Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Клинические особенности реализации местного действия ринотропных лекарственных средств с учетом морфофункционального состояния слизистой оболочки полости носа
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Автореферат диссертации по медицине на тему Клинические особенности реализации местного действия ринотропных лекарственных средств с учетом морфофункционального состояния слизистой оболочки полости носа
На правахрукописи
БОЯРИНЦЕВА АЛИНА ВЯЧЕСЛАВОВНА
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РЕАЛИЗАЦИИ МЕСТНОГО ДЕЙСТВИЯ РИНОТРОПНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С УЧЕТОМ МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ НОСА.
14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Саранск - 2004
Работа выполнена на кафедре общей и клинической фармакологии Ижевской государственной медицинской академии
Научный руководитель: доктор медицинский наук,
профессор АЛ.Ураков
Научный консультант: доктор медицинский наук,
профессор А.П. Кравчук
Официальные оппоненты:
доктор медицинский наук,
профессор А.В. Зорькина доктор медицинских наук, профессор В.Б. Кузин
Ведущая организация: НИИ фармакологии, РАМН, г. Москва, ул. Балтийская, 8.
Защита диссертации состоится "_"_2004 г. в_часов на
заседании диссертационного совета Д 212.117.08 в ГОУВПО "Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева" по адресу: 430000, г. Саранск, ул. Большевистская, 68.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева» по адресу: 430000, г. Саранск, ул. Большевистская, 68.
Автореферат разослан "_"_2004г.
Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент
С.А. Козлов
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Различные ринотропные лекарственные средства находят широкое применение в оториноларингологии наряду с другими методами лечения (Харкевич Д.А., 2003; Машковский М.Д., 1998; Крюков А.И. и соавт., 1996; Пальчун В.Т. и соавт., 1998; Лопатин А.С., 1998; Пискунов Г.З., Пискунов С.З., 2000; Магап A.G.D., Lund V.L., 1990), включая противомикробные препараты (Страчунский Л.С., Козлов СБ., 2001; Lwoff А., 1969; Desrosiers M.Y., Salas-Plato M., 2001), иммуностимулирующие средства (Пискунов С.З., Пискунов Г.З., 1991, 2000; Ohashi Y. е. а!., 1987; Okuda M., 1989), противовоспалительные лекарства (Пальчун В.Т. и соавт., 1998; Brook I. e. al., 2000; Lieu J.E.C., Feinstein A.R., 2000; Mann W.J. e. al., 2001; Sukchachov E., 2001).
Однако, информация о фармакокинетике и фармакодинамике этих лекарственных препаратов продолжает представлять собой резорбтивный вид действия (Сергеев П.В. и соавт., 1996; Белоусов Ю.Б. и соавт., 1997; Катцунг Б.Г., 1998; Михайлов И.Б., 1998; 1999; Харкевич' Д.А., 1999; Государственный реестр лекарственных средств, 2000; Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств, 2000; 2002; 2003; Большая Российская энциклопедия лекарственных средств, 2001; Physicians' desk reference, 1989; Tripathi K.D., 1994).
В то же время, современных условиях приоритетным направлением является направленный транспорт лекарств к «нужному» месту, поэтому для лечения заболеваний носа лекарственные средства желательно вводить в нос. Тем не менее, клинические особенности реализации местного действия лекарств внутри носа остаются пока не до конца изученными (Кравчук А.П., 1998). Поэтому, эндоназальное введение лекарственных препаратов осуществляется всем больным в одинаковом объеме, одном диапазоне доз и концентраций не зависимо от анатомических и иных особенностей носа. Между тем, пациентам присущи различные конституциональные и другие индивидуальные особенности лица, способные изменить интраназальную фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств (Ураков А.Л., 1997), диапазон которых также недостаточно изучен.
Поэтому исследование возможного диапазона анатомо-функциональных особенностей носа при местном применении лекарственных средств с различными физико-химическими показателями качества является актуальным и перспективным.
различными физико-химическими показателями качества на слизистую оболочку полости носа.
Задачи исследования:
1. Изучить индивидуальные размеры носа и площадь поверхности слизистой оболочки полости носа у мужчин и женщин среднего возраста и среднего телосложения.
2. Исследовать соответствие рекомендуемых заводами-изготовителями объемов растворов лекарственных средств, предназначенных для введения в нос, с площадью слизистой оболочки полости носа, орошаемую этим объемом, и выработать практические рекомендации по оптимизации индивидуального применения указанных препаратов.
3. Изучить диапазон поверхностногоч натяжения некоторых ринотропных лекарственных средств и роль этого показателя в реализации их местного действия внутри носа. Выработать практические рекомендации по оптимизации выбора и комбинированного применения ринотропных лекарственных препаратов.
4. Изучить возможные изменения функционального состояния слизистой оболочки носа при местном действии некоторых ринотропных лекарственных средств.
Научная новизна. Впервые произведен анализ соответствия количества вводимого лекарственного средства среднестатистической площади поверхности слизистой оболочки полости носа у мужчин и женщин. Оказалось, что площадь поверхности слизистой оболочки полости носа у женщин оказалась на 16% меньше площади поверхности слизистой оболочки полости носа мужчин. В то же время размеры наружного носа и носовой полости одного взрослого человека могут отличаться от вышеуказанных размеров другого почти в два раза.
С учетом этого, предложен способ оптимизации интраназальной фармакокинетики и фармакодинамики лекарственного средства в полости носа, площадь поверхности слизистой оболочки которого в 2 и более раза меньше или больше среднестатистического показателя указанной площади у мужчин или женщин. Для этого следует уменьшать или увеличивать в 2 и более раза объем вводимого лекарственного средства.
Предложен способ определения оптимальной концентрации раствора, вводимого в нос сосудосуживающего лекарственного средства, основанный на последовательном повышении концентрации лекарственного средства до выявления минимальной оптимально действующей.
Практическая ценность исследования. Разработаны практические рекомендации по определению оптимального объема лекарственных средств, вводимых в нос.
Разработаны практические рекомендации по определению минимальной оптимально действующей концентрации ринотропных лекарственных средств.
Разработан и предложен инструмент для определения длины перегородки носа.
Положения, выносимые на защиту:
1. Вариабельность размеров носа и площади поверхности его слизистой оболочки следует учитывать, как фактор, способный изменить интраназальную фармакокинетику.
2. Величина объема вводимого в нос раствора лекарственного средства, величина его поверхностного натяжения и положение головы пациента в момент и сразу после введения определяют интенсивность и направленность интраназального перемещения.
3. Показатель поверхностного натяжения растворов лекарственных средств термозависим: с повышением температуры он уменьшается, а при снижении температуры - увеличивается.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на XX Международном конгрессе «Инфекция, и аллергия носа» и IV Конгрессе Российского общества ринологов (Ярославль, 2001), ежегодной Научной конференции Ижевской государственной медицинской академии (2001), Межвузовской конференции молодых ученых (Ижевск, 2002), Российской конференции оториноларингологов (Москва, 2002), Российской конференции оториноларингологов (Москва, 2003).
Внедрение в практику. Выявленные закономерности, касающиеся местного действия ринотропных лекарственных средств на морфо-функциональное состояние слизистой оболочки полости носа человека, включены в лекционный курс и материалы практических занятий со студентами кафедры общей и клинической фармакологии Ижевской государственной медицинской академии.
Номер государственной регистрации 01.2.002.64511.
Публикации. По материалам диссертации имеется 8 печатных работ, получено 2 патента на изобретение.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, содержащей описание использованных в работе методик и материалов, 3-х глав, собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы,
включающего в себя 249 наименований, из них 162 отечественных и 87 зарубежных источников.
Работа выполнена на кафедре общей и клинической фармакологии Ижевской государственной* медицинской академии и ЛОР-отделении Республиканской клинической больницы № 1 Удмуртской республики.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Для решения поставленных задач нами было проведено ринологические обследование 50 добровольцев, 40 трупов по стандартной методике (Ундриц В.Ф. и соавт., 1960; Пальчун В.Т., Преображенский Н.А., 1978; Шеврыгин Б.В., Керчев Б.И., 2002). Затем у 40 добровольцев и 40 трупов была выполнена прямая ринометрия с определением размеров наружного носа: бокового основания носа и полуширины нижнего основания. Еще у 10 человек указанные размеры определялись по данным компьютерной томографии. Внутренний размер полости носа определялся нами с помощью оригинального устройства - определителя длины перегородки носа, на которое получен патент Российской Федерации № 2210311. После этого площадь поверхности слизистой оболочки одной из половин полости носа вычислялась математически.
Для определения функционального состояния слизистой оболочки носа у 70 добровольцев использовалась трансиллюминационная гемоспирография, основанная на регистрации пульсовой (гемодинамика слизистой оболочки полости носа) и непульсовой (носовое дыхание и мукоцилиарный транспорт) оптической плотности (Кравчук А.П., Сигал З.М., 1995).
Исследование поверхностного натяжения растворов ринотропных лекарственных средств проведено при 10, 24 и 40°С путем подсчета количества капель в 1 мл раствора. Показатель поверхностного натяжения расчитывался по формулам (Оно С, Кондо С, 1963).
Кислотность растворов лекарственных средств исследована с помощью универсального ионометра ЭВ-74 по фармакопейной методике с использованием ион-селективных электродов и хлорсеребрянного электрода сравнения. Исследования производились при посерийном контроле качества лекарственных средств в условиях контрольно -аналитической лаборатории «Фармэкспертиза».
Экспериментальное исследование транспортной функции слизистой оболочки ротоглотки проведено на 25 обезглавленных лягушках при 20°С, 15°С и 10°С до и после местного воздействия 10 ринотропных лекарственных средств путем хронометрирования движения нити длиной
0,5 см на участке ротоглотки длиной в 2 мм.
Все опытные данные сравнивали с контрольными. Для статистической обработки данных была использована программа.БЮ8ТАТ, а также t -критерии Стьюдента (Гельман В.Я., 2002). Статистическая обработка данных выполнялась с помощью персонального компьютера IBM PC/AT SX, используя программу «Microsoft Excel». Была вычислена средняя арифметическая (М), ошибка - средней арифметической (т), а также коэффициент достоверности (±), коэффициент корреляции (г). Степень различия показателей определялась в каждой серии по отношению к исходным показателям в контроле. Достоверной считалась, разница показателей при Р < 0,05 и менее.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
При прямой ринометрии наружного носа выявлено, что среднестатистический размер бокового основания носа у мужчин составил 49,5 ±1,3 мм, что достоверно больше аналогичного размера у женщин, который равен 41,4 ± 1,5 мм (Р < 0,05, п=90). Статистически достоверная разница была выявлена между размерами полуширины основания носа у мужчин и женщин. Показатели составили соответственно 24,9 +1,0 мм и 18,7 ±0,7 мм (Р й 0,05, п=90).
