Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Клинические особенности нефрокардиального синдрома у больных сахарным диабетом 2 типа и пути их коррекции

На правах рукописи

ТИТОВА ОКСАНА ИГОРЕВНА

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ НЕФРОКАРДИАЛЬНОГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА И ПУТИ ИХ КОРРЕКЦИИ.

14 00 03 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003 166148

МОСКВА-2008

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава»

Научный руководитель

доктор медицинских наук, Демидова Татьяна Юльевна

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Гурьева Ирина Владимировна доктор медицинских наук, профессор Чазова Татьяна Евгеньевна

Ведущее учреждение: Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита диссертации состоится «4^»2008 года в 10 00 на заседании диссертационного совета Д 208 07105 при ГОУ ДПО «Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава» по адресу 123995, г Москва, ул Баррикадная, д 2/1

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ Д ПО РМАПО Росздрава (125445, г Москва, ул Беломорская, д 19)

Автореферат разослан «/^ »,^щ)^2008 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

Чудных С М

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ. Актуальность темы. Сахарный диабет (СД) 2 типа во всем мире достиг эпидемических уровней В настоящее время около 200 млн человек страдают СД [International Diabetes Federation Diabetes and Cardiovascular disease Time to Act Brussels, Belgium International Diabetes Federation, 2001] Согласно предположениям ученых, к 2025 году эта цифра составит не менее 300 млн [King H, Aubert RE &Herman WH, 1998] Приблизительно 90% от всей популяции больных СД составляют больные СД типа 2 и около 10% - больные СД типа 1 Поражение почек при СД 2 типа развивается у 30-60% больных Необходимо отметить, что эпидемиология диабетической нефропатии (ДН) при СД 2 типа менее изучена, чем при СД 1 типа, поскольку у больных с впервые диагностированным СД 2 типа уже в дебюте заболевания может выявиться микроальбуминурия (МАУ) - в 15 % случаев, протеинурия (ПУ) - 5-10%, хроническая почечная недостаточность (ХПН) - до 1% [Дедов И И , Шестакова M В , 2000]

Известно, что значительная часть больных с ДН не доживает до стадии уремии и погибает от инфаркта миокарда, инсульта, жизненно опасных аритмий Смертность от сердечно-сосудистых причин у больных с ДН на фоне СД 2 типа превышает средне-популяционную в 9 раз Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является основной причиной смерти больных находящихся на гемодиализе [Bruno R M, Gross J L, 2000 ], и даже минимальное повышение экскреции альбумина с мочой (ЭАМ) у больных СД является фактором риска развития ИБС и предиктором смерти от сердечно-сосудистых осложнений [Mattock MB , Barnes DJ, Viberti G et al, 1998] Прогностическое значение имеет не только величина альбуминурии, но и темпы прогрессирования ДН Так каждая стадия развития ДН несет в себе высокий риск прогрессирования сердечно-сосудистой патологии Скорость прогрессирования сердечно-сосудистой патологии возрастает в 2-3 раза на стадии МАУ, в 10 раз - на стадии ПУ и в 30 раз - на стадии ХПН [Шестакова MB, Александров А А, Ярек-Мартынова И Р, 2005]

В последние годы большой интерес у исследователей вызывает изучение роли почечных факторов в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых болезней Фокус исследователей сместился от изучения проблемы в фазе развернутой сердечнососудистой или почечной патологии (тяжелая сердечная и/или почечная недостаточность) на изучение роли минимальных изменений функционального состояния почек как сердечно-сосудистых факторов риска Накопленные данные свидетельствуют о

тесной, часто двухсторонней связи между функционированием почек и сердечнососудистой патологией Поражение почек при сердечно-сосудистых заболеваниях можно объединить в нефрокардиальный синдром Механизмы развития этого синдрома сложны и многообразны, но в их основе при СД 2 типа лежит нарушение чувствительности к инсулину (инсулинорезистентность), которое ведет за собой каскад метаболических и гемодинамических изменений, приводящих к тяжелому, иногда необратимому повреждению почек и сердечно-сосудистой системы у этих пациентов Таким образом, в настоящее время, в связи с ростом заболеваемости СД 2 типа представляется актуальным изучение особенностей нефрокардиального синдрома у больных СД 2 типа, начиная с минимальных его проявлений, и разработка возможных путей его коррекции, чему и будет посвящено настоящее исследование

Цель исследования оценить взаимосвязь нарушений функции почек с сердечнососудистыми заболеваниями у больных СД 2 типа с целью разработки путей их коррекции

Задачи исследования:

1 Изучить роль метаболических нарушений у больных СД 2 типа в развитии нефрокардиального синдрома

2 Оценить роль и место инсулинорезистентности в развитии нефрокардиального синдрома у больных С Д 2 тйпа

3 Установить взаимосвязь между показателями функционального состояния почек, сердечно-сосудистой системы и дисфункцией эндотелия у больных С Д 2 типа

4 Оценить функциональное состояние сердечно-сосудистой системы на разных стадиях диабетической нефропатии

5 Изучить состояние микроциркуляторного русла сердечной мышцы у больных СД 2 типа с нефрокардиальным синдромом

6 Оценить влияние тиазолидиндионов (пиоглитазона) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (телмисартана и валсартана) у больных СД 2 типа с различными стадиями ДН на функциональное состояние почек и сердечно-сосудистой системы

Научная новизна:

• В настоящей работе впервые проведен комплексный углубленный анализ механизмов развития нефрокардиального синдрома у пациентов с СД 2 типа Впервые доказана ключевая роль инсулинорезистентности и гиперинсулинемии в формировании и

прогрессировании нефрокардиального синдрома у пациентов СД 2 типа, четко обоснована необходимость их коррекции на всех стадиях заболевания

• Установлено, что на доклинической стадии диабетической нефропатии гиперинсулинемия и инсулинорезистентность напрямую изменяют функциональное состояние миокарда, а на стадии выраженной протеинурии функциональные отклонения переходят в серьезные структурные изменения миокарда

• Обоснована патогенетическая роль выраженной протеинурии в быстром прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний до терминальных стадий у пациентов с СД 2 типа и диабетической нефролатией, что проявлялось в злокачественном течении артериальной гипертензии, выраженной гипертрофией миокарда и существенным снижением его сократительной функции и микроциркуляции, тяжелой диастолической дисфункцией ЛЖ различного типа, грубыми нарушениями сосудодвигательной функции эндотелия

• Выявлена ведущая роль повышенного артериального давления, на ранних доклинических стадиях диабетической нефропатии, не только в прогрессировании в развитии патологии почек, но и в равной степени ГМЛЖ, диастолической дисфункции ЛЖ, усугублении эндотелиальной дисфункции

• Впервые у пациентов с СД 2 типа и нефрокардиальным синдромом для качественной оценки микроциркуляторных нарушений сердечной мышцы применялась плоскостная сцинтиграфия миокарда, что позволило диагностировать патологию на самых ранних этапах, а также проследить в динамике преимущества различных терапевтических подходов

• Впервые, опираясь на патогенетические механизмы развития и прогрессирования нефрокардиального синдрома, проводилось комплексное лечение больных СД 2 типа, включающее назначение группы тиазоллидиндионов (пиоглитазон) или блокаторов рецепторов ангиотензина П (волсартан, телмисартан) Была проведена всесторонняя оценка их эффективности и безопасности, аргументирована и доказана целесообразность применения обоих классов лекарственных средств на разных этапах нефрокардиального синдрома

• Представлены данные о кардиопротективном и нефропротективном действии блокаторов рецепторов ангиотензина II (волсартана, телмисартана) у пациентов с

тяжелыми и необратимыми изменениями почек, а также положительное влияние на углеводный и лшшдный обмены Практическая значимость:

• Результаты проведенного исследования доказывают необходимость раннего выявления патологии сердечно-сосудистой системы у больных СД 2 типа, уже на доклинических стадиях диабетической нефропатии с целью профилактики нефрокардиального синдрома Полученные данные позволяют рекомендовать проведение сцинтиграфии миокарда, поскольку это позволяет детально оценить микроциркуляцию миокарда, а также дает важнейшую информацию об эффективности проводимого лечения и прогнозе

