных только 2 (1,47%) поступили в клинику с I степенью дисфагии; II степень дисфагии имело абсолютное большинство больных - 109 (80,15%>) человек (70 (51,47%) мужчин и 39 (28,68%) - женщин); III степень дисфагии имела место у 21 (15,44%) пациента (16:5); у 4 (2,94%) больных была установлена IV степень дисфагии.

Таким образом, абсолютное большинство больных нуждалось в особом уходе во время химиотерапии из-за рвоты с учетом выраженности дисфагии, т.к. нарушался механизм самого рвотного рефлекса, обусловленного опухолевым препятствием и болевым синдромом.

Длительность анамнеза сроком до 1-2 месяца отмечена у 18 (13,23%) больных (мужчин - 13 (9,56%), женщин - 5 (3,68%)); 3-4 месяца - у 28 (20,59%) больных (мужчин - 20 (14,71%), женщин - 8 (5,88%)). Самую многочисленную группу больных с длительностью анамнеза 5-6 месяцев составили 37 (27,21%) пациентов (мужчин - 28 (20,59%), женщин - 19 (13,97%)); 7-12 месяцев отмечено у 13 (9,56%) пациентов (7 (5,15%) мужчин и 6 (4,41%) женщин); 1-1,5 лет - у 23 (16,91%) больных (мужчин

16 (11,76%) и 7 (5,15%) женщин); 2-4 года отмечено у 6 (4,41%) больных (мужчин - 5 (3,68%) и 1 (0,73%>) женщина).

У наших больных мы применяли следующие режимы высокоэметогенной химиотерапии рака пищевода, базовым препаратом в которых были высокоэметогенные лекарственные средства, содержащие соли тяжелых металлов:

53 больных раком пищевода (первая группа), у которых рвота развивалась в течение 24 часов от начала введения химиопрепаратов, независимо от степени их эметогенности мы отнесли к группе «острой рвоты», которая констатирована у 35 мужчин из 90, что составило 66,04% и у 18 (33,96%) женщин. Большинство больных, 19 (35,85%) мужчин и 7 (13,21%) женщин относилось к возрастной группе 60-69 лет; 12 (22,64%) больных к возрастной группе 50-59 лет -7 (13,21%) мужчин и 5 (9,43%) женщин; и 10 (21,73%) пациентов к группе 70-79 лет - 8 (15,09%) мужчин и 2 (3,77%) женщины. Только 4 (7,55%) больных относилось к группе пациентов в возрасте 40-49 лет.

Привлекает внимание частота развития острой рвоты у больных с локализацией опухоли в грудном отделе пищевода — 22 (41,51%) мужчины и 13 (24,53%) женщины. При этом у мужчин опухоли чаще локализовались в средне-грудном отделе - 11 (20,75%) и нижне-грудном - 7 (13,21%) отделах, а у женщин - в нижне-грудном отделе - 6 (11,32%) и в верхне-и средне-грудном отделах — по 3 (5,66%). Особую группу составляют больные с локализацией рака в средне-грудном отделе с переходом на нижне-грудной -8 (15,09%>) мужчин и 4 (7,55%) женщин.

При анализе морфологической структуры рака пищевода при развитии острой рвоты мы установили, что у 15 (28,3%) из 35 мужчин была диагностированы смешанные опухоли, у 9 (16,98%) - плоскоклеточный ороговевающий рак, а у 10 (18,87%) — плоскоклеточный неороговевающий рак. Морфологическую структуру опухоли не удалось дифференцировать у одного больного. Плоскоклеточный ороговевающий рак был установлен у женщин в 9 (16,98%) случаях, плоскоклеточный неороговевающий рак - в 6 (11,32%) случаях, смешанные опухоли — в 2 (3,77%) и недифференцированная опухоль-в 1 (1,89%).

Из 26 мужчин, больных раком пищевода, поступивших на лечение в клинику с распространением злокачественного процесса, соответствующим Т2, У 11 (20,75%) в процессе химиотерапии развилась острая рвота. С распространением злокачественного процесса, соответствующим Т3 было 56 больных и у 21 (39,62%) констатирована острая рвота. Из 8 больных с распространением злокачественного процесса, соответствующим Т4 в 3 (5,66%) случаях развивалась острая рвота.