Полученные нами данные свидетельствуют о том, что размеры носа у взрослых пациентов могут существенно отличаться друг от друга. В частности, размеры боковых оснований носа у мужчин варьируют, по нашим результатам, от 41,0 ± 1,9 мм до 55,8 ± 1,6 мм (Р & 0,05 П=27), а у женщин от 33,6 ± 2,6 мм до 50,3 ± 0,7 мм (Р < 0,05 п=20). В то же время полуширина нижнего основания колебалась от 19,0 ± 1,9 мм до 29,6 ± 0,8 мм (Р < 0,05 п=33), а у женщин от 15,3 ± 0,6 мм до 21,5 ± 0,9 мм (Р < 0,05 п=19).
Для определения длины перегородки носа, соответствующей глубине полости носа, было разработано оригинальное устройство - определитель длины перегородки носа (патент Российской Федерации на изобретение № 2210311). Определитель состоит из штанги, выполненной с крючком 'Т"-образной формы на одном конце, и фиксатора, установленного на другом конце штанги с возможностью продольного перемещения. На штанге выполнена плоскость по длине со стороны крючка с нанесенным на ней нониусом, а фиксатор выполнен в виде втулки с внутренним отверстием, соответствующим сечению штанги, и наружной лыской, параллельной плоскости на штанге.
Определитель может быть безболезненно введен в полость носа.и носоглотку до упора в ее заднюю стенку, затем; за счет ориентации на плоскость по длине штанги со стороны крючка, можно повернуть штангу по ее оси до обращения этой плоскости в сторону носовой перегородки, после чего крючок штанги позволяет выполнить фиксацию за край сошника и измерить длину перегородки носа. Фиксатор позволяет зафиксировать длину перегородки носа. Лыска на наружной поверхности фиксатора указывает, куда развернут крючок. Найденная длина перегородки носа определяет глубину полости носа у конкретного пациента.
Среднестатистическая длина перегородки носа у мужчин составила 59,1 ± 1,24 мм, а у женщин 51,2 ± 0,71 мм, что достоверно меньше, чем у мужчин (Р 5 0,05; п=90).
Вычисленная на основании размеров наружного носа и его полости площадь поверхности слизистой оболочки одной из половин носа достоверно отличается у мужчин и женщин. У мужчин она равна, в среднем, 69,0 ±2,6 см2, а у женщин 50,7+1,9 см2 (Р < 0,05, п=90). Тем не менее, есть женщины с большими носами и мужчины с маленькими и, наоборот, иногда вышеуказанная площадь отличается у двух людей более, чем в 2 раза, что имеет большое значение, как для оториноларингологии, так и для клинической фармакологии ринотропных лекарственных средств.
Затем нами были исследованы некоторые физико-химические показатели ринотропных лекарственных средств, в частности, поверхностное натяжение (ПН) этих растворов при 10, 24 и 40°С, а также
рН.
В исследование были включены водные и масляные растворы ринотропных лекарственных средств, которые рекомендуются Формулярной системой (2000; 2002; 2003), Государственным реестром лекарственных средств Российской Федерации (2000; 2002) и наиболее часто используются врачами-оториноларингологами в лечении заболеваний носа. Исследованию подвергнуты только те лекарственные средства, которые выдержали проверку на качество в аккредитованной Министерством здравоохранения Российской Федерации контрольно -аналитической лаборатории «Фармэкспертиза».
Среднее значение поверхностного натяжения лекарств составило 57,7 ± 3,7 дин/см (Р<0,05, п=70), что ниже поверхностного натяжения 0,9% раствора натрия хлорида. Максимальный показатель поверхностного натяжения был у 0,1% раствора нафтизина и составил 74,74 ± 2,37 (Р<0,05, п=5) дин/см, а минимальное значение поверхностного натяжения принадлежало 70% раствору спирта этилового и было равно 22,80 ± 0,63 (Р<0,05, п=5) дин/см.
Таким образом, минимальное и максимальное значения поверхностного натяжения среди исследуемых растворов отличались в 3,3 раза. Наиболее близкими к физиологическому раствору натрия хлорида по показателю поверхностного натяжения при 24°С, которое составило 74,10±2,80 дин/см, оказались 0,1% раствор нафтизина, 1% раствор диоксидина и вода для инъекций.
На рис. 2 представлено соотношение количества капель в 1 мл раствора и показателей поверхностного натяжения. Видно, что указанные параметры имеют обратную зависимость.
I. 0,1% раствор нафтизина 3. 1% раствор диоксидина
5. 2% раствор лидокаина гидрохлорида 7. интерферон лейкоцит, человеческий 9. 0,1% эмульсия санорина с масл. эвкал.
II. суспензия гидрокортизон - рихтер 13. персиковое масло
*
2. 0,9% раствор натрия хлорида 4. вода для инъекций 6. 20% раствор сульфацила натрия 8. 10% раствор лидокаина гидрохлорида 10. 0,1% раствор адреналина гидрохлорида 12.0,01 % раствор мирамистина 14.70% спирт этиловый
(Примечание: п=5, * - достоверно при Р<0,05 по сравнению с 0,9% раствором натрия хлорида).
Выявлено, что поверхностное натяжение растворов лекарственных средств изменяется в зависимости от температурного режима. При повышении температуры до 40°С указанный показатель уменьшался в среднем на 18,46%, а при снижении температуры до 10°С увеличивался у всех исследуемых растворов лекарственных средств в среднем на 24,75% по сравнению с поверхностным натяжением этих растворов при 24°С.
Средний показатель поверхностного натяжения указанных растворов лекарственных средств при 40°С был равен 52,64 ± 3,95 дин/см (Р<0,05, п=70). При нагревании наибольшее поверхностное натяжение было у 0,1% раствора нафтизина (ООО «Славянская аптека») и составило 72,57+1,40 дин/см (Р<0,05, п=5), а наименьшее поверхностное натяжение равное 16,90+0,41 дин/см (Р<0,05, п=5) имел 70% раствор спирта этилового.
Среднее поверхностное натяжение исследуемых растворов лекарственных средств при 10°С составило 70,89 + 4,35 дин/см (Р<0,05, п=70). Максимальное поверхностное натяжение принадлежало при указанной температуре 20% раствору сульфацил-натрия (ОАО
«Белмедпрепараты») и составило 87,85 ± 1,83 дин/см (Р<0,05, п=5), а минимальное поверхностное натяжение равное 27,91 ± 0,63 дин/см (Р<0,05, п=5) снова имел 70% раствор спирта этилового. Разница между максимальным и минимальным значением поверхностного натяжения при 40°С и 10°С была в 4,3 раза и в 3,2 раза соответственно (рис.3).
I. 0,1% раствор нафтизина 3. 1% раствор диоксидина
5. 2% раствор лидокаина гидрохлорида 7. интерферон
9. 0,1 % эмульсия санорина с масл. эвкал.
II. суспензия гидрокортизон - рихтер 13. персиковое масло
2. 0,9% раствор натрия хлорида 4. вода для инъекций 6. 20% раствор сульфацила натрия 8. 10% раствор лидокаина гидрохлорида 10.0,1 % раствор адреналина гидрохлорида 12.0,01 % раствор мирамистина 14.70% спирт этиловый
(Примечание: п=5, * - достоверно при Р<0,05 по сравнению с ПН при 24°С для каждого лекарственного средства соответственно).
В дальнейшем нами был исследован показатель кислотности 10 растворов лекарственных средств при посерийном контроле их качества в условиях контрольно - аналитической лаборатории «Фармэкспертиза». Основная часть исследуемых препаратов оказалась закисляющей, т.е. имела рН<7,4. Наиболее близкими но показателю кислотности к носовому секрету оказались 0,9% раствор натрия хлорида и интерферона лейкоцитарного человеческого.
На рис.4 представлены значения рН исследуемых растворов лекарственных средств в сравнении с показателем кислотности носового секрета.
1. 0,1% раствор адреналина гидрохлорида
3. 0,1% раствор нафтизина
5. 2% раствор лидокаина гидрохлорида
7. вода для инъекций
9. интерферон
2. суспензия гидрокортизон - рихтер 4. 0,01% раствор мирамистина 6. 1% раствор диоксидина 8. 0,9% раствор натрия хлорида 10.20% раствор сульфацила натрия
(Примечание: п=5, носового секрета).
достоверно при Р<0,05 по сравнению с рН
Наименьшее значение рН из исследуемых растворов, равное 3,04+0,21, принадлежало 0,1% раствору адреналина гидрохлорида, который часто используется в лечении воспалительных заболеваний носа и придаточных пазух. Наибольшее значение показателя кислотности было у 20% раствора сульфацил-натрия, оно составило 8,12+0,16. Наибольшее и наименьшее значение рН исследуемых лекарственных средств отличается в 2,7 раза.
Таким образом, в наших исследованиях было выявлено, что показатели кислотности существенно отличаются у разных ринотропных средств. Кроме того, рН большинства этих лекарственных средств существенно отличается от показателя кислотности секрета слизистой оболочки полости носа. Основная часть исследуемых растворов лекарственных средств является кислой. Это имеет большое значение в реализации местного вида действия лекарств, поскольку значительное изменение показателя
*
кислотности может вызвать гибель клеток слизистой оболочки полости носа.
В следующей серии экспериментов нами было изучено влияние 10 ринотропных лекарственных средств на транспортную функцию эпителия ротоглотки лягушки при 10,15 и 20°С.
Первая серия экспериментов была посвящена исследованию термозависимости мукоцилиарного транспорта. Среднее мукоцилиарное время при 20°С составило 5,98 ± 0,58 секунд (Р < 0,05, п=5). При понижении температуры транспортная функция слизистой оболочки ротоглотки лягушки ухудшалась. Мукоцилиарное время при 15°С увеличивалось в среднем в 2,4 раза и было равно 14,5 ± 1,27 секунд (Р < 0,05, п=5). При 10°С продолжительность этого времени была больше в 3,4 раза и составила 20,12 ± 1,36 секунд (Р < 0,05, п=5), что в обоих случаях достоверно отличается от указанного показателя при 20°С (рис.5).
010 градусов Цельсия □ 15 градусов Цельсия □ 20 градусов Цельсия
•
дВи яд 1 *
-г- ь
, I
Р и С. 5 Время мукоцилиарного транспорта при различных температурных режимах (сек).
(Примечание: п=5, * - достоверно при Р<0,05 по сравнению с временем мукоцилиарного транспорта при 20°С).
В следующей серии экспериментов нами было изучено влияние некоторых растворов ринотропных лекарственных средств на транспортную функцию слизистой оболочки ротоглотки лягушек при 20°С. Полученные данные свидетельствуют о том, что большинство из указанных растворов ринотропных лекарств угнетают мукоцилиарный транспорт от 57% до 726,1%. Раствор магния сульфата 0,025% и раствор
мирамистина 0,01% не влияют на эту функцию слизистой оболочки, а раствор панангина ускоряет ее на 33,1% (рис.6).
В следующей серии наших исследований нами было изучено влияние 0,1% раствора нафтизина и 0,1% эмульсии санорина с маслом эвкалипта на транспортную функцию эпителия ротоглотки у 10 лягушек при 10°С и 20°С. Оказалось, что эти лекарственные средства удлиняют мукоцилиарное время при всех исследуемых температурных режимах.
Так, при 20, 15 и 10°С воздействии 0,1% раствора нафтизина транспортная функция эпителия ухудшалась в 2,8, 1,7 и 1,5 раза по сравнению с мукоцилиарным временем до воздействия этого лекарства при указанных температурных режимах соответственно.
