Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клинические особенности и клинико-иммунологический анализ поражения периферической нервной системы при феномене Рейно
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.13
Автореферат диссертации по медицине на тему Клинические особенности и клинико-иммунологический анализ поражения периферической нервной системы при феномене Рейно
На правах рукописи
Чердынцев Михаил Геннадьевич
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПОРАЖЕНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ФЕНОМЕНЕ РЕЙНО
14.00.13 - нервные болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Саратов -2005
Работа выполнена на кафедре нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики Тверской Государственной медицинской академии
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор М. М. Герасимова Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор 3. Л. Девдориани доктор медицинских наук, профессор Л. Я. Лившиц
Ведущая организация: Российский государственный медицинский университет
Защита состоится «_»_2005 г в_часов
на заседании диссертационного совета К 208.094.01 при Саратовском государственном медицинском университете(410026, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке СГМУ(410026, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112) Автореферат разослан «_»_2005 г.
Ученый секретарь Диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор В.Б. Бородулин
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность
Клиническая картина феномена Рейно впервые была описана в 1862 году французским неврологом Морисом Рейно. В настоящее время термин феномен Рейно (ФР) практически идентичен понятию синдрома Рейно и используется для обозначения как первичного, так и вторичного синдрома Рейно. С данной патологией приходится сталкиваться специалистам самых различных отраслей практической медицины - хирургам, неврологам, ревматологам, врачам общей практики. Заболевание часто ведет к временной и постоянной утрате трудоспособности, так как в основном встречается среди лиц наиболее трудоспособного возраста. По данным многих авторов (Орап О.И., 1986; Brand F.N., 1997), в странах умеренного и холодного климата феноменом Рейно страдают до 5% всего населения. У больных, страдающих феноменом Рейно, часто возникает патология нервной системы в виде сенсорной полиневропатии (Birnstingl M, 1961; Gladman D, 1994). Несмотря на большое количество работ по изучению феномена Рейно и более чем вековую историю изучения его, недостаточно изучены особенности поражения периферической нервной системы, нет четких представлений о патогенетических механизмах, не до конца раскрыта роль иммунологических реакций в развитии данной патологии. В связи с этим, применяющиеся в настоящее время в практической медицине методы диагностики и лечения заболевания не удовлетворяют современным стандартам оказания медицинской помощи как в нашей стране, так и за рубежом.
Во второй половине 20 столетия в связи с бурным развитием иммунологии взгляд на патогенез многих за-
болеваний изменился, так как были разработаны довольно чувствительные методы диагностики иммунных системных нарушений. Это позволило поставить на качественно новый уровень диагностику многих заболеваний (в том числе и феномена Рейно) и выяснить роль аутоиммунного системного поражения в их патогенезе (Vayssairat M. 1995, Cruz M. 1988, Насонова В.А. 1994).
В связи с этим проблемы выявления патологических процессов, лежащих в основе болезни, особенностей поражения периферической нервной системы, аутоиммунных нарушений при феномене Рейно, представляют широкий интерес как в изучении механизмов развития, так и для диагностики неврологических расстройств при данном заболевании.
Целью настоящей работы явилось изучение клинических особенностей поражения периферической нервной системы при феномене Рейно и выяснение роли иммунных факторов в его развитии при данном патологическом состоянии. Задачи исследования:
♦ Изучить клинические особенности патологии нервной системы у обследованных больных с феноменом Рейно
♦ Исследовать микроциркуляцию по данным капилляроскопии ногтевого ложа у обследованных больных
♦ Провести электронейромиографическое обследование пациентов с данной патологией
♦ Выявить иммунологические нарушения по данным определения антител к основному белку миелина, фактору роста нервов и миелопероксидазе
♦ Сопоставить клинические, электронейромиографиче-ские и иммунологические данные при феномене Рей-
но в зависимости от характера, степени тяжести и продолжительности заболевания.
♦ Выяснить патофизиологические механизмы развития поражения периферической нервной системы при феномене Рейно
Научная новизна. - Впервые проведено комплексное обследование больных с феноменом Рейно с использованием данных капилляроскопии ногтевого ложа, электронейромиографии и иммунологических показателей. На основании проведенного исследования были выявлены некоторые клинические особенности, проявляющиеся поражением периферической нервной системы в виде сенсорной полиневропатии, которая может протекать по мононевритическому и полиневритиче-скому типам. В основе данной формы полиневропатии лежит первичное поражение микроциркуляторного русла, которое обусловлено воспалением мелких сосудов. Впервые было показано, что сенсорная полиневропатия характеризуется процессами демиелинизации и нарушением трофического обеспечения, что подтверждено снижением СПИ по данным ЭНМГ и повышением содержания антител к основному белку миелина и антител к фактору роста нервов. Демиелинизация обусловлена аутоиммунным процессом. Впервые обнаружено, что первичный и вторичный феномен Рейно являются единым системным заболеванием различной степени выраженности, имеющим общие патогенетические механизмы
Практическая значимость
1. Снижение скорости проведения импульса по чувствительным волокнам указывает на процессы демиели-низации периферических нервов при феномене Рейно.
2. Повышение содержания антител к миелоперокси-дазе в сочетании с нарушениями микроциркуляции по данным капилляроскопии свидетельствует о наличии воспаления мелких сосудов при феномене Рейно.
3. Полученные результаты могут быть использованы для диагностики и объективизации поражения периферической нервной системы при феномене Рейно.
Основные положения, выносимые на защиту:
♦ При феномене Рейно имеет место поражение периферической нервной системы в виде сенсорной полиневропатии демиелинизирующего характера, в основе которого лежит системный сосудистый процесс
♦ В основе развития сенсорной полиневропатии лежит воспаление мелких сосудов, питающих периферические нервы
♦ Выраженность процессов демиелинизации при поражении периферической нервной системы зависит от тяжести и давности заболевания.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на кафедре нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики Тверской государственной медицинской академии (9 декабря 2004 года), Всероссийской конференции "Неврологические аспекты ревматологических заболеваний" (Ярославль, январь 2004), научно-практической конференции неврологов, посвященной 80-летию профессора А.Н. Гордиенко (Тверь, январь 2004), а также представлены на 7 и 8 Европейском Неврологическом Конгрессе (Хельсинки сентябрь 2003 г., Париж, сентябрь 2004 г.).
Публикации
По материалам диссертации подготовлено 10 статей, 8 из них опубликованы.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 108 страницах машинописного текста, состоит из: введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя (включающего 227 источников, в том числе 172 зарубежных). Работа иллюстрирована 11 рисунками и 22 таблицами.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В условиях областной клинической больницы было обследовано 103 больных, страдающих ФР в возрасте от 15 до 68 лет. Среди них было 19 мужчин (18,4%) и 84 женщины (81,6%). Средний возраст обследованных пациентов составил 43,9±1,2 года. Во всех возрастных группах отмечено значительное преобладание лиц женского пола. Среди пациентов у 61,1% продолжительность заболевания составила менее 5 лет, а у 38,9% более 5 лет. У 36,9% пациентов, составивших I группу, идентифицирован первичный ФР, у 63,1% (II группа) имелось фоновое заболевание, одним из проявлений которого был ФР. Среди фоновых заболеваний преоблада-ли(87,5%) системные заболевания соединительной ткани (коллагенозы): ревматоидный артрит(26,2%), системная склеродермия(12,3%), первичный васкулит(29,2%) и другие.
Для решения поставленных задач больным с ФР проводилось общеклиническое, неврологическое, кли-нико-физиологическое, клинико-лабораторное, биохимическое и иммунологическое исследования.
Клинико-физиологическое исследование состояло из проведения электронейромиографии (ЭНМГ) и исследования микроциркуляторного русла при помощи капилляроскопии ногтевого ложа по общепринятым методикам. ЭНМГ состояла из определения скорости проведения импульса (СПИ) по чувствительным волокнам периферических нервов верхних конечностей на электро-нейромиографе фирмы «Статокин» (г. Москва).
