Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинические особенности, патогенез и механизмы развития артериальной гипертезии у больных с тяжелыми и злокачественными ее формами

Направахрукописи

ОШНОКОВААлла Арсеновна

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ, ПАТОГЕНЕЗ И МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕЗИИ У БОЛЬНЫХ С ТЯЖЕЛЫМИ И ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЕЕ ФОРМАМИ

14.00.06 - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Российский Государственный Медицинский Университет Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Научныйруководител ь:

Доктор медицинских наук, профессор Люсов Виктор Алексеевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Гуревич Михаил Александрович

Доктор медицинских наук, профессор

Корочкин Иван Михайлович

Ведущееучреждение:

Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины МЗ РФ (Москва,110990, Петроверигский пер., д.Ю)

Защита диссертации состоится « ...»......2005г.

в____часов на заседании диссертационного совета К.208.072.01 в

ГОУ ВПО РГМУ Минздрава России по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГМУ. Автореферат разослан « ... »......2005г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Г.П.Арутюнов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальностьработы

Артериальная гипертензия остается до настоящего времени одной из самых распространенных форм сердечно-сосудистой патологии, причин инвалидизации и смертности населения в России и зарубежных странах. По данным эпидемиологических исследований в различных регионах России и стран СНГ центра профилактической медицины МЗ РФ распространенность АГ составляла в конце XX века, среди мужского населения в возрасте 20-54 лет - 23,6-26,9% [Константинов В.В. и соавт.2001]. В ряде развитых стран мира наблюдаются еще более высокие цифры распространенности заболевания.

На долю тяжелых, злокачественных и резистентных к гипотензивной терапии форм артериальной гипертензии приходится около 3-5% от общего их числа[в.Регега,1955;Г.Г.Арабидзе и соавт.1980].С этими формами АГ связан высокий риск развития у больных таких угрожающих жизни и инвалидизирующих человека осложнений, как инфаркт миокарда, острая левожелудочковая и почечная недостаточность, геморрагический инсульт, нарушения зрения [Е.Е.Гогин и соавт.1983;Е.Е.Гогин,1997;А.П.Голиков и соавт.2002].

Причины озлокачествления течения стабильно протекающей АГ у больных до настоящего времени мало изучены, а лечение таких форм заболевания является большой медицинской проблемой.

В связи с этим целью настоящего исследования явилось изучение клинических и патогенетических особенностей развития и прогрессирования тяжелой и злокачественной артериальной гипертензии.

Задачи исследования:

1. Оценить роль основных причинных факторов в развитии синдрома артериальной гипертензии у больных с тяжелым и резистентным к терапии ее течением.

2. Исследовать у больных с артериальной гипертензией различной тяжести структуру и функцию почек с помощью инструментальных визуализирующих методов.

3. Оценить состояние центральной и внутрисердечной гемодинамики в зависимости от тяжести течения артериальной гипертензии и характер изменений сосудов глазного дна у таких больных.

4. Определить уровень выведения азотистых метаболитов и циклических нуклеотидов с мочой у больных с тяжелой артериальной гипертензией.

Научная новизна

В исследовании получены новые данные о связи тяжелых форм артериальных гипертензий с врожденными и приобретенными заболеваниями и поражениями почек, почечных сосудов, аорты и сахарным диабетом, которые могут быть выявлены при комплексной диагностике у подавляющего большинства больных. Наиболее часто тяжелой и злокачественной гипертензией осложняется течение заболевания у больных, имеющих две или три причины для повышения артериального давления, чаще всего нефрогенные и вазоренальные; эндокринные, нефрогенные и сосудистые и др.

Установлено, что тяжелое и злокачественное течение приобретает гипертензия при формировании у больных гемодинамического типа с высоким периферическим сосудистым сопротивлением и выраженной ангиопатией сосудов глазного дна, с преобладанием выраженного спазма артерий. Такой вариант

гипертензии сочетается с высоким уровнем суточной экскреции циклического нуклида цГМФ, что может отражать недостаток синтеза эндотелием сосудов сопротивления веществ с сосудорасширяющей активностью, в том числе оксида азота.

Практическаязначимость

Работа имеет существенное практическое значение в том плане, что полученные в ней данные позволяют использовать в широкой кардиологической и терапевтической практике для лечения больных с тяжелыми формами артериальных гипертензий методы патогенетической коррекции выявленных заболеваний почек, почечных сосудов, аорты, сахарного диабета, поражений головного мозга, которые возможно диагностировать у большинства стационарных больных с помощью описанного комплекса инструментальных исследований. Наиболее перспективными при этом могут быть случаи со стенотическими поражениями и врожденными аномалиями развития почечных сосудов.

Полезным в работе практических врачей, при лечении синдрома тяжелой, резистентной к гипотензивным средствам артериальной гипертензии у таких больных могут оказаться методы восстановления чувствительности к гипотензивой терапии, путем воздействия на выявленный в работе механизм высокого сосудистого сопротивления кровотоку, при дополнительном введении вазодилятаторов из числа нитрат-содержащих препаратов, бета-адреноблокаторов с вазодилятирующей активностью, имеющих свойства стимуляции синтеза оксида азота в сосудистой стенке, простагландинов и их синтетических аналогов.

Основныеположения, выносимыеназащиту

Причины связанные с развитием тяжелой и злокачественной артериальной гипертензии - нефрогенные, вазоренальные,

сосудистые, эндокринные, нейрогенные - примерно идентичны тем, которые вызывают развитие менее тяжелых ее форм и могут быть идентифицированы с помощью комплексного клинико-инструментального-биохимического и гормонального обследования не менее чем у половины больных.

В основе тяжелого, резистентного к гипотензивной терапии характера течения артериальных гипертензий лежат в большинстве случаев механизмы и процессы, приводящие к повышению периферической сосудистой резистентности и выраженному ангиоспазму сосудов глазного дна.