При 20, 15 и 10°С воздействии 0,1% эмульсии санорина с маслом эвкалипта транспортная функция эпителия ухудшалась в 3,9, 1,9 и 1,73 раза соответственнопо сравнению с мукоцилиарным временем до воздействия этих лекарств при указанных температурных режимах соответственно. Т.е. наибольшая термолабильность мукоцилиарного времени наблюдалась у обоих препаратов при 20°С, а наименьшая - при 10°С(табл.1).
Таблица 1.
МУКОЦИЛИАРНОЕ ВРЕМЯ: ПРИ МЕСТНОМ ДЕЙСТВИИ РИНОТРОПНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ 10°С, 15°С И 20°С. (Примечание: * - достоверно при Р<0,05 по сравнению с мукоцилиарным
№ Лекарственный препарат Время мукоцилиарного транспорта, (сек)
20°С 15°С 10°С
1. Раствор нафтизина 0,1%-10 мл (ООО «Славянская аптека»), (п=5) 17,0 ±1,35* 24,4 ±1,78* 30,1 ±1,18*
2. Эмульсия санорина с маслом эвкалипта 0,1%-10 мл («Галена A.C.», Чешская республика), (п=5) 23,3 ±1,82* 27,8 ±0,96* 34,8 ±2,86*
В следующей серии экспериментов нами была изучена зависимость изменения показателя мукоцилиарного транспорта при изменении концентрации растворов на примере 10%, 20% и 30% раствора сулъфацил - натрия при 20°С. Полученные данные показывают, что даже 10% раствор сульфацил - натрия статистически достоверно ухудшает транспортную функцию эпителия в 5,1 раза по сравнению с нормальным мукоцилиарным временем, что составляет 30,2 ± 2,27 сек (Р<0,05, п=5). Повышение концентрации этого раствора до 20% и 30% приводит к значительному угнетению указанной функции. Показатели мукоцилиарного времени для этих концентраций этого раствора были равны 79,8 ± 11,21 сек (Р<0,05, п=5) и 250,8 ± 12,93 сек (Р<0,05, п=5) соответственно (рис.9).
Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о том, что мукоцилиарный клиренс слизистой оболочки термозависим: понижение температуры до 15°С и, особенно, до 10°С существенно угнетает его.
Кроме того, большинство ринотропных лекарственных средств в стандартно выпускаемых концентрациях также способны угнетать транспортную функцию эпителия при местном действии.
Вследствие этого, нами была предпринята попытка выяснения минимальной эффективной и безопасной концентрации некоторых ринотропных лекарственных средств под контролем трансиллюминационной гемоспирографии у здоровых добровольцев. В исследование включены следующие растворы лекарственных средств: раствор адреналина гидрохлорида 0,1%-1 мл, раствор нафтизина 0,1%-10 мл.
Первоначально оказалось, что показатели АПВ, АДВ и ШДВ отличаются в разных половинах носовой полости. Выявлено достоверное различие значений АДВ в разных половинах носа у каждого из здоровых добровольцев. Разница значений АПВ и ШДВ оказалась статистически недостоверной.
В той половине носа, где показатель АДВ был больше (условно говоря, в лучше дышащей половине носа), его значение составило 17,47 ± 1,06 мм (Р<0,05, п=70), в другой половине носа (условно говоря, хуже дышащей) указанный показатель был равен 12,97 ± 0,86 мм (Р<0,05, п=70).
Лекарственные средства вводили в хуже дышащую половину носа, начиная с концентрации в 10 раз меньшей по сравнению со стандартно выпускаемой. Т.е., например, для растворов адреналина гидрохлорида и нафтизина начальная концентрация составила 0,01%. Разведение растворов осуществляли водой для инъекций. В последующем производили постепенное ступенчатое увеличение концентрации вводимого раствора под контролем трансиллюминационного мониторирования до такой концентрации лекарственного средства, которая, приближала значение АДВ к такому же показателю другой половины носа, но не вызывала побочных реакций и сохраняла гемодинамику и мукоцилиарной транспорт слизистой оболочки полости носа.
Данные исследования легли в основу способа лечения хронических ринитов, на который получен патент Российской Федерации на изобретение № 2205618.
выводы
1. Площадь слизистой оболочки полости носа взрослых людей различна и находится в диапазоне от 40,8 ± 1,4 до 90,5 ± 2,5 см2. Приближенно она может быть определена по формуле с учетом бокового основания носа, полуширины нижнего основания и длины перегородки носа.
2. Показатель поверхностного натяжения исследованных растворов ринотропных лекарственных средств при 24°С находится в диапазоне от 83,27 ± 1,83 до 22,8 ± 0,63 дин/см. При повышении температуры до 40°С он уменьшается в среднем на 18,46%, а при снижении температуры до 10°С увеличивается в среднем на 24,75%. Количество капель в 1 мл стандартных растворов адреналина гидрохлорида, сульфацил - натрия, интерферона лейкоцитарного человеческого, мирамистина, гидрокортизона - рихтера и санорина с маслом эвкалипта при нагревании с 10°С до 40°С увеличивается в среднем в 2,1 раза.
3. Исследованные растворы ринотропных лекарственных средств не являются изощелочными носовому секрету. Наиболее защелачивающим раствором является 20% раствор сульфацил - натрия, а наиболее закисляющими - 0,1% раствор адреналина гидрохлорида, суспензия гидрокортизон - рихтер, 0,1% раствор нафтизина, 0,01% раствор мирамистина и 2% раствор лидокаина гидрохлорида.
4. Локальная гипотермия понижает, а локальная гипертермия повышает интенсивность транспортной функции эпителия слизистой оболочки ротоглотки лягушки.
5. Наиболее существенное замедление транспортной функции эпителия при 20°С вызвали 0,1% эмульсия санорина с маслом эвкалипта, персиковое масло, 20% и 30% растворы сульфацил - натрия. С увеличением концентрации раствора сульфацил - натрия с 10% до 30% мукоцилиарный клиренс угнетается в 8,3 раза.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При введении лекарственных средств в нос пациента, имеющий площадь поверхности слизистой оболочки в 2 и более раза большую или меньшую по сравнению со среднестатистической, рекомендуется увеличивать или уменьшать объем вводимого лекарства в 2 и более раза соответственно.
2. Для повышения эффективности и безопасности введения в нос противовоспалительного средства при рините целесообразно начать с концентрации в 10 раз меньшей, по сравнению со стандартно выпускаемой, а затем постепенно ступенчато повышать ее до достижения оптимального эффекта под трансиллюминационным мониторированием.
3. При введении поверхностно термолабильного раствора лекарственного средства в нос холодным количество капель, по сравнению со среднестатистическим режимом дозирования, следует уменьшить, а теплым - увеличить пропорционально уменьшению или увеличению количества капель в I мл раствора при данной температуре соответственно.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Кравчук А.П., Стрелецкая РА, Бояринцева А.В. Возможности трансллюминационной ринографии в изучении гемодинамики слизистой оболочки области носа, носового дыхания и мукоцилиарного транспорта // Диагностика и перспективы научных исследований: Сборник трудов, посвященный 10-летнему юбилею факультета повышения квалификации и постдипломной подготовки ИГМА. - Ижевск: Экспертиза, 2001. - С. 181183.
2. Бояринцева А.В., Харалдина Е.А., Кравчук А.П. Возможности изучения местного вида действия лекарственных средств в оториноларингологии посредством трансиллюминационной ринографии // Труды Ижевской государственной медицинской академии. Том XXXIX. -Ижевск: Экспертиза, 2001. - С. 67-69.
3. Кравчук А.П., Бояринцева А.В. К вопросу о мониторинге мукоцилиарного транспорта // Российская ринология. - 2001. - №2. -С. 172.
4. Бояринцева А.В., Ураков А.Л., Харалдина Е.А. Трансиллюминационное ринографическое сканирование полости носа как метод оценки избирательности действия лекарственных средств // Эфферентные и квантовые методы лечения в медицине: Тезисы докладов Всероссийской конференции хирургов, посвященной 30-летию кафедры госпитальной хирургии Мордовского государственного университета имени Н.П. Огарева. - Саранск, 17-18 окт. 2002 г. - Саранск: Изд-во МГУ, 2002. -С. 19-20.
5. Бояринцева А.В., Кравчук А.П., Харалдина Е.А. Оценка местного действия биовибромассажа в лечении больных хроническим гайморитом посредством трансиллюминационной ринографии // Опыт лечебной работы и обучения в оториноларингологии: Материалы Российской научно-практической конференции. - Москва, 19-20 ноября 2002 г. -С.343-344.
6. Ураков А.Л., Коренанова М.В., Уракова Н.А., Бояринцева А.В., Харалдина Е, А. Реальная осмотическая активность растворов
лекарственных средств и ее роль в развитии гипо- или гиперосмотической комы в клинике // Ученые записки Ульяновского государственного университета. Серия Клиническая медицина. Выпуск 1(6) / Под. ред. проф. О.П.Модникова. - Ульяновск: УлГУ, 2002. - С. 186-187.
7. Рязанцева Т.П., Иванов СВ., Бояринцева А.В. Величина концентрации лекарственных средств в растворах как фактор, определяющий их осмотическую активность // Итоги и перспективы развития обязательного медицинского страхования и охрана здоровья населения: Тезисы докладов Межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 10-летаю Удмуртского территориального фонда обязательного медицинского страхования. - Ижевск, Удмуртский университет, 2003. - С. 315-317.
8. Кравчук А.П., Бояринцева А.В., Харалдина Е.А., Лебедева Е.Р. Физиологические аспекты носового дыхательного цикла и гемодинамики слизистой оболочки полости носа по данным трансиллюминационной гемоспирографии // Опыт лечебной работы и обучения в оториноларингологии: Материалы Российской научно-практической конференции. -Москва, 18 -19 ноября 2003 г. - С. 125-126.
ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Бояринцева А.В., Уракова НА, Мальцев Г.А. Определитель длины перегородки носа. Патент РФ на изобретение № 2210311, МПК 7 А 61 В 5/103.
2. Крюков А.И., Кравчук А.П., Ураков А.Л., Бояринцева А.В., Уракова Н.А., Коровяков А.П., Губайдуллина Е.А. Способ лечения хронических ринитов. Патент РФ на изобретение № 2205618, МПК 7 А 61 F 7/00.
Р - 31 5 7,
Отпечатано с оригинал-макета заказчика
Подписано в печать 05.01.2004. Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 0,93. Тираж 100 экз. Заказ № 17.
Типография Удмуртского государственного университета 426034, Ижевск, ул. Университетская, 1, корп. 4.
Оглавление диссертации Бояринцева, Алина Вячеславовна :: 2004 :: Саранск
ВВЕДЕНИЕ.
1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМ ИЗУЧЕНИЯ
МЕСТНОГО ВИДА ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ В КЛИНИЧЕСКОЙ
РИНОФАРМАКОЛОГИИ (обзор литературы).
1.1 .Клинические анатомо-функциоиальные особенности лица.