Эти показатели у женщин были следующими: при распространении злокачественного процесса, соответствующем Т2 — у 23 пациенток, из которых 9 (16,98%) имели острую рвоту; из 16 больных с Т3 - у 8 (15,09%) была установлена острая рвота, из 7 больных с Т4 - у 1 (1,89%) женщины развилась острая рвота.

Таким образом, чаще химиотерапия осложнялась острой рвотой у больных с распространением злокачественного процесса, соответствующим Т3 -29 (54,71%), значительно реже с Т2 - 20 (37,73%), Т4 была установлена у 4 (7,55%) пациенток с острой рвотой.

Опыт работы с больными, страдающими раком пищевода Т3 стадии свидетельствует о значительных сдвигах гомеостаза за счет голодания больных, снижения показателей иммунитета, что приводит к потере веса и другим нарушениям функции жизненно важных органов. В связи с вышеизложенным, нами дана оценка влияния степени дисфагии на развитие острой рвоты у больных раком пищевода в процессе химиотерапии: у 1 (1,89%) больного с острой рвотой отмечалась дисфагия I степени, у 40

75,47%) пациентов - II степени, у 9 (16,98%) - III степени, у 3 (5,66%) пациентов - IV степени.

Особый клинический интерес представляют нарушения механизма развития тошноты и рвоты у больных со II-III степенью дисфагии. Механическое препятствие - наличие опухоли в просвете пищевода -значительно затрудняло эвакуацию содержимого из желудка, и больные мучительно переносили острую рвоту. Для многих больных такая ситуация явилась причиной воздержания от следующих курсов химиотерапии. Но при незначительном эффекте от первого курса, по улучшению состояния, они были готовы к приему следующего курса химиотерапии. Поэтому профилактика острой рвоты до начала химиотерапии требовала выбора адекватных методов.

Решающую роль при разработке алгоритма назначения профилактики играли антагонисты рецепторов серотонина (антагонисты 5-НТЗ рецепторов и антагонисты NK-I рецепторов). Спорным остается выбор оптимальной дозы дексаметазона для использования в комбинации с антагонистами 5-НТЗ рецепторов у пациентов, получающих цисплатин. Мы считаем, что доза дексаметазона от 4 до 8 мг перед проведением химиотерапии недостаточна, и рекомендовали введение 20 мг дексаметазона перед проведением химиотерапии, что показало наибольшую эффективность.

Объяснив пациентам осложнения химиотерапии, которые могут создать проблему в ближайшие сутки после лечения, мы начинали профилактическую подготовку больных за 2 суток до химиотерапии, Профилактику проводили по разработанному нами алгоритму, с учетом особенностей клинического течения рака пищевода, его локализации, морфологии опухоли, степени дисфагии, анорексии и других осложнений, сопутствующих заболеваний.

В результате проведения адекватной профилактики острой рвоты у 36 больных раком пищевода мы получили обнадеживающие результаты. Так, из

36 пациентов только у 7 (19,44%) в процессе первого курса химиотерапии (в течение 24 часов) наблюдалась острая рвота. Самое главное то, что после первого курса химиотерапии противорвотный эффект был достигнут у 80,6% больных, получавших адекватную профилактику по алгоритму, разработанному нами. Сочетание Зофрана с дексаметазоном или Эметрона с дексаметазоном является целесообразным, так как больные после получения первого курса химиотерапии без особых осложнений со стороны крови, ЖЕСТ и др. подходят ко второму курсу лекарственного лечения. После проведения химиотерапии больные находились под контролем в течение 24 часов, при этом мы регистрировали отсутствие тошноты и рвоты у 78,2%, а через 48 часов — у 58% пациентов. Остальные больные отмечали транзиторную тошноту, которая проходила самостоятельно.

По нашим данным, все препараты группы 5-НТЗ-рецепторов обладают минимумом побочных эффектов, что во многом обусловлено высокой специфичностью их действия. Это особенно важно при применении антиэметиков данной группы у пожилых и соматически отягощенных пациентов, так как отсутствует воздействие на «смежные» рецепторы, что позволяет избегать лекарственной индукции кардиальных и сосудистых нежелательных побочных реакций.

