Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинические особенности периода отрицательного последействия антагонистов кальция

РГБ ОД

'.) ¡"¡1Ы ¡.

На правах рукописи

ГОРЯЧЕВА Анна Александровна

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПЕРИОДА ОТРИЦАТЕЛЬНОГО ПОСЛЕДЕЙСТВИЯ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ

14.00.05 — внутренние болезни 14.00.06 — кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Смоленск — 1999

Работа выполнена в Смоленской государственной медицинской академии.

Научный руководитель: доктор медицинских наук профессор В. А. Милягин.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук профессор А. И. Ворохов;

доктор медицинских наук профессор В. Ф. Виноградов.

Ведущая организация — Российский государственный медицинский университет.

Защита состоится &г. в_часов

на заседании диссертационного совета Д 084.34.01 в Смоленской государственной медицинской академии (214019, г. Смоленск, ул. Крупской, 28).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Смоленской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан «<£&» О-в^^СЦ1999 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

/>4/0. оъо о

Л. В. ТИХОНОВА

Актуальность проблемы

Артериальная гипертония (АГ) - самое распространенное хроническое неинфекционное заболевание сердечно-сосудистой системы, ведущий фактор риска ншемическон болезни сердца, основная причина цереброваскулярных заболеваний и сердечной недостаточности (В. В. Горин, Г. А. Арабидзе, 1998). Эффективная терапия АГ проводится лишь у 8% пациентов, поэтому проблема лечения этого заболевания является одной га наиболее актуальных (Р. Г. Оганов, 1997).

При лечении АГ и ИБС широко применяются антагонисты кальция (АК), однако в последние годы появились сообщения о способности этих препаратов отрицательно влиять на прогноз жизни больных и повышать риск развитая инфаркта миокарда (С. О.РигЬе^, В. М. Рв-гНу, 1995).

Регуляция АД осуществляется взаимодействием гемодинамнческих факторов, центральных и периферических нейрогуморальных систем. Нейрогу-моральные механизмы объединяются в две контрольные системы: кратковременного и длительного действия (А. ОиуЮп, 1980 г.). В результате несовершенства регуляторных систем при прогрессировании АГ происходит активация гипертензивных механизмов, что способствует стабилизации АД на высоком уровне и развитию органических изменений сосудистой стенки (Ю. Я Родионов, 1997, М. С. Кушаков ский, 1998, Е. Е. Гоган, 1999). Лекарственные препараты, снижая АД, вмешиваются в работу регулирующих систем и не всегда оптимально изменяют гемодинамику (Ю. В. Зимин, 1996, Б. 51га1^ааг<1, 1995).

При назначении АК дигидропиридинового ряда их неблагоприятное влияние может быть обусловлено периодом отрицательного последействия (ПОПД), который является вариантом синдрома отмены антагонистов кальция (С. Ю. Марцевич, 1995). Данный период представляет собой развитие отрицательной фазы фармакодинамичесхого эффекта после первоначального положительного действия разовой дозы препарата (В. И. Метелица, 1996). Период отрицательного последействия может развиваться на фоне лечения, если интервал между приемом очередной дозы препарата слишком велик, а также з ответ на быстрое падение концентрации препарата в крови при использовании лекарственных форм короткого действия (С. Ю. Марцевич, 1998).

Период отрицательного последействия как самостоятельное явление «пучен недостаточно. Из антианпшальных препаратов наиболее полно описан пери-эд последействия нитратов (К. Л. Савватееа, 1982, С. Ю.Марцевич, 1992). Имеют-

ся единичные исследования, посвященные изучению данного периода после приема нифедипина у больных ИБС (Я. КЛопег, 1995, Н. П.Кутишенко, 1996). В доступной нам литературе не найдено сообщений о наличии или отсутствии периода отрицательного последействия после приема антагонистов кальция среднего и продолжительного действия у больных эссенциальной, вторичной ренальной АГ и эссенциальной гипертонией в сочетании с ИБС, что требует дальнейшего изучения этой проблемы.

Цель работы

Оптимизировать терапию артериальной гипертонии антагонистами кальция короткого, среднего и продолжительного действия с учетом развития периода отрицательного последействия.

Задачи исследования

1. Определить наличие и частоту выявления периода отрицательного последействия при приеме антагонистов кальция короткого, среднего и продолжительного действия методом периферической реографии.