1.2.Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика лекарств на этапе их введения в ухо, глотку, нос, гортань.
1.3.Морфофункциональные и физико-химические обстоятельства взаимодействия лекарственных средств с полостью носа.
2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1 .Ринологическое обследование пациентов.
2.2.Методика трансиллюминационного сканирования носовой полости.
2.3.Исследование размеров наружного носа и вычисление площади поверхности слизистой оболочки полости носа.
2.4.Исследование показателей поверхностного натяжения растворов лекарственных средств при различных температурных режимах.
2.5.Методика измерение рН растворов лекарственных средств.
2.6.Методика исследования транспортной функции слизистой оболочки ротоглотки лягушки (in vivo).
2.7.Методы статистической обработки данных.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
3. ИССЛЕДОВАНИЕ РАЗМЕРОВ НОСА И ПЛОЩАДИ ПОВЕРХНОСТИ ЕГО СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ
3.1 .Выяснение размеров наружного носа у мужчин и женщин.
3.2.Разработка определителя длины перегородки носа и выяснение
3.3.Определение площади поверхности слизистой оболочки полости
4.ИЗУЧЕНИЕ НЕКОТОРЫХ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА РАСТВОРОВ РИНОТРОПНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 4.1 .Результаты исследования показателей поверхностного натяжения растворов некоторых лекарственных средств при различных температурных режимах in vitro.
4.2.Результаты исследования показателя рН растворов некоторых лекарственных средств.
5 .ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ РАСТВОРОВ НЕКОТОРЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭПИТЕЛИОЦИТОВ И ПОИСК МИНИМАЛЬНЫХ ЭФФЕКТИВНО ДЕЙСТВУЮЩИХ КОНЦЕНТРАЦИЙ РИНОТРОПНЫХ СРЕДСТВ
5.1.Результаты исследования влияния растворов некоторых ринотропных средств на транспортную функцию слизистой оболочки ротоглотки лягушки in vivo.
5.2.Исследование минимальных оптимально действующих концентраций растворов некоторых лекарственных средств в полости носа in vivo.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Бояринцева, Алина Вячеславовна, автореферат
Актуальность темы. Различные ринотропные лекарственные средства находят широкое применение в оториноларингологии наряду с другими методами лечения (Харкевич Д.А., 2003; Машковский М.Д., 1998; Крюков А.И. и соавт., 1996; Пальчун В.Т. и соавт., 1998; Лопатин А.С., 1998; Пискунов Г.З., Пискунов С.З., 2000; Marah A.G.D., Lund V.J., 1990), включая противомикробные препараты (Страчунский Л.С., Козлов С.Б., 2001; Lwoff А., 1969; Desrosiers M.Y., Salas-Plato М., 2001), иммуностимулирующие средства (Пискунов С.З., Пискунов Г.З., 1991, 2000; Ohashi Y. е. al., 1987; Okuda М., 1989), противовоспалительные лекарства (Пальчун В.Т. и соавт., 1998; Brook I. е. al., 2000; Lieu J.E.C., Feinstein A.R., 2000; Mann W.J. e. al., 2001; Sukchachov E., 2001). Одно из ведущих мест в клинике занимают адреномиметические лекарственные средства, присутствующие на рынке в различных лекарственных формах, дозах и концентрациях, а также произведенные разными фирмами - производителями (Белоусов Ю.Б. и соавт., 1997; Формулярная система 2000, 2002, 2003; Taverner D. е. al., 1999).
Однако, информация о фармакокинетике и фармакодинамике этих лекарственных препаратов продолжает представлять собой резорбтивный вид действия (Сергеев П.В., Галенко-Ярошевский П.А., Шимановский Н.Л., 1996; Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К., 1997; Катцунг Б.Г., 1998; Михайлов И.Б., 1998; 1999; Харкевич Д.А., 1999; Государственный реестр лекарственных средств, 2000; Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств, 2000; 2002; 2003; Большая Российская энциклопедия лекарственных средств, 2001; Справочник ВИДАЛЬ, 2002; Physicians' desk reference, 1989; Tripathi K.D., 1994).
В то же время, в современных условиях приоритетным направлением является направленный транспорт лекарств к «нужному» месту, поэтому для лечения заболеваний носа лекарственные средства желательно вводить в нос. Тем не менее, клинические особенности реализации местного действия лекарств внутри носа остаются пока не до конца изученными (Кравчук А.П.,
1998). Поэтому, эндоназальное введение лекарственных препаратов осуществляется всем больным в одинаковом объеме, одном диапазоне доз и концентраций не зависимо от анатомических и иных особенностей носа. Между тем, пациентам присущи различные конституциональные и другие индивидуальные особенности лица, способные изменить интраназальную фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств (Ураков А.Л., 1997), диапазон которых также недостаточно изучен.
Поэтому исследование возможного диапазона анатомо-функциональных особенностей носа при местном применении лекарственных средств с различными физико-химическими показателями качества является актуальным и перспективным.
Цель работы. Целью работы является выяснение клинических особенностей местного действия ринотропных лекарственных средств с различными физико-химическими показателями качества на слизистую оболочку полости носа.
Задачи исследования:
1. Изучить индивидуальные размеры носа и площадь поверхности слизистой оболочки полости носа у мужчин и женщин среднего возраста и среднего телосложения.
2. Исследовать соответствие рекомендуемых заводами-изготовителями объемов растворов лекарственных средств, предназначенных для введения в нос, с площадью слизистой оболочки полости носа, орошаемую этим объемом, и выработать практические рекомендации по оптимизации индивидуального применения указанных препаратов.
3. Изучить диапазон поверхностного натяжения некоторых ринотропных лекарственных средств и роль этого показателя в реализации их местного действия внутри носа. Выработать практические рекомендации по оптимизации выбора и комбинированного применения ринотропных лекарственных препаратов.
4. Изучить возможные изменения функционального состояния слизистой оболочки носа при местном действии некоторых ринотропных лекарственных средств.
Научная новизна. Впервые произведен анализ соответствия количества вводимого лекарственного средства среднестатистической площади поверхности слизистой оболочки полости носа у мужчин и женщин. Оказалось, что площадь поверхности слизистой оболочки полости носа у женщин оказалась на 26% меньше площади поверхности слизистой оболочки полости носа мужчин. В то же время размеры наружного носа и носовой полости одного взрослого человека могут отличаться от вышеуказанных размеров другого почти в два раза.
С учетом этого, предложен способ оптимизации интраназальной фармакокинетики и фармакодинамики лекарственного средства в полости носа, площадь поверхности слизистой оболочки которого в 2 и более раза меньше или больше среднестатистического показателя указанной площади у мужчин или женщин. Для этого следует уменьшать или увеличивать в 2 и более раза объем вводимого лекарственного средства.
Предложен способ определения оптимальной концентрации раствора, вводимого в нос сосудосуживающего лекарственного средства, основанный на последовательном повышении концентрации лекарственного средства до выявления минимальной оптимально действующей.
Практическая ценность исследования. Разработаны практические рекомендации по определению оптимального объема лекарственных средств, вводимых в нос.
Разработаны практические рекомендации по определению минимальной оптимально действующей концентрации ринотропных лекарственных средств.
Разработан и предложен инструмент для определения длины перегородки носа.
Положения, выносимые на защиту:
1. Вариабельность размеров носа и площади поверхности его слизистой оболочки следует учитывать, как фактор, способный изменить интраназальную фармакокинетику.
2. Величина объема вводимого в нос раствора лекарственного средства, величина его поверхностного натяжения и положение головы пациента в момент и сразу после введения определяют интенсивность и направленность интраназального перемещения.
3. Показатель поверхностного натяжения растворов лекарственных средств термозависим: с повышением температуры он уменьшается, а при снижении температуры - увеличивается.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на XX Международном конгрессе «Инфекция и аллергия носа» и IV Конгрессе Российского общества ринологов (Ярославль, 2001), ежегодной Научной конференции Ижевской государственной медицинской академии (2001), Межвузовской конференции молодых ученых (Ижевск, 2002), Российской конференции оториноларингологов (Москва, 2002), Российской конференции оториноларингологов (Москва, 2003).
Внедрение в практику. Выявленные закономерности, касающиеся местного действия ринотропных лекарственных средств на морфо-функциональное состояние слизистой оболочки полости носа человека, включены в лекционный курс и материалы практических занятий со студентами кафедры общей и клинической фармакологии Ижевской государственной медицинской академии.
Публикации. По материалам диссертации имеется 8 печатных работ, получено 2 патента РФ на изобретение.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, содержащей описание использованных в работе методик и материалов, 3-х глав собственных исследований и их обсуждения, выводов,
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинические особенности реализации местного действия ринотропных лекарственных средств с учетом морфофункционального состояния слизистой оболочки полости носа"
7. ВЫВОДЫ.
1. Площадь слизистой оболочки полости носа взрослых людей различна и Л находится в диапазоне от 40,8 ± 1,4 до 90,5 ± 2,5 см . Приближенно она может быть определена по формуле с учетом бокового основания носа, полуширины нижнего основания и длины перегородки носа.
2. Показатель поверхностного натяжения исследованных растворов ринотропных лекарственных средств при 24°С находится в диапазоне от 83,27 ± 1,83 до 22,8 ± 0,63 дин/см. При повышении температуры до 40°С он уменьшается в среднем на 18,46%, а при снижении температуры до 10°С увеличивается в среднем на 24,75%. Количество капель в 1 мл стандартных растворов адреналина гидрохлорида, сульфацил — натрия, интерферона лейкоцитарного человеческого, мирамистина, гидрокортизона - рихтера и санорина с маслом эвкалипта при нагревании с 10°С до 40°С увеличивается в среднем в 2,1 раза.
3. Исследованные растворы ринотропных лекарственных средств не являются изощелочными носовому секрету. Наиболее защелачивающим раствором является 20% раствор сульфацил — натрия, а наиболее закисляющими - 0,1% раствор адреналина гидрохлорида, суспензия гидрокортизон - рихтер, 0,1% раствор нафтизина, 0,01% раствор мирамистина и 2% раствор лидокаина гидрохлорида.
4. Локальная гипотермия понижает, а локальная гипертермия повышает интенсивность транспортной функции эпителия слизистой оболочки ротоглотки лягушки.
5. Наиболее существенное замедление транспортной функции эпителия при 20°С вызвали 0,1% эмульсия санорина с маслом эвкалипта, персиковое масло, 20% и 30% растворы сульфацил - натрия. С увеличением концентрации раствора сульфацил - натрия с 10% до 30% мукоцилиарный клиренс угнетается в 8,3 раза.
8. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. При введении лекарственных средств в нос пациента, имеющий площадь поверхности слизистой оболочки в 2 и более раза большую или меньшую по сравнению со среднестатистической, рекомендуется увеличивать или уменьшать объем вводимого лекарства в 2 и более раза соответственно.
2. Для повышения эффективности и безопасности введения в нос противовоспалительного средства при рините целесообразно начать с концентрации в 10 раз меньшей, по сравнению со стандартно выпускаемой, а затем постепенно ступенчато повышать ее до достижения оптимального эффекта под трансиллюминационным мониторированием.