• На этапе доклинических проявлений диабетической нефропатии при СД 2 типа обосновано назначение группы тиазолидиндионов (пиоглитазона), в то время как на стадиях явной протеинурией установлены преимущества применения блокаторов рецепторов ангиотензина П

• При наличии артериальной гиперетнзии у больных СД 2 типа, показано более раннее применение блокаторов рецепторов ангиотензина П (волсартан, телмисартан), с целью профилактики развития нефро-кардиального синдрома Препараты этой группы, также высоко эффективны и на стадии выраженных необратимых изменений в почках

• Полученные в рамках научной работы данные, дают все основания рекомендовать коррекцию инсулинорезистентности, препаратами группы тиазолидиндионов в клинической практике, и расценивать ее как мощный, самостоятельный метод профилактики и лечения нефрокардиального синдрома у больных СД 2 типа без ХПН

• Еще раз обоснована и аргументирована необходимость коррекции постпрандиальной гипергаикемии, дислипидемии и артериальной гипертензии на всех стадиях диабетической нефропатии, которые играют важную роль в прогрессировании ИКС у пациентов с СД 2 типа

Положения, выносимые на защиту:

1 Наиболее важными этиологическими факторами риска метаболического характера, способствующие формированию и прогрессированию нефрокардиального синдрома у пациентов с СД 2 типа являются шперинСулинемия, постпрандиальная гипергликемия, гипертриглицеридемия, уровень Апо-А и Апо-В белков крови Кроме того, ключевая роль в развитии синдрома отводится таким гемодинамическим параметрам, как артериального давления и ЭЗВД При этом гиперинсулинемия и инсулинорезистентность

напрямую связана с развитием сердечно-сосудистой патологии и в меньшей степени участвует в нарушении функции почек

2 Тяжесть кардиальных нарушений у пациентов с СД 2 типа и нефрокардиальным синдромом, проявлявшаяся выраженной гипертрофией миокарда, снижением его сократительной способности, нарушениями микроциркуляции и тяжелой диастолической дисфункцией, а также степень нарушения сосудодвигательной функции эндотелия зависели от выраженности и длительности протеинурии

3 На ранних доклинических стадиях нефрокардиального синдрома у пациентов с СД 2 типа коррекция инсулинорезистентности препаратами группы тиазолидиндионов (пиоглитазон) предотвращает прогрессирование компонентов синдрома, что проявлялось улучшением углеводного и липидного обмена, улучшением параметров периферической гемодинамики, улучшением ЭЗВД, улучшением микроциркуляции, диастолической функции миокарда и уменьшению микроальбуминурии

4 У пациентов с клинически выраженными стадиями нефрокардиального синдрома ключевую роль в прогрессировании патологии ССС и почек играет повышенное артериальное давление Эффективное снижение высокого артериального давления при применении блокаторов рецепторов ангиотензина П приводит к достоверному снижению протеинурии, улучшение эндотелиальной функции, уменьшение гипертрофии миокарда, улучшение диастолической функции ЛЖ и микроциркуляции в сердечной мышце, что при тяжелой патологии ССС и почек улучшает состояние больных и имеет важное прогностическое значение

Связь работы с научными программами, планами, темами. Диссертационная работа выполнена в рамках отраслевой научно-исследовательской программы «Последипломное образование медицинских кадров 2006-2009гг », выполняемой на кафедре эндокринологии и диабетологии ГОУ ДПО "Российской медицинской академии последипломного образования» Росздрава (государственная регистрация № 01200216501)

Личный вклад соискателя. Автор лично участвовала в отборе больных, проводила клинический осмотр пациентов для научного исследования, активно участвовала в их комплексном лабораторно-инструментальном обследовании, производила антропометрические измерения, оценивала эффективность проводимого лечения Интерпретация полученных результатов и их статистическая обработка также осуществлена автором

Внедрение результатов работы. используется в клинической практике эндокринологических отделений НУЗ ЦКБ№1 ОАО «РЖД» Материалы диссертационного исследования были внедрены в учебный процесс и использованы при чтении лекций и проведении практических занятий на циклах усовершенствования и профессиональной переподготовки врачей на кафедре эндокринологии и диабетологии ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава»

Адробадия работы. Апробация диссертации состоялась на конференции кафедры эндокринологии и диабетологии ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава», врачей эндокринологических отделений НУЗ Центральной клинической больницы №1 ОАО «РЖД» 04 07 2007 года

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 18 научных работ в отечественной печати, в том числе 3 статьи в ВАК рецензируемых журналах

Объем и структура диссеитадии Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, главы собственных наблюдений и результатов их обсуждения, заключения и выводов Библиографический указатель включает 150 ссылок (в т ч на 24 отечественные и 126 зарубежные публикации) Диссертация иллюстрирована 25 таблицами, 19 рисункам

Содержание работы

Материалы и методы исследования

Для изучения клинических особенностей нефрокардиального синдрома у больных СД 2 типа был отобран 51 пациент с сахарным диабетом 2 типа Основным критерием формирования группы больных СД 2 типа являлось наличие различных клинических стадий диабетической нефропатии (ДН) и поражения сердечно-сосудистой системы Средний возраст больных составил 5б,88±1,08 лет, средняя длительность СД в исследуемой группе составила 9,32±1,22 лет, АГ - 9,1±1,35 лет

Дизайн исследования' были выделены две группы пациентов В 1-ую группу вошли 24 пациента с СД 2 типа с микроальбуминурией от 20 мг/л до 100 мг/л Пациентам этой группы проводилось лечение пиоглитазоном (группа тиазолидиндиов) в течение 12 недель Пациентам отменялась сахароснижающая терапия на две недели, и, в последующем,

назначался пиоглитазон в дозе 15 мг в сутки, однократно Далее в зависимости от показателей гликемии доза титровалась до 30 мг в сутки. У пациентов (27 человек), составивших 2-ую группу с явной протеинуриекй, у которых отмечались более значимые и тяжелые нарушения со стороны почек (макропротеинурия и ХИН) и ССС В данной группе пациентам сахароснижающая терапия корректировалась только в начале исследования и в дальнейшем не менялась В дополнение к основному леченшо добавлялись гипотензивные препараты из группы блокаторов рецепторов к ангиотензину II (БРА) Применялись валсартан 160 мг или телмисартан 80 мг в сутки однократно Период активной терапии составил 24 недели

Степень компенсации углеводного обмена оценивали по уровню глюкозы в капиллярной крови натощак и через 2 часа после еды (постпрандиально) глюкозооксидазным методом и уровню гликозилированного гемоглобина (HbAlc) методом ионообменной хроматографии низкого давления на автоматическом анализаторе DiaSTAT фирмы Bio-Rad (США)

Для анализа лшшдного метаболизма проводилась развернутая липидограмма с определением Апо-белкового профиля по стандартной методике на анализаторе Metrolab 2300 Концентрацию ХС-ЛПОНП и ЛПНП определяли по формуле Фридвальда ХС-ЛПОНП = ТГ/2,2(ммоль/л) ХС-ЛПНП= ОХС-ХС-ЛПВП-ХС-ЛПОНП Расчет индекса атерогенности производился по формуле, предложенной Климовым НА ИА=(ОХ-ХС ЛПВПУХС ЛПВП Рассчитывались также индексы риска ИБС соотношения ЛПНП/ЛПВП и ОХ/ЛПВП Уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) определяли натощак и постпрандиально в сыворотке венозной крови радиоиммунологическим методом с набором реактивов «Рио-ИНС-ПГ 125-1»(Белоруссия) ИР оценивали, используя малую математическую модель гомеостаза, с определением показателя HOMA-IR, рассчитываемого по формуле (инсулин натощак (мкед/мл)хглюкоза натощак (ммоль/л))/ 22,5 Нормальным считался показатель индекса НОМА-ГО. < 2,77

Для диагностики МАУ использовали тест - полоски "Микраль-тест" (фирмы "ROCH") для полуколичественного определения альбумина в моче Суточная протеинурия определялась сфелометрическим методом на биохимическом анализаторе «Abbot Spectrum» (фирма «Abbot Laboratories» США) Протеинурией считалась экскреция альбумина с мочой за сутки более 300 мг Определение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Cockroft & Gauly [88*(140-возраст годы)*масса тела,

