Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Клиническое и фармакоэкономическое обоснование эффективного использования карбопенемов при перитоните

На правах рукописи

003064290

ХМЕЛЕВСКИЙ Сергей Вячеславович

КЛИНИЧЕСКОЕ И ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ КАРБАПЕНЕМОВ ПРИ ПЕРИТОНИТЕ

14 00 27 - хирургия 14.00 25 - фармакология и клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2007

1 9 ИЮЛ 2007

003064290

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» (ректор-заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Янушевич О.О.) Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации Научные руководители: Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация:

Институт хирургии имени А В Вишневского ФГО Росмедтехнологии

Защита диссертации состоится «_7_» г в « К » часов на

заседании диссертационного совета Д 208 041 02 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава по адресу 127473, г Москва, Делегатская ул., д 20/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета по адресу 125206, Москва, ул Вучетича, д 10а

Автореферат разослан « » Ч^юиА_2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

I у/,

Хачатрян Нана Николаевна

Омельяновский Виталии Владимирович

Хатьков Игорь Евненьевич

Леонова Марина Васильевна

Б М Уртаев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

В настоящее время лечение больных с распространенным перитонитом (РП) остается одной из актуальных проблем хирургии в связи с высокой летальностью, которая достигает при данной патологии 60% (Гостищев В.К. и соавт, 1992, Гельфанд Б.Р. и соавт, 1998, Кригер А Г. и соавт, 2001; Брискин Б С. и соавт, 2002, Белобородова Н.В и соавт, 2005; Anaya D A.et al, 2003) Частота встречаемости РП по данным разных авторов составляет от 15 до 40%, в 90% случаев перитонит является осложнением различных заболеваний органов брюшной полости (Федоров В.Д. и соавт, 2000; Яковлев С. В., 2000; Auerbach A.D et al, 2001)

Возбудителями перитонита является условно-патогенная микрофлора кишечника. При внутрибольничном РП преобладает широкий спектр госпитальных штаммов со сложными механизмами резистентности (Гельфанд Б Р и соавт, 1998; Никитенко В.И , 2001; Белобородое В Б , 2004).

Эффективность лечения РП обеспечивается комплексом лечебных мероприятий, одним из которых является адекватная антибактериальная терапия (Гельфанд Б Р. и соавт., 2000, Хачатрян H.H. и соавт., 2004; Witmann D.H, 1991). Большой спектр антибиотиков ставит врача перед сложным выбором, а бесконтрольное применение приводит к росту резистентности микрофлоры и повышению затрат на лечение (Страчунский JI С и соавт., 1997; Страчунский Л.С. и соавт., 2000; Исаев Г.Б, 2002, Хачатрян Н Н , 2002; Белобородое В Б , 2005).

В первые сутки после операции возбудитель неизвестен и в качестве эмпирической терапии назначаются антибактериальные препараты широкого спектра действия (Хачатрян Н Н., 2002). Препаратами выбора при лечении больных в тяжелом состоянии с РП остаются карбапенемы, однако место их, как дорогостоящих препаратов широкого спектра действия и показания к назначению окончательно не определены. Не решены вопросы, в каких случаях лечение следует начинать со стандартной антибактериальной терапии и при отсутствии положительной динамики переходить на более эффективные препараты-карбапенемы или применить их сразу в качестве стартовой терапии, как это будет отражаться на экономическом результате, в каких случаях сократится

количество дней пребывания больного в стационаре, будет ли это влиять на летальность. Не определено место нового карбапенема -эртапенема в лечении больных с РП Все выше сказанное определяет актуальность разработки схем антибактериальной терапии и определение места карбапенемов в лечении больных с РП

Цель исследования улучшить результаты лечения больных с РП на основании рационального использования карбапенемов в комплексной терапии в раннем послеоперационном периоде. Задачи исследования

1 Провести ретроспективный анализ доминирующей микрофлоры у больных с внебольничным и нозокомиальным РП, с хирургическими заболеваниями за период 2001-2005 гг.

2 Изучить результаты эффективности лечения больных с РП на фоне применения карбапенемов при безуспешной стандартной антибактериальной терапии и в качестве стартовой терапии (имипенем/циластатин, меропенем и эртапенем) по тем же критериям.

3 Изучить результаты эффективности лечения больных с распространенным перитонитом на фоне стандартных схема) по времени нахождения в стационаре (количества койко-дней),

б) исхода лечения (выздоровление - летальный исход);

в) в зависимости от сроков поступления в стационар от начала заболевания

4. Сравнить результаты лечения у больных группы со стандартной антибактериальной терапией и групп с применением карбапенемов по тем же критериям.

5 Провести фармакоэкономический анализ использования карбапенемов и других комбинаций антибактериальных препаратов в комплексной терапии распространенного перитонита. 6. Разработать принципы антибактериальной терапии РП. Научная новизна исследования

Проведен клинический и фармакоэкономический анализы применяемых схем антибактериальной терапии РП с определением рациональных подходов в назначении различных антибактериальных препаратов. Впервые проведен проспективный анализ с использованием нового карбапенема - эртапенема в качестве стартовой терапии в лечении перитонита. Обосновано дифференцированное использование различных поколений

карбапенемов в комплексной терапии у больных с РП. Выявлена экономическая целесообразность назначения карбапенемов широкого спектра действия в качестве стартовой терапии лишь у больных в тяжелом состоянии (SAPS>12 баллов) с РП за счет их высокой клинической эффективности, уменьшения количества послеоперационных осложнений и летальности, сокращения сроков пребывания больных в стационаре, а также снижения затрат на их лечение. Разработаны показания к дифференцированному назначению карбапенемов в качестве препаратов для стартовой терапии или при неэффективности лечения другими антибактериальными средствами Выделены различные поколения карбапенемов (1-го поколения - эртапенем, II- го поколения -имипенем/циластатин, меропенем) и определены показания к их назначению с учетом противомикробной активности Обоснована целесообразность стартового назначения нового карбапенемного антибиотика - эртапенема в комплексной терапии внебольничного РП даже у больных в тяжелом состоянии (SAPS>12 баллов). Показано, что при внутрибольничном перитоните наиболее эффективны только карбапенемы Н-го поколения

Практическая значимость работы

Проведенные ретроспективный и проспективный анализы эффективности лечения больных с РП за период 2001-2005гг. позволили дать клиническую оценку эффективности разных схем антибактериальной терапии. Изучены критерии эффективности разных схем антибактериальной терапии с использованием стоимости времени нахождения пациента в стационаре, количеством осложнений, повторных операций и летальности.

Разработаны показания к назначению карбапенемов для больных с РП в зависимости от тяжести состояния по шкале SAPS

Обосновано, что стартовая терапия широко используемыми антибиотиками с низкой стоимостью у больных с состоянием тяжести SAPS>12 баллов приводит к большим затратам, чем использование карбапенемов в качестве стартовой терапии, несмотря на их высокую стоимость А при SAPS<12 с позиции соотношения цены и качества наиболее целесообразны стандартные схемы, и лишь при их неэффективности показан переход на карбапенемы П-го поколения

На основании выявленных особенностей течения РП у больных и данных фармакоэкономического анализа оценены клинические результаты применяемых препаратов. Произведено сравнение стоимости применения антибактериальных средств, что позволило определить наименьшие затраты стационаром на одно предотвращенное осложнение и таким образом, объективизировать полученные клинические данные и рекомендовать карбапенемы (имипенем/циластатин, меропенем и эртапенем) в качестве стартовой терапии, как наиболее оптимальные схемы лечения больных, находящихся в тяжелом состоянии (SAPS>12 баллов) с распространенным перитонитом.

