Автореферат и диссертация по медицине (14.01.30) на тему:МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ КРОВИ ЧЕЛОВЕКА В КЛИНИЧЕСКИХ МОДЕЛЯХ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО СТАРЕНИЯ

ФГАОУ ВПО «БЕЛГОРОДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙУНИВЕРСИТЕТ»

МИНОБРНАУКИ РФ

На права#-рукописи

04201360416 ПОЗДНЯКОВА Наталья Михайловна

МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ КРОВИ ЧЕЛОВЕКА В КЛИНИЧЕСКИХ МОДЕЛЯХ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО

СТАРЕНИЯ

14.01.30 - геронтология и гериатрия 14.03.02 - патологическая анатомия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Прощаев Кирилл Иванович доктор медицинских наук, профессор Павлова Татьяна Васильевна

Белгород - 2013

Содержание

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ ......................................................5

ВВЕДЕНИЕ.........................................................................................................6

Глава 1. ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЕ СТАРЕНИЕ И ВОЗМОЖНОСТИ ОЦЕНКИ БИОЛОГИЧЕСКОГО ВОЗРАСТА ЧЕЛОВЕКА: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)................................................................................................14

1.1. Преждевременное старение и биологический возраст ........................14

1.1.1. Физиологическое и преждевременное старение.................................14

1.1.2. Преждевременное старение как проблема современного мира........19

1.1.3. Преждевременное старение и возраст-ассоциированная патология............................................................................................................21

1.2. Исторические аспекты развития учения о преждевременном старении ...........................................................................................................25

1.2.1. Исследования в области биологии старения как основа

изучения биологического возраста человека ................................................25

1.2.2. Изучение процессов преждевременного старения в контексте проблемы преждевременного старения.........................................................33

1.3. Морфологические свойства крови и их изменения при

процессах преждевременного старения.........................................................35

1.3.1. Роль учения о гомеостазисе в оценке процессов старения

и преждевременного старения .......................................................................35

1.3.2. Эритроциты, гомеостазис и старение ..................................................39

1.3.3. Современные подходы к изучению морфофункциональных свойств эритроцитов ........................................................................................42

1.4. Роль сигнально-молекулярного взаимодействия в процессах преждевременного старения ...........................................................................44

Заключение к главе 1 .......................................................................................47

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ..............................51

2.1. Характеристика пациентов, включенных в исследование....................51

2.2. Диагностика соматической патологии....................................................53

2.3. Дизайн и методы исследования............................................................55

Заключение к главе 2 .......................................................................................58

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ......................................................................................59

Глава 3. МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СВОЙСТВА ЭРИТРОЦИТОВ В КЛИНИЧЕСКИХ МОДЕЛЯХ

ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО СТАРЕНИЯ ..........................................................59

3.1. Морфофункциональные свойства эритроцитов в группе практически здоровых людей .........................................................................59

3.2. Морфофункциональные свойства эритроцитов при

артериальной гипертензии ..............................................................................61

3.3. Морфофункциональные свойства эритроцитов при сочетании артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца .......................62

3.4. Морфофункциональные свойства эритроцитов при сочетании артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и

сахарного диабета 2 типа.................................................................................64

Заключение к главе 3 .......................................................................................67

Глава 4. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ ЭРИТРОЦИТОВ У ПАЦИЕНТОВ С ВОЗРАСТ-АССОЦИИРОВАННОЙ СОМАТИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИЕЙ...............................................................68

4.1. Микроэлементный состав эритроцитов у людей среднего возраста .............................................................................................................68

4.2. Микроэлементный состав эритроцитов у людей пожилого возраста .............................................................................................................70

Заключение к главе 4 .......................................................................................73

Глава 5. СИГНАЛЬНОЕ МОЛЕКУЛЯРНОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

И ПРОЦЕССЫ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО СТАРЕНИЯ..............................75

5.1. Содержание основных цитокинов в сыворотке крови и возраст-ассоциированная патология ............................................................................75

5.2. Содержание интерлейкинов 1, 2 и 6 типов в сыворотке крови и возраст-ассоциированная патология..............................................................76

Заключение к главе 5 .......................................................................................80

Глава 6. РАЗРАБОТКА КЛАССИФИКАЦИИ ИЗМЕНЕНИЙ

ПАРАМЕТРОВ КРОВИ КАК ТКАНИ-МИШЕНИ

ПРИ ПРОЦЕССАХ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО СТАРЕНИЯ

И ЕЕ КЛИНИЧЕСКАЯ АПРОБАЦИЯ .........................................................82

6.1. Классификация изменений параметров крови как геротропной

ткани ..................................................................................................................82

6.2. Апробация корректирующих программ биологического возраста для людей, имеющих хроническую соматическую

патологию..........................................................................................................84

6.3. Принципы построения корректирующих программ биологического возраста для людей, не имеющих хронической соматической патологии..................................................................................87

Заключение к главе 6 .......................................................................................89

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ................................................................................................90

ВЫВОДЫ..........................................................................................................95

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ...........................................................98

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ................................................................................99

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АКР - активные кислородные радикалы

АКТГ - адренокортикотропный гормон

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

АСМ - атомно-силовая микроскопия

АЦС - антиретикулярная цитотоксическая сыворотка

БВ - биологический возраст

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДНИЭС - диффузная нейроиммуноэндокринная система

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ООН - Организация Объединенных Наций

РНК - рибонуклеиновая кислота

РФ - Российская Федерация

СД - сахарный диабет

ФК - функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЦНС - центральная нервная система

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма.