2. Изучить особенности периферической и центральной гемодинамики, вегетативного гомеостаза и регуляторньи механизмов во время периода отрицательного последействия.

3. Сравнить выраженность периода отрицательного последействия после приема антагонистов кальция различной продолжительности действия.

4. Выявить факторы, способствующие возникновению периода отрицательного последействия.

5. Разработать показания для дифференцированного назначения антагонистов кальция с учетом возможного развития периода отрицательного последействия.

Научная новизна

Впервые изучен период страдательного последействия антагонистов кальция короткого, среднего и продолжительного действия у больных артериальной гипертонией. Показано, что прием нифедипина приводит к развитию периода отрицательного последействия у 47% больных, нифедшшна-ретард - у 37% пациентов, при приеме амлодипина данный период отсутствует.

Впервые прослежены изменения гемодинамики, вегетативного гомеостаза и регуляторньи механизмов сердечного ритма во время периода отрицательного последействия. Установлено, что данный период проявляется увеличением пери-

ферического сосудистого тонуса, снижением максимальной скорости поступления крови в артериолы, повышением симпатической активности вегетативной нервной системы, усилением централизации в управлении ритма сердца, снижением парасимпатического тонуса, перенапряжением регуляторных механизмов сердечной деятельности.

Впервые показано, что выраженность изменений периферической, центральной гемодинамики и вегетативного гомеостаза во время периода отрицательного последействия и его длительность у больных эссенциальной и реналь-ной гипертонией существенно не различаются.

Впервые определены факторы, способствующие развитию периода отрицательного последействия. Установлено, что частота возникновения данного пери-эда зависит от возраста, длительности заболевания, индекса массы тела и выраженности изменений сердечно-сосудистой системы.

Практическая значимость работы

Результаты проведенных исследований имеют непосредственное отно-ление к практической медицине, дифференцированной профилактике и лечению фтериальной гипертонии. Рекомендации, направленные на предотвращение возможности развития периода отрицательного последействия при назначении штагоннстоа кальция . представляют интерес ' для практических врачей. Дифференцированный подход к назначению антагонистов кальция дигидро-таридннового ряда с учетом развития периода отрицательного последействия юзволяет оптимизировать гипотензивную терапию. Выделение среди больных \Г группы риска развития периода отрицательного последействия способствует ;ниженшо побочных эффектов гипотензивной терапии и проведению адек-щтного лечения этого заболевания антагонистами кальция. Отсутствие териода отрицательного последействия при приеме амлодипина и выявленное толожитеяьное влияние препарата на вегетативные показатели ритма сердца и эегуляторные механизмы сердечной деятельности позволяет рекомендовать амл-здипин для лечения АГ, особенно пациентам с высоким риском развития периода )трицательного последействия.

Положения, выносимые на защиту

1.Эффективность и безопасность применения антагонистов кальция руппы нифедишша при артериальной гипертонии зависит от наличия периода прицательного последействия.

2.Факторами риска развития периода отрицательного последействия у больных артериальной гипертонией являются возраст больных и состояние сердечно-сосудистой системы.

Апробация и внедрение результатов работы

Основные результаты исследования доложены и обсуждены на конференциях молодых ученйх СГМА (1997, 1998, 1999 гг.); расширенном пленуме Российского научно-медицинского общества терапевтов (РНМОТ) по проблеме "Кардиология и пульмонология", г. Смоленск (1997 г.); межобластной кардиологической конференции, г. Смоленск (1998 г.), межобластной конференции врачей-терапевтов, г. Смоленск (1998 г.). Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедр терапии с курсом УЗ диагностики ФПК и ППС, госпитальной терапии, пропедевтики внутренних болезней, эндокринологии Смоленской государственной медицинской академии 25 июня 1999 г.

Внедрение результатов исследования в практику

Материалы исследования включены в цикл лекций и практических занятий по терапии для врачей ФПК и ППС Смоленской государственной медицинской академии. Практические рекомендации, вытекающие из полученных результатов, внедрены в Смоленской областной клинической больнице, где выполнялось настоящее исследование.

Публикации

По теме диссертации опубликовано б печатных работ.

Объем н структура диссертации Работа изложена на 155 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 215 работ, из них 102 - отечественных и 113 -зарубежных авторов. Работа содержит 21 таблицу, 26 рисунков и 5 описаний клинических наблюдений.

