Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ СОМАТИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ, АССОЦИИРОВАННОЙ С ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫМ СТАРЕНИЕМ, У РАБОТНИКОВ ГАЗОДОБЫВАЮЩЕГО ПРОИЗВОДСТВА

На правах рукописи

005015078

АБДРАШИТОВА АДЕЛЯ ТАФКИЛЬЕВНА

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ СОМАТИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ, АССОЦИИРОВАННОЙ С ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫМ СТАРЕНИЕМ, У РАБОТНИКОВ ГАЗОДОБЫВАЮЩЕГО ПРОИЗВОДСТВА

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

1 2 МАР 2012

Астрахань -2012

005015078

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Астраханская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации и Консультативно-диагностической поликлинике Негосударственного учреждения здравоохранения «Медико-санитарная часть»

Научный консультант:

доктор медицинских наук,

профессор Тамара Николаевна Панова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Павел Анатольевич Бакумов

доктор медицинских наук,

профессор Ольга Сергеевна Полунина

доктор медицинских наук,

профессор Юрий Григорьевич Шварц

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится «/¡?"» 2012 г. в/Ьчасов

на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.005.01 при ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России (414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121)

С диссертацией можно ознакомиться в„библиотеке АГМА. Автореферат разослан « -/О » 2012 г.

Учёный секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций,

к.м.н., доцент Заклякова JI.B.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность проблемы

Несмотря на постоянное совершенствование в геронтологии подходов к диагностике и медикаментозной профилактике, проблема старения прочно удерживает лидирующее место среди актуальных вопросов современной медицины в связи с постарением населения в целом и развитием сердечно-сосудистой патологии у лиц молодого возраста, вследствие чего они теряют трудоспособность (Донцов В.И., Круть-коВ.Н.,2010).

Человеческий организм, представляя собой частично открытую для внешней среды систему, постоянно подвергается воздействию чужеродных химических веществ. Появление ксенобиотиков в биосредах организма работающих во «вредных производствах» вызывает дополнительную нагрузку на органы и системы, приводя к формированию различной соматической патологии, сопряженной с ускорением процессов старения. Комплекс экологических и неблагоприятных производственных факторов приводит к преждевременному старению и смерти до достижения видового биологического предела жизни (Башарова Г.Р., 2000; Ахаладзе Н.Г., 2002; Трубников Г.А., 2002; Башкирева A.C., 2004; Агаджанян H.A., 2006; Максимов С.А., 2007).

Производственные вредности газодобывающего предприятия, среди которых сероводородсодержащий газ занимает ведущее место, неблагоприятно воздействуют на различные системы организма человека. Значительное напряжение адаптационных механизмов приводит к преждевременному старению и развитию ассоциированных с данным состоянием заболеваний (Панова Т.Н., 2004; Эсаулова Т.А., 2009).

Запрограммированная гибель клеток играет непосредственную роль в развитии процессов старения, что определя-

er интерес к ней, как маркеру преждевременного старения (Анисимов В.Н., 2008; Москалев A.A., 2008; Donehower, L.A., 2002). Феномен апоптоза является результатом действия различных факторов, приводящих к гибели клетки. Это могут быть неспецифические факторы, такие как температура, токсические агенты, свободные радикалы, УФ-излучение, бактериальные токсины и др. (Ярилин A.A., 2001; Zhang Y., 2002; Balaban R.S., 2005).

Известно, что развитие различных болезней (злокачественные новообразования, сердечно-сосудистые, нейродеге-неративные, острые и хронические воспалительные заболевания, сахарный диабет и др.) связано с нарушениями механизмов реализации апоптоза, приводящими к его излишнему активированию или ингибированию (Зайнуллин В.Г., 2001; Залесский В.Н., 2003; Бакумов П.А., 2008; Alsopp Т.Е., 2002). Наряду с этим важным звеном патогенеза данных заболеваний является дисбаланс окислительного метаболизма (Полунина О.С., 2009; Nickening, G., 2002; Napoli, С., 2003).

Апоптоз играет важную роль в патогенезе заболеваний щитовидной железы. Нарушения процессов инициации и реализации летальной программы клеток часто становятся основополагающими в определении характера и тяжести течения заболеваний (Недосекова Ю.В., 2009). Щитовидная железа, а точнее, ее гормоны также могут влиять на процессы программированной гибели клеток и апоптозопосредованной регуляции клеточного гомеостаза.

Важная роль отводится щитовидной железе в развитии механизмов старения и ассоциированной с ним патологии сердечно-сосудистой системы (Панченкова Л.А., 2010; Трошина Е.А., 2010; Шварц Ю.Г., 2011). Гипоталамо - гипо-физарно - тиреоидная ось, особенно ее метаболическое действие, выступает в роли важного модулятора процесса старения (Peeters, R., 2008).

Актуальность медико-социальной проблемы преждевременного старения, ведущего к раннему возникновению соматической патологии, увеличению случаев временной не-

трудоспособности и первичных выходов на инвалидность, требует разработки современных методов диагностики и безотлагательного внедрения в практику патогенетически обоснованной профилактики. Всё сказанное выше определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Установить патогенетические механизмы и клинические особенности соматической патологии, ассоциированной с преждевременным старением у работников газодобывающего предприятия. На основе полученных результатов разработать способы прогнозирования риска развития соматической патологии и ее профилактики.

Задачи исследования

1. Изучить распространенность соматической патологии у работников газодобывающего предприятия, ее связь с преждевременным старением и оценить вклад эндогенных и экзогенных факторов в его развитие.

2. Проанализировать патогенетические механизмы преждевременного старения у работников газодобывающего предприятия посредством оценки влияния производственных факторов на концентрацию индуктора апоптоза - белка р53, провоспалительных цитокинов - интерлейкина - 8, 18, противовоспалительного цитокииа - интерлейкина -10 и показателей системы перекисного окисления липидов - антиокси-дантной защиты.

3. Изучить взаимосвязь структурно - функциональных нарушений щитовидной железы с развитием преждевремен-

ного старения и оценить вклад в его развитие «высоконормального» уровня тиреотропного гормона.

4. Выявить клинико-функциональные особенности течения ишемической болезни сердца в зависимости от скорости старения и наличия сопутствующих гиперпластических процессов в щитовидной железе.

5. Разработать способ прогнозирования риска развития преждевременного старения и ассоциированной с ним соматической патологии.

6. Оценить возможность применения препаратов с ан-тиоксидантными и гиполипидемическими свойствами в комплексной профилактике преждевременного старения и ассоциированной с ним соматической патологии у работников газодобывающего производства.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное исследование патогенетических механизмов преждевременного старения и ассоциированной с ним соматической патологии под влиянием неблагоприятных производственных факторов газодобывающего предприятия. Изучено соотношение вклада эндогенных и экзогенных факторов в развитие преждевременного старения у работников, занятых на производстве по добыче газа.

Изучены взаимосвязи между регуляцией апоптоза и структурно-функциональными нарушениями в щитовидной железе, роль «высоконормального» уровня тиреотропного гормона в развитии преждевременного старения лиц, занятых на производстве по добыче газа.

Выявлены клинико-функциональные особенности течения ишемической болезни сердца в зависимости от скорости старения и воздействия производственных факторов, показано влияние гиперпластических процессов в щитовидной железе на течение ишемической болезни сердца.

Проведено определение индивидуального риска развития преждевременного старения и ассоциированной с ним соматической патологии г? зависимости от различных факторов и их градаций у лиц, подверженных комплексному воздействию неблагоприятных производственных факторов газодобывающего предприятия.

На основании комплексного исследования системы перекисного окисления липидов - антиоксидантной защиты и регуляции апоптоза предложены патогенетически обоснованные меры профилактики преждевременного старения и ассоциированной с ним соматической патологии у работников газодобывающего производства.

Научно-практическая значимость

С целью скрининг-диагностики, мониторирования преждевременного старения и оценки эффективности проводимых профилактических мероприятий предложено определение концентрации белка р53, интерлейкина-8, малонового диальдегида и активности супероксиддисмутазы в сыворотке крови.

Доказано, что «высоконормальный» уровень тирео-тропного гормона ассоциирован с ускорением процессов старения. У лиц с преждевременным старением ишемическая болезнь сердца развивается раньше и чаще проявляется инфарктом миокарда, эпизодами безболевой ишемии, нарушениями ритма и проводимости. «Высоконормальный» уровень тиреотропного гормона предложено рассматривать как предиктор риска развития ишемической болезни сердца.

Разработан способ прогнозирования риска развития преждевременного старения и ассоциированной с ним соматической патологии, позволяющий определить категорию работников газодобывающего производства, подлежащих

проведенню целенаправленных профилактических и лечебных мероприятий.

Предложены меры профилактики соматической патологии, ассоциированной с преждевременным старением, у работников газодобывающего производства, включающие рекомендации по оптимизации образа жизни и назначение геропротекторов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В патогенезе преждевременного старения у лиц, занятых на производстве по добыче газа, ведущую роль играют нарушение регуляции апоптоза и дисбаланс в системе пере-кисного окисления липидов - антиоксидантной защиты, наиболее выраженные у многостажированных рабочих.

2. У работников газодобывающего производства чклад эндогенных факторов в процесс преждевременного старения составляет - 40,8%, производственных факторов 37,1%, вредных привычек 27,0%. Генетически детерминированное долголетие нивелируется средовым компонентом.

3. Гиперпластические процессы в щитовидной железе оказывают влияние на активность процессов старения. У лиц с преждевременным старением ишемическая болезнь сердца развивается в более ранние сроки и характеризуется более тяжелым течением. «Высоконормальный» уровень тирео-тропного гормона ассоциирован с развитием преждевременного старения и является предиктором риска развития ише-мической болезни сердца.

4. Определение индивидуального риска развития преждевременного старения и ассоциированной с ним соматической патологии в ходе профилактических осмотров способствует выявлению категории работников газодобывающего производства, подлежащей проведению целенаправленных профилактических мероприятий.

5. Замедление скорости старения у лиц, находящихся под влиянием вредных производственных факторов газодобывающего предприятия с помощью антиоксидантов и ста-тинов путем влияния на активность системы перекисного окисления липидов - антиоксидантной защиты и регуляцию апоптоза открывает новое направление геропрофилакгики.

Апробация результатов работы

Основные положения диссертации доложены на итоговой научно-практической конференции сотрудников академии, врачей города и области (Астрахань, 2007, 2010, 2011); 1-ой республиканской научно-практической конференции с международным участием студентов и молодых ученых (Гомель, 2010); научно-практической конференции молодых ученых и студентов юга России «Медицинская наука и здравоохранение» (Анапа, 2010); 7-ой международной научно-практической конференции «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» (Астрахань, 2010); 2-ой всероссийской научной конференции с международным участием «Научное творчество XXI века» (Москва, 2010); 3-ей всероссийской научно-практической конференции «Экология и здоровье: проблемы и перспективы социально-экологической реабилитации территорий, профилактики заболеваемости и устойчивого развития» (Вологда, 2010); 5-ом национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2010); международной научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные исследования университетов, интеграция в региональный инновационный комплекс» (Астрахань, 2010); научно-практической конференции «Поликлиника ОАО ГАЗПРОМ» (Москва, 2010); межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии взрослых и детей» (Астрахань, 2011); 6-ой международной Пироговской медицинской конференции

студентов и молодых ученых (Москва, 2011); 4-ой всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы внутренней патологии. Дис-плазия соединительной ткани» (Омск, 2011); всероссийской научно-практической конференции «Инновации в кардиологии» (Москва, 2011); международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2011); 10-ом съезде кардиологов и кардиохирургов ЮФО «Приоритетные задачи современной кардиологии и пути их решения» (Краснодар, 2011); международной научно-практической конференции «Многопрофильная клиника 21 века. Передовые медицинские технологии» (С-Петербург, 2011), X международной научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человека» (Астрахань, 2011), конгрессе кардиологов Кавказа с международным участием (Нальчик, 2011), 2-ом Евразийском конгрессе кардиологов и Национальном конгрессе кардиологов Белоруссии (Минск, 2011).

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику консультативно-диагностической поли-:'глиники, терапевтического и кардиологического отделений Негосударственного учреждения здравоохранения «Медико-санитарная часть» (НУЗ «МСЧ») г. Астрахани.

Выводы диссертации включены в лекционный материал, план семинарских занятий со студентами, врачами-интернами, клиническими ординаторами на кафедре госпитальной терапии с курсом функциональной диагностики ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России.