Основные положения, выносимые на защиту

1) Стартовая терапия карбапенемами клинически и экономически обоснована только у больных в тяжелом состоянии по шкале SAPS >12 баллов.

2) С учетом противомикробной активности и возможностью деления карбапенемов на поколения, карбапенем 1-го поколения - эртапенем показан для лечения больных с состоянием тяжести по шкале SAPS>12 баллов с внебольничным РП, а карбапенемы Н-го поколения показаны для лечения больных с состоянием тяжести по шкале SAPS более 12 баллов с нозокомиальным РП

Внедрение результатов исследования в практику

Основные положения работы внедрены в клиническую практику на базе ГКБ № 50 (г. Москва). Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре хирургических болезней и клинической ангиологии ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на кафедральном совещании кафедры хирургических болезней и клинической ангиологии МГМСУ.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 2 в центральной печати.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель

литературы включает 140 отечественных и 110 иностранных источников. Работа иллюстрирована 51 таблицей и 15 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования Для решения поставленных задач проанализировано 330 историй болезни больных с интраабдоминальной патологией, которая стала причиной РП Были выделены четыре группы больных с РП в возрасте от 18 до 87 лет В ретроспективный анализ вошли три группы больных.

1-я группа - 245 больных с применением стандартной антибактериальной терапии (фторхинолоны, цефалоспорины, пенициллины, аминогликозиды).

2-я группа - 33 больных с назначением карбапенемов (имипенем/циластатин, меропенем) в качестве препаратов второй линии ввиду неэффективности стандартной антибактериальной терапии Смена терапии произведена на 3-4 сутки

3-я группа - 29 больных, получали карбапенемы (имипенем/циластатин, меропенем) в качестве стартовой терапии

Проспективный анализ проводился 23-м больным в 4-й группе с использованием эртапенема в качестве стартовой терапии.

После проведения клинико-фармакоэкономического анализа больные 4-х групп были разделены на подгруппы по степени тяжести.

Тяжесть состояния оценивалась по шкале SAPS. При значении менее 12 баллов тяжесть состояния оценивалась, как средней тяжести. При значении более 12 баллов - состояние тяжелое

В 1-й группе 98 больных средней тяжести и 147 больных в тяжелом состоянии. Во 2-й группе 14 больных средней тяжести и 19 в тяжелом. В 3-й группе 10 больных средней тяжести и 19 в тяжелом состоянии. В 4-й группе 9 больных средней тяжести и 14 больных в тяжелом состоянии.

Общеклинические методы исследования включали выяснение жалоб, анамнеза жизни и заболевания Всем больным проводились обследования: (общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови с помощью аппаратов ЕСА-2000, DS-2, Biofot-ЗИ, УЗИ органов брюшной полости, ЭГДС, рентгенологическое обследование грудной клетки и брюшной полости). Лапароскопия выполнялась по показаниям.

Операция проводилась после постановки диагноза заболевания с развитием перитонита. После лапаротомии при обнаружении выпота

или свободной жидкости выполнялся забор для микробиологического исследования. Хирургическое вмешательство заключалось в санации очага инфекции, туалета и дренирования брюшной полости, декомпрессии кишечника. Экссудат с помощью специальной транспортной среды «Steril Transport Swab» доставлялся в микробиологическую лабораторию. После операции больным назначались различные схемы антибактериальной терапии

Анализ клинической эффективности антибактериальной терапии оценивался по следующим параметрам:

1. Количество койко-дней, проведенных больным в стационаре

2. Количество послеоперационных осложнений: раневые, внутрибрюшные (несостоятельность

анастомозов, абсцесс), экстраабдоминальные.

3. Процент летальности.

4. Необходимость смены препарата при его неэффективности,

Для фармакоэкономического анализа выбрана методика «затраты - эффективность». Стоимость препарата делилась на неценовой показатель эффективности, выражающийся в количестве предотвращенных осложнений, летальных исходов и повторных операций. Выбирался препарат с наименьшим соотношением цены к эффективности Анализ проводился в два этапа. Определялась стоимость расходов на одного больного с помощью метода анализа решений, с применением «дерева решений». Затем рассчитывались и сравнивались коэффициенты эффективности по каждому варианту схемы лечения. Расчет проводился по формуле:

СЕА = (DC + 1С)/ Ef, где СБА - соотношение затраты -эффективность, DC - прямые затраты, 1С - непрямые затраты, Ef -эффективность лечения (число предотвращенных осложнений, летальных исходов, повторных операций).

Прямые затраты включали расходы на антибактериальные препараты и стоимость одного койко-дня в хирургическом и в реанимационном отделении.

1С -показатель не рассчитывался из-за целенаправленного анализа «стоимость эффективность» лекарственных средств

Стоимость койко-дня по данным бухгалтерии ГКБ № 50 на июль 2005г. равна в реанимационном отделении 5020руб.00коп. и хирургическом отделении 1537руб.00коп.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере с использованием стандартных пакетов прикладного статистического анализа (Statistica v.6).

Результаты исследований и их обсуждение Ведущей нозологической формой в возникновении РП является прободная язва желудка и двенадцатиперстной кишки - 35% На 2-м месте - острый аппендицит - 26%. На 3-й позиции рак толстой кишки - 11%

При анализе микрофлоры в 32% случаев высевается кишечная палочка На втором месте - Klebsiella spp. и энтерококк почти в равных долях, соответственно в 13% и 10,3% На четвертом-шестом местах стрептококк, синегнойная палочка и стафилококк, соответственно в 7,6% и 5,2%, реже высеваются Proteus и грибы типа Candida почти в равных долях в 2,4% и 3,6%.

У 84 (25,4%) больных, определялась сочетанная микрофлора, рост которой зависел от сроков поступления больных в стационар При поступлении в период от 24 часов до 3-х суток от начала заболевания сочетанная микрофлора составляла 30%, а у больных, поступивших через трое суток и позднее она возросла до 54%

У больных 1-й группы ведущую роль в возникновении РП занимают Esherichia coli, Klebsiella spp и Pseudomonas aeruginosa, а также Enterococcus faecalis, стрептококк, стафилококк и Candida spp У больных с состоянием средней тяжести Esherichia coli высевалась в 17,1 %, у больных в тяжелом состоянии Esherichia coli высевается в 20 % (р<0,01) Enterococcus faecalis определялся (5,7 %) у больных с SAPS<12, тогда как у больных в тяжелом состоянии данный микроорганизм высевался в 6,5% Klebsiella spp. встречается в 5,3 % случаев, а у больных с состоянием SAPS>12 баллов процент высеваемости Klebsiella spp составляет 8,2 %.