Содержание работы

Материалы а методы исследования

Работа одобрена Этическим комитетом СГМА. Всего обследовано 165 человек в возрасте от 29 до 68 лет. Основную группу составили 140 больных артериальной гипертонией (критерии ВОЗ, 1999 г.), из них 110 человек с эссен-циадьной гипертонией (56 мужчин и 54 женщины, средний возраст 45,2610,78 лет)

и 30 пациентов с вторичной ренальной А.Г (12 мужчин и 18 женщин, средний возраст 42,7± 1,94 года). В группу эссенциальной гипертонии (ЭГ) в сочетании с ИБС вошли 25 больных (15 мужчин и 10 женщин, средний возраст59,72± 1,48 лет).

Диагноз АГ устанавливался на основании жалоб, данных анамнеза и клинического обследования. Дополнительные методы исследования включали общий анализ крови и мочи, анализ мочи по Нечипоренко и Зимницкоиу, биохимический анализ крови с определением уровней мочевины, креатинина, клубочковой фильтрации, калия, натрия, кальция, холестерина, мочевой кислоты, глюкозы; регистрация ЭКГ в 12 отведениях, эхокардиографического исследования сердца, исследования глазного дна. Для дифференциальной диагностики эссенциальной и вторичной ренальной АГ всем пациентам проводилось УЗИ почек и ДНС, при необходимости контрастная экскреторная урография.

За 5 дней до исследования больным отменяли все лекарственные препараты. Исследование проводили в 2 этапа: в первый день записывали исходные пока-ттели, на следующий день - проводили пробу с однократным приемом препарата. Пациенты получали один из трех лекарственных препаратов: ннфеднпин Нифелат, Zdravle, Югославия) 20 мг; нифедипин-ретард (Berlin-Chemiae. "ермания) 20 мг: норваск (амлодипин, Pfizer) 10 мг. Контрольную группу соста-1или 25 больных ЭГ (15 мужчин и 10 женщин, средний возраст 43.8±1.74), тринимавшие плацебо (таблетки микрокристаллической целлюлозы МКЦ-360. 'оссия). Все пациенты в зависимости от природы АГ и принимаемого ими [екарственного препарата были разделены на 6 групп. В исследование не 1ключались больные, имеющие лекарственную аллергию на препараты из группы штагонистов кальция, с нестабильной стенокардией и инфзрктом миокарда, шрушениями ритма сердца, застойной сердечной недостаточностью, клапанами пороками сердца и тяжелой сопутствующей патологией.

Период отрицательного последействия выявляли методом тетраполхрной 1еоплетизмографии пальца, его особенности тучали с помощью теграполярнон рудной реографии, кардиоинтервалографии и прекорднального ЭКГ-карти-ювания.

Всем больным проводилось исследование периферической и центральной емодинамики методами тетраполярной реоплетизмографии пальца и тетрэ-олярной грудной реографии с помощью автоматизированной диагностнчесгон

системы "КРЕДО" (г. Тверь, Россия). Расчитывались: дикротический индекс (ДИ), характеризующий тонус артериол; амплитуда волны "А", отражающая максимальную скорость поступления крови в артерии и артериолы во время систолы; ударный объем (УО); минутный объем (МО); сердечный индекс (СИ); общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), определялся тип гемодинамики.

Состояние вегетативного гомеостаза и регуляторных систем сердечног ритма оценивалось методом кардиоиитервалографии (КИГ) с использование] автоматизированного диагностического кардиокомплекса "КАД-03" (г. Teepi Россия). Расчитывались: мода (Mo), амплитуда моды (АМо), вариационный разма (АХ), по индексу напряжения (ИН) определяли исходный вегетативный тону (ИВТ) и вегетативную реактивность (BP).

Состояние коронарного кровотока у больных ЭГ в сочетании с ИБС оценивалось методом прекордиального ЭКГ-картирования (90 отведений) с помощью диагностического кардиокомплекса "КАД-03" (г. Тверь, Россия).

Веем пациентам проводилось ЭхоКГ исследование на аппарате "Sonos - 2500" фирмы Hewlett Packard (США). Определяли предае-задний размер левого предсердия, фракщзо выброса и массу миокарда левого желудочка. Статистический анализ полученных данных выполнен с применением пакета программ Ехе1-93.