3. При введении поверхностно термолабильного раствора лекарственного средства в нос холодным количество капель, по сравнению со среднестатистическим режимом дозирования, следует уменьшить, а теплым — увеличить пропорционально уменьшению или увеличению количества капель в 1 мл раствора при данной температуре соответственно.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Бояринцева, Алина Вячеславовна
1. Адо А.Д. Патологическая физиология / Адо А.Д., Новицкий В.В. -Томск: Изд-во ТГУ, 1994. 466 с.
2. Азнабаева Л.Ф. Экология и иммунология слизистых оболочек верхних дыхательных путей / Азнабаева Л.Ф., Арефьева H.A., Хафизова Ф.А. // Российская ринология. 1996. - №2-3. - С.9-10.
3. Арефьева H.A. Иммунологические аспекты рецидивирующих ринитов // Российская ринология. 1996. - №2-3. - С. 10-11.
4. Арушанян Э.Б. Хронофармакология. Ставрополь. Изд-во: СГМА, 2000. - 422 с.
5. Бабский Е.Б. Физиология человека / Бабский Е.Б., Зубков A.A., Косецкий Г.И., Ходоров Б.И. М.: Медицина, 1966. - 654 с.
6. Балон Л.Р. Возмещение дефектов челюстно-лицевой области и органов шеи / Балон Л.Р., Костур Б.К. Л.: Медицина, 1989. - 240 с.
7. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия / Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин B.K. М.: "Универсум Паблишинг", 1997.-532с.
8. Беренштейн Ф.Я. К методике определения раекции кислотной аггрегации эритроцитов / Беренштейн Ф.Я., Бахрах И.И. // Лабораторное дело. -1961. №1. - С.21.
9. Вернадский Ю.П. Травматология и восстановительная хирургия челюстно-лицевой области. К.: Вища школа. Головное изд-во, 1985. - 391 с.
10. Биржанова Н.Х. Активность метронидазола на эритроциты человека / Биржанова Н.Х., Токтамысова З.С. // Медицинская радиология. 1989. - т.34. -№6. - С.43-45.
11. Блажевич Н.В. Действие витамина Д на АТФ-азную активность и стабильность мембраны эритроцитов // Вопросы медицинской химии. 1999. -т.12. - вып.4. - С. 424-429.
12. Богомильский М.Р. Детская оториноларингология / Богомильский М.Р., Чистякова В.Р. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001.- 432 с.
13. Большая Российская энциклопедия лекарственных средств: в 2-х т. Том 1 / председатель редколлегии Ю.Л.Шевченко. М.: Ремедиум, 2001. -354с.
14. Большая Российская энциклопедия лекарственных средств: в 2-х т. Том 2 / председатель редколлегии Ю.Л.Шевченко. М.: Ремедиум, 2001. -821с.
15. Бондарук В.В. Выявление латентных синуитов ассоциированных с внутричерепными осложнениями // Новости оториноларингологии и логопатологии. 2001. - №4(28). - С.75-77.
16. Ван Каувенберг П.В. Последние достижения в изучении вирусных ринитов / Ван Каувенберг П.В., Экторс Л. // Российская ринология. 1994. -№2. - С.53-54.
17. Влияние состояния окружающей среды на заболевания верхних дыхательных путей / Мельникова Г.И., Лобачева Г.К., Рогачева Г.И. и др. //
18. Новости оториноларингологии и логопатологии. 1999. - №2(18). - С.73-74.
19. Волков А.Г. Лобные пазухи. Ростов н/Д: изд-во "Феникс", 2000. -512с.
20. Выгодский М.Я. Справочник по элементарной математике. М.: Изд-во "Наука", 1965. - 424 с.
21. Гаджимирзаев Г.А. О некоторых противоречивых положениях и нерешенных вопросах при сочетанном поражении верхних и нижних дыхательных путей // Вестник оториноларингологии. 2000. - №6. - С.47-50.
22. Гаджимирзаев Г.А. Парадоксы современной ринопульмонологии и пути их решения // Российская ринология. 1995. - №2. - С.24-29.
23. Гаджимирзаев Г.А. Ринобронхопульмональный синдром. Махачкала: Юпитер, 1998. 438 с.
24. Гаджимирзаев Г.А. Современные представления о патогенетической взаимосвязи заболеваний верхних и нижних дыхательных путей у детей // Вестник оториноларингологии. 1992. - №3. - С.27-30.
25. Гайворонский A.B. Корреляционные взаимосвязи размеров верхнечелюстной пазухи в долихо-, мезо- и брахиморфных группах черепов / Гайворонский A.B., Забурчик Е.П., Неронов Р.В. // Новости оториноларингологии и логопатологии. 2000. - №1(21). - С.31-33.
26. Гайворонский A.B. Морфофункциональные взаимосвязи размеров решетчатого лабиринта в системе черепа в целом / Гайворонский A.B., Забурчик Е.П., Неронов Р.В., Чистяков В.П. // Новости оториноларингологии и логопатологии. 1999. - №1(17). - С.84-88.
27. Гайворонский A.B. Особенности пневматизации околоносовых пазух при различных типах мозгового черепа / Гайворонский A.B., Неронов Р.В. // Новости оториноларингологии и логопатологии. 2001. - №1(25). - С.34-36.
28. Гаращенко Т.И. Диагностическая и лечебная эндоскопия верхних дыхательных путей у детей: Актуальные вопросы оториноларингологии детского возраста и фармакотерапии болезней JIOP-органов. Юбилейный сб. науч. тр. - Москва, 2001. - С.338-348.
29. Гегузин Я.Е. Практикум по коллоидной химии. М.: Изд-во "Наука",1973. 286 с.
30. Гельман В.Я. Медицинская информатика. / Практикум. СПб.: ПИТЕР, 2002.- 181 с.
31. Гладуш Ю.И. Анатомические данные по изучению решетчатой кости в клиническом аспекте / Гладуш Ю.И., Юрченко Т.А. // Журнал ушных, носовых и горловых болезней 1984. - №4. - С.51-55.
32. Глазные болезни/ под ред. Т.И. Брошевского, A.A. Бочкаревой. 2-е изд. - М.: Медицина, 1983. - 448 с.
33. Государственная Фармакопея СССР. Вып.1 Общие методы анализа / МЗ СССР 1Х-е изд. - М.: Медицина, 1987. - 336 с.
34. Государственный реестр лекарственных средств. Том 2 Типовые клинико-фармакологические статьи. - Офиц. издание (по состоянию на 1 авг. 2000г.) / председатель редколлегии А.И. Вялков. - М., 2000. - 750 с.
35. Государственный реестр лекарственных средств. Т.1. VII ежегодное периодическое издание. - Москва, 2002. - 1300 с.
36. Дайняк Л.Б. Разработка щадящих методов лечения экссудативных фронтитов / Дайняк Л.Б., Счастливова Г.П. // Вестник оториноларингологии.1974. №4. - С.34-38.
37. Дионесова J1.C. Локальная термофарманальгезия / Дионесова Л.С., Пинегин A.B. // Труды Ижевской государственной медицинской академии. -Ижевск, 1998. T.XXXVI. - С.65-66.
38. Ивченко Н.М. Параназальные синуиты в условиях деформации остиомеатального комплекса / Ивченко Н.М., Машкова Т.А., Хорькова H.A. // Российская ринология. 2001. - №2. - С. 177.
39. Калина О.В. Клиническая анатомия полости носа: В кн. Хирургические болезни носа, придаточных пазух и носоглотки / под ред. Я.С. Темкина и Д.М. Рутенберга. М.: МЕДГИЗ, 1949. - 620 с.
40. Каркищенко H.H. Фармакологические основы терапии (рук-во и справочник для врачей и студентов). М.: IMP Медицина, 1996. - 560 с.
41. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология: в 2-х т. Том 1 / пер. с англ. М.-СПб.: Бином - Невский Диалект, 1998. - 612 с.
42. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология: в 2-х т. Том 2 / пер. с англ. М.-СПб.: Бином - Невский Диалект, 1998. - 670 с.
43. Ким И.А. Особенности предоперационного обследования больных в функционально-косметической ринохирургии: Автореф. дис. канд. мед. наук.-Иркутск, 1998.-21с.
44. Киселев A.C. Нос и околоносовые пазухи. В кн.: Оториноларингология / Под ред. И.Б.Солдатова и В.Р.Гофмана. - СПб., 2000. - 472 с.
45. Киселев A.C. Ринохирургия оптохиазмального арахноидита / Киселев A.C., Гофман В.Р., Лушникова Т.А. СПб., 1994. - 142 с.
46. Киселев A.C. Спрей AQUA MARIS в лечении патологии носа и околоносовых пазух / Киселев A.C., Ткачук И.В. // Материалы XVI съезда оториноларингологов РФ "Оториноларингология на рубеже тысячелетий". -Сочи, 2001. С.598-601.
47. Киселев A.C. Хронический сфеноидит. СПб, 1996. - 47 с.
48. Кмита С. Оториноларингология детского возраста. Варшава: Польское государственное медицинское издательство, 1971. - 296 с.
49. Кондрашев П.А. Этиологическая роль peo- и аденовирусов и бактериальной флоры при острых синуитах // Новости оториноларингологии и логопатологии. 2001. - №1(25). - С.58-60.
50. Кравчук А.П. Гемодинамика слизистой оболочки полости носа, носовое дыхание и мукоцилиарный транспорт в норме и патологии / Кравчук А.П., Крюков А.И., Корепанова М.В. // Вестник оториноларингологии. 2001. - №6. - С.38-40.
51. Кравчук А.П. Местная гипертермия в роли активатора фармакодинамики адреномиметиков / Кравчук А.П., Кравчук Е.А. // Труды Ижевской государственной медицинской академии. — Ижевск: Экспертиза, 2000. T.XXXVIII. - С.49-50.
52. Кравчук А.П. Новый способ оценки эффективности лечения заболеваний носа / Кравчук А.П., Сигал З.М. // Труды Ижевской государственной медицинской академии. Ижевск, 1995. — T.XXXIIL — С.144-145.
53. Кравчук А.П. Терапия воспалительного и геморрагического синдромов в оториноларингологии: Дисс. докт. мед. наук. Ижевск, 2000. -298 с.
54. Кравчук А.П. Трансиллюминационная ринопульсоспирография в норме и патологии носа и его придаточных пазух // Новости оториноларингологии и логопатологии. 1998. - №1(13). - С.111-112.
55. Кравчук А.П. Фармакотермические закономерности в ринологии / Кравчук А.П., Кравчук Е.А., Уракова H.A. // Материалы XVI съезда оториноларингологов РФ "Оториноларингология на рубеже тысячелетий". -Сочи, 2001. -С.605-606.
56. Кравчук А.П. Фармакологический способ остановки носовых кровотечений в ЛОР практике. В кн.: Профилактика и лечение основных стоматологических заболеваний. Часть 2. Ижевск, 1995. - С. 7-8.
57. Кравчук А.П. Функционально-диагностический трансиллюминационный мониторинг в ринологии // Новости оториноларингологии и логопатологии. 1998. - №3(15). - С.57-58.