У больных средней тяжести, получавших карбапенемы, Eserichia coli преобладала в 6% случаев, тогда как у больных в тяжелом состоянии этот микроорганизм высевается в 3 раза чаще (р< 0,001) в 17,6 % случаев. Также у пациентов с SAPS<12 баллов с аналогичной частотой определяется Klebsiella spp., стрептококк, Pseudomonas aeruginosa и Candida spp, что соответствует 6% У больных с SAPS>12 баллов в 2 раза (р<0,01) чаще высевается Klebsiella spp. и составляет 12,9 % случаев. Достоверно чаще, по сравнению с микробиологическими результатами больных с SAPS<12, высевается стафилококк - 7 % (р< 0,001) и занимает третье место. На четвертом

месте в равных значениях определялись стрептококк, Pseudomonas aeruginosa и Morganella morganii и равна 3,5%. У больных с SAPS<12 баллов в три раза (р<0,001) чаще микрофлора отсутствовала в 27%, в отличие от больных с состоянием SAPS>12 баллов (9,4 %)

Наибольшая продолжительность пребывания в стационаре была у больных 2-й группы (19,4 ±1,1 дня) по сравнению с пребыванием больных 1-й, 3-й и 4-й групп (в 1,3 раза, рг-ю"^ 0,05, и в 1,14 раза, Р2-4<0,016). Соответственно имеются достоверные различия в подгруппах по степени тяжести во 2-й группе, соответственно. 15,6±1,1 и 22,8±1,1 дня,(р<0,001) по сравнению с другими подгруппами.

Время пребывания больных 3-й и 4-й групп в тяжелом состоянии в среднем незначительно дольше, чем в 1-й группе (соответственно, в 1,03 раза, р=0,16 ив 1,17 раза, р<0,01), но короче, чем во 2-й группе (соответственно 1,3, р<0,001 и 1,14 раза, р<0,0016). Это можно объяснить тем, что процент больных, поступивших в поздние сроки от начала заболевания (более 3-х суток) в 3-й и 4-й группах составил: 48,2% и 22%, по сравнению с 1-й - 25,3% и 2-й -33% группами.

У больных 1-й группы в состоянии средней тяжести в 10,2% случаев у (10 больных из 98) имели место осложнения, у больных 2-й группы осложнения в этой подгруппе составили 14,3% (у 2 больных из 14), тогда как в 3-й группе осложнений не было, а в 4-я группе осложнения были в 11% случаев. У больных в тяжелом состоянии имеются достоверные различия в проценте осложнений в 1-й и 2-й групп, соответственно: 53,7% и 36,8%, что разительно отличает эти показатели от аналогичных в 3-й и 4-й группах, соответственно: 10,5 % и 14,3%.

Таким образом, применение карбапенемов наиболее эффективно при стартовой терапии как у больных в состоянии средней тяжести так и в тяжелом состоянии

Количество повторных операций достоверно выше в 1-й группе больных в состоянии средней тяжести (10,2%). У больных в тяжелом состоянии этот показатель равен 8,2% и связан с такими осложнениями, как пневмонии, сепсис, что явилось причиной смерти и невозможностью произвести оперативное вмешательство.

За весь период анализа повторные операции имели место у 10,2% больных 1-й группы (10 больных из 98 средней степени

тяжести), во 2-й группе у 14,3% (2 из 14) в отличие от пациентов 3-й и 4-й групп со средней степенью тяжести, где повторных операций не было. С тяжелым состоянием максимальный процент повторных операций был представлен у 36,8% (у 7 из 19 больных) 2-й группы В 1-й группе повторные операции имели место в 8,2% случаев (12 из 147). Тогда как в 3-й и 4-й группах процент повторных операций был достоверно ниже, соответственно: 5,3% и 7,1%, что в среднем в 1,3 раза меньше (р<0,01)

Таким образом, наименьшее число повторных операций имеется у больных 3-й и 4-й групп, в состоянии средней тяжести и тяжелом, что указывает на наибольшую эффективность карбапенемов при использовании в качестве стартовой терапии

Летальные исходы отсутствовали в 1-й, 3-й и 4-й группах у больных в состоянии средней тяжести, у больных в тяжелом состоянии летальность максимально была среди пациентов 1-й группы - 55,8% (у 82 из 147) На этом фоне у больных 2-й группы в тяжелом состоянии летальные исходы были только в 10,5% случаев (2 из 17) Тогда как в группах больных, получавших карбаненемы в качестве стартовой терапии летальность имела место в одном случае у поступивших в сроки свыше 3-х суток от момента заболевания и составила 5,3% и 7,1%, соответственно в 3-й и 4-й группах.

Таким образом, у больных в тяжелом состоянии процент летальности отличался в зависимости от применяемых схем терапии. Так у больных в 1-й группе летальность была самой высокой и составила 55,8%, во 2-й группе летальность снизилась до 10,5%, самые лучшие показатели выживаемости у больных в тяжелом состоянии в 3-й и 4-й группах, получавших карбапенемы в качестве стартовой терапии: 5,3% и 7,1%.

Коррекция антибактериальной терапии (перевод на карбапенемы) была произведена только у 33-х больных из 278 пациентов 1-й группы, что составило 11,9% случаев. Во 2-й, 3-й и 4-й группах не потребовалась смена терапии в процессе лечения карбапенемами

Таким образом, анализ показателей клинической эффективности разных схем терапии, показал, что наилучшие результаты имели схемы терапии с применением карбапенемов и наиболее значимые результаты были получены в группах больных с тяжестью состояния по шкале SAPS>12 баллов

Ii

В табл. 1 представлены результаты анализа схем антибактериальной терапии и их клинической эффективности

Таблица 1

Показатели клинической эффективности схем

Схема Осложнения % Кол-во койко-дней Смена терапии % Летальность % Кол-во схем

1-я группа

Цефазолин 1,0x3+ Метрогил 100x3 48 20±0,1 17,7 31,9 61

Ампициллин 1,0х4+метрогил 100x3 54 15,6± 1,4 11,1 33,3 18

Гентамицин 0,08x3 + ампициллин 1,0x4+ метрогил 100x3 28,3 22,1± 1,7 19,3 29,6 28

Гентамицин 0,08x3 +линкомицин 0,6x2 38 16,5± 1,4 20,8 32,7 12

Клафоран 1,0x3 + метрогил 100*3 24,9 10,6± 0,9 10,25 22 13

Аугментин 1,2x3 20 10,2± 0,8 5 21 19

Сульперазон 4,0x2 14 9,9±0,8 3,5 15 34

Ципрофлоксацин 100x2+ метрогил 100x3 25,8 10,7± 0,8 8,85 23 60

Всего 31,5 14,5± 1,3 12 33,4 245

2-я и 3-я группы

Имипенем /циластатин 0,5x4 26/6,9 19,4/15 ±1,1 0 9/3,4 32

Меропенем 1,0x2 10 18,5± 1,0 5 12 30

4-я группа

Эртапенем 1,0x1 13 17± 1.1 0 4,3 23

Примечание через «/» указаны данные 2-й и 3-й групп

*- р<0,05 при сравнении с комбинацией препаратов, имеющих худшие результаты (гентамщин + ампициллин + метрогил)

Схемы у больных 1-й группы в среднем в 31,5% случаев давали осложнения и в 12% случаев производилась смена терапии.

Карбапенемы (имипенем/циластатин и меропенем) в качестве препаратов второго ряда давали осложнения в 1,2 (р>0,02) раза меньше, чем при применении стандартной антибактериальной терапии - в 31,5% и 26% случаях соответственно, но выше в 3,7 раза, чем при использовании стартовой терапии (3-я группа) - в 26% и 6,9% случаях соответственно. У больных 4-й группы осложнения были в 13% случаях. Смены терапии не было. Таким образом, больные, получавшие карбапенемы в качестве стартовой терапии не нуждались в смене терапии. Меньшее число осложнений наблюдалось у больных, получавших карбапенемы (2-я, 3-я и 4-я группы) и сульперазон (1-я группа).

