Автореферат и диссертация по медицине (14.00.47) на тему:Клиническое и прогностическое значение портальной гипертензии у больных хроническим гепатитом и циррозом печени

На правах рукописи

МЕХТИЕВ Сабир Насрединович

КЛИНИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ И ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ

14.00.47. - гастроэнтерология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2004 год

Работа выполнена в Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова

Научным консультант: доктор медицинских наук профессор Гриневич Владимир Борисович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Рысс Евгений Симонович доктор медицинских наук профессор Радченко Валерий Григорьевич доктор медицинских наук профессор Шуленин Сергей Николаевич

Ведущее научное учреждение: ГОУДПО "Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования".

диссертационного совета

Д 208.086.01 в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации" (195067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., 47).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО "Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова МЗ и СР РФ" (195067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., 47).

Автореферат разослан << "7 » О 9 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

Зашита состоится

года на заседании

Команденко М.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы обусловлена тем. что хронические гепатиты (ХГ) и циррозы печени (ЦП) широко распространены среди больных гастроэнтерологического профиля, имеют длительное рецидивирующее течение и тяжелые осложнения (Апросина З.Г., 1995), что делает их серьезной социально-экономической и клинико-эпидемиологической проблемой (Подымова С.Д., 1998).

Портальная гипертензия (ПГ) является одним из наиболее важных и универсальных синдромов хронических заболевании печени. Частота ее выявления у больных ЦП достигает 90% (Franchis R., 1996). Данные о встречаемости ПГ на этапе ХГ, то есть до формирования ЦП, в литературе весьма малочисленны (Bosch J., 2000), что требует поиска клинических и лабораторно-инструментальных критериев, позволяющих диагностировать ранние нарушения воротного кровотока и признаки их прогрессирования. До настоящего времени не существует общепринятой классификации ПГ, с выделением начальной ее степени и угрожающей развитием осложнений, что имеет существенное значение для определения лечебной тактики и прогноза.

Среди всего многообразия факторов, таких как активность воспаления, степень печеночно-клеточной недостаточности (ПКН), стадия фиброзных изменений в печени, определяющих клиническое течение и прогноз ХГ и ЦП, оценки роли ПГ на сегодняшний день нет (Zavalgia С, 1997, Serfati L., 1998. Бураков И.И., 2000). Кроме того, большое значение имеют изменения со стороны центральной гемодинамики и вегетативной нервной системы (ВНС), сопряженные с нарушениями портального кровотока. Однако актуальность их исследования указывается в небольшом количестве источников (Воробьев Л.П., 1991, Казюлин А.Н., 2000, Радченко В.Г., 2001).

По сложившейся традиции ПГ считается проблемой хирургической, при этом большинство авторов рассматривают ее значение только в аспекте развития кровотечения из варикозно-расширенных вен (ВРВ) у больных ЦП (Sherlok S., 1998). Тогда как, исходы ХГ и ЦП в основном определяются осложнениями ПГ и находятся в поле действия терапевтов. Наиболее важными из них являются асцит, порто-системная энцефалопатия (ПЭ), портальные гастро- и энтероколопа-тия. До настоящего времени плохо изучены факторы, связанные с их развитием.

способы прогноза и диагностики разных стадий ПЭ, риска кровотечения из ВРВ пищевода (Jalan R., 1996).

Необходимо с новых позиций взглянуть на ПГ, расширить представления о ней как о системном многоуровневом процессе, изменяющем течение ХГ и ЦП, а также определяющем темпы прогрессирования и исходы заболевания. При этом важнейшей проблемой остается разработка принципов терапии нарушений воротного кровотока, профилактики и тактики лечения осложнений ПГ (Шерцин-гер А.Г., Кииенко Е.А., 1983, Лопаткина Т.Н., 1996).

Цель исследования.

Изумить значение портальной гипертензии у больных хроническим гепатитом и циррозом печени в определении клинического течения, прогноза и лечения заболевания.

Задачи исследования.

1.Уточнить роль портальной гипертензии в формировании печеночных и внепеченочных клинических проявлений у больных хроническим гепатитом и циррозом печени.

2.Охарактеризовать значение портальной гипертензии в формировании лабораторных (гематологических, биохимических) синдромов у больных хроническим гепатитом и циррозом печени.

З.Оценить характер репликативного процесса при портальной гипертензии у больных хроническим вирусным гепатитом и циррозом печени.

4.Уточнить механизм системных проявлений портальной гипертензии у больных хроническим гепатитом и циррозом печени.

5.Выявить морфологические признаки, ассоциированные с развитием портальной гипертензии у больных хроническим гепатитом и циррозом печени.

6.Оптимизировать ступенчатую терапию портальной гипертензии у больных хроническим гепатитом и циррозом печени.

7.Изучить совокупность и направленность факторов, влияющих на развитие осложнений портальной гипертензии (печеночной энцефалопатии и кровотечения) у больных хроническим гепатитом и циррозом печени.

8.Модифицировать терапию больных хроническим гепатитом и циррозом печени с портальной гипертензией при угрозе развития печеночной энцефалопатии и кровотечения.

Научная новизна.

1.Впервые у больных хроническим гепатитом и циррозом печени выделены начальная, умеренная, выраженная и угрожающая развитием фатальных осложнений степени портальной гипертензии, сгруппированы специфичные для них диагностические критерии, при этом идентифицированы совокупность и направленность влияния клинических признаков, ассоциированных с развитием кровотечения из варикозно-расширенных вен и печеночной энцефалопатии.

2.Установлена роль портальной гипертензии в формировании особенностей гастроэнтерологических и сердечно-сосудистых проявлений у больных хроническим гепатитом и циррозом печени.

3.Исследована связь портальной гипертензии с выраженностью изменений показателей периферической крови, биохимических синдромов, липидограммы, репликативного процесса, морфологических признаков у больных хроническим гепатитом и циррозом печени.

4.Разработан способ выбора и оценки эффективности терапии портальной гипертензии у больных хроническим гепатитом и циррозом печени на основе метода ритмокардиографии, а также расширены возможности динамической сцин-тиграфии печени в диагностике печеночной энцефалопатии.

5.Оптимизированы основные принципы ступенчатой фармакотерапии портальной гипертензии у больных хроническим гепатитом и циррозом печени, впервые для ее лечения и профилактики кровотечения из вен пищевода и желудка предложен антагонист рецепторов ангиотензина II - эпросартан.

Положения, выносимые на защиту.

1.У больных хроническим гепатитом и циррозом печени происходит этапное формирование синдрома портальной гипертензии: I - начальной портальной гипертензии, характеризующейся обратимыми гемодинамическими расстройствами, нарушениями вегетативной нервной системы и микроциркуляции в печени; II - умеренной портальной гипертензии с компенсированными изменениями печеночного кровотока, формированием гиперкинетического типа кровообращения и гуморально-метаболического типа регуляции; III - выраженной портальной гипертензии с декомпенсированными нарушениями системной гемодинамики, истощением резервов вегетативной и напряжением гуморально-метаболической регуляции, ремоделированием сердца и асцитическим синдро-

MOM; IV - портальной гипертензии, характеризующейся высоким риском развития осложнений и централизацией процессов регуляции кровообращения.

2.Диагностика степени портальной гипертензии должна базироваться на комплексной клинико-инструментальной оценке, включающей данные ультрасо-нографического исследования, фиброгастродуоденоскопии, сцинтиграфии печени, с учетом состояния сердечно-сосудистой системы и показателей эхокардио-графии, ритмокардиографии.

3.Метод ритмокардиографии, выявляющий изменения вегетативной и гумо-рально-метаболической регуляции у больных хроническим гепатитом и циррозом печени, является средством диагностики, подбора и оценки эффективности терапии портальной гипертензии.

4.Появление синдрома портальной гипертензии качественно меняет состояние больных хроническим гепатитом и циррозом печени, становясь основным фактором, определяющим клиническое течение и исходы заболевания.

5.Терапия портальной гипертензии у больных хроническим гепатитом и циррозом печени должна строиться по ступенчатому принципу, включающему в качестве базисных препаратов при начальной степени портальной гипертензии блокаторы; при умеренной степени — ингибиторы анигиотензин-превращающего фермента и/или антагонисты рецепторов ангиотензина II; при выраженной - к лечению добавляются нитропрепараты, сердечные гликозиды и диуретики.

6.Диагностика риска развития осложнений портальной гипертензии может осуществляться при наличии у больных хроническим гепатитом и циррозом печени резистентных диспепсических проявлений с преобладанием признаков кишечной диспепсии, факта прогрессирования холестаза, гепатопривного синдрома, выраженного фиброза в печени с формированием ложных долек, увеличения диаметра воротной вены; при этом появление желтухи и гипоальфахолестерине-мии ассоциировано с развитием печеночной энцефалопатии; возникновение асцита, кровоточивости слизистых, сердечно-сосудистых жалоб, ригидного ритма сердца сопряжено с кровотечением из вен пищевода и кардиального отдела желудка.

7.Профилактика и лечение осложнений портальной гипертензии у больных хроническим гепатитом и циррозом печени должны проводиться по ступенчатому принцип), при этом лечение латентной печеночной энцефалопатии состоит в

устранении разрешающих факторов, коррекции портальной гипертензии, ежедневном опорожнении кишечника, пероральном приеме лактулозы; при терапии I стадии печеночной энцефалопатии добавляют невсасываюшиеся антибиотики, пероральный прием орнитин-аспартата, при II-IV стадиях печеночной энцефалопатии рекомендуется включать в терапию парентеральной прием орнитин-аспартата и лактулозу в клизмах; профилактика кровотечений из варикозных вен у больных хроническим гепатитом дополнительно должна включать эпросартан.

Практическая значимость работы.

1.Выделение степеней портальной гипертензии на основании совокупности клинических, эндоскопических, ультрасонографических, сцинтиграфических, морфологических признаков у больных хроническим гепатитом и циррозом печени позволяет оценивать клиническое течение, исходы заболевания и повышает эффективность лечебно-диагностической работы.

2.На основе метода ритмокардиографии разработан практический способ выбора и прогнозирования эффективности терапии портальной гипертензии у больных хроническим гепатитом и циррозом печени, улучшающий качество диагностического поиска.

3.Модифицирова схема и предложены принципы ступенчатой терапии портальной гипертензии у больных хроническим гепатитом и циррозом печени.

4.0ценена высокая эффективность и определены показания для антагониста рецепторов ангиотензина II (эпросартана) в лечении портальной гипертензии.

5.Выявлены показатели, сопряженные с высоким риском развития осложнений портальной гипертензии (печеночной энцефалопатии и кровотечения из вен пищевода и желудка) у больных хроническим гепатитом и циррозом печени, позволяющие диагностировать данные осложнения на доклинической стадии.

б.Оптимизировано этапное лечение больных хроническим гепатитом и циррозом печени при угрозе развития осложнений портальной гипертензии (кровотечения и печеночной энцефалопатии).

7.Показана важность своевременной оценки состояния вегетативной нервной и сердечно-сосудистой систем у больных хроническим гепатитом и циррозом печени для точной диагностики степеней портальной гипертензии, контроля клинического течения, оценки эффективности терапии и определения риска развития осложнений заболевания.

г*

Личный вклад автора.