Клинико-лабораторное и биохимическое обследования заключались в проведении клинического анализа крови, определения С-реактивного белка и белковых фракций сыворотки по общепринятым методикам. Особое внимание было уделено иммунологическим исследованиям. Последние включали в себя определение уровней антител к основному белку миелина (ОБМ), антител к фактору роста нервов (ФРН) и миелопероксида-зе (МПО) с помощью иммуноферментного анализа. Использовались тест-системы "Navma"(r. Москва), "Центр психического здоровья" (г. Москва) и «Хема-Медика». Результаты сравнивались с показателями контрольной группы (20 человек) аналогичного пола и возраста. Полученные данные обрабатывались статистически. Использовался критерий Стьюдента и корреляция.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Тщательное неврологическое обследование с ФР позволило выявить у всех больных различной степени выраженности неврологические изменения со стороны пе-
б
риферической нервной системы. Наиболее часто больные с феноменом Рейно предъявляли жалобы на повышенную чувствительность к внешнему охлаждению, боли и онемение в кистях, изменение цвета кожи кистей (побеление или посинение). Объективно в неврологическом статусе отмечалась гипестезия на кистях. Чувствительные расстройства в основном касались болевой и температурной, т.е. поверхностных видов чувствительности. Причем, периферический тип расстройства чувствительности характеризовался или дистальной гипал-гезией по типу «перчаток» или снижением чувствительности в области локтевого и срединного нервов. Следует отметить, что у довольно значительной части пациентов встречались акросклероз (у 14,6%) в виде уплотнения и склерозирования мягких тканей пальцев кисти и трофические нарушения(вплоть до развития некрозов мягких тканей кистей). С учетом субъективной и объективной неврологической симптоматики были выделены определенные синдромы поражения периферической нервной системы: сенсорная полиневропатия с акроангиоспаз-мом(у 49,5%), сенсорная полиневропатия с акроангио-дистонией (у 37,9%) и сенсорная полиневропатия с трофическими нарушениями и акросклерозом у (12,6%), т.е. у всех больных выявлялся синдром сенсорной полиневропатии с сосудистыми и трофическими расстройствами
Капилляроскопия ногтевого ложа пальцев рук, проведенная 43 больным, во всех случаях выявила нарушения микроциркуляции, которые имели различную степень выраженности. Капилляроскопическое исследование выявило определенные формы поражения микро-циркуляторного русла при ФР: 1 - спастико-атонический синдром с преобладанием спазма у 46,5%; 2 - спастико-атонический синдром с преобладанием атонии, прерывистый зернистый кровоток у 32,6%; 3 - снижение количества капиллярных петель и их деформацию, экстрава-
заты, прерывистый зернистый кровоток с участками стаза у 20,9%. Среди обследованных пациентов чаще всего встречались 1 и 2 форма поражения. У пациентов с 3 формой поражения во всех случаях имели место трофические нарушения пальцев рук. С учетом клинических проявлений и состояния микроциркуляторного русла были выделены три степени тяжести заболевания - легкая, средняя и тяжелая. 1 степень тяжести (легкая) характеризовалась редкими атаками акроспазма(менее 3 раз в сутки), при которых, как правило, имели место хо-лодовые или стрессовые провокации; выраженная сезонность, отсутствие субъективных расстройств чувствительности, капилляроскопически - спастико-атоническое состояние капилляров ногтевого ложа. 2 степень тяжести (средняя) характеризовалась частыми атаками (более 3 раз в сутки), которые могли возникать спонтанно, постоянным изменением цвета кожи пальцев, слабо выраженными парестезиями и расстройствами чувствительности, наличием легких трофических нарушений в виде ломкости ногтей и сглаженности кожного рисунка, капилляроскопически - спастико-атоническим состоянием капилляров с замедлением кровотока. 3 степень тяжести (тяжелая) - характеризовалась частыми атаками, акроцианозом в межприступ-ном периоде, снижением поверхностной чувствительности кистей, наличием трофических расстройств (язвооб-разование, трофические изменения кончиков пальцев, склеродактилия), капилляроскопически - деформацией капилляров, прерывистым кровотоком, вплоть до стаза, бледностью и отечностью фона. Легкая степень определялась у 35,9%; средняя степень у 49,5%, тяжелая степень у 14,6% больных. Среди пациентов с первичным ФР преобладала средняя и легкая степень тяжести, а среди пациентов с вторичным ФР - средняя и тяжелая степени тяжести При сравнительном анализе была най-
дена прямая зависимость степени тяжести ФР и продолжительности заболевания от капилляроскопической формы нарушения микроциркуляции, т.е. чем выше степень тяжести ФР, тем более выражены микроциркуля-торные расстройства(11=0,87±0,03), что наглядно показано в таблице 1.
Таблица 1
Частота встречаемости различных форм расстройств капиллярного кровотока в зависимости от степени тяжести заболевания и его продолжительности (в %), R=+0,87±0,03
Форма поражения капиллярного кровотока Степень тяжести заболевания Продолжительность заболевания
1 2 3 До5 лет Свыше 5 лет
1 - Спастико-атонический синдром с преобладанием спазма 27,9 18,6 - 30,2 16,3
2 - Спастико-атонический синдром с преобладанием атонии, прерывистый зернистый кровоток - 27,9 4,7 18,6 13,9
3 - Снижение количества капиллярных петель и их деформацией, экстравазаты, прерывистый зернистый кровоток с участками стаза - 2,3 18,6 6,9 13,9
Таким образом, у пациентов с феноменом Рейно имеют место нарушения микроциркуляции различной степени выраженности по данным капилляроскопии. Причем, формы микроциркуляторных расстройств зависят от степени тяжести и продолжительности заболевания. Проведенное 48 больным с ФР электронейромио-графическое исследование позволило выявить у всех больных достоверное(р< 0, 001) снижение скорости проведения импульса(СПИ) по чувствительным волокнам нервов верхних конечностей по сравнению с контрольной группой. Так, СПИ по срединному нерву справа и слева составила 30,9±4,6 и 34,5±4,7 м/с соответственно (в контрольной группе - 55,3±3,1 и 56,4±5,7 м/с); по локтевому нерву - 32,5±4,8 и 33,1 ±4,5 м/с (в контрольной группе - 56,2±5,0 и 54,6±4,9 м/с). Разница по основной и контрольной группам достоверна(р<0,001). Снижение скорости проведения импульса свидетельствует о наличии демиелинизирующего процесса в нервах верхних конечностей у пациентов с ФР. При сравнительном анализе первичного и вторичного синдрома Рейно было выявлено достоверно более низкие показатели СПИ у пациентов с вторичным ФР по сравнению с группой больных с первичным ФР. Найдена обратная зависимость степени тяжести заболевания и его продолжительности от величины СПИ^= -0,86±0,02), т.е., чем тяжелее ФР, тем ниже скорость проведения импульса по чувствительным волокнам, и, стало быть, выра-женпее демиелинизация нервных волокон(см. таб. 2 и
3).
Таблица 2
СПИ ПО ЧУВСТВИТЕЛЬНЫМ ВОЛОКНАМ
СРЕДИННОГО И ЛОКТЕВОГО НЕРВОВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ ФР (м/с)
СПИ по чувствительным волокнам
степень тяжести N. тесНапиБ N. иЬапэ
с!ех1 8Ш dext 81П
1 степень 46,2±4,0* 48,3±7,3* 48,9±2,5* 48,7±6,9*
2 степень 25,044,1 25,9±4,4 25,1±4,0 25,1±3,б
3 степень 19,2±4,7* 17,7±4,6* 18,1±4,9* 17,5±4,7*
р<0,001
Таблица 3
СПИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ДЛИТЕЛЬНОСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ (м/с)
СПИ по чувствительным волокнам --
длительность заболевания N. medianus N. Ыпаш
dext ЭШ dext $¡11
менее 5 лет 31,3±4,9* 33,3±6,1* 34,4±5,4* 35,0±5,5*
более 5 лет 27,8±6,1* 30,0±6,2* 25,5±5,7* 24,1±5,5*
* р<0,05
Поскольку множественное поражение периферических нервов может протекать по полиневритическому и мононевритическому типам, проводился анализ уровней СПИ по различным периферическим нервам по данным ЭНМГ. Причем, оба типа поражения идентифицировались по ЭНМГ признакам, а именно по степени снижения СПИ по сенсорным волокнам различных нервов.
Мононевритический тип - характеризовался различным снижением СПИ по нервам одной из верхних конечностей, причем разница скоростей на одной и той же конечности по разным нервам превышала 10 м/с, что свидетельствовало, что нервы верхних конечностей в различной степени затронуты демиелинизирующим процессом
Полиневритический тип - характеризовался снижением СПИ по сенсорным волокнам нервов верхних конечностей, однако разница СПИ не превышала 10 м/с. Следует заметить, что по данным ЭНМГ при синдроме Рейно были выделены два типа полиневропатий: моно-невритический тип (разница СПИ на одной и той же конечности по разным нервам превышала 10 м/с) и поли-невритический тип (разница СПИ по различным нервам не превышала 10 м/с). При сравнительном анализе типов полиневропатии было выявлено, что с усилением степени тяжести ФР, возрастает частота встречаемости поли-невритического типа поражения периферической нервной системы(см. рис. 1).
160%
80% -
60% -
□ полииевритический
□ мононевритический
- ■
40% -
40%
58,30%
20% -
0% -I
~г
легкая
средняя степень
тяжелая
степень
степень
Рис. 1 Частота встречаемости различных типов сенсорных полиневропатий в зависимости от степени тяжести ФР
Таким образом, с учетом клинических и ЭНМГ данных при феномене Рейно было выявлено наличие поражения периферической нервной системы в виде сенсорной полиневропатии, которая носит демиелини-зирующий характер и может протекать по мононеврити-ческому и полиневритическому типу(соответственно 30,3% и 69,7%).