BCLA - Балтиморский лонгитудинальный проект по старению

IL - интерлейкин

IFN-a - интерферон альфа

NYHA - New York Heart Association (Нью-Йоркская Ассоциация Сердца) TNF-a - фактор некроза опухолей альфа

ВВЕДЕНИЕ Актуальность

Одними из основных показателей цивилизованности страны являются уровень здоровья и продолжительность жизни ее населения [ВОЗ, 2010; ООН, 2011]. На исследования в этой области практически во всех современных развитых государствах, а также во многих развивающихся странах тратятся государственные и частные средства, превосходящие траты в других областях (например, в США расходы на здравоохранение составляют порядка 14% федерального бюджета) [Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2001; Вко Н. и соавт. , 1997; Ьоуе11 М., 2006; Мигаууоу А.У. и соавт., 2010].

Во всем мире обеспечение качества жизни граждан пожилого и старческого возраста признается приоритетной задачей государственной социальной политики, но с развитием цивилизации и с увеличением продолжительности жизни у людей стали наблюдаться процессы преждевременного старения. Предупреждение преждевременного старения человека и продление активного долголетия - основная задача геронтологии, как важная медицинская, медико-биологическая и медико-социальная проблема [Лазебник Л.Б., 2007; Хавинсон В.Х., 2005, 2009; Шабалин В.Н., 2009; Майк К.Ь., Майк З.М., 2012].

Приходится констатировать, что в настоящее время существует мало программ профилактики преждевременного старения, и они не имеют широкого распространения. Одна из причин этого - нехватка объективных, применимых в реальной клинической практике критериев преждевременного старения [Белозерова Л.М., 1998]. Следует отметить, что на сегодняшний день разработано большое множество критериев преждевременного старения. Однако в большинстве своем они не являются интегральными, как правило, отражают процессы старения

какой-либо одной системы организма [Войтенко В.П. и соавт., 1984; Коркушко О.В. и соавт., 1993]. Многие из существующих методов определения биологического возраста человека сложны в практическом применении [Белозерова Л.М., 1998]. На сегодняшний день существует твердое убеждение в том, что характеристики крови достоверно отражают процессы, происходящие в организме [Лазебник Л.Б., 2007]. Поэтому параметры, отражающие характеристики крови, могут также выступать в качестве интегрального критерия преждевременного старения. Действительно, исследованиям в области возможного использования характеристик крови при оценке биологического возраста уделялось определенное внимание [Белозерова Л.М., 1998; Бауаг 14., 2007; Мигаууоу А.У. и соавт., 2010]. Однако те критерии, которые разработаны к сегодняшнему дню, в практической деятельности не всегда применимы и отражают в основном только количественные характеристики. В связи с этим, исследование морфофункциональных характеристик и биохимических характеристик крови, как критериев преждевременного старения, является актуальным.

Цель исследования

Цель исследования - изучить морфофункциональные и биохимические характеристики крови как геротропной ткани и на этой основе разработать критерии для оценки процессов преждевременного старения.

Задачи исследования

1. Изучить морфологические и функциональные свойства эритроцитов у пациентов разных возрастных групп с основными возраст-ассоциированными соматическими заболеваниями (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет 2 типа).

2. Исследовать химический состав эритроцитов у пациентов разных возрастных групп с основными соматическими заболеваниями (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет 2 типа).

3. Выявить наиболее характерные сигнальные молекулярные взаимодействия при основных соматических заболеваниях, ассоциированных с процессами преждевременного старения.

4. Установить взаимосвязь между изменениями морфофункциональных и молекулярных характеристик крови и клинической картиной возраст-ассоциированной патологии.

5. Разработать методы диагностики и раннего скрининга процессов преждевременного старения на основе определения морфофункциональных параметров крови, объективно отражающих наличие процессов преждевременного старения в организме человека.

Научная новизна

Впервые кровь рассмотрена как ткань, являющаяся объектом воздействия процессов преждевременного старения на основе интеграции клинической, морфологической, патофизиологической и биохимической оценки изменений в организме человека при соматической патологии и их взаимовлиянии.