Автор лично участвовал в обследовании, динамическом наблюдении и лечении 294 больных хроническим гепатитом и циррозом печени. Непосредственно автором проводилось клиническое обследование больных, пункционная биопсия печени, с оценкой гистологической картины морфобиоптатов, исследование вариабельности сердечного ритма, эндоскопическое исследование верхних и нижних отделов пищеварительного тракта, а так же статистический анализ полученных данных.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на заседаниях гастроэнтерологической секции общества терапевтов Санкт-Петербурга (1998, 2000, 2002, 2003); на научной конференции «Судьба больных после стационарного лечения и оперативных вмешательств» (Смоленск-Москва, 1996); Фальк-симпозиуме (Санкт-Петербург, 1996); научной конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний гепато-билиарной зоны. Эндоскопическая хирургия» (Санкт-Петербург,

1996); на научной конференции «Проблемы излечимости в гастроэнтерологии. Решенные и нерешенные клинические загадки» (Смоленск-Москва, 1997); на IV Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 1998); на конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения» (Санкт-Петербург,

1997); на конференции «Успехи Военно-морской терапии и кардиологии» (Санкт-Петербург, 1997); на I Российской научно-практической конференции терапевтов (Санкт-Петербург, 1998); на конференции «Современная фармакотерапия болезней органов пищеварения» (Санкт-Петербург, 1998); на конференции, посвященной 165-летию со дня основания 442 ОВКГ им. З.П.Соловьева (Санкт-Петербург, 2000); на конференции «Актуальные проблемы практической медицины» (Санкт-Петербург, 2000); на конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2001); на конференции «Физиологические науки - клинической гастроэнтерологии» (Ессентуки, 2001); на I медико-фармацевтической ассамблее «Аптека Санкт-Петебурга 2001» (Москва, 2001); на конференции «Физиологические науки - клиническая гастроэнтерология» (Краснодар, 2001); на конференции «Актуальные проблемы внутренних болезней» (Санкт-Петербург, 2002); на конференции «Современные аспекты организации и оказания медицинской помощи в ус-

ловиях крупного многопрофильного стационара» (Санкт-Петербург, 2002); на II, III, IV и V Российском форуме с международным участием: «Санкт-Петербург -Гастро» (Санкт-Петербург, 2000, 2001, 2002, 2003); на VII и IX конференции «Гепатология сегодня» (Москва. 2002,2004).

Внедрение в практику.

Основные положения результатов исследования нашли применение в практической работе терапевтических, гастроэнтерологических отделений главных и окружных госпиталей МО РФ, больницы Святой Преподобномученицы Елизаветы г. Санкт-Петербурга, медико-санитарной части №144 IV Федерального управления «МЕДБИОЭКСТРЕМ» МЗ РФ, институте Эпидемиологии и Микробиологии Министерства Здравоохранения республики Узбекистан.

Результаты диссертационного исследования применяются в учебном процессе при подготовке слушателей на кафедре гастроэнтерологии Военно-медицинской академии.

С использованием материалов диссертационного исследования подготовлены и изданы методические рекомендации для практических врачей: «Клинико-морфологическая диагностика хронических заболеваний печени в сочетании с патологией сердечно-сосудистой системы» (Санкт-Петербург, 2000), «Клинико-морфологическая диагностика хронических заболеваний печени в сочетании с синдромом раздраженного кишечника и рецидивирующей формой неспецифического язвенного колита» (Санкт-Петербург, 2003), Алкогольная болезнь печени. Часть 1. Алкогольный гепатоз и алкогольный гепатит (клиника, диагностика, принципы терапии) (Санкт-Петербург, 2004), методическое пособие: «Теоретическое и практическое обоснование клинического применения препарата эуби-кор при заболеваниях органов пищеварения» (Санкт-Петербург, 2002), учебно-методические пособия: «Портальная гипертензия у больных хроническим гепатитом» (Санкт-Петербург, 2003), «Осложнения хронического гепатита» (Санкт-Петербург, 2003), «Жировой гепатоз и стеатогепатит (клиника, диагностика, принципы терапии)» (Санкт-Петербург, 2003).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 65 печатных работ, в том числе 11 статей в центральных медицинских журналах и 7 работ, имеющих методический характер. 1 монография.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 392 страницах машинописного текста и состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 60 рисунками и 95 таблицами. Библиография включает 441 источник, из них 201 - иностранных авторов.

. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на кафедре гастроэнтерологии Военно-медицинской академии. Выборка больных, вошедших в исследование, формировалась в результате многолетнего (с 1996 по 2003 гг.) целенаправленного отбора и наблюдения в нескольких специализированных стационарах г. Санкт-Петербурга. В качестве базовых использовались: отделение гастроэнтерологии больницы Святой Препо-добномученииы Елизаветы (1996-2003 гг.) и клиника гастроэнтерологии Военно-медицинской академии (1999-2003 гг.), а также клинике внутренних болезней №2 больницы Петра Великого (1997-2003 гг.).

Всего обследовано 140 больных ХГ и 154 человека с ЦП, М±m= 48,3±14,6 лет, М:Ж=1,2:1,0. Контрольную группу составили 30 здоровых добровольцев, соответствующих по полу и возрасту. В качестве группы сравнения наблюдалось 85 больных ХГ без признаков ПГ.

При характеристике пациентов ХГ и ЦП использовались классификации международного конгресса гастроэнтерологов (Лос-Анджелес, 1994) и МКБ-10. Для оценки степени ПКН применялись критерии Child-Pugh (1996).

Все больные были разделены в зависимости от степени ПГ на основании классификации Подымовой С.Д. (1998). В дополнение к данному подразделению, была выделена группа с начальной степенью ПГ (п=55), где верифицирующим признаком явилось замедление скорости линейного кровотока в воротной вене ниже 15 см/сек., по данным допплеровской сонографии. При клинико-лабораторных исследованиях признаков ПГ не выявлялось.

В группу с умеренной степенью ПГ (п=29) вошли больные с клиническими проявлениями ПГ, спленомегалией и умеренным расширением вен пищевода. Результаты клинико-лабораторных исследований соответствовали у 23 (14,9%) человек классу А, у 5 (3,3%)- классу В и у 1 (0,6%) - классу С по Child-Pugh, при этом асцит при физикальном обследовании не выявлялся.

В группе с выраженной степенью ПГ (п=94) диагностировалась развернутая картина ПГ в виде спленомегалин, ВРВ пищевода (ВРВП) и асцита. Клинико-лабораторные данные соответствовали у 2 (1,3%) больных классу А, у 40 (25,9%) - классу В и у 52 (33,8%)- классу С по Child-Pugh.

В группу с ПГ и летальным исходом (ЛИ) (п=31) вошли пациенты, у которых заболевание привело к прогрессирующей ПЭ (п=15) и/или кровотечению из ВРВП (п=16). Результаты клинико-лабораторных исследований соответствовали у 4 (2,6%) больных классу А, у 6 (3,9%) - классу В и у 21 (13,7%) - классу С по Child-Pugh.

Кроме того, среди пациентов с ПГ были выделены больные с ПЭ (п=103) и геморрагическими осложнениями (п=45). У 24 (23%) человек с ПГ была диагностирована латентная ПЭ (ЛПЭ), у 28 (27%) - ПЭ I стадии, у 22 (21%) - ПЭ II стадии, у 15 (15%) - ПЭ Ш стадии и у 14 (14%) - ПЭ IV стадии. ЛИ развился у одного больного с ПЭ Ш стадии и у всех 14 больных с ПЭ IV стадии. Для объективизации психоневрологических изменений применялся тест связи чисел (ТСЧ). Оценка угнетения сознания производилась по шкале Глазго. У 16 больных с геморрагическими осложнениями источником кровотечения служили ВРВП, у 7 -ВРВ кардиального отдела желудка. У 22 пациентов регистрировались признаки портальной гастропатии.

Оценка роли основных этиологических факторов в формировании ПГ при ХГ и ЦП (по результатам математического моделирования в рамках полнофакторного эксперимента) показала наибольший вклад алкогольной нагрузки, который составил 37%. Влияние вирусных факторов HBV и HCV оказалось хоть и несколько меньшим, но также значимым (24% и 26%, соответственно). В целом эти 3 фактора обуславливали 87% возможного влияния на формирование ПГ.

Анализ распределения больных ХГ вирусной этиологии 151 (51,3%) человек в зависимости от этиологических факторов выявил, что у 53 (18%) из них причиной заболевания была инфекция НБ^ а у 63 (21,4%) - HCV. Микст-инфекция встретилась у 35 (11,9%) пациентов. Из неинфекционных факторов доминировал алкоголь, который являлся основным этиологическим фактором поражения печени у 46 (15,7%) больных. У 97 (33%) человек отмечалось наличие двух факторов поражения печени: алкогольного и вирусного. Так, сочетание Н^ инфекции

*

с употреблением этанола установлено у 21 (7.1%) больного, HCV - у 25 (8.5%), микст-инфекции с алкоголем - у 51 (17,4%) пациентов.

Наиболее благоприятное течение ХГ в отношении ПГ выявлялось у лиц с HCV, среди которых отмечалась максимальная встречаемость больных без ПГ (более 28%) и с начальной ПГ (около 31%). Начальная степень ПГ также чаще регистрировалась у пациентов с HBV (26%) и в группе с алкогольным гепатитом (29%). В группе с умеренной степенью ПГ преобладала микст-инфекция (31%). Среди больных с выраженной ПГ и ПГ с ЛИ доминировало сочетание микст-инфекции и алкогольного поражения печени (22% и 35%, соответственно). Таким образом, наличие монокаузального ХГ (HBV, HCV или алкогольного) характеризовалось преимущественно начальной и умеренной, а микст-инфекции -умеренной и выраженной степенями ПГ. При ХГ смешанной (вирусной и алкогольной) этиологии выраженная степень ПГ и фатальные осложнения отмечались в наибольшем количестве случаев.

Всем больным ХГ и ЦП было проведено обследование, включаюшее клинические, лабораторные и инструментальные методы. Среди лабораторных методов акцент делался на выраженность основных биохимических синдромов, ли-пидный спектр крови и их связь с ПГ. Для верификации диагноза проводилось вирусологическое исследование крови с помощью ИФА и ПЦР. В том числе выполнялось качественное и количественное определение PCR-DNA и PCR-RNA, при этом количество копий менее 106/мл в сочетании с нормальными цифрами АЛТ, рассматривалось как неактивная репликация.

В комплекс инструментальных исследований входили стандартные эндоскопические, радиоизотопные методики, а ультразвуковое исследование (УЗИ) производилось с использованием энергетического допплера сосудов печени. Кроме этого, больным с ПГ дополнительно проводилась динамическая сцинти-графия печени (ДСП). Пункционная биопсия печени по методу Менгини была выполнена у 109 (42%) больных. У 15 (5,8%) пациентов морфологический материал из печени был взят во время секции. Оценка активности воспалительного процесса и стадии фиброзных изменении в печени осуществлялась по шкале Knodell R.G. и Desmet V.J. Отдельным разделом обследования больных с ПГ были инструментальные методы исследования состояния сердечно-сосудистой сие-

темы (ССС), которые включали электрокардиографию (ЭКГ), эхокардиографию (ЭХО-КГ) и ритмокардиографию (РКГ).

РКГ представляет собой метод изучения вариабельности сердечного ритма (ВСР): изменчивости продолжительности последовательных интервалов RR за определенный промежуток времени. Он дает возможность определить состояние вегетативной и гуморально-метаболической регуляции организма (Akselгod S., 1991, Березный Е.А., 1996, Жемайтите Д.И., 1998). При анализе РКГ изучались спектральные характеристики, среди которых выделяют быстрые волны (БВ), отражающие вагусный контроль; медленные волны малого периода (МВ2) - параметр, включающий как симпатические, так и парасимпатические влияния, характеризующий барорефлекторные процессы и состояние сосудистого тонуса; медленные волны большого периода (МВ1), гуморально-метаболические (невегетативные), связанные с колебаниями артериального давления (АД) и других медленных процессов в организме, активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В методику входило использование активной ортостатической (АОП) и дыхательной проб, позволяющих оценить функциональные резервы и реактивность симпатического и парасимпатического отделов

внс.

Все клинические и лабораторно-инструментальные показатели, выявленные у больных ХГ и ЦП, кодировались в баллах и изучались с использованием методов многомерного статистического анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1.Роль ПГ в формировании гастроэнтерологических и печеночных проявлений у больных ХГ и ЦП (табл. 1).

Изучение роли ПГ в формировании болевого абдоминального синдрома выявило, что степень ПГ связана с локализацией болей в животе. Так, начальная степень ПГ сопровождалась болями в эпигастральной и панкреато-дуоденальной областях. Данный характер боли был связан с развитием портальной гастропа-тии, нарушением моторно-эвакуаторной функции, вследствие расстройств вегетативной регуляции (Voigh M.D., 1997, Кокуева О.В., 1999, Шульпекова Ю.О., 2003). При умеренной степени ПГ преобладали боли в правом подреберье, возникающие из-за растяжения фиброзной капсулы печени и дисфункциональных изменений в желчевыводящей системе (В1еМв L.M., 1982, Волошина Н.Б.,

2001). Для пациентов с выраженной степенью ПГ было характерно появление болей в околопупочной области и внизу живота, связанное с вторичной внешне-секреторной недостаточностью поджелудочной железы, выраженным метеоризмом, усилением дисбиотических процессов и нарушением функции кишечника, на фоне прогрессирующего снижения детоксицируюшей функции печени (Lin R.S.. 1995, Керимова С.А., 1999, Визе-Хрипунова М.А., 2001). У больных с ПГ и ЛИ часто встречались разлитые боли по всему животу, без определенной локализации, что было обусловлено наличием свободной жидкости в брюшной полости и прогрессирующей спленомегалией (Прохоров М.Ю.. 1986, Bosh J., 2000).