По количеству предотвращенных осложнений наилучшие показатели были у имипенема/циластатина-44,7, меропенема - 43, эртапенема - 42 и сульперазона - 39. У широко используемой схемы ципрофлоксацин/метрогил коэффициент предотвращенных осложнений составил - 27,2. Данные представлены в табл 2.

Таблица 2

Показатели эффективности схем антибактериальной терапии

Схема Без осложнений, % | Кол-во пред-х осложн

1-я группа

Цефазолин+метрогил 52 5

Ампициллин+метрогил 47 0

Гентамицин+ампициллин + метрогил 72 25

Гентамицин+линкомицин 62 15

Цефотаксим (клафоран)+метрогил 75,1 28,1

Аугментин 80 33

Сульперазон 86 39

Ципрофлоксацин+метрогил 74,2 27,2

Средние показатели 68,5 21,5

2-я, 3-я группа

Имипенем/циластатин 91,7 44,7

Меропенем 90 43

4-я группа

Эртапенем 89 42

При анализе цен препаратов обращает внимание, что ципрофлоксацин+метрогил в 6,9 раз дешевле, чем сульперазон и в 20,3 раза дешевле, чем имипенем/циластатин; стоимость сульперазона в 2,9 раза меньше, чем имипенема/циластатина и в 2

раза ниже по сравнению с эртапенемом. При этом сульперазон одни из самых дорогих препаратов стандартной антибактериальной терапии. Стоимость имипенема/циластатина выше эртапенема в 1,4 раза. Таким образом, стоимость лечения карбапенемами обходится стационару дороже по сравнению со стандартной антибактериальной терапии - тиенамом в 2,9 раза/сутки и в 2 раза/сутки с эртапенемом. Данные приведены в табл 3.

Таблица 3

Стоимость антибактериальных препаратов_

Название препарата Стоимость одного флакона при закупке аптекой стационара, руб Количество флаконов в сутки Стоимость в сутки

Препараты из схем терапии 1-й группы

Сульперазон 2,0гр 456 руб 17коп 2 912 руб 34 коп

Цилрофлоксацин 100мл «Доктор Редис» 41 руб 80коп 2 83 руб 60 коп

Метронидазол 100мл. «Юник Фармасьютик» 24 руб 68коп 3 74 руб 04 коп

Препараты из схем терапии 2-й и 3-й групп

Имипепем/циллстатин (Тиенам) 0,5гр «Мерк Шарп и Доун» 673 руб 42коп 4 2693 руб 68 коп

Меропенем 1,0 Sumitomo Pharmaceuticals Со Ltd для Astrazeneca Uk Ltd 1531руб.70коп. 2 3063 руб 40 коп.

Препараты из схем терапии 4-й группы

Эртапенем 1гр 1890руб ООкоп 1 1890 руб 00 коп

На основании полученных данных о высокой клинической эффективности карбапенемов можно сделать вывод, что их целесообразно назначать в качестве стартовой терапии. Но, имея высокую стоимость, будет экономически неоправданным широкое назначение их всем больным Кроме того, широкое использование карбапенемов неизбежно приведет к росту резистентности микрофлоры к препаратам, которые могут длительно использоваться при рациональном применении.

Изучены показатели клинической эффективности антибактериальной терапии при лечении больных с РП в зависимости от степени тяжести состояния по шкале SAPS (менее 12 и более 12 баллов). Из схем терапии больных 1-й группы были выбраны две наиболее эффективные ципрофлоксацин + метрогил и сульперазон Оказалось, что при лечении больных в состоянии средней степени тяжести (SAPS<12) оптимальные показатели эффективности были у сульиеразона и карбапенемов У больных в тяжелом состоянии - при применении карбапенемов. Однако у больных в состоянии средней тяжести эффективность карбапенемов существенно не отличается от других комбинаций антибактериальных препаратов, тогда как у больных с тяжестью состояния по шкале SAPS>12 баллов эти показатели имеют более отчетливую разницу. Данные представлены в табл.4.

Таблица 4

Показатели клинической эффективности антибактериальной терапии в зависимости от степени тяжести состояния больных

- Средней тяжести SAPS<12 Тяжелое SAPS>12

Схема Осложнения, % окд Смена терапии % Лет- ность, % Осложнения, % ОКД Смена терапии % Лет- ность, %

1-я группа

11ипрофлоксашш/ Метрогил 20,2 12,7 ±1,2 7 0 31,4 8,7± 0,7 10,7 26,6

Сульперазон 10 8 ±0,7 2 0 18 11,8 ± 1,07 5 17

Средние показатели CAT 10,2 12,9 ±1,1 12,5 0 53,7 16,0 ±1,4 11,5 55,8

2-я, 3-я группы

Имипенем/ циластатин 14,3 /0 15,6/ 13 ±1,1 0 /0 7,1 /0 36,8 /10,5 22,8/ 19 ±1,1 0 /0 10,5 /5,3

4 —я группа

Эртапенем 11 14 ±1,0 0 3,3 14,3 20 ±1,1 0 7,1

*- р<0,05 при сравнении со средним значением стандартной антибактериальной терапии

Следующим этапом было проведение фармакоэкономического анализа Выполнен расчет СЕА - (соотношение затраты -

эффективность), результаты которого представлены в табл 5

Таблица 5

_СЕА применяемых схем антибактериальной терапии_

Степень тяжести состояния Средней тяжести 8АР8<12 Тяжелое 8АР8>12

СЕА 1-й группы 164р.31к 329 р 56 к

СЕА 2-й группы 221р 63к 371р 69к

СЕА 3-й группы 152р 67к 222р 26к

СЕА 4-й группы 158р 96к 200р 43 к

СЕА для сульперазона 131р 65к 280р21к

У больных средней тяжести наименьшие затраты на предотвращение одного осложнения имеются при использовании сульперазона, по сравнению с имипенемом/циластатином СЕА 3.] на 11 руб.64 коп. и при сравнении в целом со стандартной антибактериальной терапией на СЕА ьсульперазон - 32 руб.66 коп. Использование карбапенемов (имипенема/циластатина и эртапенема) у больных этой подгруппы, практически, не отличается друг от друга (разница СЕА 3-4 = 6 руб. 29 коп.). В целом по группам полученный коэффициент СЕА для этих препаратов имеет несколько лучшие показатели по сравнению со стандартной антибактериальной терапией (СЕА (з.4) ., = 11 руб.64 коп и схемой лечения 2-й группы (СЕА (3_4) .2 = 68 руб. 96 коп.), но значительной разницы в экономии средств не прослеживается, при этом базовая цена данных препаратов значительно выше препаратов, используемых в повседневных схемах. Следовательно, карбапенемы нецелесообразно рекомендовать больным в состоянии средней тяжести.

При анализе коэффициента СЕА у больных в тяжелом состоянии наилучшие показатели были получены в группе с применением карбапенемов в качестве стартовой терапии, разница между группами составила: СЕА 3_4 = 21руб83коп., что показывает высокую клиническую эффективность карбапенемов в лечении больных с РП в тяжелом состоянии. При сравнении с сульперазоном, эффективность лечения составила СЕА 34-сульперазон = 79руб.78коп и СЕА (3-4)- 1 - 130руб.77коп по сравнению со стандартной антибактериальной терапией По-видимому, это обусловлено широким спектром микробиологического действия данных

препаратов и соответственно минимальными осложнениями при их применении.