кг] / уровнь креатинина сыворотки крови, мкмоль/л * 72 для женщин результат уменьшают на 15% умножается на 0 85)

Для оценки системного АД проводилось СМАД с использованием систем «ДОН» МД-01(ЗАО Медиком, г Москва) по стандартной методике в течение 24-36 часов

Всем пациентам проводили ультразвуковое исследование плечевой артерии на фоне теста реактивной гиперемии по стандартной, предложенной D Celermajer и соавт, методике Для получения изображения плечевой артерии и измерения ее диаметра использовали ультразвуковую систему "Sonas 4500" (Philips, USA), датчик 7-11 МГц Исследование функции эндотелия на плечевой артерии и взятие крови для биохимического анализа проводили в этот же день, в утренние часы

Морфофункциональное состояние левого желудочка оценивали по данным Эхо-КГ с доплеровским анализом трансмитрального кровотока на аппарате "Sonas 4500" (Philips, USA)

Для оценки микроциркуляции сердечной мышцы проводилась плоскостная перфузионная сцинтиграфия миокарда (ПСМ) в покое Перфузионная сцинтиграфия миокарда проводилась в отделении радионуклидных исследований на оснащенной параллельным высокочувствительным коллиматором гамма-камере "МБ-9100 " фирмы "Гамма" (Вешрия) с регистрацией изображения на компьютере Сцинтиграммы обрабатывались качественно (визуально) и количественно с помощью математической программы «Сцшшшро» на компьютере фирмы «Нр» (США) Выделяли сегменты с хорошим (100-76% от максимально возможного), удовлетворительным (75-51%), сниженным (50-26%) и плохим (25-0%) накоплением РФП В норме процент площади миокарда, имеющий хорошую перфузию должен составлять 13-35%, удовлетворительную 40-55%, сниженную 25-35%, плохую 0-5%

Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с помощью пакетов прикладных программ Statistica 6 0 и Microsoft Exel 7 0, позволяющих проводить статистическую обработку организованных пользователем групп данных с использованием статистических критериев независящих от характера распределения - метода Wilcoxon и критерия хи-квадрат, а также традиционно используемый в биомедицинских исследованиях t-критерий Стьюдента для нормального распределения переменных Зависимость показателей оценивалась с использованием коэффициента корреляции -г Критический уровень значимости (р) при проверке полученных статистических данных

принимали меньше 0,05 Результаты представлены в виде М±т, где М - выборочное среднее, т. - ошибка средней

Результаты собственных исследований

1. Состояние углеводного и липидного обмена у больных СД 2 типа и НКС в зависимости от выраженности протеинурии Роль гиперинсулииемии в прогрессировании нефрокардиального синдрома.

Для изучения особенностей течения нефрокардиального синдрома на стадии протеинурии были выделены 2 группы пациентов 1 группа (N-24) - пациенты с микроальбуминурией и 2 группа (N-27) - пациенты с протеинурией

В обеих группах отмечались высокие цифры гликемии натощак, постпрандиально и гликозилированного гемоглобина Однако достоверно различался только уровень постпрандиальной гликемии Более высокие цифры гипергликемии после еды отмечалась во 2-ой группе 12,4±0,76 ммоль/л (А2Д4, р<0,05) (см таб №1), что указывает на важный вклад именно постпрандиальной гликемии в прогрессировании нефрокардиального синдрома у пациентов с СД 2 типа

Плохая компенсация углеводного обмена обусловлена наличием тканевой инсулинорезистентности в обеих группах Показатель инсулинорезистентности НОМА-Ш. превышал норму в обеих группах в 1-ой группе в 2,3 раза и составил б,56±0,91, во 2-ой группе в 5,2 раза - 14,57±2,62 и оказался достоверно выше чем в первой группе (Д8,01, р<0,001) Гиперинсулинемия натощак определялась во 2-ой группе 32,27±4,91 мкед/мл при норме 25 мкед/мл Постпрандиальная гиперинсулинемия отмечалась в обеих группах, причем с высокой степенью достоверности более высокие цифры постпрандиальной инсулинемии наблюдались во 2-ой группе 53Д±4,15 мкед/мл (Д25,32, р<0,001)

Таблица №1

Параметры углеводного обмена, в зависимости от уровня протеинурии

Параметры 1 группа (п=24) 2 группа (п=27) Р

Уровень гликемии натощак (ммояь/л 8,91+0,6 10,1±0,7 >0,05

Уровень гликемии п/пр (ммоль/л) 10,26±0,83 12,4±0,76* <0,05

Уровень НЬА1 с (%) 7,81±0,34 8,44±0,26 >0,05

ИРИ натощак мкЕд/мл 15,49±2,38 32,27±4,91* <0,01

ИРИ п/пр мкЕд/мл 27,78±4,42 53,1±4,15* <0,001

НОМА-ГО. 6,56±0,91 14,57±2,62* <0,01

*- достоверность различий

При корреляционном анализе в обеих группах были выявлены связи между показателями инсулинемии и различными параметрами сердечной деятельности Так в 1-ой группе определялась отрицательная корреляционная связь ФВ и инсулинемией натощак и постпрандиально г = <-> 0,47 р<0,05 и г = <->0,52 р<0,05 Также выявлена положительная связь между показателем характеризующим диастолическую функцию миокарда отношением E/A и инсулинемией натощак г = 0,47 р<0,05, посшрандиальной гиперинсулинемией г = 0,48 р<0,05 и индексом инсулинорезистентности HOMA-IR г = 0,52 р<0,05 Постпрандиальная гиперинсулинемия коррелировала с уровнем КСО г = 0,45 р<0,05 Во 2-ой группе пациентов отмечались связи со структурными показателями, отражающими гипертрофию миокарда Определялась прямая корреляционная связь уровня ИРИ натощак с величиной ЗСЛЖ г = 0,45 р<0,05, МЖП г = 0,5 р<0,05 Также определялась связь между индексом HOMA-IR и КДО г = <-> 0,45 р<0,05, КСО г = <->0,55 р<0>05

Мы установили выраженные изменения по атерогенному типу, в обеих группах больных Отмечается значимое повышение ОХС 6,2±0,22 ммоль/л и 6,38±0,32 ммоль/л и ЛПНП 3,97±0,17 ммоль/л и 4,16±0,23 ммоль/л Выраженная гшертриглицервдемия выявлена во 2-ой группе 2,93±0,43 ммоль/л, причем этот показатель достоверно отличался от уровня ТГ, зафиксированного в 1-ой группе Антиатерогенная фракция ЛПВП в обеих группах регистрировалась на уровне нижней границы нормы Несмотря на отсутствие явных отклонений от нормативных значений Апо-А и Апо-В липопротеинов были выявлены достоверные различия этих показателей в сравниваемых группах (см таб №2)

Таблица М2

Параметры липидного обмена в зависимости от уровня протеинурии

Параметры 1 группа (п=24) 2 группа (п=27) Р

Общий холестерин (ммоль/л) 6,2±0,22 6,38±0,32 >0,05

Холестерин ЛПВП (ммоль/л) 1,23+0,06 1,28*0,08 >0,05

Холестерин ЛПНП (ммоль/л) 3,97±0,17 4,16±0,23 >0,05

Триглицериды (ммоль/л) 1,78±0,18 2,93±0,43* <0,05

Апо-А (г/л) 1,78±0,07 1,39±0,09* <0,01

Апо-В (г/л) 0,99±0,04 1,34±0,11* <0,01

Индкс атерогенности по Климову Н 4,07+0,29 4,23±0Д9 >0,05

Риск ИБС по ОХ/ЛПВП 5,07+0,29 5,23+0,29 >0,05

Риск ИБС по ЛПНП/ЛПВП 3,39±0,24 3,41±0,21 >0,05

*- достоверность различий

2.Показателн СМАД у больных СД 2 типа и НКС в зависимости от выраженности протеинурин Роль артериальной гипертензии в нрогрессировании НКС.