Одним из механизмов высокой сосудистой резистентности может быть уменьшение выделения эндотелием в сосудах сопротивления эндогенных вазодилятирующих веществ - оксида азота и простациклина. Обнаруживаемое у больных с тяжелой гипертензией двукратное увеличение суточной экскреции циклического гуанозинмонофосфата - маркера синтеза оксида азота в эндотелиальных клетках - может свидетельствовать о недостаточном образовании в сосудистой стенке именно этого вазодилятатора.

Апробацияработы

Теоретические и практические положения диссертации внедрены в практическую деятельность кардиологических и терапевтических отделений 15 городской клинической больницы им. О.М.Филатова г. Москвы и преподавание основ кардиологии студентам 5 и 6 курсов на кафедре госпитальной терапии №1 лечебного факультета РГМУ, используются в тематике семинаров проводимых с ординаторами кафедры и слушателями ФПК. Основные положения диссертации доложены на научной конференции «Актуальные проблемы кардиологии», посвященной

20-летию Саратовского НИИ кардиологии (Саратов,2000 г.), на 6 конгрессе кардиологов Украины (Киев,2000 г.), на 10-й конференции Всероссийской Ассоциации по изучению артериальной гипертонии им. Г.Ф. Ланга - А.Л. Мясникова (Москва, 2002), на межрегиональной научно-практической конференции посвященной юбилею проф. Л.Г. Фоминой (Челябинск, 2003), на Российском Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2003).Результаты исследования опубликованы в 4 печатных работах.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа представлена на 124 страницах текста и состоит из введения, обзора литературы, глав материал и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение, выводов, практических рекомендаций, иллюстрирована 9 таблицами, 3 рисунками, клиническими примерами, список цитированной литературы содержит ссылки на работы 64 отечественных и 125 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование было проведено у 127 больных хронической АГ. В число больных АГ вошли 4 мужчин и 123 женщины в возрасте от 25 до 66 лет, в среднем 47,5+1,6 года.

Использовали классификацию ВОЗ и МОАГ (1999): нормальное АД - не превышающее значения 130/85 мм рт.ст. в условиях измерения АД в состоянии физического и психического покоя, в утренние часы, манжеткой достаточной ширины, замыкающей предплечье и имеющей высоту 14 см. Такой уровень АД был подтвержден тремя и более измерениями за 6 мес. наблюдения. Зоной повышенного нормального АД считали - АД

систолическое 130-139, диастолическое - 85-89 мм рт.ст. АГ 1 степени тяжести диагностировали у больных с систолическим АД 140-159, диастолическим - 90-99 мм рт.ст. К гипертензии 2 степени относили больных с уровнем систолического АД 160-179, диастолического - 100-109 мм рт.ст. Гипертензию 3 степени тяжести диагностировали при систолическом АД равном или превышающем 180, диастолическом - равном или превышающем ПО мм рт.ст. Критериями злокачественной, резистентной к гипотензивной терапии АГ считали случаи с уровнем сАД выше 200 мм рт.ст., дАД - выше 115 мм рт.ст., при регистрации такого уровня на фоне проводимой комплексной гипотензивной терапии не реже чем 3 раза за 30 дней наблюдения.

В первую группу включили 43 больных с АГ 1-11 ст., в том числе 2 мужчин и 41 женщину в возрасте от 25 до 66 лет, в среднем 48,3+1,7 года. Во 2 группу вошли 45 больных с АГ III ст., в том числе 2 мужчины и 43 женщины в возрасте от 34 до 65 лет, в среднем 49,5+1,3 года. В 3 группу был включен 41 больной с злокачественной, резистентной к гипотензивной терапии АГ, в том числе 1 мужчина и 40 женщин в возрасте от 32 до 66 лет (в среднем 48,3+1,4 года).

Для характеристики ожирения использовали классификацию ВОЗ (1998), в которой градации оцениваются по индексу Кегле (соотношение масса в кг/рост в м2). Индекс массы тела (ИМТ) 18,5 кг/м2 и менее - дефицит массы от 18,6 до 25 кг - норма, 25,1 - 30 кг/м2 - избыток массы тела (ожирение 0), 30,1-35 кг/м2 - ожирение 1,35,1- 40 кг/м2- ожирение 2, свыше 40 кг/м2 - ожирение 3.

В первой группе с ожирением было 25 больных, с нормальной массой тела - 15 и с дефицитом массы - 1 больная. Индивидуальные

показатели выраженности ожирения колебались от 26,3 до 39,2 кг/м2,составив в среднем 32,2+0,87 кг/м2.

В 1-й группе у 20 женщин (46,5%) был репродуктивный период жизни, у 18 - менопауза и у одной - период пременопаузы. В трех случаях наблюдалась симптоматика климактерического синдрома, две больные перенесли прежде операцию гистрэктомии. В 6 случаях диагностировалась миома матки, в одном - полипоз эндометрия. Из патологии яичников в этой группе чаще всего выявлялись кистомы, поликистоз - 5 случаев, хронический аднексит - 4 случая, которые в 2 случаях сопровождались дисфункцией яичников.

Из 43 женщин во второй группе у половины (22-х) был репродуктивный период жизни, у 21 - пре- и менопаузальный, в том числе у одной больной наблюдалась симптоматика климактерического синдрома с частыми «приливами» и повышением АД в этот период. Гистрэктомия ранее была выполнена у 4 женщин в группе. Наиболее частой формой патологии была миома матки - у 6 женщин. Аднексит, кистома яичников, сальпингоофорит были диагностированы у 4-х женщин.

В третьей группе больных со злокачественной АГ ожирением страдали 36 человек, не было признаков ожирения у 5 больных. В подгруппе больных с ожирением ИМТ колебался в пределах от 26,8 до 48 кг/м2,в среднем 35,6+1,56 кг/м2,что было на 3,4 кг больше, чем в 1 группе (р>0,05).