Материалы диссертационной работы включены в методические рекомендации и практические руководства для

врачей терапевтического профиля, профпатологов и геронтологов.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 43 работы, из них 11 в журналах по перечню ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 279 страницах машинописного текста в компьютерном исполнении, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка используемой литературы и приложения.

Диссертация содержит 71 таблицу и 31 рисунок, иллюстрирована 8 клиническими примерами, указатель литературы включает 199 отечественных и 147 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

За период с 2007 по 2010 гг. обследовано 1600 работников ООО «Газпром добыча Астрахань» (ГДА), проходивших ежегодный профилактический осмотр в поликлинике НУЗ «МСЧ». Все обследуемые лица мужского пола, в возрасте 45 [36:51 ] лет, со стажем 12 [8; 17] лет.

Группа сравнения составлена из 100 сотрудников производственно - строительной компании г. Астрахани (АСК) основных рабочих специальностей, не подверженных комплексному воздействию производственных факторов газодобывающего предприятия аналогичного пола и возраста (возраст 43 [38;50,5] лет, стаж 9,5 [4,8;20] лет). Выбранная группа сравнения не отличается от основной по различным признакам и может служить моделью реакции организма на комплексное воздействие производственных факторов, исключая комбинированное влияние факторов газодобывающего производства, среди которых ведущую роль играет хроническое воздействие сероводородсодержащего газа в концентрации, не превышающей допустимую.

Выполнено трехэтапное исследование. На первом этапе у 1600 работников ГДА и 100 работников АСК проведено анкетирование, антропометрическое обследование, исследование общего анализа крови, биохимических показателей (липидного спектра, глюкозы), ЭКГ с последующей формализованной оценкой, ЭХОКС, ВЭМ, СМАД, УЗИ органов брюшной полости, почек и щитовидной железы (ЩЖ), анализ электронной базы случаев поликлинического обслуживания ИУЗ «МСЧ», изучение биологического возраста с оценкой риска развития преждевременного старения (ПС), вклада эндогенных и экзогенных факторов.

На втором этапе выполнено обследование 300 работников ГДА и 55 работников АСК, включающее изучение концентрации интерлейкинов (ИЛ) 8, 10, 18, белка р53, гормонов ЩЖ (ТТГ, Тз, Т4), антител к тиреопероксидазе (ТПО) и тиреоглобулину (ТГ), показателей системы перекисного окисления липидов - антиоксидантной защиты (ПОЛ-АОЗ).

Среди работников ГДА выбрано 4 группы: 1а - без соматической патологии (100 человек), 16 - с зобом (100 человек), 1в - с ИБС (55 человек), 1г - с сочетанием ИБС и зоба (45 человек). Среди работников АСК выделено 3 группы: 2а -без соматической патологии (30 человек), 26 - с зобом (12 человек), 2в - с ИБС (13 человек).

Для всех групп критерии включения: мужчины в возрасте 30-60 лет. критерии исключения: наличие хронических воспалительных заболеваний в стадии обострения, артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета (СД), опухоли различной локализации, заболевания крови, перенесенное острое заболевание в ближайшие 3 месяца и контакт с инфекционными больными в течение месяца.

Для работников ГДА контакт с сероводородсодержа-щим газом относился к критериям включения, для работников АСК - к критериям исключения.

Для лиц без соматической патологии, как работающих на ГДА, так и на АСК (1а и 2а групп), дополнительными критериями исключения являлись наличие ишемической болезни сердца (ИБС), нарушения тиреоидного статуса и УЗ-признаки патологии 1ЦЖ.

Для лиц 16 и 26 групп дополнительным критерием включения было наличие эутиреоидного диффузного и/или узлового коллоидного зоба, дополнительным критерием исключения - наличие ИБС.

Для лиц 1в и 2в групп дополнительным критерием включения было наличие ИБС, дополнительным критерием исключения - зоб. Для лиц 1г группы дополнительным критерием включения было наличие ИБС и эутиреоидного диффузного и/или узлового коллоидного зоба.

На третьем этап проводилось динамическое наблюдение за 100 работниками группы 1а, рандомизированными методом случайной выборки в две подгруппы (принимающих и не принимающих комбинацию мексидола с крестором), которым проводилось изучение скорости старения, концентрации ИЛ-8,10,18, белка р53, показателей ПОЛ-АОЗ до начала лечения и через 18 месяцев приема препаратов с последующим контролем профилактики старения организма.

Определение биологического возраста и скорости старения проведено по методике Научного центра клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (Горелкии А.Г., 2008).

Лабораторная часть работы выполнена на базе лаборатории НУЗ «МСЧ» и лаборатории иммуноферментного анализа (ИФА) областной станции переливания крови г. Астрахани. Содержание ИЛ-8, 10, 18 и белка р53 в сыворотке крови определяли с помощью реагентов, выпускаемых ООО «Цитокин» (г. Санкт-Петербург). ЗАО «Вектор-Бест» (г. Ростов-на-Дону), ЗАО «БиоХимМак» (г. Москва) методом твердофазного ИФА.

Определение содержания ТТГ и Тз, Tj в сыворотке крови проводили с помощью ИФА с использованием оборудования "ТТГ - ИФА - Униплан" и набора реагентов фирмы "Алкор - Вио" (Россия).

Изучение показателей системы ПОЛ-АОЗ выполнено на аппарате «Спектрофотометр DU - BECMAN -COULTER», США.

Материалы исследований обработаны статистическими методами с использованием прикладного пакета программ «ЕХСЕЬ-ХР», «STATIST1CA» (версия 7) на IBM PC, результаты представлены в виде итоговых таблиц и диаграмм.

Результаты исследования и их обсуждение

По результатам первого этапа обследования установлено, что в структуре соматической патологии в основной группе наиболее часто встречаются гиперпластические изменения в ЩЖ - 57,3%, хронические воспалительные заболевания дыхательной, пищеварительной и мочеполовой систем -56,7%, патология опорно-двигательного аппарата (ОДА) -50,9% и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) - 36,0%, статистически значимо отличаясь от группы сравнения по распространенности зоба (хГ=44,8, р<0,001, ОШ=4,47) и ССЗ (Х,2=4,12, р=0,04, ОШ=Т,78). В группе сравнения напротив, лидирует патология ОДА (60,0%) и хронические воспалительные заболевания дыхательной, пищеварительной, моче-

половой систем (55.0%). Выявленные между группами различия по распространенности тиреоидной патологии можно объяснить зобогенным эффектом сероводородсодержащего газа. Что касается ССЗ, то лица основной группы имеют значительно больше факторов риска (ожирение, дислипидемия и др.), в генезе которых играют роль как социальная, так и производственная среда.

При анализе ассоциации перечисленных нозологических форм с процессами старения обнаружено, что у лиц с ПС статистически значимо чаще выявляется ИБС (ОШ=4,3), зоб (ОШ=4,37), АГ (0111=2,4) и СД (ОШ=2). Выявленная ассоциация патологии ССС и СД с процессами старения согласуется с множеством литературных данных (Дильман В.М., 1982; Чеботарев Д.Ф., 2001; Донцов В.И., 2010), однако интерес представляет ассоциация ПС с зобом, изученная на сегодняшний день недостаточно.

Учитывая выявленную более высокую скорость старения у лиц с зобом, нами изучена распространенность «нормальных болезней старения» (по Дильману В.М., 1982) при патологии ЩЖ и обнаружена ассоциация зоба с АГ (0111=1,8), СД (0111=1,52) и ИБС (0111=1,78). С учетом имеющихся литературных данных о связи нарушении тирео-идного профиля с патологией ССС, в частности гипотиреоза (манифестного или субклинического), нами проведено исследование функции ЩЖ. Ожидаемого нарушения гормональных показателей нами не обнаружено, однако выявлено, что у большинства обследованных (69,0%) концентрация ТТГ соответствует «высоконормальному» уровню (2,5-4 мЕд/л). У лиц с ИБС (ОШ=2,9), АГ (ОШ=1,86) и СД (ОШ=2) статистически значимо чаще ТТГ находился в пределах «высоконормальных» значений.

Для оценки вклада в развитие ПС эндогенных и экзогенных факторов нами проведено определение этиологической доли относительного риска ускоренного старения. Установлено, что лица, занятые на ГДА, под действием комплекса производственных факторов газодобывающего предприятия

подвержены среднему риску развития ПС (37,1%). Доля относительного риска ПС под действием вредных привычек составила 27,0%, что соответствует низкому риску. Доля относительного риска Г1С в зависимости от наличия родственников-долгожителей составила - 20,5%о, следовательно, наличие долгожителей среди родственников второго-третьего кровного родства, прослеженных в одном поколении, приводит к незначительному снижению риска ПС.

В свете множества научных исследований, посвященных изучению роли генетических факторов в развитии старения, нами был ожидаем более высокий вклад наследственности в развитие ПС (Анисимов В.П., 2008; Москалев A.A., 2008). Выявленное преобладание экзогенного компонента над эндогенным нацелило нас на поиск причин, вызвавших полученное несоответствие. Так, соматическая патология, хронический контакт с сероводородом, высокая распространенность вредных привычек среди лиц, имеющих родственников-долгожителей, значительно повлияли на полученные результаты. С учетом данных о роли ряда заболеваний в ускорении процессов старения, для исключения влияния соматической патологии нами выбраны в обеих группах лица без ССЗ, СД, зоба и опухолевых заболеваний. Среди них доля относительного риска ПС под влиянием комплекса производственных факторов газодобывающего предприятия (35,6%) и наследственных факторов (-17,6%) не отличалась (р>0,05) от показателей общей группы, свидетельствуя о том, что установленные различия не обусловлены соматической патологией. Для выявления роли наследственности мы выбрали лиц без соматической патологии, вредных привычек и контакта с сероводородсодержащим газом (сотрудники предприятий, сопровождающих технологический процесс). Обнаружено, что относительный риск ПС в этой категории уменьшается на 40,8%, следовательно, эндогенный компонент преобладает над экзогенным. Полученные различия по показателям относительного риска ПС для наследственности в общей группе (17,6%) и среди лиц без вредных привычек, соматической па-

тологии, влияния сероводорода (-40,8%) свидетельствуют о том, что экзогенные воздействия нивелируют генетически детерминированное долголетие.

Таким образом, на первом этапе исследования нами выявлено, что у работников ГДА преобладает патология ЩЖ, ОДА, хронические воспалительные заболевания дыхательной, пищеварительной, мочеполовой систем и ССЗ, причем патология ЩЖ и ССС ассоциирована с ПС. Обнаружена ассоциация зоба и «высоконормалыюго» уровня ТТГ с «болезнями старения». Показано, что доля относительного риска ПС эндогенных факторов выше, чем у средового воздействия, но эндогенный компонент нивелируется экзогенным.

С целью уточнения патогенетического механизма ПС у лиц, занятых на производстве по добыче газа, нами проведен второй этап исследования, на котором изучено содержание индуктора апоптоза - белка р53, провоспалительных ци-токинов - ИЛ-8, 18, противовоспалительного цитокина - ИЛ-10, супероксиддисмутазы (СОД), аскорбиновой кислоты (КА), токоферола (ТФ), активности каталазы (АК), малонового диальдегида (МДА).

При изучении показателей ПОЛ-АОЗ в группах 1а и 2а выявлено наличие выраженного дисбаланса у работников ГДА, подверженных хроническому воздействию сероводо-родсодержащего газа (табл. 1). На фоне статистически значимого (р<0,01) повышения МДА отмечается снижение активности показателей АОЗ - СОД, АК, ТФ, КА.

При изучении концентрации цитокинов (ЦТ) и индуктора апоптоза в 1 а и 2а группах выявлено, что самый низкий показатель белка р53 и ИЛ-8 в группе 2а, что свидетельствует о минимальной активности апоптоза у лиц, деятельность которых не связана с сероводородсодержащим газом (табл. 2).

Учитывая противовоспалительный эффект ИЛ-10, направленный на уравновешивание провоспалительной гипер-цитокинемии, был ожидаем его рост с увеличением концентрации ИЛ-8. Однако в 1а группе концентрация ИЛ-10 была несколько ниже (р>0,05), чем в 2а.