Результаты исследования и их обсуждение

У пациентов контрольной группы колебания ДИ и амплитуды волны "А" после приема плацебо были гемодинамически незначимыми и максимально варьировали в пределах ± 10 % от исходного уровня (таблица 1).

После приема иифедипииа у всех больных ЭГ происходило достоверное снижение тонуса периферических сосудов, ДИ уменьшался в среднем на 26,5% (р<0,01) с одновременным возрастанием амплитуды волны "А" на 13,5% (р<0,05).

После окончания действия нифедипина ДИ и амплитуда волны "А" возвращались х исходным величинам (рис. 1). Однако, у 46,6% больных ЭГ начиная с 5-6 часа после приема препарата показатели периферической гемоинамикн не только возвращались к исходному уровню, но и продолжали изменяться: происходило возрастание сосудистого тонуса на 17,3% (р<0,05) при уменьшении амплитуда волны* "А" на 13,5% (р<0,05) по сравнению с исходным уровнем (рис. 2). Такие тиснения периферической гемодинамики мы расценивали как проявление периода отрицательного последействия. Продолжительность данного периода у больных

5ис. 1 Динамика ДИ и амплитуды волны "А" у пациентов ЭГ без ПОПД после приема нифедипина в сравнении с плацебо

%

не. 2 Динамика ДИ и амплитуды волны "А" у пациентов ЭГ с выявленным ПОПД после приема нифедипина в сравнении с плацебо

шлх ЭГтюсяе приема нифед игшна составила от 90 до ISO минут, в среднем 120±7,72 мин.

Изменения параметров центральной гемодинамики во время ПОГ1Д через 6.5 часов после приема ннфедипина у больных ЭГ заключались в возрастании ОПСС на 33,9% (р<0,05) при уменьшении УО. МО и СИ соответственно на 14,2%; 15,6V» и 18,9% (р<0,05), что свидетельствует о значительном повышении тонуса резистивных сосудов и уменьшении количества крови, поступающей в сосудистую систему в единицу времени (табл. 1). Такие колебания центральной гемодинамики отражают наличие системных изменений и подтверждают результаты пальцевой реографии.

По данным кардиоинтервалографии, нифедипин вызывал значительные сдвиги в механизме регуляции ритма сердца, нарушая вегетативный баланс в сторону повышения влияния симпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС), происходило усиление централизации в управлении сердечным ритмом, снижалась парасимпатическая активность и влияние гуморального канала регуляции сердечной деятельности. Нифедипин оказывал также существенное влияние на вегетативную регуляцию ритма сердца и вегетативную реактивность, вызывая перенапряжение регуляторных систем и адаггтационно-компенсагорных механизмов организма.

После окончания действия нифедипина у больных ЭГ с наличием ПОПД показатели, отвечающие за усиление централизации ритма сердца и симпатическую активность значительно превышали исходные значения: ИН - на 65,8% (р<0,05); АМо - на 16,4% (р<0.05); ДХ был достоверно ниже исходного уровня на ! 8,8%. У пациентов без ПОПД отмечена лишь тенденция к возрастанию ИН и АМо, однако в целой группе больных ЭГ после окончания действия нифедипина сохранилось достоверное увеличение ИН и АМо при уменьшении ДХ и Мо (р<0,05), что свидетельствует о сохранении повышенной активности симпатического тонуса и усилении централтации в управлении сердечным ритом при снижении парасимпатического влияния (табл. 1). Нифедипин вызывал тахже существенные изменения вегетативного тонуса и вегетативной реактивности (рис. 3, 4). После окончания действия препарата у всех бальных сохранилось преобладание гиперсимпатиштонии и гиперсимпагахотонической ВР над исходным уровнем на 27% к 23% (р<0,05), что отражает перенапряжение роупяшрных систем и адатацисшкькомпенсаторньк механизмов органюма. Эйгония и керкальная ВР ума влились соответственно на 14% и 17% (р<0,05). Наиболее выраженными эти изменения были у больных с наличием ПОПД.