Из 40 женщин в III группе у 13(31,7%) был период менопаузы, у 3 - пременопауза, у 4-х - гистрэктомия в анамнезе и у 20(50%) -репродуктивный период. Симптоматика климактерического синдрома отмечалась у 3 женщин из группы. Заболевания гениталий в этой группе выявлялись несколько реже, чем у больных с легкой АГ: миома матки у одной больной (в 1-й группе - у 6), хронический

аднексит - у 1(4), поликистоз, кистома яичников - у 1(5),но дисфункция яичников чаще выявлялась у женщин со злокачественной АГ - у 4(2).

Исходный уровень АД в группе до лечения составлял в среднем сАД 231±4,8(от 180 до 300 мм рт.ст.), дАД - 129,4±4,0(от ПО до 160 мм рт.ст.). После проведения комбинированной гипотензивной терапии он снижался максимально до средних значений сАД - 147,3±2,3(от 120 до 170 мм рт.ст.), дАД -91,1±1,4(от 80 до 100 мм рт.ст.).

Гипотензивная терапия двумя препаратами проводилась у 6,тремя - у 21,четырьмя и более - у 6 больных. Применялись следующие группы препаратов: ингибиторы АПФ (каптоприл, капотен, эналаприл, прилазид, лизиноприл, престариум), центральные антиадренергические препараты (резерпин, допегит, моксонидин, эстулик), бета-адреноблокаторы (метопролол, анаприлин, обзидан, атенолол, коргард), альфа-адреноблокаторы (празозин, минипресс), блокаторы кальциевых каналов (коринфар, нифедипин, адалат, амлодипин, кальцигард), диуретики (гипотиазид, арифон, фуросемид, верошпирон), комплексные препараты (трирезид, кристепин, адельфан). Диуретическую терапию не применяли в комплексе гипотензивного лечения у 8 из 41 больного этой группы. У этих больных удавалось достигнуть максимального гипотензивного эффекта за счет комбинации 3-4 препаратов других групп. Полной нормализации АД не удалось достичь ни в одном случае. У 3-х больных за последние 7 дней лечения систолическое АД не превышало 160 мм рт.ст, у 5-ти не превышало 170 мм рт.ст., у 5-ти -180 мм рт.ст., у остальных 27-ми превышало эти значения, несмотря на комбинированную гипотензивную терапию, превышая значения сАД 220 мм рт.ст. - у 7-ми больных.

Критерии исключения. В исследование не включали больных артериальной гипертензией с ранее верифицированным диагнозом нефрогенной, вазоренальной, надпочечниковой гипертензии, клинически выраженным гипертиреозом, микседемой, коарктацией аорты выраженным отечным синдромом, декомпенсированной сердечной и почечной недостаточностью, тяжелым сахарным диабетом, кетоацидозом, с желтухой, печеночно-клеточной недостаточностью, декомпенсированным легочным сердцем, генерализованной формой псориаза.

Методы исследования

Исследование проводили на 2-3 день от момента поступления больного в стационар. В период до исследования у больных 1 группы гипотензивную терапию не назначали. У больных 2 и 3 группы с тяжелой и злокачественной АГ назначали стандартную терапию ингибиторами АПФ (эналаприл, периндоприл, лизиноприл) и диуретиком гипотиазидом в дозе 25-50 мг ежедневно.

Эхокардиографию у больных артериальной гипертензией выполняли на аппарате «Acuson-128XP» фирмы «Acuson Corporation» (USA) в двухмерном и М-модальном режимах. Систолическую функцию левого желудочка оценивали в В-режиме по методу Simpson. Проведено всего 72 исследования.

Тетраполярную реографию выполняли по методике Kubicek W.et al. [1970] в модификации Пушкаря Ю.Т.и соавт. [1977,1986] на тетраполярном реографе РПГ 2-02 (Россия). Регистрацию кривых реограммы проводили на поликардиографе 6 NEK-401 (Германия). Одновременно регистрировали основные и дифференцированные грудные реограммы, ЭКГ и ФКГ.

Всего исследование выполнено у 59 больных.

Комплексное исследование функции и структуры органов МВС, которое включало исследование мочи и мочевого осадка, анализ по Нечипоренко, Зимницкому, почечное выведение и клиренс эндогенного креатинина. В комплексе эти исследования были выполнены у 122 больных

Инструментальная диагностика включала ультразвуковое исследование почек и органов МВС, динамическую сцинтиграфию почек, статическую сцинтиграфию почек, экскреторную урографию, по показаниям - компьютерную томографию надпочечников и ангиографию сосудов почек. Динамическую сцинтиграфию почек и радионуклидную ангиографию проводили на сцинтилляционной гамма-камере «МБ 9200», «Гамма», Венгрия. В качестве индикатора использовали препарат ДТПА-технеций-99т.

Всего данным методом исследовали 106 больных.

Статическую сцинтиграфию почек проводили с использованием препарата "Тс-DMSA (димеркапто-янтарная кислота) ТСК-12.

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) оценивали с помощью клиренса эндогенного креатинина. Определяли концентрацию креатинина в плазме крови и в суточной моче с помощью цветной реакции Яффе со щелочным пикратом спектрофотометрическим методом. Всего было проведено 274 определений СКФ.

Исследование суточной экскреции циклических нуклеотидов выполняли радиоиммунным методом. Использовали стандартные наборы реагентов типа «Cyclic AMP» и «Cyclic GMP» производства Пражского (Чехия) института радионуклидных исследований. Всего было проведено 208 определений концентрации цАМФ и 223 цГМФ.