Таблица 1

Показатели ПОЛ - АОЗ у лиц без соматической патологии

1 1а группа (п=100) 2а группа (п=30) Р

; СОД, мкг/мл эр. 45,6 [44;47,1] 47,8 [47;53] р<0,01

КА, ед/мл эр. 44,1 [44,1 ;47] 45,7[45,2;47] р<0,05

ТФ, мкмоль/л 28 [27,4;29,5] 31 [29;32,5] р<0,01

! АК, мкмоль/л 38,1 [37,5;41] 46 [41;46,2] р<0,01

1 МДА, мкмоль/л 8,45 [8;8,7] 7,7 [7,3;8] р<0,01

Таблица 2 Концентрация интерлейкинов 8, 10, 18 и белка р53 у лиц без соматической патологии

1 1а группа (п=100) 2а группа (п=30) Р

! ИЛ-8, пг/мл 32,9 [30,3;36,1] 28,8 [28,5;32,8] р<0,01

! ИЛ-10, пг/мл 92,4 [92,2;93,3] 92,8 [92,5;93,6] р>0,05

| ИЛ-18, пг/мл 249,9 [211;313] 205,4 [185,9;260] р>0,05

| Белок р53, и/мл 2,5 [1,6;3,1] 1,6[1,1;2,1] р<0,01

ИЛ-18 обладает провоспалительным эффектом, а повышенный уровень его ассоциируется с летальностью, в связи с чем, нами был ожидаем высокий уровень этого ЦТ у работников ГДА, однако концентрация ИЛ-18 в 1а группе недостоверно (р>0,05) превышала показатель 2а группы. Между концентрацией белка р53 и ИЛ-8 выявлена статистически значимая положительная корреляционная связь (г=0,58, р<0,01). Корреляционный анализ в 2а группе выявил прямую корреляционную зависимость между содержанием ИЛ-10 и ИЛ-8 (г=0,36, р<0,05), а в 1а - обратную с ИЛ-8 (г=-0,32, р<0,01) и с ИЛ-18 (г=-0,36, р<0,01). По-видимому, в 2а группе рост ИЛ-10 направлен на уменьшение продукции ИЛ-8. Выявленная в 1а группе обратная корреляционная зависимость между ИЛ-10 и провоспалительными ЦТ свидетельствует о дисбалансе оппозиционных цитокиновых пулов у лиц, подверженных хроническому воздействию комплекса производственных факторов газодобывающего предприятия.

В связи с выявленной достоверно большей распространенностью ПС (х2=5,47, р=0,02, ОШ=2,65) в 1а группе

(64,0%) по сравнению с 2а (40,0%), нами изучены показатели системы ПОЛ-АОЗ, концентрация ИЛ-8, 10, 18 и белка р53 в зависимости от скорости старения. Установлено, что в обеих группах у лиц с ПС концентрация белка р53, ИЛ-8 и МДА статистически значимо выше (р<0,05), а СОД ниже (р<0,05), чем у лиц с физиологическим старением (ФС), что свидетельствует об участии данных показателей в патогенезе ускорения процессов старения. У лиц группы 1а как при ПС, так и при ФС, концентрация белка р53, ИЛ-8, МДА достоверно выше (р<0,05), а СОД ниже (р<0,05) показателей лиц 2а группы, что свидетельствует о дополнительном влиянии производственных факторов газодобывающего предприятия на систему ПОЛ-АОЗ и регуляцию процессов апоптоза.

При проведении корреляционного анализа между концентрацией белка р53 и коэффициентом скорости старения (КСС) обнаружена положительная корреляционная связь (г=0,48, р<0,01), между концентрацией ИЛ-8 и КСС (г=0,42, р<0,01), между концентрацией МДА и КСС (г=0,38, р<0,05), между СОД и КСС (г=-0,37, р<0,05), что дает основание рассматривать белок р53, ИЛ-8, МДА и СОД в качестве маркеров ПС у работников газодобывающего предприятия и индикаторов неблагоприятного воздействия длительного контакта с сероводородсодержащим газом. Достоверных различий по концентрации ИЛ-10 и ИЛ-18 нами не выявлено.

При проведении анализа изучаемых показателей с клинико-лабораторными нами выявлена статистически значимая связь белка р53, ИЛ-8, МДА с индексом массы тела (ИМТ), концентрацией общего холестерина (ХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), что согласуется с общепризнанным мнением о роли ожирения, дисли-пидемии в генезе сердечно-сосудистой патологии, приводящей к ускорению процессов старения, и мнением ряда авторов, являющихся сторонниками воспалительной теории атеросклероза (Hansson. G.K., 2001; Leinonen, М„ 2002).

Таким образом, выявленные достоверные различия с 2а группой, которая была выбрана в качестве модели реакции

организма на комплексное воздействие производственных факторов, исключая комбинированное влияние факторов газодобывающего производства, свидетельствуют о возникновении дисбаланса в системе ПОЛ-АОЗ, про- и противовоспалительных ЦТ, участвующих в регуляции апоптоза, у работников ГДА. Основной патогенетический механизм ПС лиц, занятых на производстве по добыче газа представляется нами следующим образом (рис. 1).

'Хроническое воздействие сероводородсодсржащего газа (в пределах ПДК);

■4-

' Нарушение дыхательных ферментов _

Тканевая гипоксия

X

Дисбаланс в системе ПОЛ-АОЗ

¡Дисбаланс оппозиционных цитокиновых пулов.

! Повышение белка р53

данные

литературы I

\ У

собственные ; |--------

;Индукция апоптоза'

___1__

результаты I | СТАРЕНИЕ

Рис. 1. Патогенетический механизм преждевременного старения улиц, занятых на производстве по добыче газа

Хроническое воздействие сероводородсодержащего газа приводит к нарушению дыхательных ферментов с развитием тканевой гипоксии (Абрамова Ж.И. с соавт., 1977; Мо-гош Г., 1984; Ка^аБ ,1., 1984 и др.), которая выступает в роли фактора, инициирующего ПОЛ (Петрович Ю.А., 1986; Федорова Т.Н., 2004 и др.), что в свою очередь индуцирует дисбаланс оппозиционных цитокиновых пулов, провоспалитель-ную гиперцитокинемию (Часовских ШО., 2009), в частности повышается содержание ИЛ-8, активизирующего белок р53. Индуктор апоптоза - белок р53. действуя на рецепторный и

митохоидриальный пути (Чумаков П.М., 2007; ВопеЬо^сг Ь.А., 2002 п др.) оказывает проапоптозное действие и запускает каскад реакций, результатом которых является гибель клетки (Белолапенко И.Л., 2011). Старение - результат того, что в организме гибнет больше клеток, чем рождается, а отмирающие функциональные клетки заменяются соединительной тканью (Скулачев В.П., 2001).

С целью изучения патогенетического механизма ПС у лиц с наиболее распространенной среди работников ГДА (57,3%) тиреоидной патологией, были определены концентрации белка р53, ИЛ-8, 10, 18 у лиц с эутиреоидным диффузным и/или узловым коллоидным зобом (16 группа). Для оценки вклада патологии ЩЖ в процессы старения и регуляцию апоптоза выбрана группа с зобом, работающая на АСК (26). У всех обследованных с зобом отсутствовали жалобы и клинические симптомы заболеваний ЩЖ, что согласуется с литературными данными о появлении симптоматики лишь при достижении больших размеров ЩЖ и сдавлении прилежащих органов.

При изучении гормонального статуса ЩЖ в 1а, 16 и 2а и 26 группах выявлено нормальное содержание ТТГ, Т4, Тз в периферической крови, причем у работников ГДА (1а и 16 групп) выявлено некоторое превышение концентрации ТТГ над показателем группы 2а (р>0,05), что, вероятно, обусловлено зобогенным эффектом сероводородсодержащего газа, конкурентно ингибирующего транспорт йода в клетку тирео-идного эпителия.

Среди структурных изменений ЩЖ у лиц 16 группы преобладали узловые (46,0%) и смешанные формы (41,0%), встречающиеся преимущественно у обследованных моложе 50 лет (61,0%), рабочих специальностей (69,0%), страдающих табакокурением (97,0%), длительно работающих в контакте с вредными производственными факторами (70%). В группе 26 преобладали диффузные формы (58,3%), которые встречались у лиц разного возраста, стажа, профессиональной принадлежности, независимо от наличия вредных привычек.

Содержание тиреоидных гормонов у лиц с разными формами зоба достоверно не отличалось, максимальный уровень ТТГ выявлен при смешанной форме зоба (табл. 3).

Таблица 3

Сравнительная характеристика структурно-функциональных

показателей щитовидной железы в обследуемых группах

Группы ТТГ. мЕд/л Т, нмоль/л Т4 нмоль/л ^щж, МЛ

16 (п=100): Узловая (11=4!) Диффузная (п=13) Смешанная (п=46) 2,9 [2;3.1] 2,9 [2,5:31 2,7 [2:2,9] 3 [2,2;3,2] 2,0 [1,5:2.1] 1,9 [1,7:2.0] 2,0 [1,7:2.1] 1,7 [1.6:2] 92 [90;110] 97 [92:106] 100 [98:110] 92 [90; 1011 27.8[22,1;29,1] р,<0,01 р,<0.01 22.3[19,1:23.4] 26.6[25,3:27.6] 27,8[26.2:29,1]

2б(п=12): Узловая (п=2) Диффузная (п=7) Смешанная (п=3) 2.5 [2,2;2,6] 2.4 [2,4;2,5] 2,2 [2.1:2,5] 2.5 [2,3:2,6] 2,1[1,5:2,2] 1,8 [1,6;1,9] 2.1 [1.8:2.2] 1,8 [1.5:2] 101 [93:115] 102 [100:104] 106 [100;115] 95 [93:100] 26 ¡25.5:26,5] р,<0,05 р><0.05 19,5 [19:20] 26 [26:271 26.5 [25:27]

1а(п=100) 2,6 [1.8;3] 2.1 [1,7:2,21 104 [98; 114] 20.7[18,3:21,5]

2а (п=30) 2,2 [2:2,41 2,2 [1,9:2,3 ] 112 [100;117] 19,3[17,2:21.1]

Примечание:

Р1 - статистическая значимость различий по сравнению с группой 1а. р2- статистическая значимость различий по сравнению с группой 2а.

Концентрация индуктора апоптоза - белка р53 и про-воспалительного цитокина - ИЛ-8 у работающих на ГДА (1а и 16 групп) достоверно отличается от показателей работников строительной организации (2а и 26 групп), что свидетельствует о неблагоприятном влиянии производственных факторов на изучаемые иммунологические процессы (табл.

4).

Тот факт, что концентрация белка р53 и ИЛ-8 у лиц с зобом (как в 16, так и 26 групп), статистически значимо отличается от концентрации этих показателей у лиц без соматической патологии (1а и 2а групп), дает основание считать, что процессы зобообразования и апоптоза тесным образом связаны.

Между лицами с разными структурными изменениями ЩЖ достоверных различий по концентрации белка р53, ИЛ-8 не выявлено (р>0,05), однако отмечены максимальные уровни улиц со смешанной формой зоба.

Таблица 4

Концентрация интерлейкинов 8, 10, 18 и белка р53 у лиц без

соматической патологии и с зобом

Группы ИЛ-8, пг/мл ИЛ-10, пг/мл ИЛ-18, пг/мл белок р53, и/мл

16 (л=100): Узловая (п-41) Диффузная (п=13) Смешанная (п~46) 34.2 [32,2:37.3] Р)<0,01, р2<0,01, Рз<0,05 35, ¡[32,8:37] 33.7 [32:36,5] 35.8 [33.1:37.4] 92,2 [92;93] р,<0.05 92[9!,8;92.5] 92,3[92;92,8] 92.1[92;93] 256[222;330] 279[222;302] 256[230:300] 2901242:330] 2,9 [2,7;3,3] р,«Ш, р2<0,01, р,<0,0! 3 [2,9;3,1] 2,8 [2,8:3] 3,1[2.8:3,3]

26 (и-12): Узловая (п=2) Диффузная (п = 7) Смешанная (п=3) 31,5 [29,3 ;34,7] р,<0,05 31.9[31.9:34,7] 31,7[29.3:34,2] 34.3[34;34.51 92.4[92,4;93] р,<0,05 92,7[92.4;93] 92,б[92,6;93] 92.6[92,4;931 230[ 198:272] 222[200;244] 239[198;255] 257[220;272] 1,9 [1,8:2,1] рі<0,05, р2<0,05 1-9 [1,8:2] 1,8 [1,8:2] 2 [1,9;2Д]

1 а (п=100) 32,9 [30.3:36,1] р;<0.01 92,4 [92,2:93,3] 249,9 [211;313] 2,5 [1,6:3.1] р2<0.01

2а(п=30) 28.8 [28.5 ;32,8] 92,8 [92,5;93,6] 205,4 [185.9;260] 1,6 [1.1:2,1]

Примечание:

Р| - статистическая значимость различий по сравнению с группой 1а, р2 - статистическая значимость различий по сравнению с группой 2а, р3 - статистическая значимость различий по сравнению с группой 26.