Высокие показатели CEA = 371р.69к. у карбапенемов в качестве препаратов второй линии (2-я группа) были обусловлены суммой, включающей как стоимость самих карбапенемов так и стандартной антибактериальной терапии. Рассчитанный показатель CEA подтверждает, что необходимо на этапе первичного назначения антибактериальных препаратов сформировать показания для назначения карбапенемов в качестве стартовой терапии. Полученные результаты по коэффициенту CEA совпадают с данными, полученными при клиническом анализе: наилучшие показатели лечения были при использовании карбапенемов. Однако фармакоэкономический расчет позволяет оценить не только клинические данные применяемых препаратов, но и сравнить их ценой применения, которая включает стоимость самого препарата, стоимость времени нахождения больного в стационаре и предотвращение возможных осложнений. Расчет CEA позволил определить наименьшие затраты стационаром на одно предотвращенное осложнение и обьсктивизировать полученные клинические данные и, соответственно, рекомендовать оптимальные схемы терапии. Такими препаратами по расчету CEA являются карбапенемы, которые можно рекомендовать в качестве стартовой терапии для лечения больных в тяжелом состоянии с РП. Полученные результаты представлены на рис.1.

Рис.1. CEA схем антибактериальной терапии.

□ 1-Я группа Э2-я группа

□ 3-я группа

□ 4-я группа ЁЗсульперазон

средней тяжести

тяжелое

терапия связана с риском потенцирования нежелательных эффектов, кумуляции токсичности, риском несовместимости и увеличивает материальные и трудовые затраты на лечение.

При выборе антибиотика большое значение имеет влияние препарата на выброс эндотоксинов, поэтому следует учитывать количество эндотоксинов, выбрасываемых в кровь больного и отдавать предпочтение препаратам, не вызывающим существенного увеличения уровня эндотоксинов в крови.

Карбапенемы представляются единственными антибиотиками с невысоким потенциалом высвобождения эндотоксинов

При РГ1 у больных в состоянии средней тяжести по шкале 5АР8<12 баллов большинство режимов стандартной антибактериальной терапии и карбапенемов имеют почти одинаковое соотношение «затраты - эффективность». При лечении больных с состоянием тяжести по шкале 5АР8>12 баллов складывается иная ситуация. В группах больных, получающих стандартные схемы антибиотиков и карбапенемы экономический эффект имеет отчетливую разницу

Карбапенемы, обладая высокой эффективностью по сравнению с другими антибактериальными препаратами, остаются стандартом эмпирической монотерапии тяжелых бактериальных инфекций различной локализации Так по количеству предотвращенных осложнений карбапенемы занимают ведущие позиции: у имипенема/ циластатина - 44,7, меропенема - 43 и эртапенема - 42 по сравнению с сульперазоном и схемой с ципрофлоксацином и метрогилом соответственно - 39 и - 27,2.

В группе больных, получавших карбапенемы в качестве стартовой терапии, количество осложнений было самое низкое: от 6,9% до 13%, тогда как при использовании сульперазона осложнения были в 14% случаев. У наиболее известной и считающейся эффективной и часто применяемой схемы «ципрофлоксацин+ метрогил» количество осложнений достигало 25,8%. Летальность также была минимальной и составляла 3,4% при использовании имипенема/циластатина и 4,3% с применением эртапенема, тогда как при лечении ципрофлоксацином с метрогилом летальность была равна 23%

Оставаясь препаратами с высокой эффективностью, в то же время карбапенемы имеют и самую высокую стоимость Возникает вопрос, когда же целесообразно назначать карбапенемы9

По нашим данным, в 1-й группе больных средней тяжести, было 10,2% осложнений, которые не приводили к летальному исходу, тогда как у больных в тяжелом состоянии осложнения были в 53,7% случаев, что привело к 55,8% летальных исходов. Кроме того, для коррекции возникших осложнений и предотвращения летальных исходов 11,9% больных были переведены на карбапенемы, что привело к увеличению стоимости стационарного лечения

У больных в состоянии средней тяжести, получавших карбапенемы в качестве стартовой терапии, осложнений не было, тогда как у больных в тяжелом состоянии, осложнения были 10,5%

Как было сказано выше, цена применения имипенема/ циластатина составляет 18855руб.76коп в течение 7 дней. Применяя карбапенемы у больных средней тяжести, помимо высокой клинической эффективности, происходит неоправданный рост финансовых затрат. Мы считаем, что в группе больных с тяжестью состояния 8АР5<12 баллов с РП целесообразно применение схем стандартной антибактериальной терапии и лишь при неэффективности последних или развитии осложнений показан переход на карбапенемы. У больных в тяжелом состоянии (5АР8>12 баллов), карбапенемы нужно применять в качестве стартовой терапии, тем самым снижая затраты по всем статьям расходов.

С появлением эртапенема появилась необходимость разделения карбапенемов на два поколения. По фармакокинетическим и фармакодинамическим характеристикам данный препарат рассматривается как адекватное средство для эмпирической монотерапии внебольничных РП Эртапенем обладает широким спектром против основных возбудителей инфекций брюшной полости, причем его активность сохраняется на фоне продукции энтеробактериями бета-лактамаз расширенного спектра, но следует учитывать, что стафилококки, устойчивые к метициллину, резистентны и к эртапенему. Также резистентны к эртапенему многие штаммы Егйсгососсиз ГаесакБ и большинство штаммов Е^егососсиэ Гаесшш. При внебольничном РП преобладают грамотрицательные бактерии (в основном Еп1егоЬас1епасеае), в сочетании с анаэробными микроорганизмами (Вас1его1с1е8 й^Шэ, Ва^егоШеэ

spp., Fusobacterium spp, Clostridium spp). Escherichia coli встречается в 56-68% случаев, Klebsiella spp. в 15-17%, a Pseudomonas aeruginosa в 15-19% и ассоциируется с повреждением толстой кишки. Стафилококки выделяются реже. Границей чувствительности аэробов и анаэробов к эртапенему является МПК<4 мкг/мл Следовательно, он не подходит для лечения внутрибольничных инфекций, вызванных Pseudomonas и Acinetobacter spp (МПК>16 мкг/мл), и Stenotrophomonas maltophilia (МПК>32 мкг/мл) и обладающих высоким уровнем антибиотикорезистентности

У больных с внутрибольничным РП, получавших ранее антибиотики широкого спектра действия, происходит замещение мультирезистентными госпитальными штаммами, такими как Р Aeruginosa, значение которой возрастает при послеоперационных РП Из грамположительных бактерий наиболее часто инфекция ассоциируется со стрептококками (26-35%) и энтерококками (1050%) В данном случае следует применять имипенем/циластатин и меропенем, которые активны к большинству грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе анаэробов Практически все потенциальные возбудители, участвующие в развитии воспалительного процесса в брюшной полости, входят в спектр антибактериальной активности имипенема/циластатина и меропенема. Из возбудителей внутрибольничных инфекций природную устойчивость к имипенему/циластатину и меропенему проявляют три микроорганизма: Streptococcus faecium, Pseudomonas maltophilia и некоторые штаммы Pseudomonas cepacia, а также метициллинрезистентные стафилококки. Вторичная устойчивость госпитальных штаммов развивается крайне редко (исключение составляет P.aeruginosa), которая может достигать 15-20%. На этом фоне следует сказать, что штаммы Enterobacteriaceae, которые резистентные к цефалоспоринам III и IV поколений, аминогликозидам и фторхинолонам сохраняют чувствительность к карбапенемам.