Следующей задачей для нас являлась подготовка больных к последующим курсам химиотерапии, обеспечение их непрерывности.

У 83 (61,03%) пациентов - 55 (66,27%) мужчин и 28 (33,73%) женщин -имела место отсроченная рвота. Эти больные также получали лекарственное лечение в виде моно- и полихимиотерапии, в которой как базовый препарат использовался цисплатин.

Большинство больных были в возрасте 60-69 лет: 25 (30,12%) - мужчин и 11 (13,25%) - женщин; в возрастной категории 50-59 лет - 15 (18,07%) мужчин и 8 (9,64%) женщин; 70-79 лет - 10 (12,04%) мужчин и 2 (2,41%) женщин; значительно реже отсроченная рвота была отмечена в возрастной группе 40-49 лет - 5 (6,02%) мужчин и 7 (8,43%) женщин.

Анализ локализации рака пищевода у мужчин доказал более частое поражение грудного отдела пищевода - 44 (53,01%), среди них у 13 (15,66%) опухоль локализовалась в средне-грудном отделе пищевода, у 11 (13,25%) - в нижне-грудном, у 13 (15,66%) - в средне-грудном с переходом ниже, у 5 (6,02%) в верхне-грудном и у 2 (2,41%) - в верхне-грудном с переходом в средне-грудной отдел. Эти же показатели у женщин были следующие: у 7 (8,43%) пациенток опухоль поражала нижне-грудной отдел, у 6 (7,23%) она локализовалась в средне-грудном и еще у 6 (7,23%) пациенток - в средне-грудном с переходом на нижне-грудной отдел, реже в грудном отеле — 4 (4,82%); гораздо реже рак локализовался в шейном (5:1) и абдоминальном (8:2) отделах пищевода.

У 29 (33,73%) больных установлено распространение злокачественного процесса, соответствующее Т2, у 43 (49,4%) - Т3 и у 11 (13,25%) - Т4 . Здесь следует упомянуть о том, что стадийность опухолевого процесса устанавливалась на основании доступных для нас исследований. Большинство исследованных нами больных (65,06%), имевших отсроченную рвоту в процессе лекарственного лечения рака пищевода, имели распространение злокачественного процесса, соответствующее Т34, у них отсроченная рвота носила тяжелый характер, купирование и контроль за которой требовали значительных терапевтических усилий.

В главе III нами отмечен особый характер тошноты и рвоты у больных с раком пищевода ввиду развития различной степени дисфагии. Наличие дисфагии у больных с отсроченной рвотой может способствовать появлению интенсивных загрудинных болей — у 54 (65,06%) больных, кровохарканья — у 12 (14,46%)). Абсолютное большинство больных — 69 (83,14%) имели II степень дисфагии, III степень дисфагии установлена у 12 (14,45%) больных, и по одному больному имели I и ГУ степени дисфагии.

Особенно тяжело протекает отсроченная рвота у пожилых больных, имеющих сопутствующие заболевания, поэтому они зачастую отказываются от последующих курсов химиотерапии.

С учетом тяжести и особенностей отсроченной рвоты у больных раком пищевода, мы разработали адекватный алгоритм профилактики, который заключается в широком использовании препаратов Зофран и Эметрон.

Мы разделили 83 больных с отсроченной рвотой на три группы: 13 получали противорвотную терапию с включением апрепитанта, 42 - Зофрана и 28 больных получали Эметрон.

Опыт работы показывает, что препарат апрепитант ( первая группа) не только обладает хорошим противорвотным эффектом, но и значительно сокращает время проведения самой терапии. Из 13 пациентов только у 3 (23,08%) после приема апрепитанта развилась рвота ожидания и 10 (76,92%) больных перенесли химиотерапию без рвоты, хотя 4 из них отмечали тошноту, которая проходила на 2-3 сутки после химиотерапии.

В группе пациентов, получивших Зофран в комплексе противорвотной профилактики, у 29 (69,05%) нам удалось контролировать отсроченную рвоту, что является значительным успехом и только у 13 (30,95%) пациентов удалось сократить количество эпизодов и интенсивность рвоты и, несмотря на все старания, у 4 (30,77%) пациентов из 13 развилась рвота ожидания.