У лиц 16 группы концентрация противовоспалительного цитокина ИЛ-10 была несколько ниже, чем в 1а группе (р>0,05), и значительно ниже, чем в 2а (р<0,05). У лиц 26 группы по концентрации ИЛ-10 выявлены статистически значимые различия с группой 2а, что может свидетельствовать в пользу причастности этого цитокина к зобообразова-нию, и согласуется с литературными данными о том, что снижение продукции ИЛ-10 ведет к увеличению инфильтрации ткани ЩЖ, продукции провоспалительных цитокинов, активации апоптоза клеток тиреоидного эпителия (Недосеко-

ва Ю.В. с соавт., 2009; Саприна Т.В. с соавт., 2010). Концентрация ИЛ-18 недостоверно превышала показатели других групп. Между лицами с разными формами зоба достоверных различий по концентрации ИЛ-10 и ИЛ-18 не выявлено.

Корреляционный анализ выявил положительную корреляционную связь между концентрацией белка р53 и ИЛ-8 (г=0,48, р<0,01), прямую корреляционную зависимость между р53 и ИЛ-18 (г=0,4, р<0,01). обратную корреляционную зависимость между содержанием ИЛ-10 и ИЛ-8 (т=-0,38, р<0,05), ИЛ-10 и ИЛ-18 (г=-0,51, р<0,01). Между объемом ЩЖ и уровнем белка р53, ИЛ-8, 10, 18 достоверной корреляционной связи не выявлено.

В 16 группе распространенность ПС достоверно выше, чем в 1а (7>9,27, р=0,002, ОШ=2,74), 2а (^=21,7, р<0,001, 0111=6,9), и 26 группах (х2=7,1, р=0,007, ОШ=4,9). Во всех исследуемых группах у лиц с ПС концентрация белка р53 и ИЛ-8 достоверно (р<0,05) выше этих показателей лиц с ФС. Причем в группе 16 концентрация р53 и ИЛ-8 у лиц с ФС достоверно выше (р<0,05) этих показателей в других группах, как с зобом (26), так и без изменений ЩЖ (1а и 2а). При проведении корреляционного анализа между белком р53 и КСС выявлена положительная корреляционная связь (г=0,43, р<0,01), между концентрацией ИЛ-8 и КСС (г=0,41, р<0,01).

Полученные данные свидетельствуют о дополнительном вкладе эутиреоидного зоба (ЭЗ) в развитие ПС. При анализе связи структурно-функциональных изменений в ЩЖ с процессами старения выявлено, что у лиц с диффузной формой,' аналогично концентрациям белка р53 и ИЛ-8, КСС был ниже, чем при узловой (р=0,042) и смешанной форме (р=0,04).

При обследовании общей группы работников ГДА нами была установлена ассоциация тиреоидной патологии с «болезнями старения» и выявлено преобладание лиц с «высоконормальным» ТТГ. В свете современных взглядов на ре-ференсный интервал для ТТГ, нами проведено исследование

структурных изменений в 1ЦЖ, концентрации ЦТ, белка р53 и скорости старения с позиции влияния «высоконормального» уровня ТТГ, который рассматривается в качестве предиктора развития гипотиреоза. Получено, что «высоконормальный» ТТГ, встречающийся у преобладающего большинства обследованных 16 группы (74,0%), ассоциирован с узловыми формами зоба. В других группах распространенность ТТГ 2,5-4 мЕд/л значительно меньше: в 26 - 41,7%, в 1а - 23,0%, в 2а всего 6,7% (р<0,001).

У лиц с зобом, имеющих «высоконордтальный» ТТГ концентрация белка р53 (р=0,005) и ИЛ-8 (р=0,002) достоверно выше, чем при «низконормалыюм» уровне, в других группах прослеживается аналогичная тенденция (р>0,05). При проведении корреляционного анализа между концентрацией белка р53 и ТТГ выявлена положительная связь (г=0,52, р<0,01), между ИЛ-8 и ТТГ (г=0,48, р<0,01). У лиц с «высоконормальным» уровнем ТТГ при диффузной форме зоба концентрация белка р53 значительно ниже, чем у лиц с узловой (р=0,02) и смешанной (р=0,03) формой, между которыми достоверных различий не выявлено. По концентрации ИЛ-10 и ИЛ-18 достоверных различий между лицами с «низконормальным» и «высоконормальным» уровнем ТТГ во всех группах не выявлено.

При изучении концентрации ТТГ в зависимости от скорости старения обнаружено, что в 16 группе 81,9% (68/83) обследованных, старение которых развивается преждевременно, имеет ТТГ 2,5-4 мЕд/л, при ФС - 35,3% (6/17). При оценке риска развития ПС в зависимости от концентрации ТТГ получено, что риск средний (ОР=1,59, ОШ=8,3). КСС лиц с «высоконормальным» ТТГ статистически значимо выше, чем у лиц с ТТГ ниже 2,5 мЕд/л. Между уровнем ТТГ и КСС выявлена положительная корреляционная связь (г=0,48, р<0,01).

«Высоконормальный» уровень ТТГ в общей популяции не превышает 8% (Герасимов Г.А., 200]). Нами показано, что в 2а группе, действительно, лишь у 6,7% встречается ТТГ

выше 2,5 мЕд/л, однако у лиц группы 1а и 16, занятых на ГДА, распространенность «высоконормального» ТТГ значительно выше, что, вероятно, обусловлено неблагоприятным воздействием производственных факторов. С учетом модулирующего действия ТТГ, оказываемого на митогенные факторы, «высоконормальный» уровень ТТГ ассоциирован с более частым выявлением узловых, смешанных форм зоба и повышенной продукцией индуктора апоптоза - белка р53.

В свете полученных данных возможный механизм ПС лиц с ЭЗ, занятых на производстве по добыче газа, представляется следующим образом (рис. 2).

I Хроническое воздействие сероводородсодержащего газа в пределах ПДК+курение :

:-±=гп-п 1 :=±=

Нарушение дыхательных ферментов

X

Тканевая-гипоксия

] ^

Конкурентное ингибирование _йода в тиреоцитах

Дисбаланс в системе ПОЛ-АОЗ

Повышение ТТГ до «высоконормального» уровня

> 1

Повышение продукции 1 факторов роста

Рис. 2. Патогенетический механизм преждевременного стареушя у лиц с эутиреиодным зобом, занятых па производстве по добыче газа

Производственные тиоционаты и компоненты табачного дыма вызывают конкурентное ингибирование ткани 1ЦЖ с развитием относительного дефицита йода в гиреоци-тах (Шадлинский В.Б., 1998; и^ег 1995; вакап Е„

2000 и др.) сопровождающееся повышением ТТГ, что приво-

дит к усиленной продукции факторов роста (Дедов И.И. с со-авт., 2000; Фадеев В.В., 2005 и др.), обладающих выраженной митогенной активностью и являющихся промоторами канцерогенеза (Кушлинский Н.Е., 2001). Одновременно с этим развивается дисбаланс оппозиционных цитокиновых пулов (ИЛ-8 и ИЛ-10), увеличивается экспрессия р53 и запускается апоптоз, лежащий в основе клеточного старения (Скулачев В.П., 2001).

С целью изучения вклада патологии ССС в развитие процессов ПС нами проведено обследование лиц с ИБС. Установлено, что концентрация белка р53 и ИЛ-8 у лиц 1в группы статистически значимо выше показателей как 2в группы (р<0,05), так и лиц без соматической патологии (1а и 2а групп), однако достоверных различий с лицами 16 группы не выявлено (р>0,05). Обнаруженный факт свидетельствует о тесной связи нарушений регуляции апоптоза при столь различной патологии. По концентрации ИЛ-10 у лиц группы 1в статистически значимых различий со всеми другими группами не выявлено. У обследованных с ИБС концентрация ИЛ-18 была достоверно выше (р<0,05), чем во всех других группах, что свидетельствует об участии ИЛ-18 в патогенезе ИБС и согласуется с литературными данными о доказанной роли ИЛ-18 в прогрессировании атеросклероза (Eslick G.D., 2008; Wand М., 2008), Между лицами 1в и 2в групп по концентрации ИЛ-18 статистически значимых различий не выявлено (табл. 5).

Распространенность ПС на фоне наличия ИБС достоверно выше, чем при отсутствии соматической патологии (ОШ=7,1). Для оценки связи процессов старения и регуляции апоптоза у лиц с ИБС нами проведено изучение концентрации белка р53, ИЛ-8, 10, 18 в зависимости от скорости старения. При ИБС у лиц с ПС концентрация белка р53 и ИЛ-8 достоверно выше этих показателей при ФС. Причем в группе 1в концентрация р53 и ИЛ-8 у лиц с ФС достоверно выше этих показателей групп 1а, 2а, 26, 2в, но не отличается от показателей 16 группы. Концентрация ИЛ-10 и ИЛ-18 у лиц с

ПС и ФС достоверно ire различалась. У лиц с ИБС концентрация ИЛ-18 была статистически значимо выше (р<0,05), чем в других группах.

Таблица 5

Концентрация интерлейкинов 8, 10, 18 и белкар53 улиц

без соматической патологии, с зобом, с ИБС

Группы ИЛ-8. пг/мл ИЛ-10, иг/мл ИЛ-18. пг/мл белок р53. U/мл

1в(п=55) 35,8 [34.І ;37,8] pi<0,01,p2<0,01, Pi<0.01 р4<0.05 91.7 [91.5:93.5] 300 [296:308] pi<0,05. р2<0,05, рз<0,05 р5<0,05 3,1 [2,7:3,5] рі<0,01,р2<0,01, р,<0,01 р4<0,01

2в(п=13) 33,3 [31.4:34,8j р2<0,05 92,2 [91.8:93,3] 260 [260;310[ р2<0,05 р3<0,05 2,1 [1,9;2.5] р2<0,05

16 (п=100) 34.2 [32,2:37,3] р,<0.01. р2<0,01.р3<0,05 92.2 [92;93] р2<0,05 256[222;330] 2,9 [2,7;3,3] Pi<0,01, р2<0,01,рз<0,01

26 (л=12) 31,5 [29,3;34,7] р2<0.05 92,4[92,4;93] р2<0.05 230[ 198:272] 1,9 [1.8:2.1] р1<0,05.р2<0,05

1а (п=100) 32,9 [30.3:36,1] Р2<0,01 92,4 [92,2:93,3] 249,9 [211 ;313] 2.5 [1,6:3,1] р2<0,01

2 а (п=30) 28.8 [28,5:32,8] 92,8 [92,5:93,6] 205,4 [185,9;260] 1.6 [1.1:2.1]

Примечание:

Р1 - статистическая значимость различий по сравнению с группой 1а, р2~ статистическая значимость различий по сравнению с группой 2а, Рз - статистическая значимость различий по сравнению с группой 26, р4- статистическая значимость различий по сравнению с группой 2в, р5 - статистическая значимость различий по сравнению с группой 16.

При проведении корреляционного анализа выявлена положительная корреляционная связь концентрации белка р53 с ИЛ-8 (г=0,53, р<0,01), с ИЛ-18 (г=0,4, р<0,01), с КСС (г=0,44, р<0,01), между концентрацией ИЛ-8 и КСС (г=0,42, р<0,01), между концентрацией ИЛ-8 и ИЛ-10 выявлена обратная связь (г-0,12, р>0,05).

Нами изучено течение ИБС в зависимости от влияния производственных факторов и скорости старения. Выявлено, что комплексное воздействие неблагоприятных факторов газодобывающего предприятия и ПС приводят к раннему возникновению ИБС, течение которой чаще сопровождается раз-

витием сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, нарушений ритма и проводимости, эпизодов безболевой ишемии миокарда (ББИМ), значительно ухудшающих прогноз.

При изучении концентрации ТТГ выявлено, что преобладающее большинство лиц с неизмененной ЩЖ и наличием ИБС имеют «высоконормальный» уровень ТТГ, преимущественно встречающийся у лиц с ПС.