Таблица 1. Динамика показателен центральной, периферической гемодинамики и вегетативного гомеостаза у больных ЭГ после приема нифедипина в сравнении с исходным уровнем и группой контроля (М±т)

Группы Показа- Часы

больных тель Исх 2 6,5

ди 58,6±4,2 56,513,4 55,913,1

Волна "А" 1,46Ю, 13 1,48+0,10 1,4510,13

VO 69,8614,51 72,1913,77 74,0113,58

Группа МО 5,1210,25 5,0510,21 5,2010,22

контроля СИ 2,64+0,42 2.62Ю,39 2,6510,46

п=25 ОПСС 1997,61124,8 2009,41141,7 1994,11130,5

Мо 0,92±0,04 0,9310,03 0,9310,03

АМо 40,9+2,3 41,512,5 41,012,6

ЛХ 0,18±0,01 0,2110,01 0,2010,01

ин 188127,7 183128,5 185126,2

ди 66,912,8 49,413. !*# 63,613,1

Волна"А" 1,4510,14 1,8910,18*# 1,5510,16

УО 65,5+2,95 72,315,99* 67,4+5,18

МО 4,9110,16 5,3210,23* 5,1110,21

ПОПД (-) СИ 2,56Ю, 17 2,8910,41* 2,64+0,19

п=16 ОПСС 2132,11136,1 1597,41118,4*# 1982,11140,2

Мо 0,7810,03 0,7310,03*# 0,72Ю,06*#

АМо 34,1 + 2,5 40,314,3 38,512,4

ДХ 0,1610,02 0,13Ю,02*# 0,13Ю,01*#

ИН 181134,4 299144,6*# 290+54,4

ДИ 55,413,1 38,712,6*# 65,912,8*#

ПОПД (+) Волна "А" 1,4010,11 1,93+0,20*# 1,2810,11

п=14 УО 71,612,95 82,713,28* 60,913,58*#

МО 5,3110,30 6,0810,29* 4,47+0,32*#

СИ 2,7610,35 3,2410,60* 2,05+0,25*#

ОПСС 1896,31167,7 1309,51117,0*# 2539,01198,1*#

Мо 0,8110,05 0,7510,04*# 0,72+0,06*#

АМо 36,112,5 46,213,1* 43,412,6 *

ЛХ 0,16Ю,02 0,13Ю,02*# 0,13+0,02*#

ин 199134,4 332147,6*# 325145,1 *#

Примечание: * - достоверность различий с исходными данными (р<0,05) # - достоверность различий с группой контроля (р<0,05)

гиперснмпа- О

^-JiT^ " ТИКОТОНИЯ JJ

снмпатикотония эйтония

ш tfim IVVAHA

асимпатикотони-6,5 ч ческая BP

- нормальная В ■ гиперснмпатикотх: тоническая BP

6,5 ч

Рис. 3 Динамика показателей вегета- Рис. 4 Динамика показателей вегета-

сравнению с исходным уровнем)

У больных ЭГ в сочетании с ИБС период отрицательного последействия иифедипина выявлен в 40% случаев. Его продолжительность составила от 90 до 180 минут, в среднем 123+5,39 мин.

У больных ЭГ и ИБС во время периода отрицательного последействия, как и у пациентов ЭГ, выявлены сходные изменения: возрастание тонуса резисгивных сосудов, снижение максимальной скорости поступления крови в артериолы, уменьшение количества крови, поступающей в сосудистую систему в единицу времени. Отклонения ДИ, амплитуды волны "А", УО, МО, СИ и ОПСС от исходного уровня во время ПОПД у больных ЭГ и у пациентов ЭГ в сочетании с ИБС различались всего на 2-4% (р>0,05). Существенной разницы по выраженности .изменений периферической и центральной гемодинкамихи в ПОПД, а также по его продолжительности у больных ЭГ и сочетании ЭГ с ИБС не выявлено.

У пациентов ЭГ в сочетании с ИБС период отрицательного последействия характеризовался также ухудшением коронарного кровотока. По данным прекордиапьного картирования, у этих пациентов ПОПД сопровождался тенденцией к увеличению зоны депрессии сегмента ST, появлением отрицательного зубца Т и высокого "коронарного" Т, что свидетелъсгвуегг об усугублении ишемии миокарда после окончания действия иифедипина. Необходимо отметить, что появление признаков ухудшения коронарного кровотока не

тивного тонуса у больных ЭГ после приема иифедипина (*р<0,05; **р<0,05 по

тивной реактивности у больных ЭГ после приема иифедипина

сопровождалось субъектитвными болевыми ощущениями. Следовательно, одним из проявлений ПОПД является наличие бессимптомной ишемии миокарда. Это согласуется с данными некоторых авторов, изучавших последствия приема нифедипина короткого действия (Н. П. Кутишенко, 1996, Е. В. Бочкарева, 1997).