Таблица 1

Основные жалобы и объективные признаки у больных ХГ и ЦП в зависимости от

степени ПГ

Признак | Начальная ПГ | Умеренная ПГ Выраженная ПГ) ПГ с ЛИ

Жалобы

А)боли в жинотс Боли в эпигастральной и панкреатодуоде-нальной области Боли в правом подреберье Ьоли в околопупочной области Боли в околопупочной области и внизу живота

Б) диспепсические Желудочнопанкреато-генная диспепсия (отрыжка. изжога, снижение аппетита, учащенный стул) Желудочно-панкрезто генная диспепсия (отрыжка, изжога, снижение аппетита, неустойчивый стул: поносы-запоры) Кишечная диспепсия (метеоризм. запор), анорексия. тошнота Кишечная диспепсия (метеоризм, резистентный к терапии, запор), анорексия, тошнота, рвота

Объективные признаки

А) печеночные знаки, болезненность живота при пальпации Субистеричность склер, немного печеночных знаков, болезненность при пальпации в гастродуоде-нальной,холедохопан-креатогенной зонах, в правом подреберье Субиктеричность склер, много печеночных знаков, болезненность при пальпации в правом и левом подреберьях Истеричность склер, много печеночных знаков, болезненность вокруг пупка, шум плеска в слепой кишке Истеричность склер, много печеночных знаков, болезненность вокруг пупка и внизу живота

Б) размеры печени и селезенки Умеренная гепатоме-галия. спленомегалия (перкуторно в позе Салли) Умеренная или значительная гепа-томегалия, спленомегалия (пальпа-торно в позе Салли) Выраженная гепатомегалия. спленомегалия (пальпаторно на спине) Выраженная гепатомегалия. спленомегалия (пальпаторно на спине)

В)асцит - транз игорный ¡поддающийся Гтерапии резистентный

Параллельно росту ПГ прогрессивно снижался аппетит, увеличивалась частота встречаемость тошноты и рвоты, которые были обусловлены нарастающей интоксикацией, вследствие нарушения обезвреживающей способности печени и попадания в кровь большого количества эндотоксинов ^пуа81а1а А., 1994). Выявление у больных анорексии, постоянных тошноты и метеоризма свидетельствовало о том, что заболевание сопровождается ПГ (положительная предикативность - 100%, специфичность - 100%), а при верифицированной ПГ их отсутствие - о начальной степени ПГ (положительная предикативность - 100%, специфичность — 100%). Снижение аппетита без сопровождающих симптомов само по себе не характеризовало изменение воротного кровотока (положительная предикативность - 17%), но его спецификация в виде отсутствия постоянного метеоризма свидетельствовала о начальной степени ПГ (положительная предикативность- 100%, специфичность- 100%), а при отсутствии постоянной тошноты - о наличии умеренной степени ПГ (положительная предикативность - 78%, специфичность - 99%). Обратная ситуация в виде наличия резистентных к терапии метеоризма и тошноты, завершающейся рвотой, характеризовала группу больных ПГ с ЛИ (положительная предикативность- 100%, специфичность— 100%).

По мере роста ПГ увеличивалась выраженность печеночных знаков, гепато-спленомегалии, изменялась локализация болезненности при пальпации живота. Это свидетельствовало о связи нарушений воротного кровотока с активностью заболевания печени, а также с состоянием иннервации органов брюшной полости (Чепур СВ., 2002). Характерным для начальной и умеренной степеней ПГ оказалось наличие гастродуоденальной и панкреатогенной диспепсии, для выраженной степени ПГ и ПГ с ЛИ - кишечной диспепсии. Данная динамика симптомов была сопряжена с нарушением кровоснабжения и последовательным развитием декомпенсации функции органов верхнего, а затем нижнего этажей брюшной полости на фоне портальной гастро- и энтероколопатии.

2.Роль ПГ в формировании кардиальных проявлений у больных ХГ и ЦП (табл. 2).

При изучении влияния нарушений печеночного кровотока на состояние ССС было выявлено сочетание роста степени ПГ с изменением характера и интенсивности болевого кардиального синдрома. Колющие боли в области верхушки сердца чаще встречались при начальной степени ПГ, что было связано с

развитием вегето-сосудистой дистонии (Денисенко Л.Н., 1989). Сжимающие боли за грудиной преобладали у больных с умеренной степенью ПГ и были обусловлены нарушением коронарного кровотока, вследствие развития атеросклеро-тического процесса на фоне выраженной эндотелиальной дисфункции и дисли-попротеидемии (ДЛП) (Сагиндыков Н.Н., 1995, Пиленицын А.Н., 1995, Cicogn-nanl С, 1997). Кроме того, имело значение увеличение потребности миокарда в кислороде из-за активации симпатоадреналовой системы (САС) и формирования гиперкинетического типа гемодинамики (III) (Groszmann R.J., 1994, Гарбузенко Д.В., 1996, Fabrega F., 1997). Данное состояние усугублялось снижением оксиге-нации в результате порто-пульмонального шунтирования крови (Маев И.В., 1990, Воробьев Л.П., 1991). Генез сжимающих болей за грудиной у пациентов с выраженной степенью ПГ был связан, прежде всего, с метаболическим повреждением кардиомиоцитов на фоне диспротеинемии, гипоксии, эндотоксемии (Aroidi V., 1980, Соболева Л.В., 2001, Кушаковский М.С., 2002). При ПГ с ЛИ отмечалось возникновение жгучих болей за грудиной, которые, служили предвестником развития осложнений. Данные боли появлялись вследствие интенсификации дистрофических изменений в миокарде, а также экстракардиальных причин: развития дисметаболической полинейропатии, гастроэзофагеального рефлюкса и микротравматизации ВРВП (Kempler P., 1990, Nevens F., 1998).

От степени ПГ зависели клинические проявления сердечной недостаточности (СН), а с ее прогрессированием отмечался рост выраженности и резистентности к терапии симптомов кардиальной декомпенсации. Данный факт был связан со снижением белково-синтетической функции печени, с возникновением метаболической кардиомиопатии, формированием ГТГ, перегрузкой правых и левых отделов сердца (Bernardi M., 1995, Ющук Н.Д., 2000).

Параллельно нарастанию степени ПГ наблюдалось увеличение частоты жалоб на перебои в работе сердца, сердцебиения, что было обусловлено дистрофическим, гипоксическим, дисэлектролитным и дисметаболическим повреждением кардиомиоцитов (Янушкевичус З.И., 1984, Левченко В.А., 1993, Day C.P., 1993).

Выявленная динамика субъективных и объективных признаков поражения ССС у больных ХГ и ЦП, тесно связанных с развитием нарушений воротного кровообращения, позволила нам обозначить их как кардиальные проявления ПГ,

что в совокупности с гастроэнтерологическими симптомами давало возможность оценивать степень расстройств портального кровотока.

Таблица 2

Характеристика взаимосвязи степени ПГ с основными кардиальными жалобами

и объективными признаками V больных ХГ и ЦП

Признак -(анальная ПГ Умеренная ПГ Выраженная ПГ 1ПГ с ЛИ

Жалобы: А)боли в сердце Кардиалгии Сжимающие боли за грудиной, кардиалгии Кардиалгии, ежи- {Кардиалгии, сжимающие боли за ¡мающие, жгучие грудиной 1боли за грудиной

Б) перебои, сердцебиения При психоэмоциональной и ФН, проходят самостоятельно При психоэмоциональной и ФН. купируются самостоятельно и медикамен-тозно При психоэмоциональной и ФН. в ночное время, купируются медика-ментозно При психоэмоциональной и ФН, в ночное время, стойкие

В) одышка. отеки ног Одышка при значительной ФН Одышка при обычной ФН, пастозность голеней и стоп Одышка при минимальной ФН. отеки голеней и стоп Одышка в покое, стойкие отеки голеней и стоп

Объективные признаки Систолический шум на верхушке, незначительное расширение границ сердца влево Наклонность к повышению АД, расширение границ сердца влево, акцент 2 тона на аорте, преходящая экстрасистол ия Наклонность к гипотонии, расширение границ сердца вправо и влево, акцент 2 тона на легочной артерии, частая экстрасисто-лия. ПМА Стойкая гипотония, расширение всех границ сердца, акцент 2 тона на легочной артерии, мерцательная аритмия. частая экстра-систолия

ПМА - пароксизмальная мерцательная аритмия, ФН - физическая нагрузка

З.Значение ПГ в развитии гематологических изменений при ХГ и ЦП.

Сравнительный анализ показателей периферической крови у больных выявил, что по мере прогрессирования степени ПГ была отмечена тенденция к снижению количества эритроцитов, уровня гемоглобина, что подтверждало данные 8Иег1ок 8. (1998) о роли гиперволемии в развитии относительного снижения этих показателей в крови на фоне ГТГ, индуцированного нарушением воротного кровотока. При этом у пациентов группы сравнения и начальной степенью ПГ значимых изменений показателей красной крови выявлено не было. У больных с умеренной и выраженной ПГ отмечалась анемия легкой степени. В группе больных с ПГ и ЛИ наблюдалась анемия средней степени тяжести. Причинами анемии при ПГ были синдром гиперспленизма, желудочно-кишечные кровотечения на фоне ВРВ, портальная гастропатия, нарушения свертывания крови, неэффек-

тивность гемопоэза, повышенный гемолиз, расстройства обмена в печени витамина В12 (Подымова С.Д., 1998, Арямкина О.Л., 2003).

При изучении роли ПГ в развитии изменений со стороны лейкоцитарного ростка были выявлены специфические особенности в группе с ПГ и ЛИ, где отмечалось появление умеренного лейкоцитоза в периферической крови. При исследовании лейкоцитарной формулы было установлено наличие умеренного сдвига влево за счет палочкоядерных лейкоцитов. При подсчете количества лимфоцитов в этой группе отмечалась умеренная лимфопения. свидетельствующая об инфекционных осложнениях, эндотоксемии и вторичном иммунодефиците, что совпадало с работами Мансурова Х.Х. (1997) и Левашова А.Н. (2001).

В целом, общими проявлениями ПГ в периферической крови явились наличие анемии, увеличение СОЭ, при этом прогностически неблагоприятными показателями в плане развития осложнений были относительная лимфопения и ней-трофильный лейкоцитоз.

4.3начение ПГ в развитии биохимических изменений при ХГ и ЦП.

Известно, что развитие основных биохимических синдромов (ПКН, иммунного воспаления, цитолиза, холестаза) многие исследователи связывают не с ПГ, а интерпретируют как показатели тяжести заболевания (Соринсон С.Н., 1998, Фатхеева Л.С., 2003). По нашим данным, при начальной и умеренной степенях ПГ преобладали проявления холестаза и цитолиза. У пациентов с выраженной степенью ПГ и ПГ с ЛИ выявлялись признаки всех основных биохимических синдромов, с доминированием холестатического и ПКН. Выявленные изменения были связаны с инициированным ПГ уменьшением количества функционирующей ткани печени, нарушением в ней микроциркуляции, желчеоттока и развитием фиброзируюшего процесса (Мансуров Х.Х., 1997, Иегге 8., 2001).

Характеристики холестаза явились важными дифференциальными признаками ПГ, а их динамика была достоверно связана с выраженностью нарушений воротного кровотока и такими его проявлениями как асцит (р<0,05), спленомега-лия (р<0,02), развитие ПЭ (р<0,05). Уровни общего и прямого билирубина, активность щелочной фосфатазы (ЩФ), гаммаглютамилтранспептидазы (ГГТП) у больных с ПГ отражали степень повреждения билиарного тракта, нарушения архитектоники и стадию фиброзных изменений печеночной дольки (Буеверов А.О., 2002). Кроме того, рост уровня билирубина происходил из-за расстройств выде-

лительной функции гепатоцитов на фоне гипоксемии, связанной с порто-пульмональным шунтированием (Sherlok 8., 1997, Подымова С.Д., 1998).