Все результаты исследования были обработаны статистически с помощью пакета компьютерных программ «Excel» и «Statgraphics» (версия 2.6). Для сравнения непрерывных переменных использовали «t-критерий» Стьюдента. Для оценки признака характеризующего частоту явления - применяли критерий хи-квадрат или точный тест Фишера. Сравнение величин с негауссовским распределением проводили с помощью «U-критерия» Манна-Уитни. Достоверными считали различия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По результатам исследований нам удалось выделить следующие группы причин хронической АГ у исследованных больных с тяжелым и злокачественным ее течением: доказанные -при воздействии на которые удавалось добиться устойчивого гипотензивного эффекта без медикаментозной терапии или при ее сокращении по объему принимаемых препаратов в два или более раза (2 больных), возможные - при выявлении классифицируемой хронической патологии тех органов (почки, сосуды, эндокринные железы), повреждение которых связано с развитием симптоматических АГ(19 больных) и предполагаемые - при выявлении неклассифицируемого повреждения или дисфункции названных органов (18 больных). Еще у двух больных конкретного заболевания, которое можно было бы трактовать как причину хронической АГ, выявить после комплексного клинического и инструментально-биохимического исследования не удалось (табл. 1). В группу с доказанными причинами формирования хронических АГ нами были включены два случая вазоренальных поражений.

Таблица 1

Распределение 41 больного с тяжелой и злокачественной гипертензией в зависимости от установленных при исследовании причин ее развития

Подгруппы больных и характеристика причин развития Число

гипертензии случаев

I. С доказанными причинами АГ: 2

1.Женщина 35 лет. Злокачественная АГ. 1

Диагноз: вазоренальная гипертензия.

Атеросклеротический стеноз левой и правой почечной

артерий. Ложная аневризма правой бедренной артерии.

Оперативное лечение:

Пластика левой почечной артерии.

Резекция правой почечной артерии с ее реимплантацией

в аорту.

Вскрытие ложной аневризмы правой бедренной артерии.

2. Женщина 34 года. Злокачественная АГ. 1

Диагноз: вазоренальная гипертензия.

Стеноз левой почечной артерии. Нефроптоз справа с

уменьшением действующей паренхимы почки.

Операции:

№1. Пластика левой почечной артерии.

№2. Правосторонняя нефропексия.

№3. Правосторонняя нефрэктомия.

II. С возможными причинами АГ (в том числе в 19

сочетании с ожирением III ст. - 4 случая, сахарным

диабетом легкого и средне-тяжелого течения - 4

случая):

Хронический пиелонефрит двухсторонний, 8

в т.ч. в сочетании с

- подковообразной аномалией развития почки 1

- нефроптозом 1

- кистами почек 2

Хронический пиелонефрит односторонний 3

в т.ч. в сочетании с

- нефропатией беременности и эклампсией, 1

- добавочными артериями к полюсу почки, 1

- микроаденомой гипофиза, гиперпролактинемией, 1

длительным анамнезом лечения половыми

гормонами и ожирением П1 ст.

Продолжение табл. 1

Мочекаменная болезнь в т.ч. в сочетании с -добавочными артериями к полюсу почки 3 1

Геморрагический васкулит с поражением почек 1

Стриктура прилоханочного сегмента мочеточника с нарушением пассажа мочи 1

Вазоренальная гипертензия: сдавление правой почечной артерии. Гиперплазия правого надпочечника. Операция: декомпрессия правой почечной артерии. Удаление правого надпочечника. 1

Гемодинамическая гипертензия: девиация брюшной аорты и бедренных артерий с нарушением почечного кровотока и азотовыведения 1

Сахарный диабет 1 типа с развитием нефросклероза и хронической почечной недостаточности 1

III. С предполагаемыми нефрогенными причинами АГ 18

Неидентифицированные поражения почек:

- с нарушениями секреторной и экскреторной функций двух почек 6

- с нарушением экскреторной функции двух почек 4

- с нарушением экскреторной функции одной почки 1

- с уменьшением объема действующей паренхимы одной почки 3

- с нефункционирующей почкой 1

- с аномалией развития почечного синуса 1

- с нефроптозом одной почки более 6 см 2

1У.Без установленых причин АГ: 2

1. Женщина 53 лет, злокачественная АГ. Нефропатия двух случаев беременности (изменения в моче, отечный синдром). Наследственная отягощенность по АГ по женской линии (мать, сестры). Выявлено: удвоение левой почки, снижение скорости клубочковой фильтрации. Симптоматика климактерического синдрома. 1

2. Женщина 49 лет. Тяжелое течение АГ. Наследственная отягощенность по женской линии (мать). Ожирение I ст. Сахарный диабет легкое течение. Климактерический синдром. 1

В следующую подгруппу нами были включены данные о 19 больных, у которых были выявлены заболевания (нозологические формы) расцениваемые нами как возможные причины имеющихся у них АГ. Наиболее часто при этом диагностировались заболевания почек и органов мочевыводящей системы: хронический пиелонефрит - 11 случаев, в том числе односторонний - 3 случая, мочекаменная болезнь - 3 случая, нефроптоз более 6 см - 2 случая, кисты почек- 2 случая, по одному случаю - стриктура прилоханочного сегмента мочеточника с нарушением пассажа мочи и аномалия развития почек (подковообразная почка с нарушениями кровоснабжения и пассажа мочи).

У 18 других больных по результатам исследования были выявлены изменения органов и систем, которые предположительно можно связать с развитием АГ. К таковым относились в основном этиологически не идентифицированные почечные поражения и заболевания, в том числе приведшие к тяжелым нарушениям поглотительно-выделительной функции почек с нарушением секреторной и экскреторной фазы двух почек (6 случаев), только экскреторной функции двух почек (4 случая), только экскреторной функции одной почки (1 случай), с уменьшением объема действующей паренхимы одной почки (3 случая), с наличием нефункционирующей(1 случай) и сморщенной(1 случай) почек, с нефроптозом 6 см и более(2 случая), с аномальным развитием почечного синуса (1 случай), в сочетании с сахарным диабетом легкого (2 случая) и средне-тяжелого течения (2 случая), с ожирением III степени (4 случая), с признаками тяжелого атеросклероза и кальциноза абдоминального и грудного отделов аорты (1 случай).

В двух случаях из 41 наблюдения видимых причин ЗАГ выявить не удалось.