58. Крылов Ю.Ф. Фармакология / Крылов Ю.Ф., Бобырев В.А. М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 1999. - 352 с.
59. Крюков А.И. Применение ровамицина и амоксиклава у пациентов с инфекционно-воспалительной патологией ЛОР-органов / Крюков А.И., Полякова Т.С., Огородников Д.С., Гайворонская Г.А. // Вестник оториноларингологии. 1996. - №2. - С.42-45.
60. Кукес В. Г. Клиническая фармакология Уч. / Научн. Ред. А. 3. Байгурина. 2 изд. Перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999 г. -528с.
61. Лиманский С.С. Функциональная хирургия носа и околоносовых пазух // Российская ринология. 1996. - №2-3. - С.87-88.
62. Лихачев А.Г. Справочник по оториноларингологии. М.: Медицина, 1984.-362 с.
63. Лопатин A.C. Современные методы эндоскопической хирургии неопухолевых заболеваний носа и околоносовых пазух. М., 1998. - 48 с.
64. Лопатин A.C. Современные методы эндоскопической хирургии опухолевых заболеваний носа и околоносовых пазух. М., 1998. - 41 с.
65. Лопатин A.C. Эндоскопическая функциональная ринохирургия // Российская ринология. 1993. - №1. - С.71-84.
66. Лоуренс Д.Р. Клиническая фармакология / Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н.:в 2-х т. Т.1: пер. с англ. М.: Медицина, 1993. - 640 с.
67. Лоуренс Д.Р. Клиническая фармакология / Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н.: в 2-х т. Т.2: пер. с англ. М.: Медицина, 1993. - 672 с.
68. Лучихин Л.А. Динамика тонуса сосудов полости носа под влиянием нафтизина у больных вазомоторным ринитом // Вест, оториноларингологии.-1974. №2. - С.63-67.
69. Лучихин Л.А. Применение препарата изофра для местного лечения воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей / Лучихин Л.А., Кочетыгов Д.М.//Вестник оториноларингологии. 1999. - №5. - С.45-46.
70. Лучихин Л.А. Профилактика и лечение воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей препаратами ИРС-19 и полидекса с фенилэфрином / Лучихин Л.А., Белякова Л.В., Гуров A.B. // Вестник оториноларингологии. 2000. - №4. - С.54-57.
71. Лучихин Л.А. Эффективность лечения биопароксом острых воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей / Лучихин Л.А., Буяновская O.A., Деревянко С.Н., Паукова М.В. // Вестник оториноларингологии. 1996. - №2. - С.38-42.
72. Лучихин Л.А., Григорьев С.Б., Степаненко Г.И. Комбинированный препарат полидекса с фенилэфрином в лечении больных с воспалительными заболеваниями носа и околоносовых пазух // Вестник оториноларингологии. -1999. №3. - С.48-49.
73. Максимов М.Ю. Объективная оценка изменений контуров лица при эстетической ринопластике по данным компьютерного видеографического анализа / Максимов М.Ю., Цепколенко В.А., Полторак С.Я., Житковский Г.В. // Вестник стоматологии.-1996.-№1.- С.9-45.
74. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1. Изд. 13-е. - Харьков: Торсинг, 1998. - 560 с.
75. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.2. Изд. 13-е. - Харьков: Торсинг, 1998. - 592 с.
76. Мельникова Г.И. Использование биопарокса в лечении острыхвоспалительных заболеваний JIOP-органов / Мельникова Г.И., Санжаровская Н.К., Вольфсон JI.A., Паперно A.A. // Российская ринология. 1998. - №2. -С.43.
77. Мефодовская Е.К. Диагностика сфеноидита у детей / Мефодовская Е.К., Москаленко JI.H. // Новости оториноларингологии и логопатологии. -1998.-№1(13).-С.114-116.
78. Михайлов И.Б. Клиническая фармакология. СПб.: Фолиант, 1998. -496 с.
79. Михайлов И.Б. Основы рациональной фармакотерапии. СПб.: Фолиант, 1999. - 480 с.
80. Муравцева Т.М. Клинические особенности внутрижелудочковой фармакокинетики и фармакодинамики противоязвенных лекарственных средств до и после резекции желудка: Автореф. дис. канд. мед. наук. -Саранск, 2003. 19 с.
81. Нейман JI.B. Сравнительные патологические исследования слизистой оболочки основной пазухи и других придаточных пазух носа // Вестник оториноларингологии. 1948. - №5. - С.49-61.
82. Необходимость совершенствования технологии и методов контроля качества инфузионных растворов / Краснюк И.И., Потрашкова И.В., Боковикова Т.Н. и др. // Принято ГЦНМБ № Д 26164 от 03.03.99.
83. Неробеев А.И. Восстановление тканей головы и шеи сложными артериализированными лоскутами. М.: Медицина, 1988. - 272 с.
84. Носуля Е.В. Значение анализа субъективных ощущений больных с деформациями наружного носа в функционально-косметической ринохирургии / Носуля Е.В., Шантуров А.Г., Ким И.А. // Новости оториноларингологии и логопатологии. 1998. - №3(15). - С.59-61.
85. Носуля Е.В. Предоперационное обследование пациентов с деформациями наружного носа / Носуля Е.В., Ким И.А. // Российская ринология. 2000. - №3. - С. 16-17.
86. Оно С. Молекулярная теория поверхностного натяжения в жидкостях
87. Оно С., Кондо С. М.: Изд-во Иностранной литературы, 1963. - 292 с.
88. Оценка иммунного статуса слизистых оболочек при хроническом риносинуите / Хмельницкая Н.М., Рязанцев C.B., Кокряков В.Н. и др. // Вестник оториноларингологии. 1998. - №4. - С.47-50.
89. Пажинский JI.B. Влияние магний содержащих препаратов на транспортную функцию слизистой оболочки носа: Автореф. дис. канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 2000. - 21 с.
90. Пальчун В.Т. Болезни уха, горла и носа / Пальчун В.Т., Преображенский H.A. М.: Медицина, 1978. - 487 с.
91. Пальчун В.Т. Параназальные синуиты / Пальчун В.Т., Устьянов Ю.А., Дмитриев Н.С. М.: Медицина, 1998. - 152 с.
92. Пальчун В.Т. Экстренная патология носа и околоносовых пазух / Пальчун В.Т., Кунельская H.JL, Кислова Н.М. // Вестник оториноларингологии. 1998. - №3. - С.4-12.
93. Петряков В.А. Болезни уха, носа и горла. Мн.: Выш. шк., 1997. -223с.
94. Пискунов Г.З. Клиническая ринология/Пискунов Г.З., Пискунов С.З. -М.: МИКЛОШ, 2002. 390 с.
95. Пискунов Г.З. Косметическая ринопластика / Пискунов Г.З., Пискунов С.З. Курск, 1996. - 45 с.
96. Пискунов Г.З. Лекарственные средства, применяемые в оториноларингологии / Пискунов Г.З., Пискунов С.З. М.: ЗАО "Финстатинформ", 2000. - 275с.
97. Пискунов Г.З. Окружающая среда и проблемы ринологии // Новости оториноларингологии и логопатологии. 1999. - №2(18). - С.24-27.
98. Пискунов Г.З. Российскому обществу ринологов пять лет // Материалы конференции, посвященной пятилетию российского общества ринологов. М., 1997. - С.2-7.
99. Пискунов С.З. Диагностика и лечение воспалительных процессов слизистой оболочки носа и околоносовых пазух / Пискунов С.З., Пискунов Г.З. Воронеж: изд-во ВГУ. 1991.- 184 с.
100. Пискунов С.З. Некоторые вопросы физиологии и патофизиологии носа и околоносовых пазух // Материалы конференции, посвященной пятилетию российского общества ринологов. М., 1997. - С. 12-15.
101. Помухина А.Н. Вариант консервативного лечения острого риносинуита / Помухина А.Н., Уракчеева А.Ш., Химичева Е.В. // Российская ринология. 2001. - №2. - С.167-168.
102. Помухина А.Н. Этиопатогенетические аспекты лечения острых ринитов / Помухина А.Н., Трофименко C.J1. // Российская ринология. 1998. -№2. - С.8-9.
103. Практическая трансфузиология / Козинец Г.И., Бирюкова Л.С., Горбунова H.A. и др. М.: Изд-во "Триада - X", 1997. - 435 с.
104. Преображенский Б.С. Болезни уха, носа и горла / Преображенский Б.С., Темкин Я.С., Лихачев А.Г. М.: Медгиз, 1960. - 324 с.
105. Проскуряков С.А. Основная пазуха. Новосибирск, 1939. - 202 с.
106. ПЗ.Пухлик С.М. Функциональные сдвиги в состоянии слизистойоболочки полости носа под влиянием длительного приема назальных деконгестантов / Пухлик С.М., Гапонюк A.B. // Российская ринология. 2000. -№2.-С. 21-23.
107. Рязанцев C.B. Отофа, изофра и полидекса новые препараты для лечения отитов и риносинуитов // Новости оториноларингологии и логопатологии. -1999. - №2(18). - С. 115-116.
108. Рязанцев C.B. Роль слизистой оболочки в защите JIOP-органов от потенциально патогенныъ для организма антигенных факторов / Рязанцев C.B., Хмельницкая Н.М., Тырнова Е.В. // Вестник оториноларингологии. -2000. №3. - С.60-64.
109. Сагалович Б.М. Физиология и патофизиология верхних дыхательных путей. М.: Медицина, 1967. - 328 с.
110. Семенов Ф.В. К вопросу о методике определения концентрации секреторного иммуноглобулина А в выделениях слизистой оболочки верхних дыхательных путей // Российская ринология. 1998. - №2. - С.8.
111. Сергеев П.В. Очерки биохимической фармакологии / Сергеев П.В., Галенко-Ярошевский П.А., Шимановский Н.Л. М.: РЦ "Фармединфо", 1996. -384с.
112. Солдатов И.Б. Лекции по оториноларингологии. М.: Медицина, 1994.-288 с.
113. Справочник ВИДАЛЬ Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2002. - 1504с.
114. Страчунский Л.С. Противовирусные препараты, применяемые при респираторных инфекциях / Страчунский Л.С., Козлов С.Н. // Российский медицинский журнал. 2001. - №2. - Т.З. - С.34-37.
115. Тарасова Н.В. Значение кефалометрии и рентгеноморфометрии убольных гнойным фронтитом // Новости оториноларингологии и логопатологии. 2001. - №4(28). - С.137-138.
116. Тарасова Н.В. Особенности патологии полости носа, околоносовых пазух и хирургических вмешательств у больных с разным типом черепа // Новости оториноларингологии и логопатологии. 2001. - №2(26). - С. 155.
117. Тарасова Н.В. Особенности патологии полости носа, околоносовых пазух и хирургических вмешательств у больных с разным типом черепа: Материалы XVI съезда оториноларингологов РФ "Оториноларингология на рубеже тысячелетий". Сочи, 2001. - С.649-651.
118. Тимофеев Н.С. Асептика и антисептика / Тимофеев Н.С., Тимофеев H.H. JL: Медицина. Ленинградское отделение, 1989. - 238 с.