Показатели белково-синтетической функции печени (альбумин, протромби-новый индекс (ПТИ)) так же оказались тесно связаны с нарушениями портального кровотока и прогрессивно снижались по мере роста давления в воротной вене, что свидетельствовало о первоочередной роли ПГ в развитии этих изменений.

Анализ фенотипирования липидов показал.' что достоверно чаше у данной категории больных выявлялся 116 тип ДЛП, в сочетании со снижением липопро-теидов высокой плотности (ЛПВП), что совпадало с результатами исследований Лабановской ЖЛ. (1982) и Никитина Ю.П. (1985). Так, при начальных степенях ПГ основной механизм ДЛП был обусловлен массивным цитолизом гепатоцитов. Тогда как дальнейшее снижение активности воспалительно-деструктивных изменений в печени, на фоне развивающейся ПГ и процессе фиброзирования, характеризовалось стойким уменьшением ЛПВП, сохранением высокого коэффициента атерогенности. При выраженной степени ПГ и ПГ с ЛИ отмечалось снижение липопротеидов всех классов. Так же, было установлено, что уменьшение ЛПВП у этих пациентов соответствовало более частому развитию ПЭ (р< 0, 01).

З.Взаимосвязь ПГ и репликативной активности вирусов гепатита В и С.

Анализ общей тенденции соотношения выраженности ПГ с репликативным процессом выявил закономерность во всех исследованных группах пациентов ХГ и ЦП. Чем меньше была степень ПГ, тем больше количество больных с активной репликацией HCV и HBV и наоборот, увеличение степени ПГ сопровождалось уменьшением числа пациентов с репликацией гепатотропных вирусов. При сочетании вирусного поражения печени с алкогольным фактором сохранялась вышеописанная динамика процесса, при большем, однако, количестве больных с сохраненной репликацией на фоне высоких градаций ПГ.

То есть, увеличение общего числа этиологических факторов способствовало более длительному сохранению репликативного процесса, преимущественно за счет HCV. В то же время, прогрессирование ПГ у больных ХГ и ЦП приводило к уменьшению влияния вирусного фактора на прогноз и исходы заболевания.

6.Роль ПГ в развитии морфологических изменений у больных ХГ и 1111.

Проведение анализа влияния ПГ на морфологические характеристики заболевания выявило у больных с начальной степенью ПГ ранние нарушения архи-

тектоники печеночной дольки, которые в группе без ПГ отсутствовали. В группах с умеренной и выраженной степенями ПГ отмечалось значительное нарушение дольковой структуры печени, достигающее своего максимума в группе ПГ с ЛИ, где основным морфологическим маркером ПГ было наличие ложных долек в ткани печени. Полученные результаты совпадали с исследованиями 8Иег1ок 8. (1998), которая установила наличие тесной связи между нарушением воротного кровотока и цирротическими узлами в печени.

Выраженность расстройств портальной гемодинамики оказалась мало связана со степенью гистологической активности, однако само наличие ПГ сопровождалось тенденцией к усилению воспалительного процесса в печени. Результаты исследования свидетельствовали, что процессы нарушения воротного кровоснабжения и воспалительной активности в ткани печени имели разнонаправленный характер, а точками пересечения между ними были отек эндотелиоцитов (р<0,04), клеток Купфера (р<0,03) и перисинусоидального пространства (р<0,05).

Общая оценка фиброзных изменений в печени характеризовалась преобладанием при начальных степенях ПГ перипортального фиброза, а дальнейший рост ПГ сопровождался возрастанием удельного веса портопортального и порто-центрального фиброза. В целом, процессы фиброгенеза и формирования ПГ имели однонаправленный характер. При этом каждый из них изменялся в собственной плоскости, а точками их пересечения являлись асцит (р<0.01) и ВРВ(р<0,02).

Наиболее тесная взаимосвязь была обнаружена между выраженностью ПГ и нарушениями микроциркуляторного русла, что подтверждалось в работах 8ЫЪауаша У. (1989) и Радченко В.Г.(2003) (рис. 1).

БезПГ Начальна» ПГ Умеренная ПГ ПГсЛИ

П Отек клеток Купффера О Отек эмдотепиоиитов

В Изменение радиальности синусоидов В Отек перисинусоидального пространства □ Нарушение дольковой структуры В Ложные дольки

Рис. 1. Морфологические характеристики ПГ у больных ХГ и ЦП. По оси абсцисс - группы больных, по оси ординат - частота выявления морфологических эквивалентов ПГ (%).

Основными морфологическими характеристиками начальной степени ПГ явились отеки перисинусоидального пространства, эндотелиоаитов и клеток Купфера, которые сопровождались увеличением и коллагенизацией пространства Диссе. При умеренной степени ПГ наблюдалось нарушение дольковой структуры, радиальной ориентации синусоидов в ткани печени. Для выраженной степени ПГ и ПГ с ЛИ характерным явилось формирование ложных долек.

7.3начение ПГ в формировании изменений инструментальных показателей у больных ХГ и ЦП.

Несмотря на то, что развитие ВРВП считается маркером ЦП (Cales Р., 1990, Nicado Z.,1997), этот эндоскопический симптом оказался специфичным для ПГ. Примененный статистический подход позволил выявить интервалы изменений ВРВ, соответствующие степени ПГ.

По мере повышения давления в воротной вене частота встречаемости спле-номегалии, величина селезеночного индекса, по данным УЗИ, прогрессивно увеличивались за счет повышения кровенаполнения и гиперплазии ретикуло-эндотелиальной системы данного органа. Диаметр воротной вены также рассматривался как один из дифференциальных, инструментальных критериев степени ПГ, его увеличение было выявлено почти в 80% случаев и наблюдалось уже при начальной степени ПГ. По мере роста размера воротной вены достоверно возрастал риск кровотечения из ВРВ (р<0,02). Высокоинформативной была оценка линейной скорости кровотока в воротной вене при ее ранних изменениях, что позволило рассматривать данный признак как дифференциальный для диагностики начальной степени ПГ. Дальнейший рост давления в воротной вене, сопровождающийся обшей сосудистой реакцией, характеризовался постепенным снижением линейной скорости кровотока при отсутствии достоверной ее взаимосвязи со степенями ПГ, ввиду развития коллатералей. Увеличение диаметра селезеночной вены, наряду с размерами воротной вены, подобным образом отражало состояние портопеченочной гемодинамики.

Уровень накопления радиофармпрепарата (РФП) в селезенке, по данным радиоизотопной сцинтиграфии печени (РСП), в количественном отношении отражал степень нарушений воротного кровотока, что расценивалось как один из его инструментальных критериев. По мере увеличения накопления РФП в селезенке нарастала выраженность ВРВ (р<0,01), фиброзных изменений (р<0,04) и нару-

шеннй дольковой структуры печени (р<0,05). Значимым оказалось наличие связи между повышением поглощения селезенкой РФП и риском ПЭ (р<0.02).

Использованные методы полинаблюдений и пошагового регрессионного анализа позволили произвести отбор вышеупомянутых инструментальных критериев, специфичных для ПГ, и представить их в балльной системе, что давало возможность повысить точность диагностики степени нарушений портального кровотока.

8.3начение ПГ в формировании изменений инструментальных характеристик ССС V больных ХГ и ЦП (табл. 3).

Важным, в плане прогноза заболевания, оказалось наличие связи между степенью ПГ и ЭКГ-показателями (гипертрофией и функциональной перегрузкой миокарда), что было обусловлено формированием ГТГ (Гичев Ю.П., 1980. Стрельцова Г.П.; 1988). По мере увеличения степени ПГ нарастали признаки перегрузки обоих предсердий и гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). При этом появление перегрузки различных отделов сердца имели определенную стадийность. Первоначально выявлялась гипертрофия и перегрузка правых, а затем левых отделов, что отражало развитие ремодслирования сердца у больных с ПГ.

Выявленные нарушения подтверждались данными ЭХО-КГ, при которой регистрировались изменения показателей систолической функции миокарда и параметров центральной гемодинамики, связанных со степенью ПГ. При начальной и умеренной степенях ПГ отмечалась тенденция к обратимому повышению фракции выброса (ФВ). что расценивалось как ранний признак формирования ГТГ и прогностический фактор компенсации ССС (Ларина Е.А., 1999, Ягода А.В., 2001). У пациентов с выраженной степенью ПГ диагностировались стойко повышенные показатели минутного объема кровотока (МОК) и уменьшение общего периферического сопротивления (ОПС). что свидетельствовало об установлении ГТГ. При этом отмечалась тенденция к снижению ФВ, что отражало начало срыва компенсаторного механизма системного кровотока. У больных с ПГ к ЛИ выявлялись стойкое снижение ФВ. увеличение МОК. за счет нарастания частоты сердечных сокращений (ЧСС), дальнейшее уменьшение ОПС, что расценивалось как проявление декомпенсации центральной гемодинамики.

Однако, учитывая «маскирующее» влияние ГТГ относительно развития СН у больных ХГ и ЦП, следовало оценивать диастолическую функцию правого же-

лудочка (ПЖ) и ЛЖ. с учетом морфометрических скоростных и временных показателей, позволяющих выявить степень функциональной перегрузки ССС на фоне развития нарушений портального кровотока (Grose R., 1995, Обрезан Л.Г..

1999). При исследовании динамических характеристик ССС у больных с ПГ была выявлена диастолическая дисфункция правых и левых отделов сердца, которая, как свидетельствуют литературные источники, формируется не только в зависимости от факторов миокарда, но и других иитокиновых механизмов, имеющих место при ХГ и ЦП (Lie F.Y.. 1997, Ивашкин В.Т., 2002).

В целом, прогрессирование ПГ реализовывалось этапными нарушениями кардиогемодинамики, которые при начальной степени ПГ проявлялись тенденцией к повышению ФВ на фоне сохраненной диастолической функции ПЖ и ЛЖ. при умеренной степени ПГ характеризовались дилятацией и нарушением диастолической функции ПЖ с последующим формированием гиперкинетического типа выброса ЛЖ, далее происходили нарушения диастолического наполнения ЛЖ, с систоло-диастоличсской дисфункцией обоих отделов сердца. Учитывая 111 при ПГ. нормальный и гнпосистолический типы выброса у этих пациентов расценивались как проявления СП, а возникновение диастолической дисфункции, первоначально ПЖ, а затем ЛЖ являлись ранним маркером развития сердечной декомпенсации у больных ХГ и ЦП.

Одним из высокоинформативных методой, позволивших выявить кардиаль-ные проявления ПГ, а также риск развития ее осложнений, оказалась РКГ. При анализе результатов ВСР было определено, что в зависимости от степени нарушения воротного кровотока возникали стадийные изменения процессов вегетативной и гуморально-метаболической регуляции.

Так, у больных ХГ без ПГ результаты РКГ не отличались от контрольной группы и характеризовались сохранением вагосимпатического баланса. При проведении дыхательной и АОП также отмечался нормотонический характер регуляции СР. Для пациентов с начальной степенью ПГ было характерно снижение показателей парасимпатической регуляции (БВ), усиление симпатических влияний на СР. доминирование гуморально-метаболического уровня регуляции в ор-тостазе (МВ1), с сохранением нормотонической регуляции в положении лежа и при дыхательной пробе, что отражало возможное нарушение гемодинамики и барорефлекторного звена при стимулировании симпатической нервной системы.

При умеренной степени ПГ наблюдалось снижение показателей РКГ, характеризующих как парасимпатическую, так и симпатическую активность ВНС (БВ и МВ2), с переходом регуляторных процессов на более низкий гуморально-метаболический уровень, с восстановлением вагосимпатического баланса при дыхательной пробе, что было связано с сохранением функциональных резервов организма. При выраженной степени ПГ отмечалось снижение способности СР реагировать на различные стимулы и стойкое доминирование гуморально-метаболического уровня регуляции. При ПГ с ЛИ регистрировался ригидный СР с резким ослаблением всех регуляторных воздействий, что было связано с крайней степенью истощения функциональных резервов организма и централизацией

механизмов управления гемодинамикой.