Таким образом, нами показано, что ИБС ассоциирована с индукцией апоптоза, обнаружен дисбаланс в системе про- и противовоспалительных ЦТ, выявлена роль ИЛ-18 в патогенезе ИБС, показаны клинико-функциональные особенности течения ИБС у лиц с ПС. Полученные результаты позволили представить основной патогенетический механизм ПС лиц с ИБС, занятых на производстве по добыче газа следующим образом (рис. 3).

Хроническое воздействие ,.........- - ..........-—----

сероводородсодержащего газа } ' )/'нарушение

в пределах ПДК ■ Курение ■

Нарушение \ дыхательных

"Г

'1питания

----------------- ; | ; I Конкурентное ингибированиЪ. | , ■

ферментов___у | | |_ч^__йода в тиреоцитах ___^ ( / /

/

/ Повышение ТТГ до ^

4- «в ы со каперс, ал ьно го » _уро_е НН-'

Рис. 3. Патогенетический механизм преждевременного старения у лиц с ИБС, занятых на производстве по добыче газа

Курение, дислипидемия, вызванная нарушением питания (несвоевременность приема пищи, преобладание пищи, содержащей животные жиры) и «высоконормальным» уровнем ТТГ (вследствие конкурентного ингибирования произ-

водственными тиоционатами и компонентами табачного дыма) повышают проницаемость сосудистой стенки и, тем самым, увеличивают риск ускоренного развития атеросклероза (Климов А.Н., 1999; Steunberg, D., 2002). Тканевая гипоксия, вызванная хроническим воздействием сероводородсодержа-щего газа выступает в роли фактора, инициирующего ПОЛ. Окислительный стресс индуцирует провоспалительную ги-перцитокинемию, которая обладает проатерогенным эффектом (Nickening G., 2002; Napoîi С., 2003). Результатом чего является выработка белка р53 и запуск апоптоза, который приводит как к ПС, так и к усугублению атеросклеротического поражения (Martinet W., 2004).

На основании выявленной ассоциации ЭЗ с патологией ССС нами обследованы лица с сочетанием ИБС и зоба. Получено, что концентрация белка р53 и ИЛ-8 у лиц 1г группы была максимальной, достоверно превышая показатели 1а, 2а, 26, 2в групп (р<0,05), и статистически незначимо отличаясь от показателей 1 б и 1 в групп (р>0,05). Концентрация ИЛ-10 достоверно не отличалась от показателей других групп (р>0,05), в отличие от концентрации ИЛ-18, которая была достоверно выше (р<0,05). чем во всех других группах.

У всех обследованных 1г группы старение развивалось преждевременно. При сочетании ИБС и зоба КСС был максимальным, статистически значимо отличаясь от показателя лиц с отсутствием соматической патологии (1а и 2а групп), работников АСК с зобом (26 группы) и с ИБС (2в группы). По КСС между лицами 16, 1в и 1г групп статистически значимых различий не выявлено.

При оценке риска развития ПС у лиц с сочетанием ИБС и зоба получено, что по сравнению с лицами без соматической патологии абсолютный риск ПС повышается на 36% (ОР=Т,56), по сравнению с зобом - на 17%, по сравнению с ИБС - на 7,3%.

Наличие ЭЗ приводит к более раннему развитию ИБС, характеризуется достоверно (р<0,05) более высоким функциональным классом стенокардии напряжения и сердечной

—------- . . . ^

недостаточности, снижением толерантности к физической !

| нагрузке по сравнению с изолированной ИБС. У лиц 1 г груп-

пы несколько чаще, чем в группе I в обнаружен перенесен! ный инфаркт миокарда и эпизоды ЕБИМ, выше распростра-' ненность нарушений ритма, проводимости, процессов репо-ляризации (р>(),05), в большей степени выражены признаки | дислипидемии (р>0,05). Сочетание ИБС и ЭЗ характеризуется признаками ремоделирования миокарда, выраженность которых статистически значимо выше, чем при изолированной ! ИБС (р<0,05). ! 1 У всех пациентов 1г группы ТТГ находится в «высо- 1.

конормальном» диапазоне. Между КСС и концентрацией !

белка р53, ИЛ-8, ТТГ обнаружена статистически значимая I

положительная корреляционная связь (рис. 4).

I

Рис. 4. Связь распространенности преждевременного старения и концентрации «высоконормального» ТТГ

120% т

Пояученные результаты позволили представить основной патогенетический механизм ПС лиц с ИБС и ЭЗ, занятых на производстве по добыче газа следующим образом.

Нарушение дыхательных ферментов

' ¡ /(конкурентное ингибирование.' ' \ йода в тиреоцитах )

Тканевая гипоксия)

/\

/Повышение ТТГдо^^' дистпидешя \

; «высоконормального» I ч_____

Ч____уровня___А1.

Дисбаланс в системе ПОЛ-АОЗ

I ¡^продукции факторов,"

Повышение

Л 1 V.

роста

Трансформация ■•'Дисбаланс оппозиционных V—ч щитовидной железы /'

V ЦИТОКИНОВЫХ ПУЛОВ сг—----_________-

: АТЕРОГЕНЕЗ ! ¡С РАЗВИТИЕМ ИБС

Рис. 5. Патогенетический механизм преждевременного старения у лиц с ИБС и эутиреоидным зобом, занятых на производстве по добыче газа

Курение, дислипидемия, вызванная нарушением питания (несвоевременность приема пищи, преобладание пищи, содержащей животные жиры) повышают проницаемость сосудистой стенки и, тем самым, увеличивают риск ускоренного развития атеросклероза. Тканевая гипоксия, вызванная хроническим воздействием сероводородсодержащего газа выступает в роли фактора, инициирующего ПОЛ. Окислительный стресс индуцирует провоспалительную гиперцито-кинемию, которая обладает проатерогенным эффектом. Одновременно с этим конкурентное ингибирование ткани ЩЖ под влиянием производственных тиоционатов и компонентов табачного дыма с развитием относительного дефицита йода в тиреоцитах, сопровождается повышением ТТГ, который приводит как к увеличению выраженности дислипидемии, так и к усиленной продукции факторов роста, обладающих выра-

женной митогенной активностью, являющихся промотора,ми канцеро- и атерогенеза (Кухарчук В.В., 2010). На фоне развившегося дисбаланса оппозиционных цитокиновых пулов увеличивается экспрессия р53 и запускается апоптоз, который приводит как к ПС, так и к усугублению атеросклероти-ческого поражения (рис. 5).

На третьем этапе исследования нами проведена разработка и апробация схемы профилактики ПС и ассоциированной с ним соматической патологии, включающей: отказ от вредных привычек, соблюдение диеты, режима питания, планомерное снижение веса; уменьшение контакта с сероводо-родсодержащим газом (перевод высокостажированных работников на менее вредные участки предприятия); коррекцию дислипидемин и иммунологической реактивности организма (препарат крестор производства «АстраЗенека», Швеция) и дисбаланса в системе ПОЛ-АОЗ (препарат мексидол, производства ООО НПК «ФАРМАСОФТ», Россия).

На фоне терапии мексидолом и крестором обнаружено достоверное снижение ХС, ХС ЛПНП, КСС, концентрации белка р53, ИЛ-8, МДА, повышение активности СОД (р<0,05). У лиц, не получавших геропрофилактику через 18 месяцев обнаружено повышение КСС, атерогенных липидов, провос-палительного ЦТ, индуктора апоптоза, усиление дисбаланса в системе ПОЛ-АОЗ по сравнению с исходными данными (р>0,05) и показателями лиц, получавших геропрофилактику (р<0,05), что свидетельствует о нарастании скорости старения под влиянием комплекса производственных факторов газодобывающего предприятия. На фоне применения мекси-дола и крестора выявлено снижение риска развития ПС на 30%.

По результатам проведенного исследования нами предложен способ прогнозирования риска развития ПС и ассоциированной с ним соматической патологии, что дает возможность выделить категории работников, подлежащие профилактическим, диагностическим, лечебным мероприятиям и оценить их эффективность (рис. 6).

I. АНКЕТИРОВАНИЕ С ПОДСЧЁТОМ ИТОГОВОГОИНДЕКСА Т 1

---- _

Риск низкий

гао

Группа риска]

II. ОПРЕДЕЛЕНИЕ КОЭФФИЦИЕНТА СКОРОСТИ СТАРЕНИЯ

Т2 _£_

Старение физиологическое

КСС <1,05

КСС >1,05

Старение преждевременное

Динамическое наблюдение Контроль белка р53, ИЛ-8, МДА, СОД

1_

X

Контроль глюкозы, АД, УЗИ ЩЖ і . .

зелок р53 [1,6;2,1] ИЛ-8 129,1 ;32,5] МДА [7.5:8.1]

Риск ПС

низкии

белок р53 [2,2;3,3], ИЛ-8 [33,3:36,8], МДА[8,3;8,8],

Риск ПС высокий!

[Определение ТТГ| (Определение ИА|

III. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ИНДЕКСА РИСКА ИБС I

ИР>0

|Риск ИБС низкий]

ГЕРОПРОФИЛАКТИКА

Группа риска по ИБС| ' Проведение"

IV. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ МЕРОПРИЯТИИ

"еропрофилактикЕІ яффрктурнЯ ' белок р53 [1,6:2,1] ИЛ-8 [29,1,-32,5] МДА [7.5:8.1] СОД [46,3,47,11

1.....

Продолжить геропрофилактик^

белок р53 [2,2:3,3], ИЛ-8 [33,3,36,81, МДА [3,3:8,8] СОД [44,46] —І еролрофилактик^ неэффективна!

1

Оставить работу с вредностями

Рис. б. Способ прогнозирования риска развития преждевременного старения, ассоциированной с ним соматической патологии и оценки эффективности профилактических мероприятий у лиц, занятых на производстве по добыче газа

Прогнозирование риска проводится в 4 этапа, первые 2 из которых, являются скрининговыми, не требуют длительного и дорогостоящего обследования и легко воспроизводимы в условиях амбулаторного обслуживания. На первом этапе проводится анкетирование с указанием возраста, стажа, профессиональной принадлежности, наличия вредных привычек и родственников-долгожителей. При подсчете итогового 2-коэффициента отбирается группа, имеющая повышенный риск развития ПС. На втором этапе производится определение КСС по методике КЦ КЭМ СОРАМН с определением скорости старения. Лиц с ФС предложено подвергать динамическому наблюдению с мониторированием концентрации белка р53, ИЛ-8, МДА, СОД. При отнесении лиц с ФС

в группу низкого риска, обследуемые не нуждаются в геро-профилактике. при отнесении в группу высокого риска назначается геропрофилактика.

У всех лиц с выявленным ПС проводится контроль глюкозы крови, АД и УЗИ ЩЖ с целью ранней диагностики ассоциированной с ПС соматической патологии - СД, А Г и зоба. При отсутствии изменений в ЩЖ выполняется исследование ТТГ, повышение которого, согласно предложенному патогенетическому механизму, предшествует зобогенной трансформации ЩЖ.

Прогнозирование риска развития ИБС является важным компонентом предложенного способа в связи с социальной значимостью этого заболевания. Основными общепризнанными факторами риска ИБС являются возраст, наличие вредных привычек, наследственная предрасположенность, психосоциальные факторы, избыточная масса тела, дислипи-демия, сахарный диабет, артериальная гипертония и др. При подсчете /-коэффициента и КСС учитывается большинство из них. С целью ранней диагностики ИБС проводится расчет индекса риска развития ИБС на основании исследования концентрации глюкозы, ТТГ, индекса атерогенности, АД, КСС и ¿-коэффициента. При обнаружении повышенного риска пациент направляется на дообследование с проведением нагрузочных проб и холтеровского мониторирования с целью выявления бессимптомных вариантов ИБС, нарушений ритма и проводимости. Всем лицам с выявленным ПС назначается геропрофилактика.

С целью оценки эффективности проводимых мероприятий рекомендовано мониторирование концентрации белка р53, ИЛ-8, МДА и СОД. При соответствии показателей референсиому интервалу низкого риска ПС геропрофилактика считается эффективной, при превышении - рекомендуется оставить работу во вредных условиях.