Таким образом, проведенный анализ возможных причин и механизмов развития АГ у больных в группе с тяжелым и злокачественным ее течением, позволил установить, что доминирующей причиной, видимо, являются заболевания почек и органов мочевыводящей системы, реже вазоренальные изменения, формы эндокринной патологии, в том числе сахарный диабет, поражения аорты и крупных ее ветвей, реже неврогенные факторы. Самую небольшую группу составляют больные с такими формами ЗАГ, при которых не удается выявить нефрогенных, сосудистых, эндокринных причин, что вынуждает врача останавливаться на концепции АГ неустановленной этиологии (гипертонической болезни).

В различных по тяжести гипертензии группах больных средний индекс массы тела был самым высоким в группе III был в среднем на 9,5% выше, чем в группе I (р>0,1).Частота ожирения высоких градаций, свыше 40 кг/м2 была существенно и достоверно выше в группе больных со ЗАГ - 26,8%,против 2,3% в группе с легкой и 4,4% в группе больных со средне-тяжелой АГ (р<0,03,р<0,05,соответственно). Из 11 больных с таким ожирением у 5-ти отмечались нарушения углеводного обмена -гипергликемия и сахарный диабет. Показатели отражающие частоту наследственной отягощенности по АГ была выше в группе Ш,как по мужской - на 20%,так и по женской линии - на 16,1%,суммарно различие достоверно (р<0,02).

По результатам эхокардиографического исследования отмечалась выраженная тенденция к увеличению случаев выявления признаков гипертрофии левого желудочка сердца от группы

больных с легкой до группы с ЗАГ, так в группе I таких случаев было 6, в группе II - 13, а в группе III - 21. В основном выявлялись признаки симметричной гипертрофии ЛЖ, значительно реже ассиметричной, в том числе задней стенки - 2 случая и межжелудочковой перегородки - 2 случая, в том числе 3 случая с обструкцией выносящего тракта ЛЖ.

Частота выявления дислипопротеидемий, оцениваемая по уровню общего холестерина и триглицеридов в плазме крови существенно и достоверно не отличалась в группах, составив от 39,3% - в группе с легкой АГ до 45,2% в группах II и Ш.При этом уровень холестерина был в среднем наиболее высоким в группе с тяжелой АГ, превышая средние значения группы с легкой АГ на 0,97 ммоль/л (р>0,05)

Самые значительные отличия между группами больных касались данных исследования сосудов глазного дна. Выраженное сужение артерий глазного дна типа ангиопатии Salus I-II наблюдалось у подавляющего большинства больных в группе с тяжелой АГ - у 85%,в группе со средне-тяжелой АГ этот показатель составлял 19,4% (р>0,001), то есть выявлялся в 4,4 раза реже, а в группе с легкой АГ не выявлялся совсем. Напротив, умеренное сужение артерий глазного дна выявлялось с наибольшей частотой в группе больных с легкой АГ - у 34,8% больных и не выявлялось в группе больных с тяжелой АГ.

Из эндокринных заболеваний наиболее значимыми были отличия в частоте выявления сахарного диабета, так легкая и средне-тяжелая его форма были диагностированы у 27,9% больных с тяжелой АГ и только у 2,3% больных в группе с АГ легкого течения (р>0,03).

Таким образом, проведенное сравнение позволило установить, что синдром тяжелой АГ имеет существенную связь с такими признаками изменения сердечно-сосудистой системы, как симметричная гипертрофия стенок левого желудочка, уплотнение аорты (выявляемые методом эхокардиографии), гипертрофия и перегрузка левого желудочка(методом электрокардиографии), выраженным сужением артерий глазного дна, в том числе с расширением вен (синдром Salus I-II степеней) и с таким эндокринным заболеванием как сахарный диабет легкого и средне-тяжелого течения. Напротив, частота изменений тотальной электрической активности сердца была существенно ниже при злокачественных формах гипертензий, по сравнению с больными имеющими легкое течение заболевания.

Согласно данным проводившейся по показаниям рентгеноконтрастной аортографии и селективной ангиографии почечных артерий аномалии развития и атеросклеротические стенозы почечных сосудов выявлялись во всех трех группах больных. Только в одном случае из 20 проведенных исследований не было выявлено патологии или врожденных аномалий развития почечных сосудов.

Суточное выведение циклических нуклеотидов с мочой было изучено у 39 больных в группе с легкой и умеренной АГ, у 30 с тяжелой АГ и у 31 больного со злокачественной АГ (табл.2). По литературным сведениям, уровень циклических нуклеотидов в плазме крови в суточной моче отражает активность метаболизма внутриклеточного кальция и одновременно интенсивность взаимодействия простациклина (через цАМФ) и оксида азота (через цГМФ) с эндотелием сосудов [Giindling K.K.et а1.1994;Северина И.С.1998;Волин М.С. и соавт.1998].

Таблица 2

Уровень суточной экскреции с мочой циклических нуклеотвдов у больных с различной тяжестью артериальной гипертензии (М±т и пределы колебаний)

Группы больных и число Показатели

исследований цАМФ (пмоль/сут) цГМФ (пмоль/сут) цАМФ/ цГМФ

1.АГ1-Пег. (а=39) 1,47±0,17 0,77±0,10 3,40±0,58

(0,34-5,0) (0,12-1,98) (0,14—13,4)

2.АГШ ст. (п=30) 1,27±0,12 1,10±0,19 2,64±0,59

(0,12-2,76) (0,10-4,42) (0,2-14,1)

3. ЗАГ(п=31) 1,54±0,28 1,53±0,37 3,67±1,33

(0,34-9,3) (0,10-8,3) (0,09-10)

Р1-2 >0,2 >0,1 >0,3

нд нд нд

Р2-3 >0,3 >0,2 >0,3

нд нд нд

Р1-3 >0,5 <0,05 >0,3

нд нд нд

Сокращения- цАМФ - циклический аденозин-монофосфат, цГМФ -циклический гуанин-монофосфат, нд - различие показателей недостоверно

При анализе средних значений экскреции двух циклических нуклеотидов с мочой в данном исследовании не было выявлено существенной связи между уровнем цАМФ и тяжестью АГ. По данным исследования суточной экскреции цГМФ выявлялась отчетливая зависимость показателя от тяжести АГ. В группе с

тяжелой АГ показатель был в 2 раза выше, чем в группе с легкой АГ - на 49,7% (р<0,05) и на 28% выше, чем в группе со средне-тяжелой АГ (р>0,2), то есть средние значения показателя значимо увеличивались от группы с легкой до группы с максимальной тяжестью АГ.