Полученные результаты о состоянии компонентов крови (морфологические и функциональные свойства эритроцитов, их микроэлементный состав, уровень и характер сигнального молекулярного взаимодействия) при артериальной гипертензии, сахарном диабете 2 типа, ишемической болезни сердца позволяют уточнить факториальную концепцию развития и прогрессирования процессов преждевременного старения и их влияния на возникновение и течение наиболее часто встречающихся соматических заболеваний.

Впервые проведено комплексное изучение морфофункциональных свойств крови, в частности изучение изменений эритроцитов у пациентов с основными соматическими заболеваниями (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет), установлена связь между изменениями характеристик крови и клинической картиной возраст-ассоциированной патологии. Показано, что такие изменения, как появление эритроцитов неправильной формы, разнонаправленные изменения размеров эритроцитов (макроцитоз, микроцитоз), повышение сладжированности эритроцитов, появление эритроцитов с эффектом «спущенного мяча» и увеличение количества клеток-теней, ассоциировано с процессами преждевременного старения.

Впервые с помощью комплекса морфометрических и биохимических методов в их взаимосвязи изучена роль патогенетических процессов при артериальной гипертензии, сахарном диабете 2 типа, ишемической болезни сердца в усугублении процессов преждевременного старения.

Установлена достоверная взаимосвязь между изменением морфологической структуры эритроцитов, пластичностью мембран и микроэлементного состава эритроцитов и тяжестью клинической картины возраст-ассоциированной патологии.

Впервые изучено состояние цитокинового и интерлейкинового статуса во взаимосвязи с процессами преждевременного старения в континууме «здоровье - преждевременное старение - развитие соматического заболевания - формирование полиморбидности -усугубление процессов преждевременного старения».

Практическая значимость

Полученные данные о вариантах сигнального молекулярного взаимодействия позволят в реальной клинической практике с большей точностью оценивать тяжесть патологических процессов у больных с

артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2 типа, ишемической болезнью сердца разного возраста и оценивать в динамике эффективность терапевтического воздействия на процессы преждевременного старения.

Выявленные морфометрические и морфофункциональные особенности эритроцитов у пациентов при наличии/отсутствии процессов преждевременного старения во взаимосвязи с характером и тяжестью соматической патологии будут способствовать разработке новых программ профилактики и раннего скрининга возраст-ассоциированной патологии.

Полученные данные о взаимосвязи изменений характеристик крови человека при процессах преждевременного старения и клинической картины возраст-ассоциированной патологии дает основу для отнесения людей к разным группам риска по преждевременному старению. Это в свою очередь позволит более эффективно и своевременно разрабатывать лечебно-профилактические программы, предупредит развитие тяжелой возраст-ассоциированной патологии и будет способствовать продлению периода активного долголетия.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Процессы преждевременного старения ассоциированы с изменением как морфологических свойств эритроцитов (увеличение доли клеток неправильной формы, разнонаправленные изменения размера клеток, усиление процессов деструкции эритроцитов), так и их функциональных характеристик (нарушения мембранных свойств в виде повышения степени сладжированности и снижения эластичности).

2. В процессе формирования полиморбидности («артериальная гипертензия» - «артериальная гипертензия + ишемическая болезнь сердца» - «артериальная гипертензия + ишемическая болезнь сердца + сахарный диабет 2 типа») происходит прогрессивное нарастание уровня содержания углерода в эритроцитах крови и дисбаланса в содержании натрия, хлора,

калия и серы, что свидетельствует о вовлеченности эритроцитов в патогенетические механизмы развития преждевременного старения.

3. Наличие процессов преждевременного старения, так же, как и наличие артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, сахарного диабета 2 типа, сопряжено с нарастанием степени цитокинемии в сыворотке крови по показателям фактора некроза опухоли альфа и интерферона альфа, а также с нарастанием уровней интерлейкинов 1, 2 и 6 типов, что свидетельствует об общности патогенетических механизмов преждевременного старения и развития ведущей соматической патологии.

4. Степень морфологических, морфофункциональных и биохимических свойств крови человека в клинических моделях преждевременного старения достоверно коррелирует с тяжестью соматической патологии и степенью полиморбидности.

5. Определение уровней цитокинов и интерлейкинов в сыворотке крови и • оценка их динамики могут служить методом оценки тяжести полиморбидной патологии у пациентов с преждевременным старением и методом контроля эффективности терапии, а изучение морфометрических и мембранных свойств эритроцитов крови может использоваться как метод раннего доклинического скрининга преждевременного старения.

Связь с научными программами

Диссертационная работа выполнена в рамках Федеральной целевой программы «Развитие научного потенциала высшей школы» (федеральный грант «Разработка нового метода оценки биологического возраста человека», регистрационный номер: 2.1.1/12806), гранта для аспирантов университетов Минобрнауки РФ «Исследование крови для оценки процессов преждевременного старения» (регистрационный номер ВКАС-22-12) и является научной темой, выполненной по основному плану НИР

медицинского факультета ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национал