Для выяснения роли иммунного фактора в развитии патологии периферической нервной системы при ФР проведено изучение содержания антител к фактору роста нервов(ФРН), основному белку миелина(ОБМ) и миело-пероксидазе(МПО) у 39 пациентов. Проведенное иммунологическое исследование по антителам к ФРН обнаружило, что при синдроме Рейно с поражением периферической нервной системы имеет место достоверное(р<0,01) повышение этого показате-ля(1,276±0,06 ед.ОП) по сравнению с контрольной груп-пой(0,75±0,02 ед.ОП), р<0,001. Вместе с тем достоверной разницы по уровню антител к ФРН при первичном и вторичном ФР не обнаружено. Кроме того, проведенный клинико-иммунологический анализ показал, что чем выше степень тяжести и длительность заболевания, тем больше титр антител к ФРН. Так, при легкой степени
и
тяжести уровень антител к ФРН составил 1,15±0,1 ед.ОП, а при тяжелой степени 1,37±0,2 ед. ОП, р<0,05, R=+0,83±0,03). Аналогичные изменения, обнаруженные при увеличении давности заболевания: при длительно -сти заболевания до 5 лет уровень антител к ФРН составил 1,19±0,1 ед.ОП, а более 5 лет - 1,34±0,1 ед.ОП(р<0,05). Все это свидетельствует об участии антител к ФРН в патогенезе формирования сенсорной полиневропатии при феномене Рейно. Поскольку ЭНМГ исследование при синдроме Рейно выявило демиелинизирующий характер поражения чувствительных волокон периферических нервов верхних конечностей, представляло интерес изучение содержания антител к основному белку миелина (ОБМ) в сыворотке крови больных с ФР. У всех обследованных пациентов было найдено повышение уровня антител к ОБМ в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой, что наглядно представлено на рис. 2
осноаиая контрольная группа* группа
* р<0,01 по сравнению с показателем контрольной группы
Рис. 2 Содержание антител к ОБМ у пациентов с ФР и лиц контрольной группы Кроме того, была выявлена четкая закономерность, что чем тяжелее и длительнее заболевание, тем выше уро-
вень антител к ОБМ. Так, у пациентов с тяжелой степенью тяжести уровень антител к ОБМ составил 0,38±0,13 ед.ОП. а у пациентов с легкой степенью - 0,22±0,02 ед.ОП. Разница между ними оказалась достовер-ной(р<0,001 )(см.рис.З)
1 2 3
легкая средняя тяжелая
Рис. 3 Уровень антител к ОБМ у пациентов с ФР различной степени тяжести (р< 0,001 между легкой и тяжелой степенями). Достоверная разница по содержанию антител к ОБМ был выявлена также у лиц с давностью заболевания до 5 лет(0,26±0,03 ед.ОП) и больше 5 лет(0,382±0,05 ед.ОП). Полученные результаты свидетельствуют о том, что антитела к ОБМ играют важную роль в развитии сенсорных полиневропатий при синдроме Рейно. При сравнении уровней антител в сыворотке пациентов с первичным и вторичным ФР обнаружено, что содержание антител к ФРН и ОБМ у пациентов с первичным и вторичным ФР достоверно не различаются(р<0,05). Изучение уровня антител к миелопероксидазе(МПО) при синдроме Рейно выявило достоверное увеличение его(3,38±0,08 ед.ОП) по сравнению с контрольной груп-
пой(0,8±0,02 ед.ОП), р<0,001.Титр антител к МПО оказался достоверно более высоким у пациентов с вторичным ФР(4,17±0,3 ед. ОП) по сравнению с первич-ным(2,91±0,2 ед.ОП), что может свидетельствовать о большей выраженности аутоиммунного васкулита у этой группы больных. Также имеет место четкая зависимость изменения уровня антител к МПО от степени тяжести (см. таб. 4) и давности заболевания, причем наиболее высокие показатели встречаются на более поздних стадиях заболевания и при тяжелых формах синдрома Рейно.
Таблица 4
Уровень антител к МПО в зависимости от степени тяжести ФР
Степень тяжести ФР Показатели антител к МПО (ед. ОП)
Легкая 2,59±0,3*
Средняя 3,13±0,3
Тяжелая 4,68+0,4*
* р< О, 005 между легкой и тяжелой степенью тяжести 0P,R=+l,0
Таким образом, результаты исследования позволяют оценить роль иммунопатологических нарушений в развитии поражения периферической нервной системы при ФР и выявить природу этого поражения. В истории изучения патогенеза ФР можно выделить 3 периода. Изначально ведущая роль в возникновении периферического вазоспазма отводилась центральному механизму (этой точки зрения придерживался и Рейно), однако, по мере изучения вопроса, в 20 столетии все большее признание стала получать гипотеза локального сосудистого дефекта(1оса! fault) (Lewis, 1938). К этому времени стало
ясным, что вазоспастические атаки при ФР могут являться не только следствием повышенной симпатической активности центрального происхождения, как это считалось традиционно, но и обуславливаться патологическими процессами в периферических артериях(8туйт А.Е., 2000; Coffman J.D. et al., 1998). В настоящее время показано, что в значительном количестве случаев при наличии первичного ФР в дальнейшем с течением времени развивается то или иное заболевание соединительной ткани аутоиммунной природы (Kallenberg C.G., 1988). В связи с этим найденное повышение уровня антител к ФРН, ОБМ и МПО в крови пациентов с ФР свидетельствует о важной роли аутоиммунного процесса в патогенезе как первичного, так и вторичного ФР. При этом данные ЭНМГ исследования объективно подтверждают определяемое клинически поражение периферической нервной системы при данном заболевании, причем преимущественно сенсорных волокон. Повышение уровня антител к МПО может служить маркером системного васкулита (Насонов и соавт., 2002) с преобладающим поражением мелких артерий, одним из клинических проявлений которого является вазоспастические реакции пальцевых артерий и артерий кисти. В поздних стадиях имеют место более глубокие нарушения микроциркуляции, приводящие к появлению трофических расстройств и акросклерозу. Степень выраженности микро-циркуляторных расстройств находится в прямой зависимости от степени тяжести и продолжительности заболевания. Развитие сенсорной полиневропатии с преимущественным вовлечением в процесс поверхностной чувствительности на фоне ФР указывает на то, что при данном синдроме поражение нервной системы является вторичным, первично же страдают сосуды, питающие эти нер-вы(о чем свидетельствует повышенный уровень антител к МПО в сыворотке пациентов с ФР), ибо именно сен-
сорные волокна наиболее васкуляризованы(М.М. Герасимова, 1992-2002). Дигитальный артериит служит причиной нарушения гемато-неврального барьера, что приводит к демиелинизации нервных волокон, на что указывают повышенные титры в крови антител к ОБМ. Основной белок миелина, входящий в состав миелиновой оболочки и являющийся наиболее иммуногенным ее компонентом, в первую очередь подвергается аутоиммунной атаке. При этом степень повышения анти-ОБМ находится в прямой зависимости от степени тяжести и продолжительности заболевания. Наличие демиелинизирующе-го поражения подтверждается также снижением СПИ по сенсорным волокнам, которая находится в обратной зависимости от степени тяжести и продолжительности заболевания. Следовательно, демиелинизирующий характер сенсорной полиневропатии при ФР находит подтверждение как при иммунологическом, так и при нейрофизиологическом исследовании.
Роль антител к ФРН в патологическом процессе при ФР, по-видимому, сводится к нейтрализации действия ФРН, способствующего восстановлению миелиновой оболочки, т.е. ее ремиелинизации, как это было показано при рассеянном склерозе(Переседова А.В. 1999). Это, в свою очередь, усугубляет течение заболевания, приводя к про-грессированию сенсорной полиневропатии.
Таким образом, полученные данные позволяют предположить, что как первичный, так и вторичный ФР являются единым системным процессом различной степени выраженности, в основе которого лежит воспаление мелких сосудов, что приводит к нарушению микроциркуляции. Результатом поражения сосудов, питающих периферические нервы, является развитие сенсорной полиневропатии. Поскольку именно чувствительные волокна наиболее васкуляризованы, то они и вовлекаются в патологический процесс в первую очередь. Заболева-
ние имеет хронический рецидивирующий характер, как и все заболевания аутоиммунной природы. Схожие патогенетические механизмы при первичном и вторичном ФР обуславливают идентичные клинические проявления, выраженные, однако, в разной степени. Выявленные патогенетические механизмы поражения периферической нервной системы при синдроме Рейно должны учитываться при назначении обоснованной терапии данного патологического состояния.