Таблица3

Инструментальная оценка ССС у больных ХГ и ЦП в зависимости от степени ПГ

Инструментальный показатель j ^ Начальная ПГ Умеренна) ПГ Выражении ПГ ПГсЛИ

ЭКГ

I) Тахикардия • - + ++

2) ГЛЖ - - + -н- ++

3) перегрузка правых отделов сердца - + ++ +++

4) перегрузка левых отделов сердца - - - + - ++

ЭХО-КГ

1) систолическая функция (ФВ) N N или Т т t 4

2) диастолическая функция N N а б в

3) диаметр правых камер сердца N N т тт ттт

4) диаметр левых камер сердца N N N t тт

5)ОПС N N или 4 4 44 44

6) МОК N N или Т ? ТТ ТТ

7) давление в легочной артерии N N N Т Т

РКГ

1) сохранение вагосимпатического баланса при дыхательной пробе + + + - -

2) доминирование гуморально-метаболических волн в ортостазе - + ++ ++ -

3) ригидный ритм сердца • - - ± +

Т- увеличение показателя; А - уменьшение показателя; - отсутствие признака; ±

непостоянный признак; + присутствие признака; N - нормальный показатель; а - ригидный тип наполнения в ПЖ; б - рестриктивный (транзиторный) тип в ПЖ, ригидный тип в ЛЖ; в - рестриктивный тип в ПЖ и ЛЖ

Наибольшее влияние ПГ оказывала на вышеуказанные параметры центральной и внутрисердечной гемодинамики, приводя к развитию ремоделирования сердца, диастолической и систолической СН. Весь симптомокомплекс изменения ССС по мере прогрессирования нарушений воротного кровотока был обусловлен развитием метаболической кардиомиопатии, установлением ГТГ и срывом компенсирующих регуляторных систем: вегетативной, гуморально-метаболической.

Комплексная оценка состояния ССС у больных с ПГ дала возможность выделить патогенетические механизмы реализации повышения давления в воротной вене на системном уровне, определить клиническое течение заболевания и риск развития осложнений.

9.Принпипы терапии ПГ у больных ХГ и 1111.

До последнего времени не определены принципы и значение медикаментозного лечения ПГ, которое носит в основном эмпирический характер. По результатам исследования, была предложена схема патогенетической терапии ПГ, направленная на коррекцию механизмов ее реализации на системном уровне - нарушение нейро-гуморальной регуляции гемодинамики и восстановление функции ВНС.

Препаратами первой очереди для лечения ПГ явились неселективные В-блокаторы, составившие группу сравнения (п=67). Доза пропранолола подбиралась индивидуально 40-100 мг/сут., а показателем эффективности являлось снижение ЧСС на 25%. В качестве опытного лечения назначался ингибитор ангио-тензин-превращающего фермента (АПФ) (эналаприл 5-10 мг/сут.) (п=56) или антагонист рецепторов ангиотензина (АРА) (эпросартан 300-600 мг/сут.) (п=31), которые так же применялись при развитии побочных эффектов и противопоказаниях к В-блокаторам (Scyneideг А., 1999, Оп^гаИ N., 2000). В остальных случаях исходный выбор между препаратами производился эмпирически. Длительность курсов ежедневного приема всех лекарственных средств составила 6 недель.

При отсутствии угрозы кровотечения и/или наличии противопоказаний к применению указанных препаратов 55 пациентов не получали терапии, влияющей на ПГ. Эти больные составили контрольную группу.

Известно, что обычно у пациентов с начальной степенью ПГ специфическая терапия не проводится. Результаты нашего исследования выявили уже при этой степени наличие гемодинамических изменений, происходящих на функциональ-

ном уровне, с развитием нарушении парасимпатической регуляции сосудистого тонуса, преобладанием симпатикотонии, появлением расстройств микроциркуляции и реологических свойств крови. С целью коррекции указанных изменений рекомендовались немедикаментозный и медикаментозный подходы. Немедикаментозная терапия включала установленный для больных ХГ и ЦП режим и диету, а также дыхательные упражнения, которые способствовали восстановлению функции парасимпатического звена ВНС (Радченко В.Г., 2001). Медикаментозная терапия включала прием пропранолола, основным показанием для которого была необходимость улучшения парасимпатической регуляции и уменьшения степени симпатикотонии (Непйгткзе М.Т., 1992, ТпраШ Б., 2002). Кроме этого, В-блокаторы у больных с начальной степенью ПГ эффективно воздействовали на основные кардиальные жалобы, которые после окончания терапии купировались полностью.

Наиболее информативным в плане оценки эффективности терапии у больных с начальной степенью ПГ оказался анализ динамики показателей РКГ. На фоне приема пропранолола выявилось значительное повышение ВСР, уменьшение избыточной активации САС и восстановление вагосимпатического баланса при АОП (рис. 2).

21КХ1 ..............2800 ---------— 1201»

1«Х> 1200 800 400

0 ^ — ' — * — о -1———■■—- о

............ 280О ---------— 1201» • • -

J:ii; | -»¡г-,

А

МО I МВ 2 П до лечения Ш после лечения

БВ

МВI МВ 2

□ ли лечения ■ после лечеиня

Ы!

МБ 1 МВ 2 1>Н □ до лечения ■ после лечения

В положении лежа При дыхательной пробе АОП

Рис. 2. Динамика РКГ у больных с начальной степенью ПГ на фоне терапии пропранололом.

Использование ингибиторов АПФ у пациентов с начальной степенью ПГ приводило к повышению мощности вегетативных волн, прежде всего ББ, что было связано с их способностью стимулировать тонус блуждающего нерва (Не-догода СВ., 1995, Метелица В.И., 2002). При АОП происходило еше большее нарастание мощности гуморально-метаболических волн и в меньшей степени, по

сравнению с пропранололом, уменьшалась активность САС. Это было сопряжено с сохранением у этой категории больных механизмов регуляции РААС, а преждевременное воздействие на нее вызывало еше большее усиление гумо-рально-метаболических влияний в синусовом узле по закону обратной связи. Восстановления вагосимпатического баланса в ортостазе у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, не происходило (рис. 3)

МВI_ МВ2 БВ _ МВ1 МВ2 БВ МВI МВ2

I □ до лечения □ до лечения □ до лечения

I после лечения^ _ ■ после лечения в после лечения

В положении лежа При дыхательной пробе АОП

Рис. 3. Динамика РКГ у больных с начальной степенью ПГ на фоне терапии эналаприлом.

При назначении больным с начальной ПГ АРА отмечалось повышение мощности вегетативных волн, особенно БВ, что связано с более значимым угнетающим влиянием АРА на САС, по сравнению с ингибиторами АПФ (8супе1йег А., 1999, Ой^аИ К, 2000). Эпросартан вызывал уменьшение мощности гумо-рально-метаболических волн с тенденцией к восстановлению вагосимпатическо-го баланса в ортостазе (рис. 4)

1200

800

400

МВI МВ2 □ до лечения ■ после лечения

2800 — 1600 2400 ■

2000 ' I '20« 1-1

800, Ь

80" ' J I ' ' I

„II

БВ

мв I мп:

□ до лечения ■ после лечения

Б11

мщ мв:

□ до лечения Ш пос1с лечения

БВ

В положении лежа При дыхательной пробе АОП

Рис. 4. Динамика РКГ у больных с начальной степенью ПГ на фоне терапии эпросартаном

Терапия больных с умеренной степенью ПГ включала воздействие на ГТГ, направленное на уменьшение функциональной перегрузки сердца и потребности миокарда в кислороде. Кроме того, при умеренной ПГ отмечалось угнетение автономной регуляции и доминирование гуморально-метаболических влияний, сопровождаемые ремоделированием сосудистой стенки и рецепторной ткани (Миронов ВА., 1999). Традиционно при этой степени ПГ применяются антагонисты альдостерона в виде верошпирона в дозе 25-50 мг в сутки и препараты для метаболической стимуляции миокарда (Ахмедова О.И., 1982, Wong F, 1998, Аксель-род А.Г., 2002).

Следует отметить, что у пациентов данной группы изменялись показания к применению В-блокаторов. Здесь основной целью было их воздействие на давление в печеночных венах, опосредованное угнетением В-рецепторов и рецепторов ангиотензина II, на увеличение артериальной сосудистой резистентности, уменьшение скорости венозного кровотока в портальной вене, снижение ЧСС и кровотока в непарной вене (Hayes P., 1990, Conn H., 1991).

Поводом для назначения ингибиторов АПФ больным с умеренной степенью ПГ было наличие вегетативной дисфункции в виде симпатикотонии центрального звена ВНС. Так же учитывалось их нормализующее влияние на показатели рецепторной регуляции кровообращения, градиент печеночного давления, способность повышать тонус блуждающего нерва, ремоделировать сосудистую стенку, улучшать состояние диастолической функции миокарда, уменьшать степень легочной гипертензии (Постникова Т.Н., 1999, Прибылов С.А., 2000). Показаниями для применения АРА были возможность их воздействия на портальный кровоток, уменьшение активности САС, коррекция диастолической дисфункции миокарда (Думбрава В.А.. 2002, Debemardi-Venon W., 2002).

Подобно начальной степени ПГ, наибольшая клиническая эффективность у больных с умеренной степенью ПГ, в виде исчезновения кардиалгии, уменьшения сжимающих болей за грудиной, сердцебиений и перебоев в работе сердца, а также преходящей экстрасистолии, отмечалась при применении р-блокаторов. На фоне приема АРА регистрировалась сходная с эффектом Р-блокаторов динамика исчезновения кардиалгии и значительного уменьшения сжимающих болей за грудиной и сердцебиений. У больных, получавших ингибиторы АПФ, Частота встречаемости кардиальных симптомов до и после лечения достоверно не разли-

чалась. При этом у всех применяемых препаратов наблюдалась высокая эффективность воздействия на признаки артериальной гипертензии и СН.

У больных, не получавших лечения для ПГ, частота встречаемости карди-альных проявлений до и после лечения достоверно не различалась.

Повторная оценка показателей центральной гемодинамики у пациентов с умеренной степенью ПГ наиболее значимые изменения выявила на фоне приема В-блокаторов и АРА в виде уменьшения признаков 1 Т1 и улучшения насосной функции сердца. Кроме этого, при приеме пропранолола наблюдалось повышение ВСР и увеличение мощности всех волн, особенно при дыхательной пробе, по данным РКГ. При этом отмечалась тенденция к восстановлению нормотониче-ского характера регуляции при АОП, что было связано со способностью В-блокаторов уменьшать напряжение надсегметарных симпатических и центральных механизмов регуляции (Fabrega F., 1997, Banaгes К, 1999) (рис. 5).

В положении лежа При дыхательной пробе АОП

Рис. 5. Динамика РКГ у больных с умеренной степенью ПГ на фоне терапии пропранололом.

При назначении эналаприла отмечалась отчетливая положительная динамика волновых показателей СР, возрастала доля парасимпатических влияний, особенно при дыхательной пробе, в положении лежа восстанавливался вагосимпа-тический баланс. В отростазе наблюдалось более значительное повышение мощности вегетативных волн и тенденция к нормотонической регуляции СР, тогда как уровень гуморально-метаболических влияний снижался (рис. 6).

«оо

и

-----, 2000 ----- 1200 ---------

-1 I6U ' _

Ы,, I' Г|

-IkjiII гд г!

MB I MB2 □ до лечения ■ после лечения

БВ

MB I МВ2 В До лечения ■ после лечения

БВ

о

MB I MB 2 □ до лечения ■ после лечения

БВ

В положении лежа При дыхательной пробе АОП

Рис. 6. Динамика РКГ у больных с умеренной степенью ПГ на фоне терапии эналаприлом.

У пациентов, получавших эпросартан, происходило еще большее снижение гуморально-метаболических влияний и повышение мощности волн ВНС по сравнению с эналаприлом. Наблюдалась тенденция к восстановлению вагосим-патического баланса в положении лежа и при АОП (рис. 7) То есть, при умеренной степени ПГ была выявлена хорошая эффективность Применение ингибиторов АПФ и АРА вызывало еще более значительное улучшение кли-нико-функциональных характеристик у пациентов данной группы.

Sixi

8«) I2UH •

1Lj:MJ :iLj.