Таким образом, ПС у работников газодобывающего производства наиболее значимо ассоциировано с развитием ИБС, СД, АГ, гиперпластическими процессами в ЩЖ и со-

провождается повышением концентрации индуктора апопто-за - белка р53 и дисбалансом в системе про- и противовоспалительных цитокинов и ПОЛ-АОЗ. Установлена возможность замедления скорости старения и профилактики ассоциированной с ПС соматической патологии, путем длительного применения препарата из группы статинов - розувастатина и курсов антиоксидантов (мексидол), что открывает новое направление геропрофилактики.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что в структуре соматической патологии у работников ООО «Газпром добыча Астрахань» преобладают: эутиреоидный зоб (57,3%), хронические воспалительные заболевания дыхательной, пищеварительной, мочеполовой системы (56,7%), патология опорно - двигательного аппарата (50,9%) и сердечно - сосудистые заболевания (36,0%), статистически значимо отличаясь от группы сравнения по распространенности эутиреоидного зоба (х2-44,8, р=0,00001, Olli =4,47) и сердечно-сосудистой патологии (%2~4,12, р=0,04, ОШ 1,78). Преждевременное старение ассоциировано с сахарным диабетом (0111=2), ишемической болезнью сердца (0111=4,3), артериальной гипертонией (ОШ=2,4) и зобом (0111=4,37). Этиологическая доля относительного риска преждевременного старения для эндогенных факторов составляет -40,8%, для экзогенных факторов 37,1%. Эндогенные факторы определяют скорость старения, однако роль их нивелируется средовым компонентом.

2. Под влиянием производственных факторов у работников газодобывающего предприятия без соматической патологии наблюдается статистически значимое (р<0,01) по сравнению с работниками строительной организации превышение коэффициента скорости старения, концентрации индуктора апоптоза - белка р53, провоспалительного цитокина - интер-

лейкина-8, показателя перекисного окисления липидов - малонового диальдегида, снижение показателя аитиоксидант-ной защиты - супероксиддисмутазы. Риск развития преждевременного старения под влиянием факторов газодобывающего предприятия средний (ОР=1,6, 0111=2,65). Белок р53, интерлейкин-8, малоновый диальдегид и супероксиддисмута-за являются маркерами преждевременного старения и индикаторами неблагоприятного воздействия длительного контакта с сероводородсодержащим газом. Разнонаправленные колебания концентрации интерлейкина-10 и интерлсйкина-8 свидетельствуют о дисбалансе в системе оппозиционных ци-токиновых пулов у лиц, занятых на производстве по добыче газа.

3. У работников ООО «Газпром добыча Астрахань» гиперпластические изменения в щитовидной железе возникают преимущественно у лиц рабочих специальностей, в возрасте до 50 лет, со стажем более 10 лет, страдающих табакокурением, в структуре преобладают узловые и смешанные формы эутиреоидного зоба. У работников строительной организации зобная трансформация щитовидной железы возникает независимо от возраста, стажа, профессиональной принадлежности и наличия вредных привычек, в структуре преобладают диффузные формы. У лиц, занятых на предприятии по добыче газа, на фоне эутиреоидного зоба активность процессов старения возрастает (ОШ=2,74). При узловой и смешанной формах зоба, по сравнению с диффузной, старение ускорено в большей степени (р<0,05). При смешанной форме зоба концентрация тиреотропного гормона, белка р53 и ин-терлейкина-8 недостоверно (р>0,05) выше, чем при узловой и диффузной. «Высоконормальный» уровень тиреотропного гормона у лиц с зобом ассоциирован с развитием преждевременного старения (ОШ=8,3).

4. Ишемическая болезнь сердца на фоне преждевременного старения и в сочетании с эутиреоидным зобом характеризуется ранним развитием, более высоким (р<0,05) функциональным классом стенокардии напряжения и сер-

дечной недостаточности, чаще (р>0,05) проявляется инфарктом миокарда, безболевой ишемией, нарушениями ритма и проводимости. Все лица с ишемической болезнью сердца на фоне эутиреоидного зоба имеют преждевременное старение и «высоконормальный» уровень тиреотропного гормона.

5. Разработанный способ прогнозирования риска развития преждевременного старения и ассоциированной с ним соматической патологии на основе анализа ряда показателей: возраст, стаж, профессиональная принадлежность, наличие вредных привычек и родственников-долгожителей, коэффициент скорости старения, индекс атерогенности, уровень систолического артериального давления, концентрация белка р53, интерлейкина-8, малонового диальдегида, супероксид-дисмутазы, тиреотропного гормона, глюкозы крови дает возможность выделить группы риска, подлежащие профилактическим, диагностическим, лечебным мероприятиям, и оценить их эффективность.

6. Применение комбинации мексидола с крестором (розувастатином) в комплексной профилактике преждевременного старения и ассоциированной с ним соматической патологии, приводящее к снижению концентрации интерлейкина-8, белка р53, малонового диальдегида, атерогенных ли-пидов, повышению активности супероксиддисмутазы и замедлению скорости старения, является патогенетически обоснованным методом и позволяет снизить риск развития преждевременного старения на 30%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для формирования среди работников газодобывающего предприятия группы риска, подлежащей проведению геропрофилактических мероприятий, рекомендуется проводить оценку индивидуального риска преждевременного старения по предложенному способу прогнозирования.

2. Для формирования группы риска развития ИБС, подлежащей проведению дообследования, с целью исключения бессимптомных форм ИБС, рекомендуется проводить оценку индивидуального риска развития ИБС по предложенному способу прогнозирования.

3. С целью мониторирования динамики скорости старения и оценки эффективности профилактических мероприятий рекомендуется использование определения концентрации белка р53, интерлейкина-8, малонового диальдегида и активности супероксиддисмутазы в крови.

4. С целью ранней диагностики патологии щитовидной железы рекомендуется определение в крови ТТГ, причем «высоконормальный» уровень рассматривать, как признак высокого риска преждевременного старения и развития ИБС.

5. Лицам, с выявленным преждевременным старением или относящимся к группе риска, рекомендовано назначить схему комплексной профилактики, включающую курсовый прием мексидола (по 5 мл внутривенно в течение 10 дней с последующим переходом на пероральный прием в дозе 125 мг 3 раза в сутки в течение месяца дважды в год) и розуваста-тин в дозе 5мг/сут однократно, независимо от приема пищи и времени суток.

6. Высокостажированных рабочих рекомендовано переводить на менее вредные участки предприятия с целью уменьшения контакта с сероводородсодержащим газом и снижения влияния экзогенных факторов на скорость старения.

Список работ по теме диссертации, опубликованных в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных

ВАК РФ

1. Абдрашитова, А.Т. Нарушение регуляции апоптоза при старении / А.Т. Абдрашитова, И. А. Белолапенко, Т.Н. Панова // Астраханский медицинский журнал. - 2010. - №2. - С.26-31.

2. Абдрашитова, А.Т. Особенности цитокинового статуса и процессов апоптоза под влиянием комбинированного действия производственных факторов газодобывающего предприятия / А.Т. Абдрашитова, И.А. Белолапенко, Т.Н. Панова // Успехи геронтологии. - 2011. - Т. 24, №1. - С. 147-153.

3. Абдрашитова, А.Т. Изменение темпа старения и основных иммунологических показателей у лиц, подверженных длительному контакту с сероводородом / А.Т. Абдрашитова, И.А. Белолапенко, Т.Н. Панова // Медицина труда и промышленная экология.-2011. - №7.-С. 10-16.

4. Абдрашитова, А.Т. Генетические и средовые аспекты старения лиц, занятых на производстве по добыче газа ! А.Т. Абдрашитова, И.А. Белолапенко, Т.Н. Панова // Клиническая геронтология. - 2011. - № 5. - С. 21-23.

5. Абдрашитова, А.Т. Использование розувастатина в качестве геропротектора у лиц, занятых на газодобывающем производстве / А.Т. Абдрашитова, И.А. Белолапенко, Т.Н. Панова // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2011. - №7 (4). - С. 447-451.

6. Абдрашитова, А.Т. Патогенетический подход к геропрофи-лактике лиц, занятых на производстве по добыче газа / А.Т. Абдрашитова, И.А. Белолапенко, Т.Н. Панова // Астраханский медицинский журнал. - 2011. - №2. - С. 122-125.

7. Абдрашитова, А.Т. Роль белка р53 и интерлейкинов 8,10,18 в развитии преждевременного старения лиц, занятых на производстве по добыче газа / А.Т. Абдрашитова, И.А. Белолапенко, В.Н. Бучин // Кубанский научный медицинский вестник. - 2011. - №3. - С. 8-12.

8. Абдрашитова, А.Т. Роль эндогенных и экзогенных факторов в развитии преждевременного старения работников газодобывающего предприятия / А.Т. Абдрашитова, И.А. Белолапенко, Т.Н. Панова // Кубанский научный медицинский вестник. -2011,-№4.-С. 10-12.

9. Абдрашитова, А.Т. Активность процессов старения у лиц с эутирёоидным зобом, занятых на производстве по добыче газа А.Т. Абдрашитова, И.А. Белолапенко, A.A. Ковальчук // Клиническая геронтология. - 2011. - № 6. - С. 24-26.

10. Абдрашитова, А.Т. Вклад эндогенных и экзогенных факторов в развитие преждевременного старения лиц, занятых на газодобывающем производстве / А.Т. Абдрашитова, И.А. Белола-пенко, Т.Н. Панова//Астраханский медицинский журнал. -2011. -№3.- С. 56-58.

11. Абдрашитова, А.Т. Эффективность комбинированной терапии мексидолом и крестором в комплексной профилактике преждевременного старения / А.Т. Абдрашитова, Т.Н. Панова, Т.А. Эсаулова // Астраханский медицинский журнал. - 2011. -№4. -С. 12-15.

Список остальных работ по теме диссертации

12. Абдрашитова, А.Т. Старение лиц, занятых во вредных производствах / А.Т. Абдрашитова, Т.Н. Панова. - Астрахань, 2011.

- 187 с.

13. Абдрашитова, А.Т. Патология щитовидной железы, связанная с хроническим воздействием сероводородсодержащего газа /

A.Т. Абдрашитова, Т.Н. Панова, A.A. Ковальчук, М.С. Бадалова.

- Астрахань, 2011.- 181 с.

14. Абдрашитова, А.Т. Диагностика высокого риска развития преждевременного старения работников АГП / А.Т. Абдрашитова, В.Н. Бунин // Труды Астраханской Государственной медицинской академии. Медико - социальные и клинико -социальные вопросы общественного здоровья и здравоохранения. - Астрахань, 2007. - T.36(LX). - С. 4-8.

15. Абдрашитова, А.Т. Геропрофилактика работников Астраханского газоперерабатывающего предприятия / А.Т. Абдрашитова,

B.Н. Бунин // Труды Астраханской Государственной медицинской академии. Актуальные вопросы современной медицины. -Астрахань, 2007. - Т.35 (LIX). - С. 30-32.

16. Методики определения биологического возраста человека: Учебно-методическое пособие / Сост.: А.Т. Абдрашитова. - Астрахань, 2009.-31 с.

17. Морфологические маркеры старения: Учебно-методическое пособие / Сост.: А.Т. Абдрашитова. - Астрахань, 2009. - 22 с.

18. Белолапенко, И.А. Изучение биологического возраста и морфологической картины сыворотки крови у работников АГПЗ /

И.А. Белолапенко, А.И. Новакова, А.Т. Абдрашитова // Сборник работ молодых ученых АГМА. - Астрахань, 2009. - С. 73-76.

19. Белолапенко, И.А. Влияние производственных факторов на цитокиновый статус работников газодобывающего предприятия / И.А. Белолапенко, А.Т. Абдрашитова // Сборник научных статей 2 республиканской научно-практической конференции с международным участием студентов и молодых ученых. - Гомель, 2010. - Т. 1.-С. 37-38.

20. Абдрашитова, А.Т. Нарушение регуляции апоптоза у работников газодобывающего производства / А.Т. Абдрашитова, И.А. Белолапенко, М.В. Френкель // Материалы научно - практической конференции молодых ученых и студентов юга России «Медицинская наука и здравоохранение». - Анапа, 2010. - С. 1517.

21. Белолапенко, И.А. Значение маркера апоптоза - белка р53 в процессах старения у работников газодобывающего производства / И.А. Белолапенко, А.Т. Абдрашитова, М.В. Френкель // Труды Астраханской Государственной медицинской академии. Актуальные вопросы современной медицины (тезисы докладов 87 итоговой научно-практической конференции сотрудников академии, врачей города и области). - Астрахань, 2010. - Т.41. -С. 60-61.

22. Белолапенко, И.А. Влияние хронической сероводородной интоксикации на темп старения и основные иммунологические показатели / И.А. Белолапенко, А.Т. Абдрашитова // Материалы 7-й международной научно-практической конференции «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины». - Астрахань, 2010. - С. 228-231.