При анализе данных СМАД было отмечено, что пациенты 2-ой группы достоверно отличались более высокими показателями САД в дневное время 139,57±2,95 мм ртст против 128,7±2,92 мм ртст (р<0,05) и ночные часы 132,81±4,02 мм ртст против 114,75±3,5 мм ртст (р<0,05), ДАД ночью 74,24±1,88 мм ртст против 68,85±1,63 мм ртст (р<0,05) Также больные группы с протеинурией характеризовались достоверно более высоким уровнем пульсового АД днем 59,05±2,45 мм рт ст (Д12,5, р<0,01) и ночью 58,33±3,15 мм ртст (Д11,9, р<0,01) Такой важный прогностический показатель как индекс нагрузки временем САД в дневные часы и ночью был значительно и достоверно выше у лиц 2-ой группы (см таб №3), причем ИВ днем был выше более чем в 1,5 раза, а ночью более чем в 2 раза

Анализируя вклад артериальной гипертензии в развитие нефро-кардиального синдрома на разных стадиях ДН, были выявлены следующие корреляционные связи в 1-ой группе Офисное САД и Г/КГ - г = 0,51 р<0,05, и МЖП - г = 0,47 р<0,05, ДАД в дневное время и МО - г = 0,56 р<0,05, и УО - г = 0,52 р<0,05, офисное ДАД и креатинин крови - г = 0,46 р<0,05, во 2 -ой группе стаж АГ и Е/А - г = 0,52 р<0,05, офисное САД и ЗСЛЖ - г = 0,4 р<0,05, ДАД в дневное время и МО - г = 0,52 р<0,05, индекс нагрузки временем ДАД в дневное время и МЖП - г = 0,46 р<0,05, офисное САД и креатинин крови - г = 0,77 р<0,001, и мочевина крови - г = 0,7 р<0,001, и СКФ - г = <-> 0,8 р<0,001, офисное ДАД и СКФ - г = <-> 0,43 р<0,05

Из полученных данных видно, что на ранних доклинических стадиях ДН артериальное давление в равной степени оказывает повреждающее действие на миокард и почки При присоединении протеинурин АД в большей степени негативно влияет на почечную функцию, о чем свидетельствует выявленная сильная корреляционная связь уровня АД с основными показателями, характеризующими функцию почек креатинин и мочевина крови, СКФ

Таблица №3.

Данные суточного мониторирования артериального давления у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от от степени нарушения функции почек,

Параметры 1 группа (п=24) 2 группа (п=27) Р

Дневные

САД среднее (мм рт ст) 128,7±2,92 139,57±2,95* <0,05

ДАД среднее (мм рт ст ) 82,2±1,37 80,52±1,79 >0,05

Пульсовое АД (мм рт ст) 46,55±2,37 59,05±2,45* <0,01

Индекс времени САД (%) 26,85±5,1 43,76±5,7* <0,05

Индекс времени ДАД (%) 23,1±3,97 22,95±4,73 >0,05

Ночные

САД среднее (мм рт ст ) 114,75±3,5 132,81±4,02* <0,05

ДАД среднее (мм рт ст ) 68,85± 1,63 74,24±1,88* <0,05

Пульсовое АД (мм рт ст ) 46,4±2,65 58,33±3,15* <0,01

Индекс времени САД (%) 33,0±7,38 68,9±7,02* <0,05

Индекс времени ДАД (%) 18,1±4,95 29,38±бД2 >0,05

*- достовеность различий

З.Показатели внутрисердечиой гемодинамики и состояние функции эндотелия у больных СД 2 типа и НКС в зависимости от выраженности протеинурии

Пациенты с протеинурией отличались достоверно большими показателями толщины ЗСЛЖ - 1,18*0,05 см (Д 0,68, р<0,001), толщины МЖП - 1,24±0,04 см (Д 0,24, р<0,001), ММЛЖ - 245,35±18,05 г (Д 89,15, р<0,001) и ИММЛЖ - 126,69±9,61 г/м2 (Д 47,5, р<0,001) Мы установили достоверную разницу сократительной функции миокарда в сравниваемых группах В группе с протеинурией фракция выброса (ФВ) была ниже нормального уровня и достоверно ниже величины, зафиксированной в 1-ой группе -54,10±2,25% против 62,15±1,74 (р<0,05) (см таб №4)

Среднее значение процента прироста диаметра плечевой артерии в группе без явной протеинурии оставалось нормальными 12,25±0,84%, при норме >10% Однако было выявлено, что недостаточный прирост диаметра плечевой артерии в период реактивной гиперемии в этой группе был зафиксирован у 30% пациентов В группе с явной протеинурией отмечалось значительное снижение процента прироста диаметра плечевой артерии, который в среднем составил 5,66±1,47 %, что достоверно ниже по сравнению с группой без протеинурии (р <0,001) Корреляционный анализ выявил прямую корреляционную связь ЭЗВД с величиной СКФ г = 0,54 р<0,01, а также обратную

зависимость между сосудодвигательиой функцией эндотелия и уровнем мочевины крови (г =<-> 0,58 р<0,01) и креатинина крови (г = 0,46 р<0,01)

Таблица №4

Показатели внутрисердечной гемодинамики у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от степени нарушения функции почек

Параметры 1 группа (п=24) 2 группа (п=27) Р

Фракция выброса (%) 62,15±1,74 54,10±2,25* <0,05

Е/А 0,96±0,05 1,01±0,13 >0,05

ГУКГ(с) 82,45±5,20 105,7±5,67* <0,01

Задняя стенка ЛЖ (см) 0,95±0,04 1,18±0,05* <0,001

МЖП(см) 1,02±0,04 1,24±0,04* <0,001

ММЛЖ (грамм) 15б,2±9,78 245,35±18,05* <0,001

ИММЛЖ (г/м2) 79,19±3,68 126,69±9,61* <0,001

КДО (мл) 87,77±7,77 118,57±11,52* <0,05

КСО (мл) 34,01±4,22 58,02±8,62* <0,02

УО (мл) 53,76±4,38 60,32±4,21 >0,05

МО (л/мин) 4,03±0,32 4,43±0,3 >0,05

*- достовеность различий

4. Состояние микроциркуляции миокарда у больных СД 2 типа и НКС в зависимости от выраженности протеинурии

Оценивая состояние микроциркуляции сердечной мышцы с помощью плоскостной перфузионной сцинтиграфии миокарда (ПСМ) в покое мы получили следующие результаты Суммарное количество сегментов с резко сниженным захватом РФП в 1-ой группе составило 11% (34 из 300 обследованных сегментов), а во 2-ой 14 % (44 из 315 сегментов) Нарушения перфузии миокарда выявлены у всех пациентов как в 1-ой, так и во 2-ой группа В основном сцинтиграммы отличались по степени снижения накопления РФП Так в 1-ой группе у большинства пациентов выявлялась незначительная гипоперфузия (60%), умеренное снижение кровенаполнения сердечной мышцы зафиксировано в 35% случаев, выраженные нарушения захвата РФП наблюдались только у 5 % больных Во 2-ой группе наблюдались более серьезные нарушения гемоперфузии сердечной мышцы У 42,8% больных снижение аккумуляции 99мТс-технетрила было незначительным, у 33,3 % - умеренным и у 23,8% наблюдались выраженные дефекты

наполнения Нарушения перфузии сердца в группе с протеинурией носят более выраженный характер и захватывают больший процент площади миокарда

5 Результаты применения ииоглитазона у больных с СД 2 типа и начальными проявлениями нефрокардиального синдрома.

В ходе 12-недельного применения препарата пиоглитазон уровень гликемии н/т (ГН) снизился на 1,53±0,27 ммоль/л с 8,91±0,6 до 7,37±0,49 ммоль/л р<0,001 и показатели гликемии п/пр (ГПП) также достоверно уменьшились на 1,73±0,46 ммоль/л (с 10,26±0,83 до 8,54±0,63 ммоль/л р<0,001) (см таблицу №5) Динамика уровня НЬА1с составила Д-1,1 6±0,19% р<0,001

Таблица М5

Показатели углеводного обмена на фоне 12 недель терапии пиогпитазоном.