40»

мв i мв:

□ до лечения ■ после лечения

ЬН мв 1 ми: ш

□ до лечения ■ после лечения

V

мщ мн: ьи □ до лечения ■ после лечения

АОП

В положении лежа При дыхательной пробе

Рис. 7. Динамика РКГ у больных с умеренной степенью ПГ на фоне терапии эпросартаном.

Показанием для назначения кардиоваскулярных средств при выраженной степени ПГ явились истощение вегетативной и гуморально-метаболической регуляции с тенденцией к централизации механизмов управления ССС, прогресси-рование метаболической кардиомиопатин и СН Традиционно при данной степени ПГ используются нитропрепараты, сердечные гликозиды и мочегонные средства (Ferayomi L., 1996, Рысс Е.С., 1990. Rees С, 1997) При оценке влияния про-

водимой терапии наибольшая клиническая эффективность, в виде полного исчезновения кардиалгии, уменьшения сжимающих болей за грудиной, частоты сердцебиений и перебоев в работе сердца, отмечалась при применении эпросар-тана. На фоне приема пропранолола и эналаприла наблюдалась сходная, но менее выраженная динамика. Кроме этого, во всех терапевтических группах после лечения была зарегистрирована высокая эффективность воздействия на частоту встречаемости одышки и отеков ног. Купирование асцита было достигнуто почти у половины пациентов, получавших пропранолол и эналаприл. На фоне приема эпросартана регистрировалась еше большая, почти 3 кратная эффективность.

У всех больных с выраженной степенью ПГ без специфического для ПГ лечения частота встречаемости кардиальных симптомов до и после лечения достоверно не различалась.

Оценка после лечения показателей центральной гемодинамики у пациентов с выраженной ПГ выявила наибольшие изменения в группе, принимавшей эпро-сартан, и менее значимые - у получавших эналаприл. На фоне приема В-блокаторов эффект был минимальным. Это подтверждалось динамикой данных РКГ, где наблюдалось незначительное нарастание мощности всех волн без существенного изменения соотношения между ними, в том числе при дыхательной и АОП, указывающее на истощение механизмов вегетативной регуляции (рис. 8).

В положении лежа При дыхательной пробе АОП

Рис. 8. Динамика РКГ у больных с выраженной степенью ПГ на фоне терапии пропранололом.

У пациентов, получавших эналаприл, отмечалось умеренное улучшение ВСР и волновых характеристик в виде повышения мощности вегетативных волн и уменьшения степени гуморально-метаболических влияний. Однако по сравнению с больными умеренной ПГ, эффективность этого препарата была ниже и

тенденции к нормализации вагосимпатического баланса не наблюдалось, что было связано с неспособностью ингибиторов АПФ полностью блокировать образование ангиотензина II (Метелица В.И., 2002). Кроме этого, ингибиторы АПФ по-тенциируют релаксацию сосудов, вызываемую брадикинином (Мштш ЛЬ, 1999). что усугубляет проявления ГТГ (рис. 9).

В положении лежа При дыхательной пробе АОП

Рис. 9. Динамика РКГ у больных с выраженной степенью ПГ на фоне терапии эналаприлом.

Применение эпросартана у пациентов с выраженной степенью ПГ показало более значимое улучшение показателей РКГ, по сравнению с ингибиторами АПФ, в виде уменьшения степени влияния надсегментарных и центральных механизмов регуляции и повышения вклада вегетативных волн (особенно БВ) в структуру СР с тенденцией к нормализации вагосимпатического баланса. Это связано с тем, что АРА нивелировали действие ангиотензина II, оказывающего периферическое ваголитическое действие (Метелица В.И., 2002). При этом уменьшение активности РААС приводило к улучшению функционального состояния парасимпатической нервной системы (рис. 10).

Помимо вышеперечисленных препаратов, в соответствии с работами других авторов, у больных данной группы использовались нитропрепараты. сердечные гликозиды, комбинированная мочегонная терапия, средства метаболического действия (Goumay J., 2000, Силивончик И.Н.. 2002).

Примененный подход в обследовании и лечении больных с ПГ позволил определить этапы ступенчатой терапии данного синдрома (табл. 4).

Таблица 4

Ступенчатая фармакотерапия ПГ

' 1 ступень ! Начальная ПГ (.дыхательная шмнастика З.пропранолол* 40-8ичг/суткн, 1-6 месяцем. З.третал 29»-5.0. реопилиг.иокпн 400 мл. в-в капелыю

■ i III ступень ¡Умеренная ПГ Дополнительно к мероприятиям преоыоущеи ступени 1 .эпросартан* (300-601) М1/сутки)шш-.жалшфш1* (5-10 мг/су|кн). 1-6 месяцев. 2.метаболическая стимуляция миокарда (миллиона!, иолом, ыггами-ны. микроэлемент 1.1. полярнчуюший рас г нор 1 _ Злкгрошнирон 25-50 мг в сутки.

j i i fill ступень |Выражснная Г1Г ! Дополнительно к мероприятиям прсОыоущеи ступени 1.изосорбиа-5-моношпрат (40-80 мг/сутки). 2.сердсчныс гликолшы (лигоксин 03-0,5. в/в капелыю). 3.'"мочсвая окрошка" (всрошпирон 100-4ООмг+фуроссмид 40-160мг/'сутки и другие). 4.профилактика осложиеинП. !

*в зависимости от наличия противопоказаний к пропрапололу и данных РКГ

Таким образом, в отношении фармакотерапии ПГ у больных ХГ и ЦП были сформулированы принципы:

1.Лечение ПГ необходимо начинать с момента ее диагностирования, в зависимости от степени нарушения воротного кровотока.

2.Фармакотерапия ПГ должна проводиться с учетом состояния надсегмен-тарных, гуморально-метаболических и вегетативных регуляторных механизмов в организме.

3.Основными фармакологическими группами в лечении ПГ являются В-блокаторы, ингибиторы АПФ, АРА, ннтропрепараты.

4.Терапня ПГ должна проводиться на основании ступенчатого подхода, по принципу "step ар" (В-блокаторы-»ннгибиторы АПФ—>АРА—»нитропрепараты).

5.Рекомендуется использовать препараты с изученной минимальной гепато-токенчностью: В-блокаторы (пропранолол). АРА (эпросартан), ингибиторы АПФ (эналаприл). нитропрепараты

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА С Пете pi ук 09 260 Я*Т

6.Показанием для назначения В-блокаторов (пропранолола) являются начальная и умеренная степени ПГ, где они применяются для уменьшения гиперактивации симпатического отдела ВНС, нормализации вагосимпатического соотношения и увеличения степени вегетативного обеспечения.

7.Ингабиторы АПФ (эналаприл) показаны при умеренной ПГ для уменьшения степени гуморально-метаболических влияний, повышения вклада вегетативного отдела в процессы регуляции, коррекции диастолической функции сердца, гиперкинетического состояния гемодинамики и воздействия на ремоделирование миокарда; они не показаны при начальной степени ПГ, вследствие возможного возникновения дестабилизации гуморально-метаболической регуляции и при выраженной ПГ, ввиду развития гипотонии и сухого кашля.

8.Показанием к назначению АРА служат умеренная и выраженная степени ПГ, для снижения мощности гуморально-метаболического уровня регуляции и повышения степени вегетативных влияний, улучшения диастолической функции сердца, коррекции СН.

9.3амена препарата одной группы на другую должна проводиться при неэффективности или непереносимости.

Ю.Контроль эффективности и безопасности терапии ПГ необходимо проводить при помощи динамической оценки состояния ССС (пульс, АД, показатели ЭКГ, ЭХО-КГ), ВНС (РКГ), данных эндоскопии и УЗИ.

11.Терапия ПГ должна дополняться немедикаментозными средствами, улучшающими вегетативную регуляцию, препаратами, нормализующими реологические свойства крови и микроциркуляцию, метаболические процессы в миокарде.

10.0ценка риска развития осложнений ПГ у больных ХГ и ЦП.

Большое внимание в нашей работе было уделено прогнозу наиболее часто встречающихся осложнений ПГ - кровотечения из ВРВ и ПЭ. Факторы риска кровотечения и ПЭ условно были подразделены на 4 группы клинические, лабораторные, инструментальные и морфологические, а статистический анализ позволил выделить направленность и степень влияния каждого из исследованных показателей (табл. 5). Некоторые признаки оказались общими в плане развития как ПЭ, так и кровотечения, при этом они явились характеристиками ПГ, что подтверждало их этиологическую производность от нее.

Общая структура факто 35 Таблица 5 юв риска осложнений ПГ у больных ХГ и ЦП

Факторы риска ПЭ Обшие факторы риска осложнений Факторы риска кровотечения

Клинические

желтуха, боль в околопупочной |области. снижение массы тела к тургора кожи, гинекомастия, выпадение волос в подмышечных впадинах и на лобке тошнота, рвота, стойкий метеоризм, одышка в покое, сосудистые звездочки, экхимозы асцит, кровоточивость из носа и десен, жгучие боли за грудиной, перебои и сердцебиения

Лабораторные

повышение ACT, АЛТ, снижение ЛПВП анемия, тромбоцитопения -

гипостенурия, протеинурия повышение П 111, ЩФ, общего и прямого билирубина, снижение общего белка, альбуминов, ПТИ, повышение мочевины

Инструментальные

накопление РФП более 35%, уменьшение Т„,„. Тщ, увеличение ДФЖП увеличение более 1,5 см диаметра воротной вены, III степень ВРВ и их дистрофические изменения РКГ (ригидный ритм)

Морфологические

- ложные дольки. III-IV стадия фиброза в печени -

Общими клиническими факторами риска осложнений ПГ явились рези-

стентные к терапии признаки диспепсического синдрома, геморрагические проявления, связанные с нарушением свертываемости крови и гиперспленизмом, наличие одышки в покое, свидетельствующей о сердечной декомпенсации и сосудистых звездочек на теле, отражающих нарушение обмена альдостерона и половых гормонов.

Общими лабораторными показателями риска осложнений были проявления ПГ в виде спленомегалии с синдромом гиперспленизма, реализующимся через анемию и тромбоцитопению; развитие ПКН в виде снижения уровня общего белка, альбуминов, ПТИ; повышение уровня мочевины - показателя повышенной утилизации аммиака; прогрессирование холестатического синдрома.

Инструментальными признаками, характеризующими риск возникновения осложнений, оказались такие характеристики ПГ, как увеличение диаметра воротной вены, степень ВРВ и наличие на них дистрофических изменений.

Общими морфологическими показателями риска осложнений служили достоверно связанные с ПГ признаки - наличие ложных долек и высокая стадия фиброзных изменений в печени.

Кроме обших, были выделены показатели, связанные с конкретным видом осложнения. Так, специфичными для ПЭ клиническими проявлениями были желтуха, боли в околопупочной области, характеризующие выраженность холе-стаза и дисбиоза; гинекомастия, выпадение волос в подмышечных впадинах и на лобке, снижение массы тела и тургора кожи, отражающие уменьшение притока в печень портальной крови.

Характерными для ПЭ лабораторными проявлениями были нарастание показателей цитолиза, характеризующих активность заболевания, понижение содержания ЛПВП и нарушение работы почек с развитием мочевого синдрома. Расстройство ренальной функции было связано с транссудацией плазмы, лимфы и внеклеточной жидкости из стенки кишечника в брюшную полость на фоне III и гипоальбуминемии, что обуславливало снижение почечного кровотока и гло-мерулярной фильтрации. Кроме того, нарушение метаболизма в печени гомео-статических гормонов — альдостерона и антидиуретического гормона, изменяющих функцию почек, проявлялось снижением относительной плотности и появлением белка в моче. На фоне формирующегося гиперспленизма, развития цитопении важное значение при оценке риска ПЭ имели нарушения структуры и свойств клеточных мембран, вызванные венозным застоем, изменением химизма крови, нарушением липидного обмена, в том числе и из-за транссудации ЛПВП из кишечной стенки в брюшную полость со снижением их содержания в плазме.

Новым явился подход прогноза ПЭ с помощью метода ДСП. Так, уменьшение времени максимального накопления и снижение периода полувыведения радиоизотопа из печени (Т1/2), а также увеличение двигательной функции желчного пузыря (ДФЖП) с нарушением его визуализации свидетельствовали о расстройстве механизмов гепато-энтеральной циркуляции при ПГ и угрозе ПЭ.