Изменения вегетативного гомеостаза у больных ЭГ в сочетании с ИБС были менее выраженные, чем у пациентов ЭГ. После окончания действия нифедипина сохранилась лишь тенденция к увеличению симпатической активности и централизации в управлении сердечным ритмом (р>0,05). Парасимпатическая активность, вегетативный тонус и вегетативная реактивность практически не изменились после окончания действия препарата. Это можно объяснить тем, что у больных с меньшим стажем АГ, на более ранних стадиях заболевания значительно повышена симпатическая активность и более выражена чувствительность рецепторов к адренергической стимуляции (М. С. Кушаковскии, 1995, P. Buhler, 1995), а у больных в стабильной стадии гипертонии признаки гипер-снмпатикотонии выражены значительно меньше (Т. И. Чабан, 1995).

У пациентов вторичной реналыюй гипертонией период отрицательного последействия после приема нифедипина был выявлен в 40% случаев. Его продолжительность составила от 90 до 180 минут, в среднем 122,5± 10,08 мин.

Период отрицательного последействия у больных ренальной гипертонией (РГ), как и у пациентов ЭГ, также характеризовался увеличением тонуса периферических сосудов, снижением максимальной скорости поступления крови в артериолы и уменьшении количества крови, поступающей в сосудистую систему в единицу времени. Существенной разницы по выраженности изменений периферической и центральной гемодинамики во время ПОПД и его продолжительности у больных эссенцлальнон и ренальной АГ не выявлено.

По данным КИГ, после окончания действия нифедипина у пациентов РГ выявлено достоверное увеличение ИН и АМо при уменьшении АХ (р<0,05) и Мо (р>0,05), что свидетельствует о сохранении повышенной активности симпатического тонуса и усилении централизации в управлении сердечным ритмом при снижении парасимпатического тонуса. Следовательно, неблагоприятное влияние после окончания действия препарата сохранилось у всех пациентов РГ, как и в группе больных ЭГ, и было наиболее выраженым у лиц с наличием ПОПД. У больных РГ через 6,5 часов после приема нифедипина также выявлено перенапряжете регулягорных механтмов сердечной деятельности.

После приема нифедипина-ретард период отрицательного последействия

и

был выявлен у 36,6% больных ЭГ. Его продолжительность составила от (20 до 210 минут, в среднем 141,8±9,98 мин, максимальные проявления данного периода развивались через И,5 часов после приема препарата. Изменения гемодинамики во время ПОПД были сходными нифедипину, однако отмечены и некоторые особенности: после окончания действия АК пролонгированного действия. ДИ и ОПСС превышали первоначальный уровень менее выраженно (на 16,5% и 18,9%), чем после приема нифедипина, но статистически достоверно по сравнению с исходными данными. Продолжительность ПОПД после приема нифедипина-ретард была на 21 мин больше, чем после приема нифедипина (р>0,05).

Вегетативные показатели сердечного ритма после окончания действия нифедапина-ретард у всех пациентов практически не изменились, отрицательного влияния препарата на вегетативный гомеостаз и регуляторные механизмы, в отличие от нифедипина, зарегистрировано не было.

Периода отрицательного последействия после приема амлодипина выявлено не было. После окончания действия препарата у бальных ЭГ показатели периферической и центральной гемодинамики на протяжении с 23 до 48 часов от начала исследования постепенно возвращались к исходному уровню.