Показатель Результаты Разность величин Р

До лечения После лечения

НЬА1с (%) 7,81 ±0,34 6,65 ±0,2 1,16±0,19* <0,001

ГН (ммоль/л) 8,91±0,6 7,37±0,49 1,53±0,27* <0,001

ГПП (ммоль/л, 10,26±0,83 8,54+0,63 1,73±0,46* <0,01

ИРИ н/т мкБд/мл 15,49^2,38 8,6±3,9 6,83±2,32* <0,05

ИРИ п/пр мкЕд/мл 27,78±4,42 20,52+11,69 7,26±5,33 >0,05

НОМА-Ж. 6,56±0,91 3,15±2,2 3,4±0,88* <0,001

* - статистически достоверные изменения Было достигнуто достоверное снижение ИРИ натощак с 15,49±2,39 до 8,б±3,9

мкед/мл, р <0,05 (см таблицу №5) Мы получили благоприятный эффект и в отношении ИРИ п/пр Д составила 7,26±5,33 мкЕд/мл Также достоверно уменьшился индекс НОМАДА с 6,5б±0,91 до 3,15±2,2, р<0,001 (см таб №4) Эти результаты четко отражают положительное влияние пиоглитазона как на выраженность гиперинсулинемии, так и на инсулинорезистентность

Мы получили достоверное снижение общего холестерина (ОХ) на 12% с 6,2±0,22 до 5,45±0,2 ммоль/л, р<0,05, ЛПОНП на 26% с 0,78±0,08 до 0,57±0,07 ммоль/л, р<0,05, ЛПНП на 6% с 3,97±0,17 до 3,75±0,21 ммоль/л, ТГ на 33% с 1 79±0 79 до 1 19±0 64 ммоль/л, р<0,001 от исходных данных Отмечалась тенденция к повышению липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), однако не было получено достоверных результатов Также мы получили достоверную динамику апо-белков Д Апо-А белка составила 0,54+0,11

р<0,001, Д Апо-В белка -0,13±0,03 р<0,001 Как следствие положительного влияния на липидный спектр крови пациентов, отмечалось достоверное уменьшение рисков развития ИБС

На фоне улучшения метаболических показателей было получено достоверное снижение цифр АД Показатели «офисного» АД значительно уменьшились САД с 144,5±2,46 до 122,7±1,68 мм рт ст р<0,001, ДАД с 87,5±1,43 до 75,5±1Д4 мм рт ст р<0,001 По данным СМАД достоверно уменьшились цифры САД И ДАД в дневное время (А САДцн -7,8±2,86 мм рт ст р< 0,05, Л ДАДцн -4,5±1,96 мм рт ст р<0,05), при этом отмечалась нормализация индекса нагрузки временем САДд с 2б,85±5,1 до 12,0±2,89 % р<0,05, ДАДд с 23,1±3,94 до 15,30±3,19%, р>0,05 (см таблицу №6) Проведенная терапия оказала положительное влияние на уровень пульсового АД

Таблица Мб

Динамика показателей (уточного мониторирования АД, у больных СД 2 типа на

фоне 12 недель терапии пиоглитазоном

Показатель Результаты Разность величин Р

До лечения После лечения

Офисное САД(мм рт ст ) 144,5±2,46 122,7±1,68 -21,75*2,03* <0,001

Офисное ДАД(мм рт ст ) 87,5± 1,43 75,5±1Д4 -12,0±1,56* <0,001

САДд мм рт ст 128,7±2,92 120,9±2,4 -7,8±2,86* <0,05

ДАДд мм рт ст 82Д±1,37 77,7± 1,6 -4,5±1,9б* <0,05

САДн мм рт ст 114,8±3,5 110,6±3,1 -4,15±2,5 >0,05

ДАДн мм рт ст 68,85± 1,63 67,6±1,56 -1,25±2,3 >0,05

Пульсовое АДц мм ртст 46,55±2,37 43,2±1,83 -3,35±2,24 >0,05

Пульсовое АДн мм ртст 46,4±2,65 42,7±2,5 -3,7±1,75* <0,05

ИВ САДд % 26,85±5,1 12=Й,89 -14,85±5,58* <0,05

ИВ ДАДд % 23,1±3,94 15,3±3,19 -7,22±5,61 >0,05

ИВ САДн % 33±7,38 29,25±7,15 -3,75±6,67 >0,05

ИВ ДАДн % 18,1±4,95 9,5±3,45 -8,6±5,5 >0,05

* - статистически достоверные изменении

В результате проведенного анализа полученных результатов по данным ЭХО КГ, мы не установили ни клинически, ни статистически значимой динамики структурных и функциональных характеристик миокарда

Несмотря на отсутствие значимых изменений гемодинамических и структурных параметров сердца после терапии пиоглитазоном мы получили положительную динамику состояния микроциркуляции миокарда По результатам плоскостной сцинтиграфии миокарда отмечалось снижение суммарного количества сегментов с резко сниженным кровоснабжением на 4,1 % (с ИД до 7% от всей площади миокарда) При анализе результатов сцинтиграмм по проекциям мы получили в 1-ой проекции увеличение процента площади миокарда с хорошим и удовлетворительным наполнением у более 60% пациентов и уменьшение процента площади миокарда со сниженным (52,8%) и резко сниженным кровотоком (73,7 %) Во 2-ой проекции произошло более значимое увеличение площадей с удовлетворительной гемоперфузией и уменьшение зон с резко сниженным кровотоком В 3-ей проекции более чем у 50 % отмечалось увеличение площади миокарда с хорошим и удовлетворительным накоплением РФП и уменьшение со сниженным (у 63,2% больных) и с резко сниженным (у 47,4%) кровенаполнением Таким образом, мы наблюдали перераспределение кровоснабжения во всех проекция в основном в сторону увеличения процента площади с хорошим и удовлетворительным кровенаполнением и уменьшения зон со сниженным и резко сниженным кровотоком

К концу 12 недель терапии произошло снижение микроальбуминурии и улучшении потокозависимой дилатации плечевой артерии После лечения у 60 % произошла нормализация экскреции альбумина с мочой МАУ от 20 до 50 мг/л регистрировалась у 30%, от 50 до 100 мг/л у 10% Средний показатель прироста диаметра плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией по группе увеличился на 3,05±0,25% с 12,2±0,84 до 15,3±0,81% р<0,001

7. Результаты применения блокаторов рецепторов ангиотензина П (БРА) у больных с СД 2 типа с выраженным нефрокардиальным синдромом.

По окончании 24 недель терапии мы получили положительный антигипертензивный эффект Были достигнуты целевые значения у 71% (15чеяовек) пациентов на фоне проводимого лечения По результатам СМАД также наблюдалось достоверное снижение САД, как в дневное, так и в ночное время (см таб №8) На фоне терапии у пациентов произошло значительное и достоверное снижение пульсового давления Динамика данного показателя в дневное время составила 11,142,38 мм рт ст р<0,001, в ночные часы 9,83±3,81 мм рт ст р<0,05 Отмечено достоверное уменьшение гипертонических нагрузочных индекс - индекс времени (ИВ) САД в дневные и в ночные часы (см таб №7)

На фоне эффективного снижения АД средний уровень суточной экскреции альбумина с мочой достоверно снизился на 37% при этом Д составила 1,16±0,31 г/сут р<0.05 Важно отметить, что антипротеинурический эффект проведенной терапии был выявлен в 90,5% случаев