119. Ткачук И.В. Значение анатомических особенностей клиновидных пазух в формировании латентных сфеноидитов: Материалы XVI съезда оториноларингологов РФ "Оториноларингология на рубеже тысячелетий". -Сочи, 2001. С.654-656.
120. Травмы челюстно-лицевой области / под ред. Н.М. Александрова, П.З. Аржанцева. М.: Медицина, 1986. - 448 с.
121. Ульянов Ю.П. Аэродинамика носа // Межд. газ. наука и технология в России. 1995. - №2. - С.28-29.
122. Ульянов Ю.П. Аэродинамика носа // Врач. 1996. - №11. - С.39-40.
123. Ульянов Ю.П. Аэродинамика носа // Врач. 1997. - №7. - С.31-33.
124. Ульянов Ю.П. Нормограмма аэродинамики носа // Новости оториноларингологии и логопатологии. 2000. - №4(24). - С.56-59.
125. Ундриц В.Ф. Болезни уха, горла и носа / Ундриц В.Ф., Хилов К.Л., Лозанов H.H., Супрунов В.К. Л.: МЕДГИЗ, 1960. - 568 с.
126. Ураков А.Л. Медицинская фармакология и основы медицинской термофармакологии // Труды Ижевской государственной медицинской академии. Ижевск, 1998. - T.XXXVI. - С.59-63.
127. Ураков А.Л. Основы клинической фармакологии. Ижевск: Ижевский полиграфкомбинат, 1997. - 164 с.
128. Ураков A.JI. Рецепт на температуру. Ижевск: Удмуртия, 1988. - 80 с.
129. Ураков А.Л. Средства и способы фармакохолодовой терапии ише-мических поражений конечностей / Ураков А.Л., Одиянков Е.Г., Одиянков Ю.Г. // Труды Ижевской государственной медицинской академии. Ижевск,1995. T.XXXIII. - С. 102-104.
130. Усанов A.A. Сфеноидиты // Новости оториноларингологии и логопатологии. 2000. - №3(23). - С.203-209.
131. Фармакотерапия. Клиническая фармакология / Бруххаузен Ф.Фон, Вельхенер X., Гробекер X. и др.: Практическое руководство / Под ред. Г. Фюльграффа, Д. Пальма / Пер. с нем. Г.И. Шаранды и др. Минск, Беларусь,1996.-689 с.
132. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система): Выпуск 1. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000. - 975 с.
133. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система): Выпуск III. М.: ЭХО, 2002. -936 с.
134. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система): Выпуск IV. М.: ЭХО, 2003. -928 с.
135. Физическая энциклопедия / Гл. ред. A.M. Прохоров Ред. кол. Д.М. Алексеев, A.M. Балдин, A.M. Бонч-Бруевич, A.C. Боровик-Романов и др. М.: Большая Российская энциклопедия. Т.З, 1992. - 672с.
136. Физический энциклопедический словарь / Гл.ред. A.M. Прохоров. Ред. кол. Д.М. Алексеев, A.M. Бонч-Бруевич, A.C. Боровик-Романов и др. -М.: Советская энциклопедия, 1984. 944 с.
137. Фришберг И.А. Косметические операции на лице. М.: Медицина, 1984.-208 с.
138. Харкевич Д.А. Фармакология. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. -664с.
139. Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник. 7-е изд. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 728 с.
140. Храппо Н.С. Нос в системе целого черепа / Храппо Н.С., Тарасова Н.В. Самара, 1999. - 171 с.
141. Чекман И.С. Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии / Чекман И.С., Пелещук А.П., Пятак O.A. Киев: Здоровье, 1987.- 146 с.
142. Черных В.Г. Клинико-анатомические параллели лобно-носового соустья: Автореф. дис. канд. мед. наук. Ижевск, 1974. - 34 с.
143. Шадыев Х.Д. Практическая оториноларингология / Шадыев Х.Д., Хлыстов В.Ю., Хдыстов В.А. М.: Медицинское информационное агенство, 2002.-288 с.
144. Шеврыгин Б.В. Болезни уха, горла и носа / Шеврыгин Б.В., Керчев Б.И. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 480 с.
145. Шеврыгин Б.В. Синуит у детей и взрослых. М.: Медицина. - 1998. -256 с.
146. Шеврыгин Б.В. Справочник оториноларинголога. М.: КРОН-ПРЕСС, 1996.-480 с.
147. Эзрохин В.М. Ошибки при косметической ринопластике / Эзрохин В.М., Никитин A.A., Рябов А.Ю. // Российская ринология. 2001. - №1. - С.28-34.
148. Эссель А.Е. Вирусо-бактериальные ассоциации / Эссель А.Е., Пантелеева Л.Г., Мясненко A.M. Ростов-на-Дону: Изд-во РГУ, 1978. - 224 с.
149. Юнусов A.C. Хирургическая коррекция деформаций перегородки носа у детей и подростков: Автореф. дис. докт. мед. наук. Москва, 2000. -42с.
150. Якушенкова А.П. Отдаленные результаты хирургической коррекции растущего носа / Якушенкова А.П., Пискунов Г.З. // Новости оториноларингологии и логопатологии. 2000. - №4(24). - С.90-91.
151. Якушенкова А.П. Применение Флуимуцила и Флуимуцила Антибиотика в лечении синуитов у детей / Якушенкова А.П., Баулин Б.С. // Российская ринология. 2002. - №1. - С. 19-20.
152. Absence of Nasal Mucosal Atrophy With Fluticasone Aqueous Nasal Spray / Fuad M. Baroody, Cheng-Chou Cheng, Birgitta Moylan ets. // Arch Otolaryngol. Head and Neck Surg. 2001. - Vol.127, №2. - P. 193-199.
153. Acoustic rhinometry: evaluation of nasal cavity geometry by acoustic reflections / Hilberg O., Jackson A.C., Swift D. et. al. // J. Pppl. Physiol. 1989. -Vol.66.-P. 295-303.
154. Adam P. A Clinical Trial of Hypertonic Saline Nasal Spray in Subjects With the Common Cold or Rhinosinusitis / Adam P., Stiffman M., Blake R.L. // Arch Fam Med. 1998. - Vol.7, №1. - P.39-43.
155. Anderson I.R. A scale for evalution results of rhinoplasty // Arch. Otolaryng.-1985.- Vol.111, N.8.- P.520-523
156. Arturson G. Fluid therapy in shock /Arturson G., Thoren L. // World J. Surg. 1983. - Vol.7. - P.573-580.
157. Aust R. Oxigen in the human maxillary sinus during normal and pathological conditions / Aust R., Drettner B. // Acta Otolaryngologica (Stockholm). 1974. - Vol.78. - P.264-269.
158. Aust T. Oxygen exchange through the maxillary ostium in man // Rhinology. 1974. - Vol.78. - P. 25-29.
159. Ballinger J.J. Symposium: The nose versus of environment //1.ryngoscope. 1983. - Vol.93, №1. - P.56-57.
160. Betlejewski S. Rhinitis medicamentosa: an increasing therapeutical problem // Otolaryngol Pol. 1997. - Vol.51,N1. P.53-57.
161. Bhatt N. Middle meatus antroatomy rational metod and results //13 Congress European Rhinologic Society. Abctract Book. - London, 1990. - P. 19
162. Black M.J. Rhinitis medicamentosa / Black M.J., Remsen K.A. // Can. Med. Assoc. J. 1980. - Vol.122, N8. - P.881-884.
163. Blokmanis A. Endoscopic diagnosis, treatment and follow-up of tumors of the nose and sinuses //13 Congress European Rhinologic Society. Abctract Book. -London, 1990. P.20
164. Bolger W.E. Paranasal sinus body anatomic variations and mucosal abnormalities: CT analisis for endoscopic sinus surgery / Bolger W.E., Butzin C.A., Parsons D.S.// Laryngoscope. 1991. - Vol.101, №1. - P.56-64.
165. Bouton V.M. Septoplasty with endoscopes: Interest // 13 Congress European Rhinologic Society. Abctract Book. London, 1990. - P.23.
166. Dax E.M. Drug dependence in the differential diagnosis of allergic respiratory desease // Ann. Allergy 1990. - Vol.64. -P.261-263.
167. Drettner B. Pathophisiology of paranasal sinuses with clinical implications // Clin. Otolaryngol. 1980. - Vol.5. - P.277-284.
168. Dudley J.P. Adherence of microorganisms in infection of the respiratory tract // Laryngoscope. 1982. - Vol.92, №1. - P.68-69.
169. Edelstein D.R. Posterior sinus anatomy: clinical correlations and pitfalls/Edelstein D.R., Arlis H.R., Bushkin S., Han J.S. // Operative Techniques in Otolaryngology Head and neck surgery. - 1991. - Vol.2, №4. - P. 222-225.
170. Effectivness of pseudoephedrine plus acetaminophen for treatment of symptoms attributed to the paranasal sinuses associated with the common cold
171. Sperber Steven J., Turner Ronald B., Sorrentino James V. ets. // Arch Farn Med. -2000. Vol.9, №10. - P.979-985.
172. Efficacy and Tolerability of Budesonide Aqueous Nasal Spray Treatment in Patients With Nasal Polyps /Roger Jankowski, Camilla Schrewelius, Pierre Bonfils ets. // Arch Otolaryngol. Head and Neck Surg. 2001. - Vol.127, №4. -P.447-452.
173. Endoscopic middle meatal antrostomy: theory, technique and patency / Kennedy D. W., Zinreich S.J., Shaalan H. et al. // Laryngoscope. 1997. - Vol.97, Suppl. 43.-P. 1-9.
174. Expression of nitric oxide synthase in the human nasal mucosa / Furukawa K., Harrison D.G., Saleh D. et al. // Am J Respir Crit Care Med. 1996. - Vol. 153, № 2. - P. 847-850.
175. Ferguson B.J. A study of the effect of nasal steroid sprays in perennial allergic rhinitis patients with rhinitis medicamentosa / Ferguson B.J., Paramaesvaran S., Rubinstein E. // Otolaryngol Head Neck Surg 2001;125:253-260.
176. Flouvat B. Pharmacocinetique at pathologie // Med. Intern. 1981. -Vol.16.-P.323-329.
177. Gibaldi M. Pharmacokinetics / Gibaldi M., Perrier D. New York: Decker. - 1975.
178. Graf P. Rhinitis medicamentosa: Aspects of pathophysiology and treatment // Allergy. 1997. - Vol.52(Suppl.40). - P.28-34.
179. Graft P. Ten days' use of oxymetazoline nasal spray with or without benzalkonium chloride in patients with vasomotor rhinitis / Graft P., Enerdal J., Hallen H.// Arch Otolaryngol. Head and Neck Surg. 1999. - Vol.125, №10. -P.l 128-1132.
180. Grevers G. Zur Funktionellem Morphologie endonasaler Blutkapollaren // Laryngo-Rhino-Otol. 1989. - Vol.68, №1. - P.23-29.
181. Gross C.W. Functional endonasal sinus surgery (FESS) in the pediatric age group / Gross C.W., Gurucharry M.J., Lasar R.H., Long N.E. // Laryngoscope. -1989. Vol.99, №3. - P.272-275.