Из третьей группы у 16 (57,14%) пациентов мы контролировали рвоту. Несмотря на проведение всех профилактических мероприятий, у 12 (42,86%) пациентов рвота носила тяжелый характер, из них у 5 (17,86%) развилась рвота ожидания, которая явилась причиной отказа больных от дальнейшего проведения химиотерапии.

После первых курсов химиотерапии, больных, у которых развивалась отсроченная рвота, мы госпитализируем за 2 суток до проведения следующего курса химиотерапии. При отказе от госпитализации мы приглашаем их в стационар одного дня в поликлинику и начинаем подготовку к химиотерапии.

Алгоритм профилактической подготовки этих больных к химиотерапии следующий:

В первый день больным назначаются р-р глюкозы 5% - 400,0 мл, р-р Рингера - 400,0 мл, аскорбиновая к-та 5% - 6,0 мл, Панангин - 10,0 мл, плюс сердечные гликозиды на фоне увеличенного количества переливаемой жидкости из-за гиповолемии у этих больных, плюс сопроводительная терапии по показаниям.

Во второй день больные принимают Зофран (ондансетрон) - 8 мг (0,15 мг/кг) в/в или per os до 16 мг, либо апрепитант - 80 мг (2 дня однократно) (при использовании апрепитанта дексаметазон не назначается) и дексаметазон - 8 мг (в течение 2-3 дней).

Таким образом, разработанная нами схема профилактики и лечения отсроченной тошноты и рвоты на 34,4% сократила количество больных в группе рефрактерной рвоты, что является значительным достижением в сопроводительной терапии при лекарственном лечении рака пищевода.

Следует отметить, что в настоящее время стандарты подходов к профилактике тошноты и рвоты у пациентов, получающих высокоэметогенную химиотерапию явно недостаточны, в частности, при терапии рака пищевода они отсутствуют. В данном контексте наши предложения по профилактике и лечению отсроченной рвоты у больных раком пищевода являются целенаправленными и новыми и, возможно, не лишены недостатков.

Несмотря на проведение адекватной противорвотной профилактики во время предшествующих циклов химиотерапии у 25 (18,3%) пациентов из 136 констатирована рефрактерная рвота (третья группа), мужчин было 14 (56,0%), женщин - 11 (44,0%). Большее количество больных приходилось на возраст 60-69 лет - 12 (52,0%) (8 мужчин и 5 женщин); 7 (28,0%) больных (5 мужчин и 2 женщины) было в возрасте 50-59 лет; на возраст 70-79 лет приходилось 2 (8,0%) пациента.

Привлекает внимание тот факт, что у 23 (92,0%) из 25 пациентов с рефрактерной рвотой опухоль локализовалась в грудном отделе: в верхнегрудном - 2, в средне-грудном - 6, нижне-грудном - 7, в верхне-грудном с переходом на средне-грудной отдел - 2, в средне-грудном с переходом на нижне-грудной отдел - 6. Только у 2 (8,0%) больных опухоли локализовались в абдоминальном отделе пищевода.

Мы пришли к заключению, что анатомо-физиологические особенности этого отдела пищевода имеют связь с центром рвоты и триггерной зоной, либо, именно здесь блуждающий нерв часто вовлекается в процесс при местно-распространенных опухолях пищевода. Таким образом, как первое, так и второе объяснение могут являться причиной изменения интенсивности и механизмов тошноты и рвоты.

Установлено преобладание пациентов с Т3 стадией - 14 (56,0%), пациентов Т2 стадией было 9 (36,0%) и Т4 стадией - 2 (8,0%).

Полученные нами данные явились причиной проведения более интенсивной и активной терапии у больных с рефрактерной рвотой.