Таблица Жа7

Динамика показателей суточного профиля АД на фоне 24-недельного

лечения БРА

Показатель Результаты Разность величин Р

До лечения После лечения

Офисное САД(мм рт ст ) 151,43±1,62 130,4±2,3 21,0±1,79* <0,001

Офисное ДАД(мм рт ст ) 86,05±1,53 76,9±1,3 9,2±1,58* <0,001

САДд мм рт ст 139,57^2,95 129,9±2,б 9,38±2Д7* <0,001

ДАДцммрт ст 80,52±1,79 81,4±1,3 1,28±1,85 >0,05

Пульсовое АДц мм рт ст 59,05^2,45 48,5±2,7 11,1±2,38* <0,001

ИВ САДд % 43,76±5,7 25,1±5,7 17,79±6,77* <0,05

ИВ ДАДц % 22,95±4,73 19,89±4Д2 4,07±4,83 >0,05

САДн мм рт ст 139,57±2,95 119,7±3,6 12,11±4,16* <0,05

ДАДнммрт ст 80,52±1,79 70,6±1,б 2,0±2,37 >0,05

Пульсовое АДн мм рт ст 58,33±3,15 49,1±3,5 9,83*3,81* <0,05

ИВ САДн % 68,9±7,02 42,5±7,94 25,63±8,63* <0,05

ИВ ДАДн % 29,38±6,22 24,1 ±6,1 0,13±12,81 >0,05

* - статистически достоверные изменении

Терапия БРА привела к значимому и достоверному снижению индекса массы миокарда ЛЖ с 126,7±9,6 (г/м2) до 117,5±6,2(г/м2) р<0,05, массы миокарда с 245,3±18,1гр до 225,7±12,7гр (р>0,05) Такие изменения произошли за счет уменьшения толщины задней стенки ЛЖ (Д ОД±0,03 р<0,05) и межжелудочковой перегородки (Д 0,08±0,02 р<0,05) (см таблицу №8) Произошло увеличение фракции выброса ЛЖ с 54,1±2,3 % до 60,5±3,0 % (р<0,001) Также изменения коснулись диастолической функции ЛЖ До лечения при обследовании диастолическая дисфункция зафиксирована у 85% больных, причем у 75% наблюдалась дисфункция по гипу нарушения релаксации, а у 10% пациентов по рестриктивному типу После 24 недель терапии БРА у 22,% больных отмечалась нормализация диастолической функции ЛЖ и у 39% пациентов она улучшилась

Таблица М8.

Динамика параметров сердечной гемодинамики и структуры миокарда у больных СД 2 типа на фоне 24-недельной терапии БРА.

Показатель Результаты Разность величин Р

До лечения После лечения

ФВ (%) 54,1±2,3 60,5±3,0 6,47±1,93* <0,001

Е/А 1,0±0,13 0,97±0,09 0,0б±0,04 >0,05

IVRT 105,7±5,67 89,33±3,93 14,56±6,07* <0,05

ЗС ЛЖ (см) 1,2±0,05 1,09±0,04 0,1±0,03* <0,001

МЖЩсм) 1,24±0,04 1,17±0,04 0,08±0,02* <0,01

ММ ЛЖ (грамм) 245,3±18Д 225,7±12,7 25Д6±12,71 >0,05

ИММ ЛЖ (г/м2) 126,7±9,б 117,5±6,2 11,79±5,1б* <0,05

КДО (мл) 118±11,5 109,5±13,3 11,08±5,83 >0,05

КСО (мл) 58,0±8,6 4б,9±8,3 12,82±3,9* <0,05

* - статистически достоверные изменении

По результатам плоскостной сцинтиграфии миокарда отмечалось снижение суммарного количества сегментов с резко сниженным кровоснабжением на 5,8 % (с 14 до 8,2% от всей площади миокарда) При анализе результатов сцинтиграмм по проекциям мы получили в 1-ой проекции увеличение процента площади миокарда с хорошим (52,9% пациентов) и удовлетворительным наполнением (41% пациентов) и уменьшение процента площади миокарда со сниженным и резко сниженным кровотоком у 58,8% больных Во 2-ой проекции изменения аналогичны изменениям в 1-ой проекции, однако более существенно уменьшилось количество лиц с резко сниженным кровоснабжением миокарда В 3-ей проекции в основном произошло увеличение процента площади миокарда с удовлетворительным накоплением РФП Таким образом, мы наблюдали перераспределение кровоснабжения во всех проекциях в основном в сторону увеличения процента площади с хорошим и удовлетворительным кровенаполнением и уменьшения зон со сниженным и резко сниженным кровотоком

После проведенного курса терапии БРА мы наблюдали улучшение функционального состояния эндотелия Была зафиксирована выраженная тенденция к улучшению потокозависимой дилатации плечевой артерии Спустя 24 недели терапии процент прироста диаметра плечевой артерии в среднем по группе стал составлять 8,91±1,9 % (Д3,25, р>0,05), что в 1,5 раза выше исходного уровня

Выводы:

1 Впервые, в результате комплексного, детального анализа полученных результатов исследования было установлено наличие общих патогенетических механизмов в развитии патологии сердечно-сосудистой системы и почек Функциональные и структуральные нарушения сердечно-сосудистой системы и почек напрямую коррелировали с ЛПВП, показателями апо-белкового спектра крови, уровнем артериального давления, эндотелиальной дисфункцией

2 Убедительно доказано, что гиперинсулинемия и инсулинорезистентность напрямую связана с развитием сердечно-сосудистой патологии - гипертрофией левого желудочка, диастолической дисфункцией левого желудочка, снижением сократительной функции миокарда, и в меньшей степени участвует в нарушении функции почек

3 Установлены нефрокардиальные взаимоотношения у пациентов с СД 2 типа и диабетической нефропатией По полученным данным функциональное состояние почек связано с диастолической функцией ЛЖ и структурными показателями миокарда Также выявлена связь между функцией эндотелия сосудов и почечной функцией (СКФ, уровнем креатинина и мочевины крови)

4 На основании динамического обследования выявлено, что тяжесть кардиальных нарушений у пациентов с СД 2 типа и нефрокардиальным синдромом, проявлявшаяся выраженной гипертрофией миокарда, снижением его сократительной способности, нарушениями микроциркуляции и тяжелой диастолической дисфункцией, а также степень нарушения сосудодвигательной функции эндотелия зависели от выраженности и длительности протеинурии

5 Проведение сцинтиграфии миокарда, позволяет выявить у пациентов с СД 2 типа и нефрокардиальным синдромом наиболее ранние, качественные и количественные нарушения микроциркуляции миокарда, оценить прогноз и определяет тактику терапевтических мероприятий

6 Применение глитазонов на ранней доклинической стадии нефрокардиального синдрома препятствует его прогрессированию, поскольку улучшение метаболических показателей отразилось в снижении уровней АД в дневное время, улучшении ЭЗВД, микроциркуляции и диастолической функции миокарда, а также в уменьшении микроальбуминурии

7 У пациентов с клинически выраженными стадиями нефрокардиального синдрома применение блокаторов рецепторов ангиотензина П привело к достоверному снижению АД, протеинурии, что повлекло за собой улучшение эндотелиальной функции, уменьшение гипертрофии миокарда, улучшение диастолической функции ЛЖ и микроциркуляции в сердечной мышце

Практические рекомендации

1 Рекомендуется раннее выявление патологии сердечно-сосудистой системы у больных СД 2 типа, уже на доклинических стадиях диабетической нефропатии с целью профилактики нефрокардиального синдрома Полученные данные позволяют рекомендовать проведение сцинтиграфии миокарда, поскольку это позволяет детально оценить микроциркуляцию миокарда, а также дает важнейшую информацию об эффективности проводимого лечения и прогнозе

2 На этапе доклинических проявлений диабетической нефропатии при СД 2 типа обосновано назначение глитазонов, в то время как на стадиях явной протеинурией установлены преимущества применения блокаторов рецепторов ангиотензина II

3 При наличии артериальной гиперетнзии у больных СД 2 типа, показано более раннее применение блокаторов рецепторов ангиотензина П (волсартан, телмисартан), с целью профилактики развития нефрокардиального синдрома Препараты этой группы, также высоко эффективны и на стадии выраженных необратимых изменений в почках

Список опубликованных работ по теме диссертации

1 Аметов А С Демидова Т Ю Титова О И Динамика гемодинамических показателей на фоне терапии пиоглитазоном у больных сахарным диабетом типа 2 в сочетании с ожирением //Материалы ХП Российского национального конгресса «Человек и лекарство», г Москва -2005 -с 305

2 Титова О И, Демидова Т Ю , Аметов А С Динамика структурно-функциональных параметров миокарда на фоне терапии пиоглитазоном у больных сахарным диабетом типа 2 и артериальной гипертензией //Материалы XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», г Москва -2005 -с 565

3 Титова ОИ, Демидова ТЮ, Аметов АС Влияние пиоглитазона на лииидный обмен убольных сахарным диабетом типа 2 в сочетании с ожирением //Материалы ХП Российского национального конгресса «Человек и лекарство», г Москва -2005 -с 565