ВЫВОДЫ:
1. При феномене Рейно в процесс вовлекается периферическая нервная система, что клинически проявляется сенсорной полиневропатией с акроангиоспазмом(у 49,5%), акроангиодистонией(у 37,9%) и трофическими расстройствами(у 12,6%), выраженность которых зависит от степени тяжести заболевания.
2. Важным патофизиологическим механизмом в формировании сенсорной полиневропатии при феномене Рейно является нарушение микроциркуляции за счет васкулита мелких сосудов, питающих периферические нервы, что приводит к поражению тонких мислинизиро-ванных волокон, проводящих поверхностную чувствительность, которые являются наиболее васкуляризован-ными.
3. С учетом электронейромиографических и иммунологических исследований сенсорная полиневропатия может протекать по мононевритическому (у 30,3%) и полиневритическому (у 69,7%) типам, причем, частота последнего находится в прямой зависимости от тяжести и давности заболевания.
4. Наличие повышенного содержания антител к основному белку миелина и снижение скорости проведения импульса по данным ЭНМГ указывает на демиели-низирующий характер поражения периферических нервов при феномене Рейно.
5. Процессы демиелинизации и нарушения нейротро-фического обеспечения по данным результатов определения уровня антител к ОБМ и ФРН коррелируют со степенью тяжести заболевания и его продолжительностью.
6. Однотипные нарушения микроциркуляторного русла и одинаковая направленность иммунологических показателей (антител к ОБМ, ФРН и МПО) у больных первичным и вторичным феноменом Рейно свидетельствуют о единых патогенетических механизмах формирования сенсорной полиневропатии и указывают на системный процесс различной степени выраженности.
7. Системный процесс при ФР определяет хроническое прогрессирующее течение заболевания, что подтверждается прямой зависимостью продолжительности ФР от выраженности неврологических, иммунологических и электрофизиологических нарушений.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.При комплексном обследовании больных с феноменом Рейно необходимо назначать осмотр врача-невролога с целью выявления патологии периферической нервной системы.
2.ЭНМГ и иммунологические исследования(антител к ОБМ) позволят подтвердить демиелинизирующий характер поражения периферической нервной системы при феномене Рейно.
3.Повышенный уровень антител к МПО при обследовании пациентов с ФР позволяет выявить воспаление мелких сосудов.
4. Снижение СПИ по сенсорным волокнам верхних конечностей по данным ЭНМГ может служить объективным показателем степени демиелинизирующего поражения ПНС при ФР.
5.Патогенетически обоснована целесообразность включения иммуносупрессоров (глюкокортикоиды), плазмафереза и нестероидных противовоспалительных средств в терапевтический комплекс больных ФР.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1.Герасимова М.М, Чердынцев М.Г., Петушков А.Ю, Электромиографическая характеристика феномена Рейно. //Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова Выпуск 9 2003г. с. 145
2.Чердынцев М.Г. Иммунологические нарушения у пациентов с феноменом Рейно. //International journal on im-(Физиология и патология иммунной сис-
mune rehabilitation!
темы), Октябрь 2003, т.5 №2 с.249
3.Герасимова М.М, Чердынцев М.Г. Роль аутоиммунных нарушений в патогенезе неврологических расстройств при феномене Рейно. //Научно-практическая конференция неврологов, посвященная 80-летию профессора А.Н. Гордиенко (сборник научных трудов) Тверь 2004. с.20
4.Герасимова М.М, Чердынцев М.Г., Петушков АЛО. Иммунологические и электрофизиологические особенности поражения периферической нервной системы при феномене Рейно. //Научно-практическая конференция неврологов, посвященная 80-летию профессора А.Н. Гордиенко (сборник научных трудов) Тверь 2004 с.21
5.Герасимова М.М., Чердынцев М.Г. Клинико-иммунологические и электрофизиологические аспекты сенсорной поли невропатии при феномене Рейно. //Верхневолжский медицинский журнал 2004. — Т.2, вып. 2 стр.31-34
6.Герасимова М.М., Чердынцев М. Г. Клинико-иммунологические аспекты поражения периферической нервной системы при феномене Рейно.// Ж. Неврологический вестник, Казань «Медицина» т. 36 №3-4, 2004 г. с. 2629
7.Герасимова М.М., Чердынцев М.Г. Клинико-иммунологические и электрофизиологические сопоставления при феномене Рейно // «Клиническая медицина» 2005 г. №6 (принято к публикации).
8. Gerasimova M., Cherdyntsev M., Petushkov A. Electromyography charasterstics of Phenomenon Raynaud. //European Journal ofNeurology Vol. 10, Suppl. September 2003 p.l 14
9. Gerasimova M.M., Cherdyntsev M.G. Immune changes in Raynaud phenomenon. //European Journal of Neurology Vol. 11, Suppl. 2 September 2004 p.310
Технический редактор Т.В. Малахова Лицензия ЛР №020268 от 03.04.1997 г. Подписано в печать 22.03.2005. Формат 60*84 1/16. Бумага типографическая № 1. Печать офсетная. Усл.печл. 1,75. Уч.-издл. 0,94. Тираж 100 экз. Заказ №643. Тверской государственный университет, Редакционно-издательское управление. Адрес: Россия, 170000, г. Тверь, ул. Желябова, 33 Тел. РИУ: (0822) 42-60-63
\
\
2 2 а? 2Ю
Ci
-ff 1
/
' s й
J- S i
Оглавление диссертации Чердынцев, Михаил Геннадьевич :: 2005 :: Саратов
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА I. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА ОБ ЭТИОЛОГИИ И
ПАТОГЕНЗЕ ФЕНОМЕНА РЕЙНО (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).
ГЛАВА II. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ
И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
ГЛАВА. III НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ У ОБСЛЕДОВАННЫХ
БОЛЬНЫХ С ФЕНОМЕНОМ РЕЙНО.
ГЛАВА. IV КЛИНЖО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ФЕНОМЕНЕ РЕЙНО.
4.1 СОСТОЯНИЕ МИКРОЦИРКУЛЯТОРНОГО РУСЛА У ОБСЛЕДОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ.
4.2 ЭЛЕКТРОНЕЙРОМИОГРАФИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ПОРАЖЕНИИ
ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ФР.
ГЛАВА. V К ЛИНИКО-ИММУНО ЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПРИ ФЕНОМЕНЕ РЕЙНО С ПОРАЖЕНИЕМ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ.
5.1 СОДЕРЖАНИЕ АНТИТЕЛ К ФАКТОРУ РОСТА НЕРВОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ.
5.2 СОДЕРЖАНИЕ АНТИТЕЛ К ОСНОВНОМУ БЕЖУ МИЕЛИНА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ.
5.3 СОДЕРЖАНИЕ АНТИТЕЛ К МИЕЛОПЕРОКСИДАЗЕ У ОБСЛЕДОВАННЫХ
ПАЦИЕНТОВ.
Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Чердынцев, Михаил Геннадьевич, автореферат
Клиническая картина феномена Рейно впервые была описана в 1862 году французским неврологом Морисом Рейно. В настоящее время термин феномен Рейно (ФР) практически идентичен понятию синдром Рейно и используется для обозначения как первичного, так и вторичного синдрома Рейно. С ФР приходится сталкиваться специалистам самых различных отраслей практической медицины - хирургам, неврологам, ревматологам, врачам общей практики. Заболевание часто ведет к временной и постоянной утрате трудоспособности, так как в основном поражает человека в активном возрасте. По данным многих авторов, в странах умеренного и холодного климата феноменом Рейно страдают до 5% всего населения[33]. Несмотря на большое количество работ по изучению феномена Рейно и более чем вековую историю изучения его, недостаточно изучены этиологические факторы, нет четких представлений о патогенетических механизмах, не до конца раскрыта роль иммунологических реакций в развитии данной патологии. В связи с этим, применяющиеся в настоящее время в практической медицине методы лечения заболевания не удовлетворяют современным стандартам оказания медицинской помощи, как в нашей стране, так и за рубежом.
Во второй половине 20 столетия в связи с бурным развитием иммунологии взгляд на патогенез многих заболеваний изменился, так как были разработаны довольно чувствительные методы диагностики иммунных системных нарушений. Это позволило поставить на качественно новый уровень диагностику многих заболеваний (в том числе и феномена Рейно) и выяснить роль аутоиммунного системного поражения в их патогенезе^,139,223,146,85,145].
В связи с этим проблемы выявления патологических процессов, лежащих в основе болезни, особенностей поражения нервной системы, в частности, поражения периферических нервных структур, аутоиммунных нарушений при феномене Рейно, представляют широкий интерес как в изучении механизмов развития, так и в плане разработки новых эффективных методов диагностики и лечения данного заболевания.