В отличие от АК короткой и средней длительности действия, на максимуме действия амлодипина отмечена тенденция к снижению АМо и ИН (р>0,05). Через 27 часов после приема препарата у всех пациентов ИН уменьшился на 24,8% (р<0,05) при сохранившейся тенденции к снижению АМо (р>0,05). Параллельно отмечено повышение АХ на 20,5% (р<0,05). Через 48 часов после приема амлодипина также выявлена тенденция к уменьшению ИН и АМо при достоверном возрастании ДХ. После окончания действия препарата гиперсимпатикотония уменьшилась на 20% (р<0,05), гиперсимпатикотоническая ВР - на 12% (р>0,05) при достовфном увеличении эйтонии на 16% и нормальной ВР на 18%(р<0,05) (рис. 5, 6). Следовательно, амлодипин вызывает положительные сдвиги в вегетативной регуляции ритма сердца. Препарат способствует восстановлению вегетативного баланса, ослабляет симпатическую активность, улучшает состояние регуляторных механизмов. Важной особенностью амлодипина является уменьшение централизации в управлении сердечным ритмом и усиление влияния автономного контура регуляции, что способствует оптимальному функционированию регуляторных механизмов.

Учитывая, что период отрицательного последействия неблагоприятно влияет на гемодинамику, вегетативный гомеостаз и регуляторные механизмы, мы

27 ч

симпати-котоння эйтоння '' гиперсимпа-

ТИХОТОН11Я

48 ч

27 ч

• нормальнаяВР

гипер котом

ническаяИ

• гиперсимпатц-ническаяВР

асимгатикото-аяВР

48 ч

Рис. 5 Динамика показателей вегета- Рис. 6 Динамика показателей вегетативного тонуса у больных ЭГ тивной реактивности у боль-после приема амлодипнна ных ЭГ после приема (*р<0,05; **р<0,05 по амлодипина сравнению с исходным уровнем)

Таблица 2. Особенности клинических и гемодинамических показателей у пациентов с наличием и отсутствием ПОПД

Показатель ПОПД (-), п=67 ПОПД(+), п=47 Р

Пол (м/ж) 32/35 25/22 н. д.

Возраст (годы) 46,9±1,12 43,2±1,26 р<0,05

Дтггельность АГ (годы) 9,2±0,78 7,3±0,66 р<0,05

Индекс Кетле (кг/м2) 29,1±0,59 26,2±0,53 р<0,01

САД (мм.рт.ст.) 162,3±1,82 160,7±1,88 н. д.

ДАД (мм.рт.ст.) 99,8±0,76 98,5±1,19 И. д.

ЛП (см) 4,16±0,06 3,6+0,08 р<0,01

ИММЛЖ (г/м2) 159,7± 13,90 116,1±10,0 р<0,0)

ФВ (%) 61,2+1,26 66,8±1,50 р<0,01

УО (мл) 65,9±2,83 68,2±2,44 и. д.

МО (л/мин) 4,2±0,14 4,6±2,87 и. д.

СИ (л/мин*м3) 2,13±0,14 2,3210,11 и. д.

ОПСС (дин*с/см-5) 2377,5±94,5 2267,6±91,3 и. д.

ДИ (%) 66,7± 1,39 57,1±1,41 р<0,01

Волна "А" (Ом/сек) 1,51 ±0,08 1,55±0,10 н.д.

Мо 0,88±0,01 0,85+0,02 н. д.

АМо (%) 42,3±2,56 44,5+2,16 н.д.

ДХ 0,17±0,01 0,16±0,01 н.д.

ИН (ус.ед.) 202,3+18,6 232,7±20,1 н.д.

попытались выделить факторы, способствующие его возникновению.

Как видно из результатов, представленных в таблице 2, пациенты с выявленным ПОПД были достоверно моложе больных без данного периода и длительность заболевания у них была меньше (р<0,05). У пациентов с выявленным ПОПД индекс Кетле был достоверно ниже. Пациенты с наличием и отсутствием ПОПД достоверно различались и по некоторым ЭхоКГ показателям: размеры левого предсердия и индекс массы миокарда левого желудочка у больных с наличием ПОПД были меньше, чем у больных с отсутствием данного периода (р<0,01) и соответствовали нормальным значениям. ФВ у больных с выявленным ПОПД была выше (р<0,01), чем у пациентов с его отсутствием. Это свидетельствует о том, что у больных с ПОПД преобладал гиперкинетическй тип кровообращения, которому соответствует более высокая фракция выброса и который характерен для более молодых пациентов с меньшей длительностью заболевания. Существенные различия были выявлены также по показателю периферического сосудистого тонуса: у пациентов с наличием периода отрицательного последействия ДИ был достоверно ниже и соответствовал показателям нормы.