4 Демидова Т Ю, Аметов А С, Титова О И Метаболические и гемодинамические эффекты применения пиоглитазона у лиц с СД 2 типа с ожирением //Клиническая медицина, г Москва -2006 - № 10 -с 44-48

5 Демидова Т Ю, Аметов А С, Титова О И Современные возможности коррекции инсулинорезистентности у пациентов с метаболическим синдромом //Терапевтический архив, г Москва -2006 - № 10 -с 36 - 38

6 Демидова Т Ю , Аметов А С, Титова О И Новые возможности в коррекции дисфункции эндотелия у больных с инсулинрезистентным СД 2 типа // Сахарный диабет, г Москва-2006-№ 3-с 15-19

7 Демидова Т Ю, Титова О И "Применение глитазонов у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с ожирением //Лечащий врач, г Москва -2006 - № 10 -с 79-80

8 Демидова Т Ю, Титова О И Эффективность применения пиоглитазона у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с ожирением // Русский медицинский журнал, г Москва - 2006 - Т 14,№26 -с 1936-1939

9 Демидова Т Ю, Аметов А С , Титова О И Возможности гипотензивной терапии блокаторами рецепторов АТП (диован, микардис) у больных сахарным диабетом 2 типа, артериальной гипертензией и диабетической нефропатией // Материалы ХШ Российского национального конгресса «Человек и лекарство», г Москва -2006 -с 378

10 Демидова Т Ю , Аметов А С , Титова О И Динамика структурно-функциональных параметров миокарда на фоне терапии блокаторами рецепторов АТП (диован, микардис) у больных сахарньм диабетом 2 типа, артериальной гипертензией и диабетической нефропатией // Материалы ХШ Российского национального конгресса «Человек и лекарство», г Москва -2006 -с 378

11 Титова О И Демидова ТЮ Аметов АС Влияние 24-х недельной терапии блокаторами рецепторов АТП (диован, микардис) на липидный обмен у больных сахарным диабетом типа 2 и диабетической нефропатией // Материалы ХШ Российского национального конгресса «Человек и лекарство», г Москва -2006 -с 465

12 Демидова Т Ю, Аметов А С, Титова О И Влияние 12 недель терапии пиоглитазоном на микроальбуминурию у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании

с артериальной гипертензией // Материалы V Всероссийского Конгресса эндокринологов, г Москва-2006-с 103

13 АметовАС Демидова ТЮ Титова О И Аншпротеинурический эффект терапии блокаторами рецепторов АТЩдиован, микардис) у больных сахарным диабетом 2 типа, артериальной гипертензией и диабетической нефропатией // Материалы V Всероссийского Конгресса эндокринологов, г Москва -2006 -с 63

14 Титова О И Демидова ТЮ Аметов АС Новые возможности коррекции инсулинорезистентности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением Результаты 12 недельной терапии пиоглитазоном // Материалы V Всероссийского Конгресса эндокринологов, г Москва -2006 -с 226

15 Титова О И Демидова ТЮ АметовАС Состояние гемодинамики и структурно-функционального состояния миокарда у пациентов с сахарным диабетом в зависимости от степени диабетической нефропатии // Материалы V Всероссийского Конгресса эндокринологов, г Москва -2006 -с 227

16 Титова О И, Демидова Т Ю , Аметов А С Динамика микроальбуминурии и эндотелий-зависимой вазодилатации у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне 12 недель лечения пиоглитазоном // Материалы XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», г Москва -2007 -с 448

17 Титова ОИ, Демидова ТЮ, Аметов АС Возможности коррекции инсулинорезистентности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением Результаты 12 недельной терапии пиоглитазоном // Материалы XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», г Москва -2007 -с 448

18 Аметов АС, Демидова ТЮ, Титова О И Эндотелий-зависимая вазодилатация у больных сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертонией и диабетической нефропатией Возможности терапии блокаторами рецепторов АТ П (диован, микардис) // Материалы XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», г Москва-2007 -с 342

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

AnoAl - аполипопротеиды Al

АпоВ - аполилопотеиды В

БРА - блокаторы рецепторов ангиотензинаП

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДН - диабетическая нефропатия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВ - индекс времени

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИР - инсулинорезистентность

ИРИ - иммунореактивный инсулин

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

МАУ - микроальбуминурия

ММЛЖ - массы миокарда левого желудочка

ОХС - обший холестерин

ГГУ - протеинурия

САД - систолическое артериальное давление СД 2 - сахарный диабет 2 типа ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания СКФ - скорость клубочковой фильтрации ТГ - триглицериды

ХПН - хроническая почечная недостаточность HbAlc - гликозилированный гемоглобин Ale

Подписано в печать 12 03 2008 Формат 60x90/16 Бумага офсетная 1,0 п л Тираж 100 экз Заказ № 1880

^мискивсш и 1 ие ¡/ДАРСТВЕННОГО ГОРНОГО УНИВЕРСИТЕТА

Лицензия на издательскую деятельность ЛР № 062809 Код издательства 5X7(03')

Отпечатано в типографии Издательства Московского государственного горного университета

Лицензия на полиграфическую деятельность ПЛД№ 53-305

119991 Москва, ГСП-1, Ленинский проспект, 6; Издательство МГГУ, тел. (495)236-97-80, факс (495) 956-90-40

Сахарный диабет (СД) 2 типа во всем мире достиг эпидемических уровней. В настоящее время около 200 млн. человек страдают СД [69]. Согласно предположениям ученых, к 2025 году эта цифра составит не менее 300 млн; [77]. Приблизительно 90% от всей популяции больных СД составляют больные СД типа 2 и около 10% - больные СД типа 1. Поражение почек при СД 2 типа развивается у 30-60% больных. Необходимо отметить, что эпидемиология^ диабетической нефропатии (ДН) при СД. 2 типа менее изучена, чем при СД 1 типа, поскольку у больных с впервые диагностированным СД 2 типа уже в дебюте заболевания может выявиться: микроальбуминурия (МАУ) - в 15 % случаев^ протеинурия (ИУ) - 5-10%, хроническая почечная недостаточность (ХПН) - до 1 % [8].

Известно, что значительная часть больных с ДН не доживает до стадии уремии и погибает от инфаркта миокарда, инсульта, жизненно опасных аритмий. Смертность от сердечно-сосудистых причин у больных с ДН на фоне СД 2 типа превышает средне-популяционную в 9 раз [100]. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является основной причиной смерти больных находящихся на гемодиализе [36], и даже минимальное повышение экскреции альбумина с мочой (ЭАМ) у больных СД является фактором риска развития ИБС и предиктором смерти от сердечно-сосудистых осложнений [88]. Прогностическое значение имеет не только величина альбуминурии, но и темпы прогрессирования ДН. Так каждая стадия развития ДН несет в себе высокий риск прогрессирования сердечно-сосудистой патологии. Скорость. прогрессирования сердечно-сосудистой патологии возрастает в 2-3 раза на стадии МАУ, в 10 раз - на стадии ПУ и в 30 раз - на стадии ХПН [22]. Тесная« взаимосвязь поражения почек и сердечно-сосудистой системы позволяет рассматривать их формирование с единых патогенетических позиций, как нефрокардиальный синдром.

Таким образом, в настоящее время у больных с СД 2 типа необходимо: во-первых - своевременная диагностика ДН на начальных стадиях развития; во-вторых - активное выявление поражения сердечно-сосудистой системы на всех стадиях ДН; в-третьих выбор терапевтических средств для лечения пациентов с нефро-кардиальным синдромом должен быть патогенетически обусловленным, при этом актуальным является применение лекарственных средств направленных на уменьшение инсулинорезистентности, обеспечивающих максимальный нефро- и кардиопротективный эффект. ' ' Цели и задачи исследования

Цель исследования: оценить взаимосвязь нарушений функции почек с сердечно-сосудистыми заболеваниями у больных СД 2 типа с целью разработки путей их коррекции. Задачи исследования:

1. Изучить роль метаболических нарушений у больных СД 2 типа в развитии нефрокардиального синдрома.