Цель:
Целью настоящей работы явилось изучение характера поражения периферической нервной системы при феномене Рейно и выявление роли иммунных факторов в развитии неврологических расстройств при данном патологическом состоянии.
Задачи исследования
• Изучить клинические особенности патологии нервной системы у обследованных больных с феноменом Рейно
• Исследовать микроциркуляцию по данным капилляроскопии ногтевого ложа при феномене Рейно
• Провести электронейромиографическое обследование пациентов с феноменом Рейно
• Выявить иммунологические нарушения по данным определения антител к основному белку миелина, фактору роста нервов и миело-пероксидазе
• Сопоставить клинические, электронейромиографические и иммунологические данные при феномене Рейно в зависимости от характера, степени тяжести и продолжительности заболевания.
• Выяснить патофизиологические механизмы развития поражения периферической нервной системы при феномене Рейно
Научная новизна
- Впервые проведено комплексное обследование больных с феноменом Рейно с использованием данных капилляроскопии ногтевого ложа, электронейромиографии и иммунологических показателей.
- На основании проведенного исследования были выявлены некоторые клинические особенности, проявляющиеся поражением периферической нервной системы в виде сенсорной полиневропатии. В основе данной формы полиневропатии лежит первичное поражение микроциркуляторного русла, которое обусловлено воспалением мелких сосудов.
- Впервые было показано, что сенсорная полиневропатия характеризуется процессами демиелинизации и нарушением трофического обеспечения, что подтверждено снижением СПИ по данным ЭНМГ и повышением содержания антител к ОБМ и антител к ФРН
- Впервые обнаружено, что первичный и вторичный феномен Рейно являются единым системным заболеванием различной степени выраженности, имеющим общие патогенетические механизмы
Практическая значимость
1. Снижение скорости проведения импульса по чувствительным волокнам указывает на процессы демиелинизации периферических нервов при феномене Рейно.
2. Повышение содержания антител к миелопероксидазе в сочетании с нарушениями микроциркуляции по данным капилляроскопии свидетельствует о наличии воспаления мелких сосудов при феномене Рейно.
3. Повышение уровня антител к ОБМ и кореллирующее с ним снижение СПИ по сенсорным волокнам периферических нервов позволяют оценить степень демиелинизации периферических нервов при ФР и назначить при этом адекватную терапию.
4. Полученные результаты позволят разработать новые, патогенетически обоснованные подходы к лечению ФР.
Основные положения, выносимые на защиту.
• При феномене Рейно имеет место поражение периферической нервной системы в виде сенсорной полиневропатии демиелинизи-рующего характера, в основе которого лежит системный сосудистый процесс
• В основе развития сенсорной полиневропатии лежит воспаление мелких сосудов, питающих периферические нервы
• Выраженность процессов демиелинизации при поражении периферической нервной системы зависит от тяжести и давности заболевания.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на кафедре нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики Тверской государственной медицинской академии (9 декабря 2004 года), Всероссийской конференции "Неврологические аспекты ревматологических заболеваний" (Ярославль, январь 2004), научно-практической конференции неврологов, посвященной 80-летию профессора А.Н. Гордиенко (Тверь, январь 2004), а также представлены на 7 и 8 Европейских Неврологических Конгрессах (Хельсинки сентябрь 2003 г., Париж, сентябрь 2004 г.).
Публикации:
По материалам диссертации подготовлено 10 статей, 7 из них опубликованы.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 108 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственного исследования (3 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя (включающего 227 источников, в том числе 172 зарубежных). Работа иллюстрирована 10 рисунками и 22 таблицами.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинические особенности и клинико-иммунологический анализ поражения периферической нервной системы при феномене Рейно"
ВЫВОДЫ:
1. При феномене Рейно в процесс вовлекается периферическая нервная система, что клинически проявляется сенсорной полиневропатией с акроангиоспазмом(у 49,5%), акроангиодистонией(у 37,9%) и трофическими расстройствами(у 12,6%), выраженность которых зависит от степени тяжести заболевания.
2. Важным патофизиологическим механизмом в формировании сенсорной полиневропатии при феномене Рейно является нарушение микроциркуляции за счет васкулита мелких сосудов, питающих периферические нервы, что приводит к поражению тонких миелини-зированных волокон, проводящих поверхностную чувствительность, которые являются наиболее васкуляризованными.
3. С учетом электронейромиографических и иммунологических исследований сенсорная полиневропатия может протекать по моно-невритическому (у 30,3%) и полиневритическому (у 69,7%) типам, частота которого увеличивается с тяжестью и давностью заболевания.
4. Наличие повышенного содержания антител к основному белку миелина и снижение скорости проведения импульса по данным ЭНМГ указывает на демиелинизирующий характер поражения периферических нервов при феномене Рейно.
5. Процессы демиелинизации и нарушения нейротрофического обеспечения по данным результатов определения уровня антител к ОБМ и ФРН коррелируют со степенью тяжести заболевания и его продолжительностью.
6. Однотипные нарушения микроциркуляторного русла и одинаковая направленность иммунологических показателей (антител к ОБМ, ФРН и МПО) у больных первичным и вторичным феноменом Рей-но свидетельствуют о единых патогенетических механизмах формирования сенсорной полиневропатии и указывают на системный процесс различной степени выраженности.
7. Системный процесс при ФР определяет хроническое прогрессирующее течение заболевания, что подтверждается прямой зависимостью продолжительности ФР от выраженности неврологических, иммунологических и электрофизиологических нарушений.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В комплексное обследование больных с феноменом Рейно необходимо включать осмотр врача-невролога с целью выявления патологии периферической нервной системы.
2. ЭНМГ и иммунологические исследования(антител к ОБМ) позволят подтвердить демиелинизирующий характер поражения периферической нервной системы при феномене Рейно.
3. Повышенный уровень антител к МПО при обследовании пациентов с ФР позволяет выявить воспаление мелких сосудов.
4. Снижение СПИ по сенсорным волокнам верхних конечностей по данным ЭНМГ может служить объективным показателем степени демиелинизирующего поражения ПНС при ФР.
5. Патогенетически обоснована целесообразность включения им-муносупрессоров (глюкокортикоиды) и методов эфферентной терапии (лечебный плазмаферез) в терапевтический комплекс больных ФР.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Чердынцев, Михаил Геннадьевич
1. Алекперов Р.Т., Баранов А.А., Макарушин А.А„ Гусева Н.Г., Анти-нейтрофильные цитоплазматические антитела при системной склеродермии // Юбиейная конф. Ассоц. Ревматологов России: Тез. Докладов М., 1998. с. 4
2. Бадалян Л.О., Скворцов И.А, Клиническая электронейромиография. // М. Медицина, 1986 г. 368 с.
3. Байкушев С., Манович З.Х. Новикова В.П. Стимуляционная электромиография и электронейромиография в клинике нервных болезней. // М. Медицина, 1974 144 с.
4. Бойко А. Н., Фаворова О. О. Рассеянный склероз, молекулярные и клеточные механизмы. // Молекулярная биология. 1995. Т. 29, № 4, с. 727 749
5. Бондарчук А.В. Заболевания периферических сосудов. Л., 1958, 519 с.
6. Бондарчук А.В. Клиника болезни Рейно. в кн. Бехтерева Н. П., Бондарчук А.В., Зонтов В. В. Болезнь Рейно. Л., 1965, с. 85-179
7. Воробьев И.В., Любомудров В.Е, Узелковый периартериит. М., Медицина, 1973 - 199 с.
8. Воробьёва Н. А. Антитела изотопов Ig G и Ig Е к основному белку миелина при демиелинизирующих заболеваниях. // Дисс.к. м. н. 1998. с. 192
9. Выховская А.Г., Беличенко И.А., Тимашов A.M., Клинико-патофизиологические данные при болезни Рейно. // Клинич. Медицина, 1971, №3, с. 108-116
10. Гапонова Ю.Т., Зеленецкая E.H. О патогенезе болезни Рейно. // Клинич. Медицина, 1971, №6, с. 132-133
11. Герасимова M. М., Жданов Г. Н. Аутоиммунный процесс при ише-мическом инсульте. // VIH Всероссийский съезд неврологов (материалы съезда). Казань 2001. с. 219
12. Герасимова M. М., Жданов Г. Н. Диагностика аутоиммунного процесса в остром периоде ишемического инсульта. // Тез. докл. конф. Современные подходы к лечению и реабилитации больных с цереброва-скулярными заболеваниями. Ярославль 200 I.e. 8
13. Герасимова М.М. Чичановская JI.B. Аллергические аспекты сенсорной полиневропатии при туберкулезе. // 9 конференция "Нейроиммуно-логоия", С.-Петербург, 2000. с.25.