23. Белолапенко, И.А. Изучение процессов преждевременного старения и маркера апоптоза - белка р53 у работающих на газодобывающем комплексе / И.А. Белолапенко, А.Т. Абдрашитова // В мире научных открытий (Материалы II всероссийской научной конференции «научное творчество XXI века» с международным участием (Москва 2010 г.). - 2010. - №4 (10), часть 14. -С. 45-47.

24. Белолапенко, И.А. Нарушение иммунного статуса у работников предприятия Газпром добыча Астрахань под действием хронической сероводородной интоксикации / И.А. Белолапенко,

А.Т. Абдрашитова // Материалы 3-й всероссийской научно-практической конференции «Экология и здоровье: проблемы и перспективы социально-экологической реабилитации территорий, профилактики заболеваемости и устойчивого развития». -Вологда, 20] О,-С. 13-15.

25. Абдрашитова, А.Т. Современные методы геродиагностики и геропрофилактики / А.Т. Абдрашитова, Р.Н. Шварц // Материалы научно-практической конференции «Фундаментальные н прикладные исследования университетов, интеграция в региональный инновационный комплекс». - Астрахань, 2010. - Т.5. -С. 169-173.

26. Абдрашитова, А.Т. Концентрация белка р53 у больных гипертонической болезнью / А.Т. Абдрашитова, Т.Н. Панова, М.В. Френкель, И.А. Белолапенко // 5 Национальный Конгресс терапевтов. - Москва, 2010. - С. 184.

27. Абдрашитова, А.Т. Роль апоптоза в развитии гипертонической болезни у мужчин трудоспособного возраста / А.Т. Абдрашитова, Т.Н. Панова, М.В. Френкель, И.А. Белолапенко // Сборник научных статей «Казанская наука». - 2010. - №7. - С. 134136.

28. Белолапенко, И.А. Воздействие неблагоприятных производственных факторов газодобывающего предприятия и вредных привычек на концентрацию маркера апоптоза - белка р53 и ин-терлейкина-8 / И.А. Белолапенко, А.Т. Абдрашитова, Т.Н. Панова, М.В. Френкель // Сборник трудов международной научно-практической конференции, посвященной 80-летию Астраханского государственного технического университета «Фундаментальные и прикладные исследования университетов, интеграция в региональный инновационный комплекс». - Астрахань, 2010. -Т.1.-С. 219-221.

29. Абдрашитова, А.Т. Алгоритм диагностики риска преждевременного старения работников газодобывающего предприятия / А.Т. Абдрашитова, В.Н. Бунин, С.Н. Ким // Материалы научно-практической конференции «Поликлиника ОАО ГАЗПРОМ». - Москва, 2010. - С. 323-325.

30. Абдрашитова, А.Т. Скрининг-диагностика гиперхолестери-немии у работников газодобывающего предприятия / А.Т. Абдрашитова, В.Н. Бучин, И.А. Белолапенко // Материалы научно-

практической конференции «Поликлиника ОАО ГАЗПРОМ». -Москва, 2010.-С. 325-327.

31. Белолапенко, И.А. Нарушение регуляции апоптоза у работников газодобывающего производства / И.А. Белолапенко, А.Т. Абдрашитова, М.В. Френкель // Вестник РГМУ (Специальный выпуск №1 Материалы VI Международной Пироговской медицинской конференции студентов и молодых ученых), - Москва, 2011.-С. 184.

32. Абдрашитова, А.Т. Распространенность нарушений ритма и проводимости у больных аутоиммунным тиреоидитом / А.Т. Абдрашитова, A.A. Ковальчук, O.A. Горбачева // Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии детей и взрослых - 20И. - Астрахань, 2011. - С. 85-88.

33. Абдрашитова. А.Т. Применение розувастатина для профилактики преждевременного старения работников газодобывающего предприятия / А.Т. Абдрашитова // Тезисы докладов II Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VI Международным симпозиумом по эхокардио-графии и сосудистому ультразвуку XVIII ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии». - Тюмень, 2011. - С. 10-12.

34. Абдрашитова, А.Т. Влияние крестора (розувастатина) на риск развития преждевременного старения / А.Т. Абдрашитова // Сборник тезисов IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани». -Омск, 2011. - С. 18-20.

35. Абдрашитова, А.Т. Новые показания для применения стати-нов / А.Т. Абдрашитова // Сборник тезисов Всероссийской научно-практической конференции «Инновации в кардиологии». -Москва, 2011.-С. 42.

36. Абдрашитова, А.Т. Опыт применения препарата крестор в качестве геропротектора / А.Т. Абдрашитова / Материалы 10 съезда кардиологов и кардиохирургов ЮФО «Приоритетные задачи современной кардиологии и пути их решения». - Краснодар, 2011. - С. 3.

37. Статины в профилактике преждевременно го старения: Методические рекомендации / Сост.: А.Т. Абдрашитова, Т.Н. Панова. -Астрахань, 2011. - 67 с.

38. Абдрашитова, А.Т. Новые возможности препарата крестор (розувастатин) / А.Т. Абдрашитова // Профилактическая медицина. - 2011. - №4. - Выпуск 2. - С. 3.

39. Абдрашитова, А.Т. Новые возможности диагностики преждевременного старения лиц, занятых на производстве по добыче газа / А.Т. Абдрашитова // Тезисы Международной научно-практической конференции, посвященной 20-летию Федерального государственного учреждения здравоохранения «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени A.M. Никифорова» МЧС России. Многопрофильная клиника 21 века. Передовые медицинские технологии. - С-П., 2011. - С. 4-6.

40. Абдрашитова, А.Т. Геропротекция на основе применения крестора у лиц, занятых на производстве по добыче газа / А.Т. Абдрашитова, Т.Н. Панова // Тезисы X международной научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человека». -Астрахань, 2011.-С. 7-9.

41. Абдрашитова, А.Т. Связь белка р53 и процессов старения у лиц с эутиреоидным зобом / А.Т. Абдрашитова, A.A. Ковальчук // Труды Астраханской Государственной медицинской академии. Актуальные вопросы современной медицины (тезисы докладов 88 итоговой научно-практической конференции сотрудников академии, врачей города и области). - Астрахань, 2011. -Т. 42 (LXVl)-C. 61.

42. Абдрашитова, А.Т. Клинико-функциональные особенности течения ИБС на фоне эутиреоидного зоба / А.Т. Абдрашитова, Т.Н. Панова // Кардиология в Беларуси (Материалы 2 Евразийского конгресса кардиологов и Национального конгресса кардиологов в Беларуссии). -2011. -№5. - (18). - С. 130-131.

43. Абдрашитова, А.Т. Статины в профилактике преждевременного старения у работников газодобывающего предприятия / А.Т. Абдрашитова // Профессия Врач - 2012. - №1. - С. 10-15.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОЗ Антиоксидантная защита

АК Активность каталазы

ББИМ Безболевая ишемия миокарда

ВЭМ Велоэргометрия

ГДА ООО «Газпром добыча Астрахань»

ИЛ Интерлейкины

ИМТ Индекс массы тела

КА Уровень аскорбиновой кислоты

ЛПНП Липопротеиды низкой плотности

МДА Малоновый диальдегид

НУЗ«МСЧ» - Негосударственное учреждение здраво-

охранения «Медико-санитарная часть»

ОДА Опорно-двигательный аппарат

ОР Относительный риск

ОШ Отношение шансов

пс Преждевременное старение

ІІОЛ Перекисное окисление липидов

СД Сахарный диабет

СМАД Суточное мониторирование

артериального давления

сод Супероксиддисмутаза

ссз Сердечно-сосудистые заболевания

СЭП Синдром эутиреоидной патологии

ттг Тиреотропный гормон

ТФ Уровень токоферола

УЗИ Ультразвуковое исследование

ФК Функциональный класс

ФР Факторы роста

ФС Физиологическое старение

ХС Холестерин

ЦТ Цитокины

щж Щитовидная железа

ЭЗ Эутиреоидный зоб

ЭХОКС Эхокардиоскопия

Абдрашитова Аделя Тафкильевна

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ СОМАТИЧЕСКОЙ

ПАТОЛОГИИ, АССОЦИИРОВАННОЙ С ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫМ СТАРЕНИЕМ, У РАБОТНИКОВ ГАЗО ДОБЫВАЮЩЕГО ПРОИЗВОДСТВА

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 25.01.2012. Заказ № 3178 Тираж 100 экз. Издательство Г'БОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121.

Актуальность проблемы. Несмотря на постоянное совершенствование в геронтологии подходов к диагностике и медикаментозной профилактике, проблема старения прочно удерживает лидирующее место среди актуальных вопросов современной медицины в связи с постарением населения в целом и развитием сердечно-сосудистой патологии у лиц молодого возраста, вследствие чего они теряют трудоспособность [56].

Человеческий организм, представляя собой частично открытую для внешней среды систему, постоянно подвергается воздействию чужеродных химических веществ. Появление ксенобиотиков в биосредах организма работающих во «вредных производствах» вызывает дополнительную нагрузку на органы и системы, приводя к формированию различной соматической патологии, сопряженной с ускорением процессов старения. Комплекс экологических и неблагоприятных производственных факторов приводит к преждевременному старению и смерти до достижения видового биологического предела жизни [5, 21, 30, 32, 109, 174].

Производственные вредности газодобывающего предприятия, среди которых сероводородсодержащий газ занимает ведущее место, неблагоприятно воздействуют на различные системы организма человека. Значительное ! напряжение адаптационных механизмов приводит к преждевременному старению и развитию ассоциированных с данным состоянием заболеваний [128, 203].

Запрограммированная гибель клеток играет непосредственную роль в развитии процессов старения, что определяет интерес к ней, как маркеру преждевременного старения [13, 112, 233]. Феномен апоптоза является результатом действия различных факторов, приводящих к гибели клетки: температуры, токсических агентов, свободных радикалов, УФ-излучения, бактериальных токсинов и др. [206, 212, 351].

Известно, что развитие различных болезней (злокачественные новообразования, сердечно-сосудистые, нейродегенеративные, острые и хронические воспалительные заболевания, сахарный диабет и др.) связано с нарушениями механизмов реализации апоптоза, приводящими к его излишнему активированию или ингибированию [27, 58, 61, 191, 207]. Наряду с этим важным звеном патогенеза данных заболеваний является дисбаланс окислительного метаболизма [142, 292, 295].

Апоптоз играет важную роль в патогенезе заболеваний щитовидной железы. Нарушения процессов инициации и реализации летальной программы клеток часто становятся основополагающими в определении характера и тяжести течения заболеваний [116]. Щитовидная железа, а точнее, ее гормоны также могут влиять на процессы программированной гибели клеток и апоптозопосредованной регуляции клеточного гомеостаза.

Важная роль отводится щитовидной железе в развитии механизмов старения и ассоциированной с ним патологии сердечно - сосудистой системы [57, 108, 129, 173]. Гипоталамо - гипофизарно - тиреоидная ось, особенно ее метаболическое действие, выступает в роли важного модулятора процесса старения [301].

Актуальность медико - социальной проблемы преждевременного стаI рения, ведущего к раннему возникновению соматической патологии, увеличению случаев временной нетрудоспособности и первичных выходов на инвалидность, требует разработки современных методов диагностики и безотлагательного внедрения в практику патогенетически обоснованной профилактики. Всё сказанное выше определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель. Установить патогенетические механизмы и клинические особенности соматической патологии, ассоциированной с преждевременным старением у работников газодобывающего предприятия. На основе полученных результатов разработать способы прогнозирования риска развития соматической патологии и ее профилактики.

Задачи исследования

1. Изучить распространенность соматической патологии у работников газодобывающего предприятия, ее связь с преждевременным старением и оценить вклад эндогенных и экзогенных факторов в его развитие.

2. Проанализировать патогенетические механизмы преждевременного старения у работников газодобывающего предприятия посредством оценки влияния производственных факторов на концентрацию индуктора ^поптоза — белка р53, провоспалительных цитокинов - интерлейкина - 8, 18, противовоспалительного цитокина - интерлейкина -10 и показателей системы пере-кисного окисления липидов - антиоксидантной защиты.

3. Изучить взаимосвязь структурно - функциональных нарушений щитовидной железы с развитием преждевременного старения и оценить вклад в его развитие «высоконормального» уровня тиреотропного гормона.

4. Выявить клинико-функциональные особенности течения ишемичеI ской болезни сердца в зависимости от скорости старения и наличия сопутствующих гиперпластических процессов в щитовидной железе.

5. Разработать способ прогнозирования риска развития преждевременного старения и ассоциированной с ним соматической патологии.