Риск развития кровотечения из ВРВ был сопряжен с наличием асцита, кровоточивости десен, а также стойких кардиальных проявлений.

В частности, при асците имело место изменение внутрибрюшного давления, увеличивающее гидродинамическую нагрузку на ВРВ и изменение реологии крови, в том числе и в этих сосудах.

Кардиальные жалобы в виде жгучих болей за грудиной, перебоев и сердцебиений, появление ригидного ритма на РКГ явились отражением нарушений центральной гемодинамики и висцеро-висцеральных рефлексов.

Заслуживает внимания тот факт, что специфических лабораторно-инструментальных признаков угрозы кровотечения выявлено не было, что свидетельствовало о возникновении этого осложнения в рамках синдрома ПГ.

В результате проведенного исследования были получены данные указывающие, что при достижении определенного критического состояния организма у больных ХГ и ЦП обязательно разовьется осложнение, а его реализация (кровотечение из ВРВ, ПЭ и т.д.) зависит от индивидуальности пациента и локализации его "слабого места". Показателем угрозы, так называемой "критической массы", является степень ПГ.

11.Принципы лечения осложнений ПГ у больных ХГ и ЦП.

На основании изучения эффективности различных медикаментозных и немедикаментозных методов лечения ПЭ у 103 больных с ПГ, а также, по данным других авторов, были обозначены этапы ступенчатой терапии этого осложнения (РаЪЪп А., 1996, Надинская М.Ю., 2002) (табл. 6).

Таблица 6

Схема ступенчатой терапии ПЭ у больных с ПГ

1 ступень (профилактика ПЭ) I .Устранение разрешающих факторов. 2.Коррекция ПГ 3.ПолупостельныП режим. 4.Диета с ограничением белка (не более 50,О/сутки). 5.Ежедневное опорожнение/очишение кишечника (1-2 раза).

11 ступень(ЛПЭ) 1 Лактулоза (per os 10-60 мл/сутки).

III ступень (ПЭ I -11 стадии) 1.Антибактериапьная терапия (рифаксимин 10-15мг/кг, или ци-профлоксацни 0.25-0,5 х 2 раза в сутки, 5-14 дней, с метроиидазо-лом в/в 0.25-0 .5 х 1-2 раза в сутки. 2. О-А (per os по 18.0/сутки на 7 дней приема, по 6.0x3 раза в день за 20 минут до еды). 3.Дезинтоксикационная терапия (объем 0,2-2.0 л/сутки)

IV ступень (ПЭ И -III стадии) l.O-A: -1 фаза в/венно (№ 7-14 по 30.0 в день); -2 фаза per os (по 18.0/сутки на 7 дней приема). 2Лактулоза (per os или в клизмах 60-90 мл/сутки).

V ступень (ПЭ III -IV стадии) I.O-A: -1 фаза в/венно (№ 14 по 30,0 в день); -2 фаза per os (no 18.0/сутки на 14 дней приема). 2Лакт\лоза (через зонд или в клизмах 90-120 мл/с\тки).

О-А - орннтин-аспартат

Терапия ПГ имела значение на этапе профилактики ПЭ и лечения ЛПЭ. После появления у больных ХГ и ЦП неврологических нарушений заболевание переходило в иные интервалы клинического течения и прогноза. На основании известных данных и проведенных исследований впервые были сформулированы принципы терапии ПЭ у больных с ПГ:

1 .Профилактика ПЭ включает устранение разрешающих факторов и должна начинаться с момента возникновения ПГ.

2.Тералия ПЭ должна осуществляться по ступенчатому принципу.

3.Направления терапии ПЭ состоят в воздействии на ПГ, белковый метаболизм, кишечную микрофлору и обмен аммиака.

4.Основными препаратами для лечения ПЭ являются лактулоза, О-А, антибиотики.

5 Лактулоза назначается со стадии ЛПЭ.

6.О-А и антибиотики назначаются с I—II стадии ПЭ.

7.Контроль эффективности терапии ПЭ включает оценку сознания, электроэнцефалографии, ДСП, ТСЧ и биохимических показателей (табл. 5).

8.Терапия ПЭ должна проводиться пожизненно.

При выборе терапевтической тактики по профилактике кровотечений из ВРВ у 109 больных с различными степенями ПГ в проведенном исследовании учитывались клинико-эндоскопические данные, а так же состояние печеночного кровотока и центральной гемодинамики.

В целом, примененный комплексный подход в обследовании и лечении больных с угрозой развития кровотечения из ВРВ позволил дополнить имеющийся в клинической практике опыт терапии данного осложнения (Шерцингер А.Г., 1985, Lebrec D., 1996, Ивашкин ВТ., 2002).

Профилактическая ступень лечения геморрагических осложнений заключалась в добавлении АРА (эпросартана) к уже известному препарату, влияющему на портальный кровоток (пропранололу). В случае неэффективности или при наличии противопоказаний к пропранололу и эпросартану препаратом выбора являлся изосорбит-5-мононитрат, эффективность которого доказана результатами рандомизированных клинических испытаний (Merkel С, 2000). Как показали результаты проведенного исследования, профилактику кровотечения следовало начинать с момента диагностирования ПГ, с учетом системы его прогнозирования, включающей метод РКГ, а на основании полученных данных должна проводить-

ся дифференцированная медикаментозная терапия ингибиторами

АПФ или АРА.

Подводя итог оценке роли нарушений воротного кровотока у пациентов с ХГ и ЦП необходимо отметить, что появление ПГ независимо от этиологии приводило к изменению доли влияния остальных факторов на течение и исходы заболевания. Степень ПГ предлагается как новая система координат в клинической и прогностической оценке течения ХГ и ЦП, определении динамики механизмов прогрессирования заболевания и возникновения его осложнений. Терапия ПГ должна быть направлена не только на снижение давления в воротной вене, профилактику кровотечений и ПЭ, а прежде всего на торможение лавинообразно нарастающего каскада нарушений внутрипеченочной и центральной гемодинамики и тесно связанных с ними расстройств вегетативной и нейро-гуморальной регуляции.

ВЫВОДЫ.

1.Появление начальной степени портальной гипертензии у больных хроническим гепатитом и циррозом печени сопровождается умеренными болями в правом подреберье, преходящими кардиалгиями, наклонностью к артериальной гипертензии; при умеренной портальной гипертензии присоединяются симптомы желудочной диспепсии, преходящие сжимающие боли за грудиной, перебои, сердцебиения, артериальная гипертензия; для выраженной портальной гипертен-зии характерно изменение локализации болевого абдоминального синдрома, появление болей в околопупочной области и внизу живота в сочетании с обратимыми проявлениями кишечной диспепсии, преимущественно в виде диареи и метеоризма, спленомегалия, асцит, стойкие кардиальные жалобы, склонность к артериальной гипотонии; при портальной гипертензии с высоким риском осложнений отмечаются резистентные к терапии признаки кишечной диспепсии, асцит, периферические отеки, жгучие боли за грудиной, стойкая артериальная гипотония.

2.Пропорционально степени портальной гипертензии у больных хроническим гепатитом и циррозом печени отмечается снижение количества эритроцитов периферической крови, уровня гемоглобина, повышение СОЭ, отражающие гиперкинетическое состояние гемодинамики, синдром гиперспленизма; при

этом, предвестниками осложнении портальной гипертензии являются нарастание палочкоядерных лейкоцитов и относительная лимфопения.

3.У больных хроническим гепатитом и циррозом печени существует тесная прямая зависимость между выраженностью портальной гипертензии, холестазом и гепатопривным синдромом, проявляющаяся соответствующим ее степеням изменением уровня билирубина, альбумина, протромбина, активности гаммаглю-тамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы; при этом, уровень липопротеидов высокой плотности служит значимым диагностическим критерием в оценке степени портальной гипертензии.

4.Рост степени портальной гипертензии у больных хроническим вирусным гепатитом и циррозом печени сопряжен с уменьшением репликации вирусов гепатита В и С в крови.

5.Реализация портальной гипертензии на системном уровне у больных хроническим гепатитом и циррозом печени происходит через этапные изменения вегетативной, гуморально-метаболической регуляции, нарушение центральной гемодинамики, при этом начальная степень портальной гипертензии характеризуется функциональными и микроциркуляторными изменениями портального кровотока с нарушением вегетативной регуляции; умеренная степень - наличием гиперкинетического типа кровообращения, формированием гуморально-метаболического характера регуляции, метаболической кардиомиопатии и диа-столической дисфункции сердца; выраженная степень - декомпенсированными нарушениями системной гемодинамики, ремоделированием сердца, установлением регуляции на гуморально-метаболическом уровне с формированием асци-тического синдрома; портальная гипертензия с высокой угрозой развития осложнений — централизацией регуляторных процессов с появлением ригидного ритма сердца.

6.Морфологическими признаками, связанными с развитием портальной гипертензии являются отек эндотелиоцитов, клеток Купфера, расширение и колла-генизация пространства Диссе, нарушение радиальной ориентации синусоидов, дольковой структуры печени, формирование ложных долек.

7.Ступенчатая терапия портальной гипертензии при ее начальной степени проводится неселективными B-блокаторами; при умеренной портальной гипер-теязни препаратами выбора являются ингибиторы аннгиотензин-превращающего

фермента и/или антагонисты рецепторов ангиотензина И; при выраженной портальной гипертензии лечение дополняется нитропрепаратами, сердечными гли-козидами и диуретиками.

8.Переход больного с портальной гипертензией в группу с высоким риском осложнений характеризуется нарастанием диспепсических проявлений, метеоризма, прогрессированием холестаза и гепатопривного синдрома, повышением уровня мочевины крови, на фоне выраженного фиброза в печени с формированием ложных долек и увеличением диаметра воротной вены более 15 мм. Дополнительными предикторами печеночной энцефалопатии являются желтуха, появление протеинурии, гипоальфахолестеринемия, а кровотечения из вен пищевода и кардиального отдела желудка - асцит, геморрагические проявления, жгучие боли за грудиной и возникновение ригидного ритма сердца.

9Лечение латентной печеночной энцефалопатии у больных хроническим гепатитом и циррозом печени состоит в коррекции портальной гипертензии, устранении разрешающих факторов, ежедневном опорожнении кишечника, перо-ральном приеме лактулозы; при терапии I стадии печеночной энцефалопатии добавляют невсасывающиеся антибиотики, пероральный прием орнитин-аспартата, при П-!У стадиях печеночной энцефалопатии рекомендуется включать в терапию парентеральной прием орнитин-аспартата и лактулозу в клизмах; профилактика кровотечений из варикозных вен у больных хроническим гепатитом дополнительно должна включать эпросартан.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Способ подразделения больных хроническим гепатитом и циррозом печени в зависимости от степени портальной гипертензии, учитывающий балльную оценку критериев неинвазивной диагностики; для начальной степени портальной гипертензии характерно: замедление линейной скрости кровотока в воротной вене менее 15 см/сек., селезеночный индекс до 25 см2; уровень накопления радиоизотопа селезенкой до 20%; для умеренной степени портальной гипертензии -варикозное расширение вен пищевода до 0,5 см, увеличение диаметра воротной вены до 1,4 см, транзиторный асцит, селезеночный индекс до 30 см2, накопление в селезенке радиоизотопа до 35%; при выраженной портальной гипертензии диагностируется варикозное расширение вен более 0,5 см, диаметр воротной вены до 1,5 см, селезеночный индекс до 35 см2, накопление радиоизотопа в селезенке

до 50%, асцит, корригируемый медикаметозно, для портальной гипертензии с высоким риском осложнений - варикозное расширение вен с дистрофией узлов, диаметр воротной вены более 1,5 см, селезеночный индекс более 35 см1, накопление радиоизотопа селезенкой более 50%, резистентный асцит.

2.Комплексный анализ гастроэнтерологических и кардиальных симптомов, изменений гемограммы, выраженности гепатопривного синдрома, холестаза и гипоальфахолестеринемии у больных хроническим гепатитом и циррозом печени позволяет оценить динамику развития портальной гипертензии.