14. Герасимова М.М., Вдовин A.B. Демиелинизация при туберкулезном церебральном васкулите Неврология-иммунология. // С-Петербург, 2001, Российская академия наук, Институт мозга, с.12-13
15. Герасимова М.М., Власенко Н.Ю. Клинико-электронейромиографические особенности полинейропатий при хронической интоксикации органическими растворителями Клинические и теоретические аспекты острой и хронической боли, // Н.Новгород, 2003, с.36
16. Герасимова М.М., Патология нервной системы при аллергических васкулитах. Издательство НМИ, Н. Новгород, 1992. 174 с.
17. Герасимова М.М., Чичановская J1.B. Роль сосудистого фактора в развитии поражений периферической нервной системы при туберкулезе // Восьмой Всероссийский съезд неврологов, Казань 21-24 мая 2001, с.132-133
18. Герасимова М.М., Чичановский В.А. Иммунологические аспекты нейросенсорной тугоухости при впервые выявленном и нелеченном туберкулезе // Проблемы туберкулеза и болезней легких, 2003, №8, с.44-48
19. Гервазиева В. Б. Сверановская В. В. Козлов В. Е. Основной белок миелина и его иммунобиологические свойства //Иммунология 1982 №3 с. 9-15
20. Гехт. Б.М. Теоретическая и клиническая электромиография. JI. Наука, 1990 г.-229 с.
21. Гинзбург Н. Т. Болезнь Рейно в детском возрасте. // Тр. Ин-та усовершенствования врачей в Томске, 1931, с. 151-154
22. Гусев Е.И., Бурд Г.С„ Никифоров A.C. Неврологические симптомы, синдромы и болезни. М., Медицина, 1999, с. 128-131
23. Дрюк Н.Ф. Орап О.И. Иммунокорригирующая терапия в комплексном лечении болезни и синдрома Рейно, // Клиническая хирургия 1986 №7, с.50-54
24. Дьяконова И. Н., Матвеева Т. В., Гуревич Е. Г. Иммуногенез при рассеянном склерозе. JI. 1984 с. 19-30
25. Зыбковская JI.A., Верхняя грудная симпатэктомия при болезни Рей-но. // Тр. Клиники госпитальной хирургии Свердловского мед. Ин-та, 1960, т. 3,с.139-144.
26. Йегер Л. Демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы. В кн. Клиническая иммунология и аллергия. Пер с англ. М. Медицина 1990. Т. 1 с. 369 378
27. Команцев В.Н., Заболотных В.А. Методические основы клинической электромиографии. Руквовдство для врачей. С-Петербург, 2001-350 с.
28. Насонов Е. Л., Баранов А. А., Шилкина Н. П. Васкулиты и васкуло-патии. Ярославль. Верхняя Волга, 1999. - с 89-91
29. Насонов Е. Л., Бекетова Т. В., Баранов А. А. И др., Антинейтро-фильные цитоплазматические антитела при системных васкулитах // Клинич. Мед. 1992. - №11-112. - с.21-27
30. Насонова В.А. и соавт. Современные проблемы нейроиммунологии // Вестник Российской Академии мед. Наук 1994;(1) с.4-7
31. Орап О.И. Этиология, патогенез, диагностика и лечение болезни и синдрома Рейно, Клиническая хирургия 1986 №7, с.61-66
32. Перадзе Т.Я., Мосиава Т.Ш. и др. Некоторые аспекты диагностики и лечения болезни и синдрома Рейно. // Анналы хирургии №5 1998г. с. SS-Öl
33. Переседова A.B. Свободнорадикальные реакции и аутоантитела к фактору роста нервов при рассеянном склерозе // Автореферат дисс. канд. мед. Наук. М., 1999. - 27 с.
34. Перли П.Д., Пупуриня И.Я. Болезнь Рейно, Рига "Знатне" 1990г. 196 с.
35. Перли. П. Д., Пупуриня И. Я. К анализу регионарных нарушений кровообращения при болезни Рейно. // Клинич. Медицина, 1976, №2, с.30-34
36. Перли. П. Д., Пупуриня И. Я. Основные и спорные вопросы патогенеза болезни Рейно. // Изв. АН ЛатвССР, 1976, №11, с. 128-140
37. Перли. П. Д., Пупуриня И. Я. Особенности местной регуляции кожного кровотока у больных с болезнью Рейно. // Изв. АН ЛатвССР, 1974, №11, с. 106-113
38. Покровский А.В, Заболевания аорты и ее ветвей. М., 1979 352 с.
39. Саложин К.В„ Щербаков А.Б., Насонов Е.Л. и др. Антиэндотели-альные антитела при системной склеродермии и болезни Рейно // Тер. Арх. 1995. - № 5 - с.54-57
40. Сверановская В. В., Невская О. М. Изучение роли антител в патогенезе различных неврологических заболеваний человека. В кн. Поствакцинальные аллергические реакции и аллергены. М. 1974. с. 90 93
41. Семенкова E.H. Системные васкулиты. М., Медицина, 1988. - 237 с.
42. Скворцова В. И., Шерстнев В.В., Грудень М.А. и др. Роль аутоиммунных механизмов в повреждающем действии церебральной ишемии.
43. Журн. невролог, и психиатр, (приложение к журналу) Инсульт 2001 вып. 1 с. 46 54
44. Справочник по ревматологии, под ред. В. А. Насоновой, 2-е изд. — JL, Медицина, 1983. с.5-6
45. Т.П. Клюшник, P.P. Лидеман, Е.В. Даниловская Антитела к фактору роста нервов при патологии развития нервной системы // Российский вестник перинатологии и педиатрии №5 1997 с. 43
46. Табеева Г.Р. Неврологические аспекты феномена Рейно // Consilium-Medicum; Том 04/N 8/2002 с. 33-37
47. Табеева Г.Р., Яхно H.H. Феномен Рейно(обзор), // Журнал невропатологии и психиатрии им. Корсакова, том 88, 1988 г., вып.5, с. 136-142
48. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А. Клиническая иммунология, М., Медицина, 2000, С.320
49. Царегородцева Т. М., Невская О. М. Антимозговые сывороточные антитела при рассеянном склерозе. // Врачебное дело. 1970. №1, с. 150 — 152
50. Чернушенко Е. Ф., Когосова JI. С., Голубка Т. В. Аутоимунные процессы и их роль в клинике внутренних болезней. Киев Здоров'я 1985. с. 160.
51. Чехонин В.П., Турина О.И., Дмитриева Т.Б., Семенова A.B., Савченко Е.А., Григорьев М.Э. Основной белок миелина. Строение, свойства, функции, роль в диагностике демиелинизирующих заболеваний // Вопросы медицинской химии №6 2000 г. с. 53-59
52. Шамардин Б.М. О нарушениях периферического кровообращения в профессиональной патологии. "Валгус", Таллин, 1974, с. 30-57
53. Adson. A. W., Brown G. Е. The treatment of Raynaud's disease by resection of upper thoracic and lumbar sympatethic ganglia and tunks. // Surg. Gynecol, obstetric., 1929, N 48, p 577-581
54. Aloe L, Skaper SD, Leon A, Levi-Montalcini R. Nerve growth factor and autoimmune diseases. // Autoimmunity. 1994;192.:141-50
55. Aloe L, Tuveri MA. Nerve growth factor and autoimmune rheumatic diseases. //Clin Exp Rheumatol 1997;15:433-438
56. Anke Steins , Martin Hahn , Birgit Volkert , Stephan Duda , Ulrich Schott , Michael Jünger Farbduplexsonographie der Fingerarterien. Eine Alternative zur Angiographie? //Hautarzt .Volume 49 Issue 8 (1998):646-650
57. Ariane L Herrick, Stuart Clark Quantifying digital vascular disease in patients with primary Raynaud's phenomenon and systemic sclerosis // Ann Rheum Dis 1998;57(Februaiy):70-78
58. Arpaia G, Cimminiello C, Bellone M, Aloisio M, Rossi F, Bonfardeci G. Need to expand microvascular investigation of patients with Raynaud's phenomenon of different etiology: clinical patterns of 106 consecutive patients. //Int Angiol 1994; 13: 15-8.
59. Asero R, Lorini M, Tedeschi A. Association of chronic urticaria with thyroid autoimmunity and Raynaud phenomenon with anticentromere antibodies // J Allergy Clin Immunol. 2003 May;l 11 (5): 1129-30
60. Ashe WF, Cook MT, Old JW: Raynaud's phenomenon of occupational origin. // Arch Environ Health 5:333-43, 1962
61. Ashe WF, Williams N: Occupational Raynaud's II. // Arch Environ Health 9:425-33, 1964
62. Barbacid M. Neurotrophic factors and their receptors. // Curr Opin Cell Biol 1995 Apr;72.: 148-55
63. Bartelink ML, Wollersheim H, van de Lisdonk E, Spruijt R, van Weel C. // Prevalence of Raynaud's phenomenon. Neth J Med. 1992; 41: 149-52.