Первую группу из 25 больных представляли 15 (60,0%) пациентов, у которых рефрактерную рвоту удалось контролировать назначением адекватной схемы лечения в процессе высокоэметогенной химиотерапии. С целью контроля за рефрактерной рвотой нами был разработан эффективный алгоритм терапии, независимо от количества курсов и схем используемого лекарственного лечения. При этом мы учли тяжесть степени рефрактерной рвоты, сопутствующие заболевания, возраст больных и стадию опухолевого процесса. Нами были изменены методологические подходы, использованные при профилактике и лечении острой и отсроченной тошноты и рвоты с введением в алгоритм иммуностимулирующего препарата Меллинол. В данном случае мы имели группу пациентов, у которых рефрактерная рвота способствовала развитию сердечнососудистой - 2 (13,33%) больных, почечной - 1 (6,66%) и печеночной недостаточности — 1 (6,66%) больной, у 1 (6,66%) пациента имелось психическое расстройство.

В случае развития у 15 больных рефрактерной рвоты мы продолжали ее лечение, переходили от профилактических мероприятий острой и отсроченной рвоты к терапевтическим. Таким образом, сопроводительная терапия состояла из нескольких компонентов, которые зависели от интенсивности осложнений.

В результате проведенной терапии из 15 больных у 8 (53,33%) рефрактерная рвота была взята под контроль и мы могли продолжать следующие курсы химиотерапии. У 4 (26,67%) пациентов значительно сократилась частота и интенсивность рефрактерной рвоты, тем не менее, все четверо отказались от продолжения следующих курсов химиотерапии. Несмотря на все усилия - профилактические и лечебные мероприятия с проведением целенаправленной сопроводительной терапии, у 3 (20,0%) из 15 пациентов развилась рвота ожидания, им была назначена иммунотерапия.

Мы проводили иммунотерапию внутримышечным введением 10 доз раствора Меллинола по 3 мл через день (монотерапия) 10 пациентам с рефрактерной рвотой с первого дня - в комбинации с химиотерапией и после нее. Подобная тактика зависит от состояния больных, интенсивности рвоты. Необходимо отметить, что до начала терапии мы исследовали все показатели иммунитета, так как эти больные впервые подвергались иммуностимулирующей терапии.

Таким образом, установление контроля над тяжелым осложнением химиотерапии - рефрактерной рвотой или рвотой ожидания путем применения Меллинола является новым методологическим подходом к решению проблемы. Несмотря на хороший эффект применения, противорвотное действие Меллинола остается неизвестным. Возможно, он оказывает опосредованное действие, т.к. обладает выраженной иммунокоррегирующей активностью, что может способствовать улучшению многих звеньев гомеостаза у больных раком пищевода.

При применении Меллинола мы не отмечали осложнений, которые требовали бы проведения какой-либо терапии, он хорошо переносится больными независимо от стадии опухолевого процесса. Отдельные больные предъявляли жалобы на головные боли, головокружение и слабость, плохой аппетит, что, более вероятно, было обусловлено сопроводительной химиотерапией.

На основании применения препарата Меллинол нам удалось выявить его иммунокоррегирующее действие на различных этапах применения у больных с тяжелыми формами тошноты и рвоты. Для истинной оценки результатов применения Меллинола, мы продолжаем терапию у больных с различными локализациями злокачественных новообразований, находящихся в состоянии длительной ремиссии.

В заключение проведенных нами исследований хочется подчеркнуть, что профилактика тошноты и рвоты у больных раком пищевода, находящихся в процессе высокоэметогенной химиотерапии, должна проводиться постоянно, вне зависимости от локализации, морфологического строения опухоли и стадии болезни. Целенаправленную профилактику острой рвоты рекомендуется начинать до начала первого курса высокоэметогенной химиотерапии, что способствует резкому сокращению риска возникновения отсроченной и рефрактерной тошноты и рвоты. Больным с отсроченной рвотой показано применение Зофрана или Эметрона в комплексе с дексаметазоном и сопроводительной терапией на протяжении 3-4 суток после окончания каждого курса высокоэметогенной химиотерапии.

Целесообразным является применение иммуномодулирующих препаратов в случаях развития рефрактерной тошноты и рвоты. Установление контроля над рефрактерной рвотой и рвотой ожидания без применения иммунотерапии представляется мало возможным, т.к. к этому времени у больных раком пищевода имеет место значительное снижение показателей гуморального и клеточного иммунитета. Применение Меллинола у больных раком пищевода является первой попыткой определения роли иммуномодуляторов в профилактике тошноты и рвоты в процессе высокоэметогенной химиотерапии.