3.Патогенетическая терапия портальной гипертензии у больных хроническим гепатитом и циррозом печени должна проводиться по ступенчатому принципу, включающему при начальной степени портальной гипертензии В-блокаторы; умеренной степени - ингибиторы анигиотензин-преврашающего фермента и/или антагонисты рецепторов ангиотензина II; при выраженной степени - дополнительно назначаются нитропрепараты, сердечные гликозиды и диуретики.

4.Выбор и контроль эффективности патогенетической терапии портальной гипертензии у больных хроническим гепатитом и циррозом печени следует дополнять методом ритмокардиографии и эхокардиографии.

5.Антагонист рецепторов ангиотензина II - эпросартан показан для патогенетической терапии портальной гипертензии и профилактики кровотечения из варикозно-расширенных вен у больных хроническим гепатитом и циррозом печени.

6.Терапия печеночной энцефалопатии должна проводиться по ступенчатому принципу, при этом профилактический этап начинается с лечения портальной гипертензии и устранения разрешающих факторов, с латентной стадии терапия дополняется лактулозой, а с последующих стадий орнитин-аспартатом и антибиотиками.

7.Для оценки вероятности развития осложнений портальной гипертензии у больных хроническим гепатитом и циррозом печени следует использовать динамику диспепсических проявлений, диаметра воротной вены, темпы прогрессиро-вания холестаза, гепатопривного синдрома, нарушения функции почек, стадию фиброзных изменений в печени и наличие ложных долек. При этом, желтуха и гипоальфахолестеринемия специфичны для печеночной энцефалопатии; а появ-

ление асцита, геморрагических проявлений, жгучих болей за грудиной и ригидного ритма сердца - для кровотечения из вен пищевода и желудка.

8.Для прогноза печеночной энцефалопатии и контроля эффективности терапии у больных хроническим гепатитом и циррозом печени может быть использован метод динамической сцинтиграфии печени.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 .Мехтиев С.Н. Нарушения сердечного ритма у больных с токсическим поражением печени / С.Н. Мехтиев, В.Н. Васильев, В.Б. Гриневич, ОЛ.Мехтиева, Ю.П. Федоров // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колпроктол. - 1996. - Т.6, Ш.-С.99-102.

2. Мехтиев С.Н. Особенности динамики показателей липидного обмена при сочетанном течении хронических заболеваний печени и сердечнососудистой системы / С.Н. Мехтиев, В.О. Константинов, В.Б. Гриневич, Ю.П.Успенский // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1998. -Т.8, N5. - С.200.

3. Мехтиев С.Н. Клинический вариант взаимного отягощения при сочетании хронических заболеваний печени и толстой кишки / С.Н. Мехтиев, О.А. Мехтиева, А.М.Першко // Там же. - С.119.

4. Мехтиев С.Н. Состояние вегетативной нервной системы у больных с хроническими заболеваниями печени по результатам ритмокардиографического исследования / С.Н. Мехтиев, В.Б. Гриневич, ЮЛ. Успенский, О.А. Мехтиева // Сб. науч. работ врачей Ленинградского военного округа. - 1999. - С.47.

5. Мехтиев С.Н. Механизм сопряженности внутрипеченочного холестаза и нарушений липидного обмена при сочетании хронического гепатита или цирроза печени с ишемической болезнью сердца / С.Н. Мехтиев, В.Б. Гриневич В.Б., В.О. Константинов и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2000. -№5.-С78.

6. Мехтиев С.Н. Внутрипеченочный холестаз и дислипопротеидемия у больных с хроническими заболеваниями печени: перспективы терапии / С.Н. Мехтиев, В.Б.Гриневич, Ю.П. Успенский // «Санкт-Петербург - Гастро-2000»: Материалы 2-й Объединенной Всероссийской и Всеармейской науч. конф. -СПб., 2000.-№ 1-2.-С.57.

7. Мехтиев С.Н. Ритмокардиография как критерий оценки эффективности лечения отечно-асцитического синдрома у больных хроническим гепатитом и циррозом печени / С.Н. Мехтиев. О.А. Мехтиева, В.Б. Гриневич и др. // Там же. -С.57.

8. Мехтиев С.Н. Некоторые феноменологические особенности метаболического синдрома у больных с сочетанием хронических заболеваний печени и ишемической болезни сердца / С.Н. Мехтиев. В.Б. Гриневич, О.А.Мехтиева и др.

// Актуальные проблемы практической медицины: Материалы науч конф., по-свяшенной 15-летию госпиталя ГУВД СПб и ЛО, СПб., - 2000 - С. 214-215.

9. Мехтиев С.Н. Перспективы терапии внутрипеченочного холестаза у больных с сочетанной патологией органов гепато-билиарной и сердечно-сосудистой систем / С.Н.Мехтиев, В.Б. Гриневич, О.А. Мехтиева и др. // Там же. - С. 215216.

10. Мехтиев С.Н. Гепато-энтеральная циркуляция у больных циррозом печени. Принципы терапевтической коррекции / С.Н. Мехтиев, Ю.П.Успенский, В.Ю. Ганчо, О.Е.Додонов // Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении: Материалы Всероссийской науч. конф. -СПб., 2001.-С.91.

11. Мехтиев С.Н. Перспективы применения блокаторов ангиотензина-2 у больных с портальной гипертензией / С.Н. Мехтиев, В.Б. Гриневич, О.А.Мехтиева, О.Е. Додонов // Там же. - С.92.

12. Мехтиев С.Н. Состояние сердечно-сосудистой системы и нарушения ли-пидного обмена у больных хроническим гепатитом / С.Н. Мехтиев, В.ПЛасый, О.А. Мехтиева, О.Е. Додонов // Там же. - С.92.

13. Мехтиев С.Н. Информативность клинико-морфологических показателей в прогнозировании угрозы кровотечений у больных циррозом печени / С.Н. Мехтиев, Ю.П.Успенский, О.Е. Додонов // Физиологические науки - клинической гастроэнтерологии: Материалы Всероссийской науч. конф. - Ессентуки, 2001. - С. 163.

14. Мехтиев С.Н. Оценка гепато-энтеральной циркуляции методом динамической сцинтиграфии / С.Н. Мехтиев, О.Е. Додонов // Там же. - С. 89.

15. Мехтиев С.Н. Перспективы применения препарата Тевитен у больных с портальной гипертензией / С.Н. Мехтиев, В.Б. Гриневич, В.Ю. Ганчо, О.В. Додонов // Аптека Санкт-Петебурга 2001: Первая медико-фармацевтическая ассамблея - Москва, 2001.- С.83.

16. Мехтиев С.Н. Клиническое значение оценки состояния сердечно -сосудистой системы и вегетативной регуляции у больных хроническим гепатитом / С.Н. Мехтиев, О.А. Мехтиева, В.Б. Гриневич, В.Ю. Ганчо // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. -2001.-№4(2).- С. 101-104.

17. Мехтиев С.Н. Печеночная энцефалопатия и гепато-энтеральная циркуляция у больных хроническим гепатитом. Терапевтические подходы / С.Н. Мехтиев, В.Б.Гриневич, В.Ю. Ганчо // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., коло-проктол. Материалы Седьмой Российской конференции «Гепатология сегодня». -2ОО2.-Т.12.,№1.-С21.

18. Мехтиев С.Н. Принципы фармакотерапии портальной гипертензии у больных хроническим гепатитом / С.Н. Мехтиев, В.Б. Гриневич, В.Ю. Ганчо и др. // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова.-2002. -Приложение№ 1. - С. 9-15.

19. Мехтиев С.Н. Состояние кардиогемодинамики и вегетативной регуляции у больных хроническим гепатитом / Мехтиев С.Н., Мехтиева О.А., В.Ю. Ганчо и др.//Там же.- С. 17-24.

20. Мехтиев С.Н. Клиническое значение показателей портальной гипертен-зии у больных хроническим гепатитом / С.Н. Мехтиев // Там же - С. 4-8.

21. Мехтиев С.Н. Клиническая эффективность использования препаратов урсодезоксихолиевой кислоты в коррекции нарушений липидного обмена у больных ишемической болезнью сердца, ассоциированной с жировым гепатозом / С.Н. Мехтиев, Ю.П. Успенский, В.Ю. Ганчо и др. // Там же. - С. 26-28.

22. Мехтиев С.Н. Клинико-прогностические особенности хронического гепатита, протекающего с портальной гипертензией / С.Н. Мехтиев, Ю.А. Кравчук,

B.Б. Гриневич, Н.Б. Волга // «Современные аспекты организации и оказания медицинской помощи в условиях крупногомогопрофильного стационара» (Сборник научно-практических работ). Выпуск 3. — СПб.: Елизаветинская больница, 2002. -С. 294-302.

23: Мехтиев С.Н. Применение акупунктуры в лечении больных с циррозом печени, осложненном портальной гипертензией с асцитическим синдромом /

C.Н. Мехтиев, Н.Б.Волга, В.И. Орел, А.Т. Качан // Там же. - С. 303-306.

24. Мехтиев С.Н. Анализ факторов, отражающих возможность развития печеночной энцефалопатии в зависимости от степени портальной гипертензии / С.Н. Мехтиев, В.Б.Гриневич, Т.В. Илюшина, ЮА Кравчук // Сб. научных работ врачей 442 ОВКГ, СПб., 2002. - С.81.

25. Мехтиев С.Н. Оценка гепатоэнтеральной циркуляции у больных с печеночной энцефалопатией. Принципы выбора терапии / С.Н. Мехтиев, В.Б. Грине-вич // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2002. - №1. - С. 146.

26. Мехтиев С.Н. Оценка активности репликативного процесса при появлении портальной гипертензии у больных вирусными гепатитами В и С / С.Н. Мех-тиев, Ю.А.Кравчук, А.П. Астахова, Н.М. Фархутдинова // «Санкт-Петербург -Гастро-2003»: Материалы 5-го Славяно-Балтийского научного форума - СПб., 2003.-№2-3.-С. 104-105.

27. Мехтиев С.Н. Прогноз печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени / С.Н. Мехтиев, Ю.А. Кравчук, А.П. Астахова, Н.М. Фархутдинова // Там же. - С 105.

28. Мехтиев С.Н. Особенности клинического течения цирроза печени с резистентным асцитическим синдромом / С.Н. Мехтиев, A.M. Першко, Б.Х.Самедов, Н.М. Фархутдинова // Там же. - С. 132.

29. Мехтиев С.Н. Портальная гипертензия у больных хроническим гепатитом и циррозом печени / С.Н. Мехтиев, В.Б. Гриневич, С.В. Чепур, В.Ю. Ганчо. -СПб.: Невский диалект, 2004. - 284с.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ АД - артериальное давление АОП - активной ортостатической проба АПФ - ангиотензин-преврашающий фермент АРА — антагонист рецепторов ангиотензина БВ - быстрые волны ВРВ — варикозно-расширенные вены ВРВП - варикозно-расширенные вены пищевода ВСР - вариабельности сердечного ритма ГГТП -гаммаглютамилтранспептидаза ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка ГТГ - гиперкинетический тип гемодинамики ДЛП - дислипопротеидемия ДСП - динамическая сцинтиграфия печени ДФЖП - двигательная функция желчного пузыря ЛПВП—липопротеиды высокой плотности ЛПЭ - латентная порто-системная энцефалопатия МВ1 - медленные волны большого периода МВ2—медленные волны малого периода МОК—минутный объем кровотока ОПС—общее периферическое сопротивление ПГ - портальная гипертензия ПЖ - правый желудочек ПКН - печеночно-клеточная недостаточность ПТИ - протромбиновый индекс ПЭ - порто-системная энцефалопатия РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система РКГ - ритмокардиография РСП - радиоизотопная сцинтиграфия печени РФП - радиофармпрепарат САС - симпатоадреналовая система СН - сердечная недостаточность ССС - сердечно-сосудистой системы T1/1— периода полувыведения радиоизотопа из печени Тмакс - времени максимального накопления ТСЧ - тест связи чисел УЗИ - ультразвуковое исследование ФВ - фракция выброса ХГ - хронический гепатит ЦП - цирроз печени ЧСС - частота сердечных сокращений ЩФ - шелочная фосфатаза ЭКГ - электрокардиография ЭХО-КГ - эхокардиография

Подписано в печать <501 о*. Формат 60x84'/,

Объем 2У, пл._Тираж 100 экз._Заказ № 911

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6

# 1 6 00 5