64. Bartelink ML, Wollersheim H, van de Lisdonk E, Thien T. Raynaud's phenomenon: subjective influence of female sex hormones. // Int Angiol 1992; 11: 309-15
65. Bedarida GV, Kim D, Blaschke TF, Hoffman BB. Venodilation in Raynaud's disease. //Lancet 1993;342: 1451-4
66. Birnstingl M. Results of sympathectomy in digital artery disease. // Brit. Med. J., 1961, p.601-609
67. Block J A, Sequeira W. Raynaud's phenomenon./ZLancet 2001; 357: 2042-2048
68. Borg EJ, Piersma-Wichers G, Smit AJ, Kallenberg CG, Wouda AA. Serial nailfold capillary microcopy in primary Raynaud's phenomenon and scleroderma. // Semin Arthritis Rheum 1994; 24:40-47.
69. Brand FN, Larson MG, Kannel WB, McGuirk JM. The occurrence of Raynaud's phenomenon in a general population: Framingham Study. // Vase Med 1997; 2: 296-301.
70. Brennan P, Silman A, Black C, Bernstein R, Coppock J, Maddison P, et al. Validity and reliability of three methods used in the diagnosis of Raynaud's phenomenon. The UK Scleroderma Study Group. //Br J Rheumatol 1993;32:357-361
71. Bukhari M, Herrick AL, Moore T, Manning J, Jayson MI. Increased nailfold capillary dimensions in primary Raynaud's phenomenon and systemic sclerosis. // Br J Rheumatol 1996; 35: 1127-31.
72. Burgi B, Otten UH, Ochensberger B, Ribs S, Heese K, Ehrahard PB, et al. Basophil priming by neurotrophic factors. Activation through the trk receptors. //J Immunol 1996;157:5582-5588
73. Cambridge G, Williams M, Leaker B, Corbett M, Smith CR. Anti-myeloperoxidase antibodies in patients with rheumatoid arthritis: prevalence, clinical correlates, and IgG subclass. // Ann Rheum Dis. 1994 Jan;53(l):24-9.
74. Cassierer R. Die vasomotorisch-trophischen Neurosen. Berlin, 1912.506 s.
75. Cassierer R., Hirschfeld R. Vasomotorisch-trophischen Erkrankungen. — In: Handbuch fur Neurologie. Hrsgb O. Bunke. Bd. 17 Berlin, 1935, s. 246281
76. Cazalets C, Cador B, Rolland Y, Decaux O, Guggenbulh P, Chaperon C, Jego P, Grosbois B J Digital flow exploration by color Doppler ultrasound in patients with Raynaud's disease or systemic sclerosis // Mai Vase. 2004 Feb;29(l):12-20.
77. Clavijo F, Krahenbuhl B The natural course of Raynaud's phenomenon // Schweiz Med Wochenschr 1981 Dec 19;lll51.:2023-7.
78. Coffman JD, Cohen RA. Alpha-2 adrenergic and 5-HT 2 receptor hypersensitivity in Raynaud's phenomenon. // J Vase Med Biol 1990;2:100-106
79. Collins W. The Raynaud's syndrome. In: Peipheral vascular diseases. Springfield (Illinois), 1953, p. 171-183
80. Cruz M, Mejia G, Lavalle C, Cortes JJ, Reyes PA. Antinuclear antibodies in scleroderma, mixed connective tissue disease and "primary" Raynaud's phenomenon. // Clin Rheumatol 1988 Jun;7(2):277.
81. Cutolo M,Grassi W,Matucci Cerinic M. Raynaud 's phenomenon and the role of capillaroscopy. // Arthritis Rheum 2003;48:3023-30.
82. Dabich. L. Et al. Digital arteries in patients with scleroderma. // Arch. Int. Med., 1972, vol. 130, p. 708-715
83. De Angelis R, Del Medico P, Blasetti P, Cervini C. Raynaud's phenomenon: clinical spectrum of 118 patients. // Clin Rheumatol. 2003 Oct;22(4-5):279-84.
84. De Takats G., Fowler E. F. Raynaud's phenomenon. // J. Amer. Med. Assoc., 1962, vol. 179, p. 1-8
85. De Takats G., Fowler E. F. The neurogenic factor in Raynaud's phenomenon. // Surgery, 1962, vol.51, p. 9-17
86. Delia Bella S, Molteni M, Mocellin C, Fumagalli S, Bonara P, Scorza R Lymphocyte-endothelium interaction in systemic sclerosis and Raynaud's phenomenon. // Clin Exp Rheumatol 2001 Nov-Dec;19(6):647-54.
87. Di Marco E, Marchisio PC, Bondanza S, Franzi AT, Cancedda R, De Luca M. Growth regulated synthesis and secretion of biologically active nerve growth factor by human keratinocytes. // J Biol Chem 1991 ;266:21718-21722
88. Dicou E, Hurez D, Nerriere V. Natural autoantibodies against the nerve growth factor in autoimmune diseases. // J Neuroimmunol. 1993 Sep;472.:159-67
89. Dicou E, Masson C, Jabbour W, Nerriere V. Increased frequency of NGF in sera of rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus patients. // Neuroreport. 1993 Dec 13;53.:321-4.
90. Dicou E, Perrot S, Menkes CJ, Masson C, Nerriere V. Nerve growth factor autoantibodies and NGF in the synovial fluid: implications in spondyloarthropathies. // Autoimmunity 1996;24:1-9
91. Dmitrieva N, Shelton D, Rice AS, McMahon SB. The role of nerve growth factor in a model of visceral inflammation. // Neuroscience 1997;78:449-459
92. Eggers A.E., Tarmin L., Plank C.R. et al. // J. neurol. Sci. — 1981. — Vol. 52, № 2/3. — p. 385-390.
93. Ellis Robert Levin, M.D Endothelins // New England journal of medicine. August 10, 1995 Number 6Volume 333:356-363.
94. Epand R.M. In: Neuronal and glial proteins: structure, function and clinical application., 1988 ;231-265
95. Ezquerra Gadea J, Lopez Larrayoz I, Garcia Cores F, Garcia Muñoz M. Raynaud's phenomenon and sclerodermia // Aten Primaria. 2003 Jun 15;32(1):60
96. Falcini F, Matucci Cerinic M, Lombardi A, Pignone A, Ermini M, Ti-rassa P, et al. Circulating NGF is directly correlated with disease activity in juvenile chronic arthritis. // Ann Rheum Dis 1996;55:745-748
97. Faravelli C,Zeni S,Cirla E,Fantini F.Gli autoanticorpi anticentromero e anti-Scl 70 nell 'inquadramento diagnostico della sclerodermia. // Reumatismo 1990;2:115-24.
98. Fitzgerald O, Hess EV, O'Connor GT, Spencer-Green G. Prospective study of the evolution of Raynaud's phenomenon. // Am J Med. 1988 Apr;84(4):718-26.
99. Flavahan NA, Flavahan S, Mitra S, Chotani MA. The vasculopathy of Raynaud's phenomenon and scleroderma. // Rheum Dis Clin North Am. 2003 May;29(2):275-91.
100. Fontana L, Marion MJ, Catilina P. Persistent Raynaud's phenomenon after exposure to vinyl chloride monomer: assessment of endothelial damage. // Clin Exp Rheumatol. 2004 Jan-Feb;22(l): 132-3.