Таким образом, проведенное исследование позволило установить, что патологические изменения мочевого осадка и нарушения поглотительно-выделительной функции двух почек существенно чаще выявляются у больных с тяжелой АГ, напротив явления нефроптоза у больных с легкой АГ. Вазоренальные поражения и изменения с нарушениями кровообращения в почках различной выраженности диагностируются у больных независимо от тяжести течения артериальной гипертензии. Суточный уровень выведения циклического нуклеотида цГМФ с мочой существенно связан с тяжестью течения АГ и максимален в группе больных с тяжелой гипертензией.

Проведенное исследование позволило установить, что заболевания органов и систем, предположительно связанные с синдромом артериальной гипертензии, у больных с ее тяжелыми и злокачественными формами примерно идентичны тем, которые выявляются у больных с вариантам АГ протекающими относительно доброкачественно и имеющими хорошую чувствительность к гипотензивной терапии. Примерно сходным с данными других исследователей является и перечень заболеваний и нозологий имеющих значение в развитии таких АГ, и частота их диагностики. Как и другие авторы [Е.Е.Гогин, 1997; Г.ГАрабидзе и соавт.1980; АМ.Вихерт и соавт.1978], мы можем назвать их в порядке убывания частоты: ренопаренхиматозные, вазоренальные, эндокринные, сосудистые, неврогенные. Сравнение с семиотикой заболеваний по

возможным причинам АГ в других группах больных, с более легким течением гипертензии, не позволило нам выявить существенных отличий от группы с тяжелой АГ - частота нефрогенных, вазоренальных и других причин была в сравниваемых группах примерно сходной. Из сказанного можно сделать вывод, что различие в тяжести течения АГ у исследованных нами больных может быть связано с двумя основными группами факторов -гемодинамическими и медикаментозными.

По данным исследователей вопроса, изменения гемодинамики у больных со стойкой тяжелой АГ происходят преимущественно за счет изменения функции сосудов сопротивления (артериол) и наличия сосудистых осложнений [ХП.Дастан.1980].В результате прогрессирования заболевания у больных с тяжелой АГ увеличивается общее периферическое сосудистое сопротивление кровотоку и уменьшается объем внутрисосудистой жидкости. Объем плазмы крови при этом коррелирует с устойчивостью повышенного диастолического АД [Тагая ЯСе а1.1969;Е.М Евсиков,1994].

Согласно другой концепции развития тяжелой АГ, предложенной X. Орт и соавт. [1977], основной причиной формирования резистентности к гипотензивной терапии у больных с хронической АГ является расширение внутрисосудистого объема жидкости в результате почечной дисфункции или увеличения в системном кровотоке концентрации стероидов с натрий-задерживающими свойствами. По этой причине в большинстве международных рекомендаций по лечению АГ неназначение больным с тяжелой АГ диуретических препаратов расценивается, как одна из основных причин развития резистентности к гипотензивной терапии [ДАТ 1,2000,08 1999^«0].

По данным исследования показателей центральной гемодинамики, выполненных в настоящем исследовании у 12 больных методом радиокардиографии и у 23 методом эхографии, мы не выявили ни одного случая вариантов гемодинамики с высоким сердечным выбросом - свыше 4,5 л/мин. Так, максимальные значения сердечного индекса (минутный объем сердца в расчете на 1 м2 поверхности тела) у больных в группе не превышали 4,3 л/м2.В методической литературе принято считать, что величина сердечного индекса выше 4,5 л/мин является критерием гиперкинетической гемоциркуляции [В.М.Боголюбов, 1975]. Напротив, ни у одного больного этой группы значения показателя общего периферического сопротивления кровотоку не были ниже 1300 дин/сек/см'5, при нормальных значениях не выше 1200 дин/сек/см"5.

Тем самым, данные настоящего исследования позволяют считать, что при всем разнообразии этиологических вариантов тяжелой и злокачественной АГ, механизм поддержания АД на высоком уровне связан со значительным повышением тонуса сосудов сопротивления, независимо от того, чем он вызван первоначально - заболеванием почек, стенозированием почечных артерий, нарушением кровоснабжения почек в связи с аномальным развитием почечной артерии, нарушением прохождения крови по абдоминальной аорте, сосудистыми поражениями мелких и магистральных сосудов при сахарном диабете и т.д.

Такую закономерность гемодинамических изменений при тяжелой и злокачественной АГ отметили ранее и другие авторы, при хроническом пиелонефрите [Frohlich E.D.et al. 1971], при вазоренальной АГ [Ulrych Met al. 1969; Frohlich E.D.et al. 1967], у больных с хронической почечной недостаточностью во время гемодиализа [Onesti G.et al. 1975].

Как и результаты работ других авторов, данное исследование позволило установить, что одним из условий развития тяжелой АГ является сочетание заболеваний и поражений, таких как нефрогенные, сосудистые, метаболические (ожирение и дислипо-протеидемия) и эндокринные факторы (сахарный диабет, опухоли гипофиза, надпочечников, климактерический синдром).

При этом почечный фактор, возможно, являлся одним из основных в развитии и патогенезе АГ различной тяжести. Доля больных без верифицированных признаков поражения почек и нарушения их функции была в настоящем исследовании сравнительно мала и не превышала в группе с тяжелым и злокачественным течением АГ 8%,в группе с легким течением -20%.

Сходную статистику выявления нефрогенных и вазоренальных причин тяжелой АГ приводят практически все исследователи проблемы [Г.Г.Арабидзе и соавт.1980;А.М.Вихерт и ОАКоздоба, 1980; Laгagh ГН. й а1.1960; 1973; Е.Е.Гогин,1997; ДАТ 1,2000].