При анализе клинической эффективности 4-й группы больны; характерно более длительное пребывание в стационаре по сравнению с 3-й группой: 17 и 15 суток соответственно Количество койко-дне! в зависимости от тяжести состояния больных было несколько болыш (на одни сутки). В группе больных в тяжелом состоянии осложнени. при использовании эртапенема были в 1,36 раз чаще, чем npi

использовании имипенема/циластатина (14,3 и 10,5% соответственно) Повторные операции в 4-й группе имели место в 7,1 % случаев, тогда как в 3-й группе 5,3% Летальность в 4-й группе больных составила 4,3%, что на 1,26 раза больше, чем в группе с использованием имипенема/циластатина.

Таким образом, новый карбапенемный антибиотик эртапенем высоко эффективен при стартовой терапии внебольничного РП даже при тяжести состояния больных по шкале SAPS более 12 баллов Недостаточный спектр противомикробной активности в отношении штаммов Pseudomonas и Acinetobacter spp. не позволяет рекомендовать его для лечения внутрибольничного перитонита.

Выводы

1 Доминирующей микрофлорой у больных с РП за последние годы остаются микробы кишечной группы (кишечная палочка - 32%, Klebsiella spp. - 13%, энтерококк - 10,3%). Прослеживается рост сочетанной микрофлоры в зависимости от увеличения сроков поступления больных в стационар от начала заболевания В сроки до трех суток частота сочетанной микрофлоры равна 30%, тогда как при сроках поступления более трех суток от начала заболевания количество сочетанной микрофлоры возрастает до 54%.

2 Карбапенемы остаются препаратами выбора для лечения больных в тяжелом состоянии (SAPS более 12 баллов) с РП в связи с их чрезвычайно высоким спектром противомикробной активности, низким выбросом эндотоксинов и малым числом побочных эффектов Наиболее высокая эффективность карбапенемов отмечается при стартовой терапии у больных с РП (летальность равна от 3,4 до 4,3%), при сравнении с группами, получавшими другие антибактериальные препараты (летальность равна 33,4%) или карбапенемы в качестве препаратов второй линии (летальность равна 9%).

3. Для лечения же больных с тяжестью состояния по шкале SAPS<12 баллов наиболее оправданы с позиций клинической и фармакоэкономической эффективности различные комбинации антибактериальных препаратов: сульперазон, фторхинолон + метронидазол, цефалоспорины II-IV поколения + метронидазол

4. С появлением нового карбапенемного антибиотика-эртапенема появилась возможность выделения различных поколений карбапенемов, соответственно и различных показаний к их назначению. С учетом особенностей противомикробной активности

для лечения больных в тяжелом состоянии (SAPS>12 баллов) с внеболышчным РП наиболее целесообразно стартовое назначение карбапенема 1-го поколения - эртапенема, а для лечения больных в тяжелом состоянии с внутрибольничным РП-карбапенемов Н-го поколения (имипенем/циластатин, меропенем) в комплексной терапии

5. При лечении больных с РП в состоянии тяжести по шкале SAPS<12 баллов эффективность карбапенемов существенно не отличается от других комбинаций антибактериальных препаратов, а цена проводимой терапии существенно повышается, поэтому с позиции соотношения цены и качества проводимой антибактериальной терапии карбапенемы показаны для стартовой эмпирической терапии у больных с РП с тяжестью состояния по шкале SAPS>12 баллов

6. Рациональная антибактериальная терапия с учетом выработанных принципов позволяет не только существенно улучшить результаты лечения больных в тяжелом состоянии с РП, но и снизить стоимость проводимого лечения за счет количества предотвращенных осложнений. Количество предотвращенных осложнений при использовании имипенема/ циластатина - 44,7, меропенема - 43, эртапенема - 42, сульперазона - 39, ципрофлоксацина в сочетании с метрогилом - 27,2.

Практические рекомендации

1. У больных со степенью тяжести состояния по шкале SAPS <12 баллов с внебольничным РП антибактериальную терапию целесообразно начинать со стандартных схем и в случае неэффективности переходить на карбапенемы.

2. Больным с состоянием тяжести по шкале SAPS >12 баллов с РП лечение необходимо начинать с применением карбапенемов. При внебольничном РП показано применение эртапенема, при внутрибольничном - имипенема/циластатина и меропенема

3. У больных с тяжестью состояния по шкале SAPS > 12 баллов, с РП, нуждающихся в плановых санациях брюшной полости, антибактериальную терапию целесообразно начинать карбапенемами (имипенем/циластатин, меропенем).

Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. Брискин Б.С., Хачатряи Н.Н, Ионов С.А., Хмелевский C.B. Внутрибольничная инфекция и послеоперационные осложнения с позиции хирурга, возможности профилактики // Материалы

всероссийской научно-практической конференции хирургов, посвященной 55-летию научного хирургического общества на кавказских минеральных водах Тезисы докладов.-М. 2001. - С 12-13.

2 Брискин Б С., Хачатрян H H., Савченко З.И., Хмелевский С.В, Ионов С.А., Поляков И.А. Некоторые аспекты лечения тяжелых форм распространенного перитонита // Consilium Medicum Хирургия, Приложение. 2002 №2 - С. 17-21.

3 Брискин Б.С., Хачатрян H H., Ионов С.А., Хмелевский С.В Антибиотикопрофилактика в абдоминальной хирургии // Хирургия, Приложение Consilium Medicum. M 2003. № 1. - С 9-13

4 Брискин Б С., Хачатрян H.H., Савченко З.И., Хмелевский С В , Поляков И А Лечение тяжелых форм распространенного перитонита // Хирургия М. 2003. № 8 - С 56-59

5 Хачатрян Н.Н, Дибиров М.Д., Поляков И А., Федоров В П., Хмелевский С В Особенности лечения тяжелых форм распространенного перитонита // Материалы всероссийской конференции хирургов, посвященной 75-летию со дня рождения профессора Б С Брискина: Тезисы докладов. - М. 2003 - С 353-357

6. Хачатрян Н.Н, Ионов С.А., Хмелевский C.B., Гарсия-Мартинес Х.С., Вайсберг A.A. Опыт использования сульперазона в лечении интраабдоминальной инфекции // Хирургия. Приложение. M 2005 №1. - С. 44-49.

7. Хачатрян H H., Гарсия-Мартинес Х.С., Ионов С А, Хмелевский C.B., Вайсберг А.А Антибактериальная терапия распространенного перитонита // Consilium medicum. M. 2004 -Т.6 № 6. С. 427-432

8. Хачатрян H.H., Дибиров M Д, Поляков И.А., Хмелевский С В , Карсотьян Г.С. Место карбапенемов в комплексной терапии больных с распространенными формами перитонита//Хирургия М. - 2007. -№7-С. 17-21.