Выводы

1. Период отрицательного последействия, развивающийся после окончания фармакологического эффекта препаратов нифедипина у больных артериальной гипертонией, характеризуется повышением активности симпатического отдела вегетативной нервной системы, снижением парасимпатического тонуса, нарушением механизмов регуляции ритма сердца, возрастанием тонуса периферических сосудов, ухудшением коронарного кровотока.

2. После приема нифедипина период отрицательного последействия развивается наиболее часто: 47% больных эссенциальной гипертонией, характеризуется выраженными изменениями сердечно-сосудистой системы (ОПСС возрастает на 34%), максимально проявляется через 6,5 часов, продолжительность его составляет 120±7,72 минут.

3. После приема нифедштина-ретард период отрицательного последействия развивается реже: у 37% больных эссенциальной гипертонией, характеризуется умеренными изменениями сердечно-сосудистой системы (ОПСС возрастает на

19%), максимально проявляется через 13,5 часов, продолжительность его составляет 141,819,98 минут. При приеме амлодипина период отрицательного последействия отсутствует.

4. Частота развития периода отрицательного последействия, выраженность его проявлений и длительность у больных зссенциальний и ренальной гипертонией существенно не различаются.

5. Период отрицательного последействия чаще развивается у пациентов более молодого возраста, с меньшей длительностью гипертонии, более низким индексом массы тела и менее выраженными изменениями сердечно-сосудистой системы: нормальными показателями периферического сосудистого тонуса и размерами левого предсердия, меньшей выраженностью гипертрофии миокарда левого желудочка и более высокой фракцией выброса.

Практические рекомендации

1. При подборе гипотензивной терапии антагонистами кальция из группы дигид-ропиридинсв врачам необходимо учитывать возможность развития у больных периода отрицательного последействия.

2. Для выявлеши периода отрицательного последействия у больных артериальной гипертонией с высоким риском его развили целесообразно проводить острую лекарственную пробу с нифедипином, используя метод пальцевой реографии.

3. При назначении антагонистов кальция необходимо учитывать, что высокий риск развития периода отрицательного последействия существует у пациентов молодого возраста, с небольшой длительностью гипертонии, нормальным тонусом периферических сосудов, более низким индексом массы тела и гиперкинетическим типом кровообращения.

4. Для больных артериальной гипертонией с выраженным вегетативным дисбалансом назначение антагонистов кальция короткого действия нецелесообразно. Препаратом выбора для них является амлодипин, снижающий симпатическую активность и улучшающий состояние регуляторных механизмов.

5. К назначению антагонистов кальция необходимо подходить дифференцированно: у пациентов с высоким риском развития периода отрицательного последействия терапия нифедипином противопоказана. Препараты с длительностью действия до 12 часов (ниф'едипин-ретард) рекомендовано принимать не менее двух раз в сутки для предотвращения возможности развития данного периода.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Период отрицательного последействия при приеме нифедипина // Актуальные вопросы современной биологии и медицины: Сб. научных трудов.- Смоленск, 1997,-С. 35-36.

2. Период отрицательного последействия антагонистов кальция // Проблемы охраны здоровья населения: Матер, конференции, посвященной 10-летию образования акушерско-гинекологической службы 1-й клинической больницы г. Смоленска.- Смоленск, 1997.- С. 40-41.

3. Влияние нифедипина на вегетативные показатели сердечного ритма у больных артериальной гипертонией // Вестник Смоленской медицинской академии: Сб. научных трудов.- Смоленск, 1998,- С. 29-31.

4. Выявление периода отрицательного последействия антагонистов кальция и его особенности // Актуальные вопросы современной биологии и медицины: Сб. научных трудов,- Смоленск, 1998.- С. 18.

5. Значение кардиоинтервалографии в диагноститке функциональных нарушений сердечно-сосудистой системы // Роль физической культуры и спорта в оздоровлении молодежи: Тез. международной научно-практической конференции.- Смоленск, 1998,- С. 150-151. (в соавт. Денисова В. М.)

6. Влияние антагонистов кальция на вегетативный тонус и системную гемодинамику И Оптимизация и стандарты лечения заболеваний внутренних органов: Сб. научных трудов,- Смоленск, 1999,- С. 37-43.

Формат бумаги 60x84'/,6 Тираж 100 Заказ. 226 Печ. листов 1.о

Смоленская городская типография Индекс 214000, ул. Маршала Жукова, 16