Анализируя данные по исследованию изменений функции и структуры почек и органов МВС у больных с различной тяжестью АГ с помощью инструментальных методов мы пришли к выводу, что у них не наблюдается существенных структурных различий по семиотике выявляемых поражений. При оценке характера патологии и выраженности нарушений функции почек в данном исследовании было отмечено, что самыми значимыми были различия в частоте выявления нарушений поглотительно-выделительной функции почек по данным методов ренорадиографии и динамической сцинтиграфии почек. Частота случаев гипертензии без нарушения этой функции была в 2,1-3,4 раза меньшей в группе больных с тяжелой АГ, по сравнению с группами больных легкой и средне-

тяжелой АГ. При этом признаки поражения и нарушения функции двух почек выявлялись достоверно чаще, в 1,6-1,8 раза, у больных с тяжелой АГ. Тем самым данные настоящего исследования свидетельствуют о том, что степень нарушения поглотительно-выделительной функции почек является одним из существенных факторов в развитии синдрома тяжелой и злокачественной АГ.

Нами были изучены параметры выведения с мочой циклических нуклеотидов цАМФ и цГМФ, которые как считается, являются посредниками в стимуляции выделения сосудистым эндотелием вазоактивных субстанций, в том числе простациклина и оксида азота. Выраженные изменения - увеличение экскреции цГМФ, в два раза превышавшие показатели больных с легкой гипертензией, были выявлены в группе с тяжелым и злокачественным течением АГ, при этом, отличия в выделении цАМФ были в группах минимальными,то есть мало связанными с тяжестью АГ. Из чего нами делается предположение, что выявленные изменения в выделении циклического нуклеотида цГМФ могут отражать снижение способности сосудистого эндотелия у больных с тяжелой АГ синтезировать и выделять в кровоток такой мощный вазоактивный гормон как оксид азота.

Такое предположение совпадает с немногочисленными данными работ авторов изучавших уровень вазоактивных веществ у больных с злокачественным течением АГ, резистентным к гипотензивной терапии. У них отмечалось значительное изменение в соотношении концентрации тромбоксана и простациклина в венозной крови, которое возвращалось к норме на фоне плазмофереза и экстракорпоральной гемосорбции [В.В.Трусов и соавт.,1995;ИАШевченко и соавт.1995].

Из полученных данных мы делаем вывод, что у больных с тяжелой АГ преобладает такой тип гемодинамики, который характеризуется значительным повышением общего периферического сосудистого сопротивления кровотоку. Возможно, что в его основе лежат процессы, приводящие к повышению тонуса сосудов сопротивления или к их структурной перестройке для начальных стадий сахарного диабета [Schmitz A. 1997].

Таким образом, проведенное исследование позволило установить, что синдром высокой артериальной гипертензии у подавляющего большинства исследованных больных сочетается с разнообразными почечными, вазоренальными, сосудистыми, неврологическими и эндокринными заболеваниями в различных сочетаниях, которые могут быть причиной хронического повышения АД и устойчивости к проводимой гипотензивной терапии. По частоте выявляемости нефрогенные и вазоренальные возможные причины тяжелой АГ занимают первое место. Идентификация этих поражений возможна только при комплексном клинико-биохимическом и инструментальном исследовании. Четкие доказательства наличия связи патогенеза гипертензии с выявленным заболеванием получены только для части больных с вазоренальной гипертензией, которым была выполнена хирургическая коррекция стеноза почечной артерии. Для подавляющего большинства случаев тяжелой АГ не представляется возможным получить прямые доказательства связи их гипертензии с наличием того или иного заболевания. Верификация причин АГ у таких больных затрудняется тем обстоятельством, что у большинства из них имеется сочетание нескольких заболеваний и патогенных факторов способных вызвать развитие хронической гипертензии. В развитии самых тяжелых (злокачественных) форм

АГ наибольшее значение имеют сосудистые, в первую очередь реноваскулярные поражения. Гемодинамические характеристики большинства больных с тяжелой АГ связаны с повышением сосудистого периферического сопротивления кровотоку и ангиоспастическими изменениями артерий глазного дна. Для больных с тяжелой АГ характерно значительное повышение суточного выведения циклического нуклеотида цГМФ, что может отражать сниженную секрецию в их сосудистом эндотелии мощного эндогенного вазодилятатора оксида азота. Данные патогенетические изменения в организме больных обуславливают необходимость применения многокомпонентной гипотензивной терапии препаратами с различными механизмами действия.

ВЫВОДЫ

1. Больные со злокачественным течением хронической гипертензии отличаются от пациентов с более легкими формами заболевания одновременным сочетанием таких приобретенных и врожденных заболеваний и дисфункций, как нефрогенные, вазоренальные, сосудистые, эндокринно-метаболические и нейрогенные. Наиболее часто, по результатам комплексного клинико-инструментального и биохимического обследования, у них выявляется сочетание почечных поражений с эндокринно-метаболическими, в том числе с ожирением и сахарным диабетом. У четверти больных с тяжелой гипертензией эти изменения протекают с декомпенсацией выделения азота и концентрирования мочи почками.

2. Основным типом изменений гемодинамики у больных с тяжелой гипертензией является увеличение общего сосудистого

периферического сопротивления кровотоку и снижение сердечного выброса, что является признаком формирования у них резистивного типа гемоциркуляции. Гипертрофия левого желудочка выявляется при инструментальном исследовании у всех больных с тяжелой гипертензией и носит, в основном, симметричный характер. Основным типом изменений сосудов глазного дна у таких больных является генерализованный спазм артерий и расширение вен, но не ангиосклероз.

3. Частота всех видов изменений трофики миокарда, нарушений сердечного ритма и проводимости у таких больных, по данным ЭКГ-диагностики, не превышает параметров в группах с более легким течением гипертензии, кроме вариантов с тотальным снижением электрической активности миокарда (низковольтажная ЭКГ), который при тяжелой гипертензии встречается значительно реже, что, видимо, отражает существенную роль сохранной электрической активности сердца в поддержании высокого артериального давления.