Формат Л5

Бумага офсетная N1-80 i /м2 Усл. печ л О,'.} Тираж¿#¿7 окз Заказ №

Отпечатано в РИО МГМСУ Изд лицензия ИД № 04993 от 04 06 01 года Москва, 103473, Делегатская ул, 20/1

Актуальность проблемы

Несмотря на достижения современной медицины, в том числе в вопросах антибактериальной терапии, лечение интраабдоминальной инфекции остается одной из актуальных проблем хирургии [16,37,45,52,65,66,83,99,119].

Среди воспалительных заболеваний органов брюшной полости особое место занимает распространенный перитонит. Он относится к группе интраабдоминальных инфекций, и в 90% случаев является осложнением различных заболеваний органов брюшной полости, в их числе острый аппендицит и холецистит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, опухоли ободочной кишки и другие. Летальность при этом заболевании остается высокой и колеблется от 20 до 65 %, причем чаще умирают лица пожилого возраста [11,39,54,123,137,232,246].

Перитонит по своей этиологии является полимикробным заболеванием. У больных с" перитонитом, развившемся вследствие перфорации органа обычно выступает условно-патогенная микрофлора, обитающая в кишечнике. Это анаэробные микроорганизмы, энтеробактерии, энтерококки [13]. При перитоните в послеоперационном периоде, вследствие несостоятельности швов анастомозов, когда возникает необходимость повторных санаций, важная роль принадлежит госпитальным штаммам со сложными механизмами резистентности [37]. Здесь ситуация в плане этиологии наименее предсказуемая и спектр возбудителей очень широк, что может вызывать пневмонию, ангиогенные инфекции, инфекции мягких тканей [13]. Если на инфекционный процесс в брюшной полости организм отвечает быстрой генерализованной реакцией, обусловленной действием бактериальных эндо -и экзотоксинов и различных медиаторов воспаления, то данное состояние можно охарактеризовать как абдоминальный сепсис, который во многом определяет неудовлетворительный прогноз [137].

Быстрое прогрессировать нагноительного процесса в брюшной полости приводит к мобилизации сложных компенсаторно-адаптивных реакций различных систем организма. Это обстоятельство дает возможность рассматривать перитонит как стресс, который возникает в ответ на действие микроба (антигенное действие) и операцию с анестезиологическим пособием (неантигенное действие). Данный вид стресса подчиняется общим закономерностям стрессовой реакции. Здесь прослеживается определенная стадийность, характеризующаяся активацией защитных механизмов, поддержанием на адаптивном уровне и угасанием факторов защиты [121].

Серьезность данной патологии требует повышенного внимания и тщательно продуманного подхода в лечении. Успех при этом обеспечивается комплексом лечебных мероприятий, одним из которых является грамотная антибактериальная терапия. Хотя по утверждению некоторых авторов антибактериальная терапия позволяет снизить летальность при перитоните только до 20 %, однако неадекватное применение антибиотиков в послеоперационном периоде существенно ухудшает результаты лечения, увеличивая смертность, даже при адекватной и своевременно выполненной операции [38,123,246].

За последнее время на лекарственном рынке появилось огромное количество антибактериальных препаратов, предлагаемых различными фирмами-производителями, что нередко не облегчает работу, а наоборот ставит врача перед сложным выбором, а также приводит к бесконтрольному применению антимикробных препаратов без научно обоснованной стратегии и тактики [67,121]. На сегодняшний день существует множество рекомендаций по лечению больных с распространенным перитонитом с применением антибактериальных препаратов из различных групп [14,105,106].

Критерии выбора антибактериальных препаратов при интраабдоминальной инфекции остаются общепринятыми и зависят от чувствительности микрофлоры к антибиотикам и их спектра действия. В связи с тем, что в первые трое суток после операции возбудитель неизвестен, то в качестве эмпирической терапии назначается антибактериальные препараты широкого спектра действия [121].

Разнообразие схем для лечения перитонита и их большое количество является следствием разнообразной микробиологической обстановки. В посевах, поступающих из хирургических отделений, преобладает смешанная микрофлора грамотрицательных и грамположительных аэробов [86,120].

Наиболее приемлемыми с точки зрения фармакокинетических и фармакодинамических свойств для лечения перитонита являются препараты, быстро создающие минимальную подавляющую концентрацию в крови, полостях абсцессов, имеющие длительный период полувыведения с минимальным количеством побочных эффектов, однако не существует единого мнения в вопросах создания схем рационального назначения антибактериальных средств и по продолжительности терапии и до настоящего времени не определено место таким антибиотикам широкого спектра действия, как карбапенемы в лечении хирургических инфекций. Мало работ и нет единого экономического обоснования по экономическим аспектам применения антибактериальных средств [9,17,21,27,34,39,41,73,123,134,177].

Все эти обстоятельства приводят к повышению летальности, увеличению количества койко-дней, значительным экономическим затратам на лечение осложнений, повышению резистентности микробной флоры к антибиотикам [55].

В связи с этим до сих пор остаются открытыми ряд вопросов: следует ли у больных с тяжелым состоянием при распространенном перитоните назначать стандартную терапию и при отсутствии положительной динамики переходить на более эффективные препараты - карбапенемы или применить их сразу в качестве стартовой терапии? Как это будет отражаться на экономическом результате? В каких случаях сократится количество дней пребывания больного в стационаре? Будет ли это влиять на процент летальности?

Не определены показания к назначению карбапенемов в разных группах больных с распространенным перитонитом? Остается неясным место нового карбапенема - эртапенема (карбапенема 1-го поколения) в лечении распространенного перитонита?

Для ответа на все эти вопросы нами был проведен ретроспективный и проспективный анализы клинической и фармакоэкономической эффективности применяемых схем антибактериальной терапии в трех хирургических отделениях на базе ГКБ № 50, а также произведено сравнение результатов и определение наиболее оптимальных принципов для дальнейшего использования с целью увеличения эффективности при наименьших затратах.

Цель исследования

Улучшить результаты лечения больных с распространенным перитонитом на основании рационального использования карбапенемов в комплексной терапии в раннем послеоперационном периоде. Задачи исследования

1. Провести ретроспективный анализ доминирующей микрофлоры у больных с внебольничным и нозокомиальным распространенным перитонитом, с хирургическими заболеваниями за период 2001-2005 гг.

2. Изучить результаты эффективности лечения больных с распространенным перитонитом на фоне применения карбапенемов при безуспешной стандартной терапии и в качестве стартовой терапии (имипенем/циластатин, меропенем и эртапенем): а) по времени нахождения в стационаре (количество койко-дней); б) исхода лечения (выздоровление - летальный исход); в) в зависимости от сроков поступления в стационар от начала заболевания.

3. Изучить результаты эффективности лечения больных с распространенным перитонитом на фоне стандартных схем.

4. Сравнить результаты лечения у больных группы со стандартной терапией и групп с применением карбапенемов по тем же критериям.

5. Провести фармакоэкономический анализ использования карбапенемов и других комбинаций антибактериальных препаратов в комплексной терапии распространенного перитонита.

6. Разработать принципы антибактериальной терапии распространенного перитонита.

Научная новизна

Проведен клинический и фармакоэкономический анализы применяемых схем антибактериальной терапии распространенного перитонита с определением рациональных подходов в назначении различных антибактериальных препаратов.

Впервые проведен проспективный анализ с использованием нового карбапенема — эртапенема в качестве стартовой терапии в лечении перитонита.