6. Оценить возможность применения препаратов с антиоксидантными и гиполипидемическими свойствами в комплексной профилактике преждевременного старения и ассоциированной с ним соматической патологии у работников газодобывающего производства.

Научная новизна

• Впервые проведено комплексное исследование патогенетических механизмов преждевременного старения и ассоциированной с ним соматической патологии под влиянием неблагоприятных производственных факторов газодобывающего предприятия.

• Изучено соотношение вклада эндогенных и экзогенных факторов в развитие преждевременного старения у работников, занятых на производстве по добыче газа.

• Изучены взаимосвязи между регуляцией апоптоза и структурно-функциональными нарушениями в щитовидной железе, роль «высоконормального» уровня тиреотропного гормона в развитии преждевременного старения лиц, занятых на производстве по добыче газа.

• Выявлены клинико-функциональные особенности течения ише-мической болезни сердца в зависимости от скорости старения и воздействия производственных факторов, показано влияние гиперпластических процессов в щитовидной железе на течение ишемической болезни сердца.

• Проведено определение индивидуального риска развития преждевременного старения и ассоциированной с ним соматической патологии в зависимости от различных факторов и их градаций у лиц, подверженных комплексному воздействию неблагоприятных производственных факторов газодобывающего предприятия.

• На основании комплексного исследования системы перекисного окисления липидов - антиоксидантной защиты и регуляции апоптоза предложены патогенетически обоснованные меры профилактики преждевременного старения и ассоциированной с ним соматической патологии у работников газодобывающего производства.

Практическая ценность

С целью скрининг-диагностики, мониторирования преждевременного старения и оценки эффективности проводимых профилактических мероприятий предложено определение концентрации белка р53, интерлейкина-8, малонового диальдегида и активности супероксиддисмутазы в крови.

Доказано, что «высоконормальный» уровень тиреотропного гормона ассоциирован с ускорением процессов старения. У лиц с преждевременным старением ишемическая болезнь сердца развивается раньше, чаще проявляется инфарктом миокарда, эпизодами безболевой ишемии, нарушениями ритма и проводимости. «Высоконормальный» уровень тиреотропного гормона предложено рассматривать как предиктор риска развития ишемической болезни сердца.

Разработан способ прогнозирования риска развития преждевременного старения и ассоциированной с ним соматической патологии, позволяющий определить категорию работников газодобывающего производства, подлежащих проведению целенаправленных профилактических и лечебных мероприятий.

Предложены меры профилактики соматической патологии, ассоциированной с преждевременным старением, у работников газодобывающего производства, включающие рекомендации по оптимизации образа жизни и назначение геропротекторов.

Основные положения, выносимые на1 защиту

1. В патогенезе преждевременного старения у лиц, занятых на производстве по добыче газа, ведущую роль играют нарушение регуляции апопто-за и дисбаланс в системе перекисного окисления липидов - антиоксидантной защиты, наиболее выраженные у многостажированных рабочих.

2. У работников газодобывающего производства вклад эндогенных факторов в процесс преждевременного старения составляет — 40,8%, производственных факторов 37,1%, вредных привычек 27,0%. Генетически детерминированное долголетие нивелируется средовым компонентом.

3. Гиперпластические процессы в щитовидной железе оказывают влияние на активность процессов старения. У лиц с преждевременным старением ишемическая болезнь сердца развивается в более ранние сроки и характеризуется более тяжелым течением. «Высоконормальный» уровень тиреотроп-ного гормона ассоциирован с развитием преждевременного старения и является предиктором риска развития ишемической болезни сердца. 4. Определение индивидуального риска развития преждевременного старения и ассоциированной с ним соматической патологии в ходе профилактических осмотров способствует выявлению категории работников газодобывающего производства, подлежащей проведению целенаправленных профилактических мероприятий.

5. Замедление скорости старения у лиц, находящихся под влиянием вредных производственных факторов газодобывающего предприятия с помощью антиоксидантов и статинов путем влияния на активность системы пе-рекисного окисления липидов - антиоксидантной защиты и регуляцию апоп-тоза открывает новое направление геропрофилактики.

Апробация результатов работы

Основные положения диссертации доложены на итоговой научно-практической конференции сотрудников академии, врачей города и области (Астрахань, 2007, 2010, 2011); 1-ой республиканской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием (Гомель, 2010); научно-практической конференции молодых ученых и студентов юга России «Медицинская наука и здравоохранение» (Анапа, 2010); 7-ой международной научно-практической конференции «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» (Астрахань, 2010); 2-ой всероссийской научной конференции с международным участием «Научное творчество XXI века» (Москва, 2010); 3-ей всероссийской научно-практической конференции «Экология и здоровье: проблемы и перспективы социально-экологической реабилитации территорий, профилактики заболеваемости и устойчивого развития» (Вологда, 2010); 5-ом национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2010); международной научно-практической I А конференции «Фундаментальные и прикладные исследования университетов, интеграция в региональный инновационный комплекс» (Астрахань, 2010); научно-практической конференции «Поликлиника ОАО ГАЗПРОМ» (Москва, 2010); межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии взрослых и детей» (Астрахань, 2011); 6-ой международной Пироговской медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2011); 4-ой всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани» (Омск, 2011); всероссийской научно-практической конференции «Инновации в кардиологии» (Москва, 2011); международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2011); 10-ом съезде кардиологов и кардиохирургов ЮФО «Приоритетные задачи современной кардиологии и пути их решения» (Краснодар, 2011); международной научно-практической конференции «Многопрофильная клиника 21 века. Передовые медицинские технологии» (С.-Петербург, 2011); X международной научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человека» (Астрахань, 2011); конгрессе кардиологов Кавказа с международным участием (Нальчик, 2011); 2-ом Евразийском конгрессе кардиологов и Национальном конгрессе кардиологов Белоруссии (Минск, 2011). I

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику консультативно-диагностической поликлиники, терапевтического и кардиологического отделений Негосударственного учреждения здравоохранения «Медико-санитарная часть» (НУЗ «МСЧ») г. Астрахани.

Выводы диссертации включены в лекционный материал, план семиI нарских занятий со студентами, врачами-интернами, клиническими ординаторами на кафедре госпитальной терапии с курсом функциональной диагностики Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России.

Материалы диссертационной работы включены в методические рекомендации и практические руководства для врачей терапевтического профиля, профпатологов и геронтологов.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 43 работы, из них 11 в журналах по перечню ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 278 страницах машинописного текста в компьютерном исполнении, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка используемой литературы и приложения.

236 ВЫВОДЫ

1. Установлено, что в структуре соматической патологии у работников ООО «Газпром добыча Астрахань» преобладают: эутиреоидный зоб (57,3%), хронические воспалительные заболевания дыхательной, пищеварительной, мочеполовой системы (56,7%), патология опорно - двигательного аппарата (50,9%) и сердечно - сосудистые заболевания (36,0%), статистически значимо отличаясь от группы сравнения по распространенности эутиреоидного зоба (%2=44,8, р=0,00001, ОШ =4,47) и сердечно-сосудистой патологии (х2=4,12, р=0,04, ОШ 1,78). Преждевременное старение ассоциировано с сахарным диабетом (ОШ=2), ишемической болезнью сердца (ОШ=4,3), артериальной гипертонией (0111=2,4) и зобом (ОШ=4,37). Этиологическая доля относительного риска преждевременного старения для эндогенных факторов составляет -40,8%, для экзогенных факторов 37,1%. Эндогенные факторы определяют скорость старения, однако роль их нивелируется средовым компоI нентом.

2. Под влиянием производственных факторов у работников газодобывающего предприятия без соматической патологии наблюдается статистически значимое (р<0,01) по сравнению с работниками строительной организации превышение коэффициента скорости старения, концентрации индуктора апоптоза - белка р53, провоспалительного цитокина - интерлейкина-8, показателя перекисного окисления липидов - малонового диальдегида, снижение показателя антиоксидантной защиты - супероксиддисмутазы. Риск развития преждевременного старения под влиянием факторов газодобывающего предприятия средний (ОР=1,6, 0111=2,65). Белок р53, интерлейкин-8, малоновый диальдегид и супероксиддисмутаза являются маркерами преждевременного старения и индикаторами неблагоприятного воздействия длительного контакта с сероводородсодержащим газом. Разнонаправленные колебания концентрации интерлейкина-10 и интерлейкина-8 свидетельствуют о дисбалансе в системе оппозиционных цитокиновых пулов у лиц, занятых на производстве по добыче газа.

3. У работников ООО «Газпром добыча Астрахань» гиперпластические изменения в щитовидной железе возникают преимущественно у лиц рабочих специальностей, в возрасте до 50 лет, со стажем более 10 лет, страдающих табакокурением, в структуре преобладают узловые и смешанные формы эуI тиреоидного зоба. У работников строительной организации зобная трансформация щитовидной железы возникает независимо от возраста, стажа, профессиональной принадлежности и наличия вредных привычек, в структуре преобладают диффузные формы. У лиц, занятых на предприятии по добыче газа, на фоне эутиреоидного зоба активность процессов старения возрастает (ОШ=2,74). При узловой и смешанной формах зоба, по сравнению с диффузной, старение ускорено в большей степени (р<0,05). При смешанной форме зоба концентрация тиреотропного гормона, белка р53 и интерлейкина-8 недостоверно (р>0,05) выше, чем при узловой и диффузной. «Высоконормальный» уровень тиреотропного гормона у лиц с зобом ассоциирован с развитием преждевременного старения (ОШ=8,3).

4. Ишемическая болезнь сердца на фоне преждевременного старения и в сочетании с эутиреоидным зобом характеризуется ранним развитием, более высоким (р<0,05) функциональным классом стенокардии напряжения и сердечной недостаточности, чаще (р>0,05) проявляется инфарктом миокарда, безболевой ишемией, нарушениями ритма и проводимости. Все лица с ише-мической болезнью сердца на фоне эутиреоидного зоба имеют преждевременное старение и «высоконормальный» уровень тиреотропного гормона.

5. Разработанный способ прогнозирования риска развития преждевременного старения и ассоциированной с нцм соматической патологии на осI нове анализа ряда показателей: возраст, стаж, профессиональная принадлежность, наличие вредных привычек и родственников-долгожителей, коэффи

J ^ л циент скорости старения, индекс атерогенности, уровень систолического артериального давления, концентрация белка р53, интерлейкина-8, малонового диальдегида, супероксиддисмутазы, тиреотропного гормона, глюкозы крови дает возможность выделить группы риска, подлежащие профилактическим, диагностическим, лечебным мероприятиям, и оценить их эффективность.

6. Применение комбинации мексидола с крестором (розувастатином) в комплексной профилактике преждевременного старения и ассоциированной с ним соматической патологии, приводящее к снижению концентрации ин-терлейкина-8, белка р53, малонового диальдегида, атерогенных липидов, повышению активности супероксиддисмутазы и замедлению скорости старения, является патогенетически обоснованным методом и позволяет снизить риск развития преждевременного старения на 30%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для формирования среди работников газодобывающего предприятия группы риска, подлежащей проведению геропрофилактических мероприятий, рекомендуется проводить оценку индивидуального риска преждевременного старения по предложенному способу прогнозирования.

2. Для формирования группы риска развития ИБС, подлежащей проведению дообследования, с целью исключения бессимптомных форм ИБС, рекомендуется проводить оценку индивидуального риска развития ИБС по предложенному способу прогнозирования.

3. С целью мониторирования динамики скорости старения и оценки эффективности профилактических мероприятий рекомендуется использование определения концентрации белка р53, интерлейкина-8, малонового ди-альдегида и активности супероксиддисмутазы в крови.

4. С целью ранней диагностики патологии щитовидной железы рекомендуется определение в крови ТТГ, причем «высоконормальный» уровень рассматривать, как признак высокого риска преждевременного старения и развития ИБС.

5. Лицам, с выявленным преждевременным старением или относящимся к группе риска, рекомендовано назначить схему комплексной профилактики, включающую курсовый прием мексидола (по 5 мл внутривенно в течение 10 дней с последующим переходом на пероральный прием в дозе 125 мг 3 раза в сутки в течение месяца дважды в год) и розувастатин в дозе 5мг/сут однократно, независимо от приема пищи и времени суток.

6. Высокостажированных рабочих рекомендовано переводить на менее вредные участки предприятия с целью уменьшения контакта с сероводород-содержащим газом и снижения влияния экзогенных факторов на скорость старения.

240