182. Har El. Y. Turbinoplasty for concha bullosa: A non - synechaiaeforming alternative to middle turbinectomy / Har - El. Y., Slavit D. // Rhinilogy, 1996, V.34, №1, S.54-56.
183. Holford N.H.G. Understanding the dose-effect relationship clinical application of pharmacokinetic pharmacodinamic models / Holford N.H.G., Lewis B.S.// Clin. Pharmacokin. - 1981. - Vol.6. - P.429-543.
184. Holman R.R. Textbook of diabetes / Holman R.R., Turger R.C. // Blackwell Scientific Publication, Oxford. 1999. - P.462-476.
185. Hot, humid air partially inhibits the nasal response to allergen provocation / Fuad M. Baroody, Paraya Assanasen, Ji Chung ets. // Arch Otolaryngol. Head and Neck Surg. 2000. - Vol.126. - P.749-754.
186. Ireson N.J. Comparision of nasal pH values in black and white individuals with normal and high blood pressure / Ireson N.J., Tait J.S., MacGregor G.A., Baker E.H. // Clin. Sei (Lond) 2001. 100(3). - P. 327-333.
187. Judith E. C. L. Confirmations and Surprises in the Association of Tobacco Use With Sinusitis / Judith E. C. L., Alvan R. F. // Arch Otolaryngol. Head and Neck Surg. 2000. - Vol.126, №8. - P.940-946.
188. Kennedy D.W. Functional endoscopic sinus surgery. Theory and diagnostic evaluation / Kennedy D.W., Zinreich S.J., Rosenbaum A.E., Johns M.E. // Archives of otolaryngology. 1985. - Vol.111, №9. - P.576-582.
189. Kensuke Watanabe Epithelial damage of nasal mucosa in nasal allergy / Kensuke Watanabe, Chosei Kiuna // Ann Otol Rhinol Laryngol 1998:564-570.
190. Kuhn F.A. The agger nasi cell in frontal recess obstruction: an anatomic, radiologic and clinical correlation / Kuhn F.A., Böiger W.E., Tisdal R.G. // Operative Techniques in Otolaryngology Head and neck surgery. - 1991. - Vol.2, №4.-P. 226-231.
191. Kumlien J. Fluorescein flowmetry in human nasal mucosa / Kumlien J., Perbeck L. // Acta otolaryng. 1986. - Vol.101, №3/4. - P.286-289.
192. Labrecque G. Biological rhythms in the physiology and pharmacology coagulation / Labrecque G., Soulban G. // Chronobiol. Int. 1991. - Vol.8, №5.1. P.361-372.
193. Lekas M.D. Rhinitis during pregnancy and rhinitis medicamentosa // Otolaryngol Head Neck Surg. 1992. - Vol.107, N6 (Part 2). - P.845-848.
194. Lemmer B. Chronopharmacology and chronoterapeutics. Definition and concepts / Lemmer B., Labrecque G. // Chronobiol. Int. 1987. - Vol.4, №3. -P.319-329.
195. Levin H. The sphenoid sinus, the neglected nasal sinus // Arch. Otolaringology. 1978. - Vol.104. - P. 585-587.
196. Lieu J.E.C. Confirmations and surprises in the association of tobacco use with sinusitis / Lieu J.E.C., Feinstein A.R. // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. -2000.-Vol.126.-P.940-946.
197. Lund V.J. Effect of Fluticasone in Severe Polyposis / Lund V.J., Flood J., Sykes A.P., Richards D.H. // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1998;124:513-518.
198. Lundberg C. Bacterial invasion of the sinus mucosa // Acta Otolaryngol. Belg. 1983. - Vol.37, №4. - P.589-594.
199. Lwoff A. Factors influencing the evolution of viral diseases at the cellulas level and in the organism // Bacterial. Rev. 1969, №23, P. 109-124.
200. Mann W.J. Environment: new frontiers for rhinology / Mann W.J., Gosepath J., Brieger J., Moll B. // XX International Symposium "Infection and allergy of the nose". Yaroslavl, 2001. - P.44.
201. Marah A.G.D. Clinical rhinology / Marah A.G.D., Lund V.J. Stuttgart -New York, 1990. - X. - 228 p.
202. Marks V. Chronopharmacology / Marks V., English J., Aherne W., Arendt J. // Clin. Biochem. 1985. - Vol.18. - P.154-157.
203. Mathey J.L. Surgery on an oriental nose // Bull. Intern. Acad. Cosmetic Surg. 1977. - vol.2. - N4. - P. 60-69.
204. Maxwell J.H. The diagnosis of chronic inflammatory lesions of the sphenoid sinus / Maxwell J.H., Hill B.J. // Arch. Otolaryngology. 1959. - Vol.68, N2.-P. 411-452.
205. May M. Complex paranasal sinus anatimy simplified for the surgeon //
206. Operative Techniques in Otolaryngology Head and neck surgery. - 1991. - Vol.2, №4. - P.214-217.
207. May M. The location of the maxillary os and its inportance to the endoscopic sinus surgeon / May M., Sobol S., Korzek K. // Laryngoscope. 1990. -Vol.100, №5.-P.1037-1042.
208. Medical management of acute bacterial sinusitis / Brook I., Gooch W.M., Jenkins S.G. ets. // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 2000. - Vol.109. - P.2-20.
209. Meitzer E.O. Nasal cytology in patients with allergic rhinitis: effects of intranasal fluticasone propionate / Meitzer E.O., Orgel H.A., Rogenes P.R., Field E.A. // J. Allergy Clin. Immunol. 1994 Oct; 94(4): 708-715.
210. Morphometry of Paranasal Sinus Anatomy in Chronic Rhinosinusitis / Saunders N.C., Birchall M.A., Armstrong S.J. ets. // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1998;124:656-658.
211. Nasal allergen sensitivity and mucosal IgE antibodies / Ohashi Y., Nakai Y, Kihara Sh. ets. // ORL. 1987. - Vol.49, №3. - P. 163-167.
212. Nasal mucociliary clearance after radiation therapy / Stringer S.P., StilesW., Slattery W.H. //Laryngoscope. 1995 Apr; 105(4 Pt 1): 380-382.
213. Naumann H.H. Of the defence mchanisms of the respiratory mucosa towards infection // Acta otolaryng. (Stockholm). 1980. - Vol.89, №34. - P. 165176.
214. Nolst Trenite G. Rhinoplasty: state of the art // XX International Symposium "Infection and Allergy of the Nose". Abctract Book. Yaroslavl, 2001. -P.41.
215. Ohnishi I. Anatomy of the anterior ethmoid sinus // Operative Techniques in Otolaryngology Head and neck surgery. - 1991. - Vol.2, №4. - P. 218-221.
216. Okuda M. The pathophysiology of allergic rhinitis // ACI News, 1989, 1(6), 167-176.
217. Onodi A. Die topographische Anatomic der Nasenhohle und ihrer Nebenhohlen. Katz L., Bluenfeld F. Handbuch der speziellen Chirurgie des ohres und obenen Yuftwege. Yeipzig, 1922. P. 61-134.
218. Onodi A. Die Stirnhöhle / Wien, 1909. 203p.
219. Paranasal sinus ventilation in healthy subjects and in patients with sinus disease evaluated with the 133-Xenon washout technique / Paulsson B., Dolata J., Larsson I. ets. // Ann Otol Rhinol Laryngol 2001:667-674.
220. Physicians' desk reference. USA.: Medical Economics Company Inc, 1989.-2418 c.
221. Porter M. Manometric rhinometry: a new metod of measuring nasal volume / Porter M., Williamson I., Kerridge D., Maw R. // Rhinology. 1995 Jun; 33(2): 86-88.
222. Reinberg A. Advances in human chronopharmacology // Chronobiologia. -1976. №3. - P.151-166.
223. Sakakura Y. Nasal secretion from normal subjects // Auris Nasus Larynx. -1979.-Vol.6, №2.-P. 71-78.
224. Shackford S.R. Fluid resuscitation of the trauma victim. In: Shackford S.R., Perel A., eds. Trauma // Problem in critical care. Philadilphia: J.B. Lippincott.- 1987.-Vol.1.-P.576-587.
225. Shippy C.R. Reliability of clinical monitoring to assess blood volum in critically ill patients / Shippy C.R., Appel P.L., Shoemaker W.C. // Crit. Care Med.- 1987. №23. - P.230-243.
226. Simmen D. A Dynamic and Direct Visualization Model for the Study of Nasal Airflow / Simmen D., Scherrer J.L., Moe K., Heinz B. // Arch Otolaryngol. Head and Neck Surg. 1999. - Vol.125, №9. - P.1015-1021.
227. Spraggs P.D. Prospective randomized study to assess the efficacy of postoperative nasal medication after endonasal surgery / Spraggs P.D., Macnamara M., Joseph T.A.// J. Laryngol. Otol. 1995 Jul; 109(7): 618-21.
228. Stammberger H. Headaches and sinus disease: the endoscopic approach / Stammberger H., Wolf G. // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 1988. - V.97, №5 (Part 2), Suppl. 131.-P.2-24.
229. Sukchachov E. Correlation between air pollution and prevalence of airway deseases // XX International Symposium "Infection and allergy of the nose".1. Yaroslavl, 2001. P.44.
230. Taverner D. The effect of oral pseudoephedrine on nasal patency in the common cold: a double-blind single-dose placebo-controlled trial / Taverner D., Danz C., Economos D. // Clin. Otolaryngol. & Allied Sciences. 1999. - 24(1). -P.47-51.
231. The adrenal cycle in man on different schedules on motor and mental activity / Halberg F., Frank G., Harner R. et. al. // Experientia. 1961. - Vol.17. -P.233-284.
232. Topical ephedrine administration and nasal chemosensory function in healthy human subjects / Temmel A.F.P., Quint C., Toth J. ets. // Arch Otolaryngol. Head and Neck Surg. 1999. - Vol.125, №9. - P.1012-1014.
233. Tripathi K.D. Essentials of Medical Pharmacology. India.: JAYPEE BROTHERS, 1994. - 846 c.
234. Van Kempen M. An update on the pathophisiology of rhinovirus upper respiratory tract infections / Van Kempen M., Bachert C., Van Cauwemberg P.// Rhinology. 1999. - Vol. 37, №3. - P. 97-103.
235. Wagner J.G. Fundamentals of clinical pharmacokinetics. Hamilton. -1975.-426p.
236. Widdicombe J. Relationships among the composition of mucus, epithelial lining liquid, and adhesion of microorganisms // Am J Respir Crit Care Med. -1995. Vol. 151, № 6. - P. 2088-2092.
237. Wyllie J.W. Isolated sphenoid sinus lesions // Laringoscope. 1973. -Vol.86,N3. - P. 245-251.
238. Yoon F. Regulation of the secretory phenotype of human airway epithelium by retnoic acid, triiodothyzonine, and extracellular metrix / Yoon F., Yuzman K., Koo F., Nettesheim P. // Am. I. Respir. Cell Mol. Biol., 1997,16, 724731.
239. Zuckerkandl E. Normal und pathologische Anatomie der Nasenhohle und ihren pheumetischen Anhand. Wien, 1893. 298p.