4. При тяжелом течении артериальной гипертензии суточная экскреция циклического нуклеотида гуанозин монофосфата (цГМФ) в два раза выше, чем у больных с легкой гипертензией, что может быть проявлением сниженного образования в клетках сосудистого эндотелия таких вазоактивных веществ, как оксид азота и простациклин, маркером которого являются циклические монофосфаты.

5. Суточное выведение таких азотистых веществ, как мочевина и креатинин, а также скорость клубочковой фильтрации и процент канальцевой реабсорбции воды существенно не различаются в группах больных с тяжелой и легкой гипертензией, что свидетельствует о малой значимости нарушений почечного

азотовыделения в развитии синдрома тяжелой артериальной гипертензии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Тяжелое и злокачественное течение хронической артериальной гипертензии, резистентное к гипотензивной терапии, требует проведения комплексного клинико-инструментального исследования для уточнения основных механизмов заболевания, что позволяет выбрать тактику патогенетической терапии и хирургической коррекции заболеваний. Основными формами патологии у таких больных являются нефрогенные, вазоренальные и сосудистые в различных комбинациях с метаболическими и эндокринными нарушениями. Комплексное исследование больных с диагнозом тяжелая форма гипертонической болезни (эссенциальная гипертензия) должно включать оценку поглотительно-выделительной функции почек (методы динамическая сцинтиграфия почек, ренорадиография), исследование структуры почек и органов методом ультразвуковой томографии почек, при подозрении на блок мочеточника, его стриктуры и опухоли по данным УЗИ, следует решить вопрос о применении экскреторной или ретроградной урографии. При признаках нарушения секреторной фазы почек следует дополнить исследование допплеровским методом оценки кровотока в почечных сосудах и абдоминальной аорте или рентгеноконтрастной аортографией с селективной ангиографией почечных артерий и вен. При отсутствии инструментальных признаков патологии почек, но наличии устойчивого мочевого синдрома или признаков микропротеинурии целесообразно

применение пункционной биопсии и морфологического исследования тканей почек.

2. Целесообразно включение в комплексную гипотензивную терапию больных со злокачественным и резистентным к терапии течением нитросодержащие препараты (тринитраты, мононитраты, нитропрусид натрия) и синтетические аналоги простагландина Е и простациклина (простенон, вазопростан).

3. Для определения показаний к терапии нитратами у больных с тяжелой артериальной гипертензией целесообразно определение радиоиммунологическим методом уровней циклических мононуклеотидов - цАМФ и цГМФ. Такую терапию более целесообразно назначать больным с уровнем цГМФ выше 4,5 пмоль/сутки.

ПУБЛИКАЦИИ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ

1. В.А. Люсов, Е.М. Евсиков, Ж.Б. Шапарова, А.А. Ошнокова. Спектр гормональных нарушений в организме женщин больных артериальной гипертензией страдающих коронарным атеросклерозом и ожирением//Тезисы работ Всероссийской научно-практической конференции «Современные возможности эффективной профилактики,диагностики и лечения артериальных гипертензий.-М.2001 .С.64

2. Евсиков Е.М., Люсов ВА, Байкова О.А., Ошнокова А.А., Магомедова А.А. Особенности воздействия ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента на диастолическую функцию левого желудочка у больных артериальной гипертензией при продолжительной гипотензивной терапии//Российский кардиологический журнал.-2002.-№2.-С,45-49

3. Евсиков Е.М., Люсов ВА, Байкова ОА, Ошнокова А.А., Магомедова А.А. Особенности воздействия на диастолическую функцию левого желудочка ингибиторов АПФ у больных артериальной гипертензией пожилого возраста при продолжительной гипотензивной терапии//Тезисы III Научно-практической конференции геронтологов Поволжья.-Пенза.-2002.-С.47

4. Евсиков Е.М., Люсов В.А., Байкова О.А., Ошнокова А.А., Магомедова А.А., Теплова Н.В. Артериальная гипертензия с избыточной массой тела. Роль почечных и электролитных факторов//Российский кардиологический журнал.- 2003 .-№1.-С. 1826

5. Евсиков Е.М., Люсов В.А., Байкова О.А., Ошнокова А.А., Магомедова А.А., Теплова Н.В. Характер нарушения функции и поражений почек у больных артериальной гипертензией с ожирением// Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2003.-№4.-С.41-49

6. Евсиков Е.М., Люсов В.А., Байкова О.А., Теплова Н.В., Магомедова А.А., Ошнокова А.А. Повреждения почек и нарушения их функции у больных артериальной гипертензией с ожирением//В сб. «Актуальные вопросы внутренних болезней».-Челябинск.-2003.-С.110

7. Люсов В.А., Байкова О.А., Ошнокова А.А., Магомедова А.А., Тебоева Р.Б., Евсиков Е.М. Изменения центральной и внутрисердечной гемодинамики у больных артериальной гипертензией с ожирением//Там же.-С.194

8. Теплова Н.В., Евсиков Е.М., Люсов В.А., Байкова О.А., Ошнокова А.А., Магомедова А.А. Характер повреждений и

нарушений функции почек у больных артериальной гипертензией с ожирением//Там же - С.311-312

9. Байкова ОА, Люсов ВА, Евсиков Е.М., Ошнокова А.А., Магомедова А.А. Характер изменений в уровне половых гормонов у женщин больных артериальной гипертензией с ожирением в различные периоды генеративной активности/Кардиология.-2004.-№3.-С.52-57

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ДАД - диастолическое артериальное давление

ЗАГ - злокачественная артериальная гипертония

ИМТ - индекс массы тела

ЛЖ - левый желудочек

МВС - мочевыводящая система

САД - систолическое артериальное давление

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФКГ - фонокардиография

ЭКГ - электрокардиография

Заказ № 341. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Ü V

Í..J