Обосновано дифференцированное использование различных поколений карбапенемов в комплексной терапии у больных с распространенным перитонитом. Выявлена экономическая целесообразность назначения карбапенемов (как дорогостоящих антибактериальных препаратов) широкого спектра действия в качестве стартовой терапии лишь у больных в тяжелом состоянии (8АР8>12) с распространенным перитонитом за счет их высокой клинической эффективности, уменьшения количества послеоперационных осложнений и летальности, сокращения сроков пребывания больных в стационаре, а также снижения затрат на их лечение.

Разработаны показания к дифференцированному назначению карбапенемов в качестве препаратов для стартовой терапии или при неэффективности лечения другими антибактериальными средствами. Выделены различные поколения карбапенемов (1-го поколения - эртапенем, II- го поколения -имипенем/циластатин, меропенем) и определены показания к их назначению с учетом противомикробной активности. Обоснована целесообразность стартового назначения нового карбапенемного антибиотика - эртапенема в комплексной терапии внебольничного перитонита даже у больных в тяжелом состоянии (SAPS>12). Показано, что при внутриболышчном перитоните наиболее эффективны только карбапенемы Н-го поколения. Практическая ценность

Проведенные ретроспективный и проспективный анализы эффективности лечения больных с распространенным перитонитом за период 2001-2005гг. позволили дать клиническую оценку эффективности разных схем антибактериальной терапии.

Изучены критерии эффективности разных схем антибактериальной терапии с использованием стоимости времени нахождения больного в стационаре, процентом осложнений, повторных операций и летальности.

Разработаны показания к назначению карбапенемов для больных с перитонитом в зависимости от тяжести состояния по шкале SAPS.

Обосновано, что стартовая терапия широко используемыми антибиотиками с низкой стоимостью у больных с состоянием тяжести SAPS>12 приводит к большим затратам, чем использование карбапенемов в качестве стартовой терапии, несмотря на их высокую стоимость. А при SAPS<12 с позиции соотношения цены и качества наиболее целесообразны стандартные схемы, и лишь при их неэффективности переход на карбапенемы П-го поколения.

На основании выявленных особенностей течения распространенного перитонита у больных и данных фармакоэкономического анализа оценены клинические результаты применяемых препаратов. Произведено сравнение стоимости применения антибактериальных средств, что позволило определить наименьшие затраты стационаром на одно предотвращенное осложнение и таким образом, объективизировать полученные клинические данные и рекомендовать карбапенемы в качестве стартовой терапии, как наиболее оптимальные схемы лечения больных, находящихся в тяжелом состоянии

8АР8>12) с распространенным перитонитом. Внедрение в практику

Работа выполнена на кафедре хирургических болезней и клинической ангиологии МГМСУ. Положения диссертации внедрены в клиническую практику на базе ГКБ № 50 (г. Москва), а также используются при обучении врачей на курсах повышения квалификации в последипломном образовании. Апробация работы н публикации

Диссертация прошла апробацию и обсуждение на заседании кафедры хирургических болезней и клинической ангиологии МГМСУ и врачей ГКБ № 50. По данной теме опубликовано 8 печатных работ, в том числе 2 в центральной печати.

Структура н объем работы

Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста и состоит из 5 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Приведены 51 таблица и 15 рисунков. Список литературы состоит из отечественных и иностранных источников.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Стартовая терапия карбапенемами клинически и экономически обоснована только у больных с состоянием тяжести (8АР8>12).

2. С учетом противомикробной активности и возможностью деления карбапенемов на поколения, карбапенем 1-го поколения - эртапенем показан для лечения больных с состоянием тяжести по шкале 8АР8>12 баллов с распространенным внебольничным перитонитом, а карбапенемы П-го поколения - для лечения больных с состоянием тяжести по шкале 8АР8>12 баллов с распространенным внутрибольничным перитонитом. и

выводы

1. Доминирующей микрофлорой у больных с перитонитом за последние годы остаются микробы кишечной группы (кишечная палочка - 32%, Klebsiella spp. - 13%, энтерококк - 10,3%). Прослеживается рост сочетанной микрофлоры в зависимости от увеличения сроков поступления больных в стационар от начала заболевания. В сроки до трех суток частота сочетанной микрофлоры равна 30%, тогда как при сроках поступления более трех суток от начала заболевания количество сочетанной микрофлоры возрастает до 54%.

2. Карбапенемы остаются препаратами выбора для лечения больных с тяжелым состоянием (SAPS>12) с распространенным перитонитом в связи с их чрезвычайно высоким спектром противомикробной активности, низким выбросом эндотоксинов и малым числом побочных эффектов. Наиболее высокая эффективность карбапенемов отмечается при стартовой терапии у больных с перитонитом (летальность равна от 3,4 до 4,3%), при сравнении с группами, получавшими другие антибактериальные препараты (летальность равна 33,4%) или карбапенемы в качестве препаратов второй линии (летальность равна 9%).

3. Среди различных комбинаций антибактериальных препаратов для лечения больных с тяжестью состояния по шкале SAPS<12 баллов наиболее оправданы с позиций клинической и фармакоэкономической эффективности -сульперазон, фторхинолон + метронидазол, цефалоспорины II-IV поколения + метронидазол.

4. С появлением нового карбапенемного антибиотика - эртапенема появилась возможность выделения различных поколений карбапенемов, соответственно и различных показаний к их назначению. С учетом особенностей противомикробной активности для лечения больных в тяжелом состоянии (SAPS>12) с распространенным внеболышчным перитонитом наиболее целесообразно стартовое назначение карбапенема 1-го поколения - эртапенема, а для лечения больных в тяжелом состоянии с внутриболышчным перитонитом карбапенемов И-го поколения (имипенем/циластатин, меропенем) в комплексной терапии.

5. При лечении больных с распространенным перитонитом с состоянием тяжести по шкале 8АР8<12 баллов эффективность карбапенемов существенно не отличается от других комбинаций антибактериальных препаратов, а цена проводимой терапии существенно повышается, поэтому с позиции соотношения цены и качества проводимой антибактериальной терапии карбапенемы показаны для стартовой эмпирической терапии у больных с распространенным перитонитом с тяжестью состояния по шкале 8АР8>12 баллов.

6. Рациональная антибактериальная терапия с учетом выработанных принципов позволяет не только существенно улучшить результаты лечения больных в тяжелом состоянии с распространенным перитонитом, но и снизить стоимость проводимого лечения за счет количества предотвращенных осложнений. Количество предотвращенных осложнений при использовании имипенема/циластатина - 44,7, меропенема - 43, эртапенема - 42, сульперазона -39, ципрофлоксацина в сочетании с метрогилом - 27,2.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных со степенью тяжести по шкале SAPS менее 12 баллов с распространенным внебольничным перитонитом антибактериальную терапию целесообразно начинать со стандартных схем и в случае неэффективности переходить на карбапенемы.

2. Больным с состоянием тяжести по шкале SAPS более 12 баллов с распространенным перитонитом лечение необходимо начинать с применением карбапенемов. При внебольничном перитоните показано применение эртапенема, при внутрибольничном имипенема/циластатина и меропенема.

3. У больных с тяжестью состояния по шкале SAPS более 12 баллов, с распространенным перитонитом, нуждающихся в плановых санациях брюшной полости, антибактериальную терапию целесообразно начинать карбапенемами (имипенем/циластатин, меропенем).