2. Оценить роль и место инсулинорезистентности в развитии нефрокардиального синдрома у больных СД 2 типа.

3. Установить взаимосвязь между показателями функционального состояния почек, сердечно-сосудистой системы и дисфункцией эндотелия у больных СД 2.

4. Оценить функциональное состояние сердечно-сосудистой системы на разных стадиях диабетической нефропатии.

5. Изучить состояние микроциркуляторного русла сердечной мышцы у больных СД 2 типа с нефрокардиальным синдромом.

6. Оценить влияние тиазолидиндионов (пиоглитазона) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (телмисартана и валсартана) у больных СД 2 типа с различными стадиями ДН на функциональное состояние почек и сердечнососудистой системы.

Научная новизна.

В настоящей работе впервые проведен комплексный углубленный анализ механизмов развития нефрокардиального синдрома у пациентов с СД 2 типа. Впервые доказана ключевая роль инсулинорезистентности и гиперинсулинемии в формировании и прогрессировании нефрокардиального синдрома у пациентов СД 2 типа, четко обоснована необходимость их коррекции на всех стадиях заболевания.

Установлено, что на доклинической стадии диабетической нефропатии гиперинсулинемия и инсулинорезистентность напрямую изменяют функциональное состояние миокарда, а на стадии выраженной протеинурии функциональные отклонения переходят в серьезные структурные изменения миокарда.

Обоснована роль выраженной протеинурии в быстром прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний до терминальных стадий,у пациентов с СД 2 типа и диабетической нефропатией, что проявлялось в злокачественном течении артериальной гипертензией, выраженной гипертрофией миокарда, и существенным снижением его сократительной функции и микроциркуляции, тяжелой диастолической дисфункцией ЛЖ различного типа, грубыми нарушениями сосудодвигательной функции эндотелия.

Выявлена ведущая роль повышенного артериального давления, на ранних доклинических стадиях диабетической нефропатии, не только в прогрессировании в развитии патологии почек, но и в равной степени гипертрофии миокарда левого желудочка, диастолической дисфункции левого желудочка, усугублении эндотелиальной дисфункции.

Впервые у пациентов с СД 2 типа и нефрокардиальным синдромом для качественной оценки микроциркуляторных нарушений сердечной мышцы применялась плоскостная сцинтиграфия миокарда, что позволило диагностировать патологию на самых ранних этапах, а также проследить в динамике преимущества различных терапевтических подходов.

Впервые, опираясь на патогенетические механизмы развития и прогрессирования нефрокардиального синдрома, проводилось комплексное лечение больных СД 2 типа, включающее назначение группы тиазоллидиндионов (пиоглитазон) или блокаторов рецепторов ангиотензина II (волсартан, телмисартан). Была проведена всесторонняя оценка их эффективности и безопасности, аргументирована и доказана целесообразность применения обоих классов лекарственных средств на разных этапах нефрокардиального синдрома.

Представлены данные о кардиопротективном и нефропротективном действии блокаторов рецепторов ангиотензина II (волсартана, телмисартана) у пациентов с тяжелыми и необратимыми изменениями почек, а также положительное влияние на углеводный и липидный обмены.

На большом научном материале доказана роль коррекции инсулинорезистентности на всех стадиях диабетической нефропатии.

Практическая значимость.

Результаты проведенного исследования доказывают необходимость раннего выявления патологии сердечно-сосудистой системы у больных СД 2 типа, уже на доклинических стадиях диабетической нефропатии с целью профилактики нефрокардиального синдрома. Полученные данные позволяют рекомендовать проведение сцинтиграфии миокарда, поскольку это позволяет детально оценить микроциркуляцию миокарда, а также дает важнейшую информацию об эффективности проводимого лечения и прогнозе.

На этапе доклинических проявлений диабетической нефропатии при СД 2 типа обосновано назначение грушш тиазолидиндионов (пиоглитазона), в то время как на стадиях явной протеинурией установлены преимущества применения блокаторов рецепторов ангиотензина И.

При наличии артериальной гиперетнзии у больных СД 2 типа, показано более раннее применение блокаторов рецепторов ангиотензина II (валсартан, телмисартан), с целью профилактики развития нефрокардиального синдрома. Препараты этой группы, также высоко эффективны и на стадии выраженных необратимых изменений в почках.

Полученные в рамках научной работы данные, дают все основания рекомендовать коррекцию инсулинорезистентности, препаратами группы тиазолидиндионов (пиоглитазона) в клинической практике, и расценивать ее как мощный, самостоятельный метод профилактики и лечения нефрокардиального синдрома у больных СД 2 типа без ХПН.

Еще раз обоснована и аргументирована необходимость коррекции постпрандиальной гипергликемии, дислипидемии. и артериальной гипертензии на всех стадиях диабетической нефропатии, которые играют важную роль в прогрессировании нефрокардиального синдрома у пациентов с СД 2 типа.

Выводы

1. Впервые, в результате комплексного, детального анализа полученных результатов исследования было установлено наличие общих патогенетических механизмов в развитии патологии сердечно-сосудистой системы и почек. Функциональные и структуральные нарушения сердечнососудистой системы и почек напрямую коррелировали с ЛПВП, показателями апо-белкового спектра крови, уровнем артериального давления, эндотелиальной дисфункцией.

2. Убедительно доказано, что гиперинсулинемия и инсулинорезистентность напрямую связана с развитием сердечно-сосудистой патологии - гипертрофией левого желудочка, диастолической дисфункцией левого желудочка, снижением сократительной функции миокарда, и в меньшей степени участвует в нарушении функции почек.

3. Установлены нефрокардиальные взаимоотношения у пациентов с СД 2 типа и диабетической нефропатией. По полученным данным функциональное состояние почек связано с диастолической функцией ЛЖ и структурными показателями миокарда. Также выявлена связь между функцией эндотелия сосудов и почечной функцией (СКФ, уровнем-креатинина и мочевины крови).

4. На основании динамического обследования выявлено, что тяжесть кардиальных нарушений у пациентов с СД 2 типа и нефрокардиальным синдромом, проявлявшаяся выраженной гипертрофией миокарда, снижением его сократительной способности, нарушениями микроциркуляции и тяжелой диастолической дисфункцией, а также степень нарушения сосудодвигательной функции эндотелия зависели от выраженности и длительности протеинурии.

5. Проведение сцинтиграфии миокарда, позволяет выявить у пациентов с СД 2 типа и нефрокардиальным синдромом наиболее ранние, качественные и количественные нарушения микроциркуляции миокарда, оценить прогноз и определяет тактику терапевтических мероприятий.

6. Применение глитазонов на ранней доклинической стадии нефрокардиального синдрома препятствует его прогрессированию, поскольку улучшение метаболических показателей, что отразилось в снижении*уровней АД в дневное время, улучшении ЭЗВД, микроциркуляции и диастолической функции миокарда; а также в уменьшении микроальбуминурии.

7. У пациентов с клинически выраженными стадиями нефрокардиального синдрома применение блокаторов рецепторов» ангиотензина П привело к достоверному снижению АД, протеинурии, что повлекло за собой улучшение эндотелиальной функции, уменьшение гипертрофии миокарда, улучшение диастолической функции ЛЖ и микроциркуляции в сердечной мышце

Практические рекомендации

1. Рекомендуется раннее выявление патологии сердечно-сосудистой системы у больных СД 2 типа, уже на доклинических стадиях диабетической нефропатии с целью профилактики нефрокардиального синдрома. Полученные данные позволяют рекомендовать проведение сцинтиграфии миокарда, поскольку это позволяет детально оценить микроциркуляцию миокарда, а также дает важнейшую информацию об эффективности проводимого лечения и прогнозе.

2. На этапе доклинических проявлений диабетической нефропатии при СД 2 типа обосновано назначение глитазонов, в то время как на стадиях явной протеинурией установлены преимущества применения блокаторов рецепторов ангиотензина II.

3. При наличии артериальной гиперетензии у больных СД 2 типа, показано более раннее применение блокаторов рецепторов ангиотензина II (вол сарган, телмисартан), с целью профилактики развития нефрокардиального синдрома. Препараты этой группы, также высоко эффективны и на стадии выраженных необратимых изменений в почках.