101. Fraenkel L, Zhang Y, Chaisson CE, Evans SR, Wilson PW, Felson DT. The association of estrogen replacement therapy and Raynaud's phenomenon in postmenopausal woman. // Ann Intern Med 1998; 129: 208-11
102. Fredrick M. Wigley, M.D Raynaud's Phenomenon.//Lancet Volume 347:1001-1008 September 6, 2002 Number 13
103. Freedman RR, Girgis R, Mayes MD. Endothelial and adrenergic dysfunction in Raynaud's phenomenon and scleroderma. // J Rheumatol 1999 Nov;26(ll):2386-8
104. Garbay B., Heape A.M., Sargueil F. et al., //Progr. Neurobiol., 61(2000): 267-304
105. Gasbarrini A, Franceschi F, Cammarota G, Pola P, Gasbarrini G. Vascular and immunological disorders associated with Helicobacter pylori infection. // Ital J Gastroenterol Hepatol 1998 Feb;30(l):l 15-8
106. Gee AP, Boyle MDP, Munger KL, Lawman MJP, Young M. Nerve growth factor: stimulation of polymorphonuclear leukocyte chemotaxis. // Proc Natl Acad SciUSA 1983;80:7215-7218
107. Gemne G. Pathophysiology and multifactorial etiology of acquired vasospastic disease (Raynaud syndrome) in vibration-exposed workers. // Scand J Work Environ Health 1982;8:243-249
108. Gentric A, Blaschek MA, Le Noach JF, Johanet C, Jouquan J, Lamour A, Abuaf N, Pennec YL, Youinou P Serological arguments for classifying Raynaud's phenomenon as idiopathic. // J Rheumatol 1990 Sep; 17(9): 1177-81
109. Gerasimova M. M., Chichanovskaya L. V., Vdovin A. The affection of nervous system in tuberculosis. // European Journal of Neurology 9 (Suppl. 2), p.75
110. Gerasimova M.M. et al. Electromyography characterisation of polyneuropathy in the first found tuberculosis // European J. of Neurology. 2002, volume 9, suppl. 2, 53-106, p. 1066
111. Gerasimova M.M., Chichanovskaya L.V. Vascular factor in disturbances of peripheral nervous system by tuberculosis //Journal of the neurological sciences (official Bulletin of the World Federation of Neurology) Suppl. to vol. 187(2001): 124
112. Gerasimova M.M., Chichanovskaya L.V., Vdovin A.V. Neurological disordes and demielination in tuberculosis //Journal of the neurological sciences (official Bulletin of the World Federation of neurology) Suppl. to vol. 187 (2001):125
113. Gerbracht DD, Steen VD, Ziegler GL, Medsger TA Jr, Rodnan GP. Evolution of primary Raynaud's phenomenon (Raynaud's disease) to connective tissue disease. //Arthritis Rheum. 1985 Jan;28(l):87-92
114. Gifford RW, Hines EA. Raynaud's disease among women and girls. // Circulation 1957; 16: 1012-21.
115. Gladman DD, Urowitz MB. Systemic lupus erythematosus, clinical features. In: Klippel JH, Dieppe PA, eds. Rheumatology. London: Mosby Year Books Europe, 1994, section 6, pp. 2.1-20.
116. Goetz R. H. Angiospastic vascular disorders // Clin. Proc., 1945, 1945, vol. 4, p. 337-392
117. Gonatas N.K., Green M.J., Waksman B. H. // Immunol. Today. — 1986. — Vol. 7, № 5. —p. 121-126
118. Goyles KB, Dormandy JA: Abnormal blood viscosity in Raynaud's phenonemon.//Lancet 1976; 1:1317-18
119. Grassi W, Blasetti P, Core P, Cervini C. Raynaud's phenomenon in rheumatoid artritis. // Br J Rheumatol 1994; 33: 139-41.
120. Grassi W, Blasetti P, Core P, Cervini C. Raynaud's phenomenon in rheumatoid artritis. //Br J Rheumatol 1994; 33: 139-41
121. Greene LA, Shooter EM. The nerve growth factor: biochemistry, synthesis, and mechanism of action. // Ann Rev Neurosci 1980;3:353-363
122. Greenstein D, Jaffcote N, Ilsley D, Kester RC. The menstrual cycle and Raynaud's phenomenon. //Angiology 1996; 47: 427-36
123. HanssonE.//Physiol Rev 1985; 65: 101 — 148
124. Harper FE, Maricq HR, Turner RE, Lidman RW, Leroy EC. A prospective study of Raynaud phenomenon and early connective tissue disease. A five-year report. //Am J Med 1982;72:883-888
125. Harper FE,Maricq HR,Turner RE,Lindman RW,LeRoy EC.A prospective study of Raynaud phenomenon and early connective tissue disease: a five-year report. //Am J Med 1982;72:883-8
126. Herrick AL, Jay son MIV. PrimaryRaynaud's phenomenon in early childhood // British Journal of Rheumatology 1991; 30: 223-5
127. Heslop J, Coggon D, Acheson ED. The prevalence of intermittent digital ischaemia (Raynaud's phenomenon) in a general practice. //J Roy Coll Gen Pract 1983;33:85-89
128. Holti G: Raynaud's phenomenon Raynaud features acrocyanosis, cryo-immunoproteins, in Altura BM, Davis E, Harders H (eds): Advances in Microcirculation. New York, S Karger-Basel, 1982, vol 10, pp 1-16
129. Houtman PM, Kallenberg CG, Wouda AA, Decreased nailfold capillarydensity in Raynaud's phenomenon: a reflection of immunologically mediated local and systemic vascular disease? //Ann Rheum Dis 1985 Sep;44(9):603-9
130. Huugen D, Tervaert JW, Heeringa P. Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies and pathophysiology: new insights from animal models. // Curr Opin Rheumatol. 2004 Jan;16(l):4-8.
131. Iwata H, Makimo S, Miyashita K. Prevalence of Raynaud's phenomenon in individuals not using vibrating tools. // Sangyo Igaku 1987;20:500-503.
132. Jayenetti S, Smith CP, Moore T, Jayson MI, Herrick AL. Thermography and nailfold capillaroscopy as noninvasive measures of circulation in children with Raynaud's phenomenon. // J Rheumatol 1998; 25: 997-9.
133. Jayne D. The clinical features and pathology of vasculitis associated with anti-myeloperoxidase autoantibodies. // Jpn J Infect Dis. 2004 Oct;57(5):16-7.
134. Kahaleh MB 34 Raynaud's phenomenon and the vascular disease in scleroderma // Curr Opin Rheumatol 1995 Nov;7(6):529
135. Kallenberg CG, Pastoor GW, Wouda AA, The TH. Antinuclear antibodies in patients with Raynaud's phenomenon: clinical significance of anticen-tromere antibodies. // Ann Rheum Dis. 1982 Aug;41(4):382-7.
136. Kallenberg CG, Wouda AA, The TH. Systemic involvement and immunologic findings in patients presenting with Raynaud's phenomenon. // Am J Med. 1980 Nov;69(5):675-80.
137. Kallenberg CG. Early detection of connective tissue disease in patients with Raynaud's phenomenon. // Rheum Dis Clin North Am. 1990 Feb;16(l):ll-30.
138. Kaminski M, Bourgine M, Zins M, Touranchet A, Verger C. Risk factors of Raynaud's phenomenon among workers in poultry slaughterhouses and canning factories. // Int J Epidemiol 1997;26:371-380
139. Kanetaka T, Komiyama T, Onozuka A, Miyata T, Shigematsu H. Laser Doppler skin perfusion pressure in the assessment of Raynaud's phenomenon. // Eur J Vase Endovasc Surg. 2004 Apr;27(4):414-6.
140. Kannan Y, Bienenstock J, Ohta M, Stanisz AM, Stead RH. Nerve growth factor and cytokines mediate lymphoid tissue-induced neurite outgrowth from mouse superior cervical ganglia in vitro. // J Immunol 1996;157:313-320
141. Keil JE, Maricq HR, Weinrich MC, McGregor AR, Diat F. Demographic, social and clinical correlates of Raynaund phenomenon. // Int J Epidemiol 1991;19:221-224
142. Klippel JH. Raynaud's phenomenon. The French tricolor. // Arch Intern Med 1991 Dec;151(12):2389-93.
143. Knapik-Kordecka M, Adamiec R, Ciosek Endothelin-1 in pathogenesis of Raynaud's syndrome. // W.Pol Merkuriusz Lek 2001 Jun;10(60):424-5
144. Knapik-Kordecka M, Wysokinski WE Clinical spectrum of Raynaud's phenomenon in patients referred to vascular clinic // Cardiovasc Surg 2000 Oct;8(6):457-62.
145. Kone-Paut I, Olivar E, Elbhar C, Gamier JM, Berbis P. Raynaud's syndrome in children. Study of 23 cases // Arch Pediatr 2002 Apr;9(4):365-70
146. Lamprecht P. New aspects in ANCA-associated vasculitides // Med Klin (Munich). 2004 Sep 15;99(9):518-22.
147. Lau CS, Khan F, Brown R, McCallum P, Belch JJ. Digital blood flow responses to body warming, cooling and rewarming in patients with Raynaud's phenomenon. // Angiology 1995; 46: 1-10
148. Leon A, Buriani A, Dal Toso R, Fabris M, Romanello S, Aloe L, et al. Mast cells synthesize, store and release nerve growth factor. // Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:3739-3743
149. Leon S, Amigo MC, Casanova JM, Reyes PA. Primary anti-phospholipid syndrome //Arch Inst Cardiol Mex 1991 Mar-Apr;61(2): 149-55
150. LeRoy EC, Medsger TA Jr. Raynaud's phenomenon: a proposal for classification. // Clin Exp Rheumatol 1992;10:485-488.
151. Levi-Montalcini R, Skaper SDE, dal Toso R, Petrelli L, Leon A. Nerve growth factor: from neurotrophin to neurokine. // Trends Neurosci 1997;19:514-520
152. Lewis T. The pathological changes in the arteries supplying the fingers in warm-handed people and in cases of so-called Raynaud's disease. // Clin. Sci., 1938, vol. 3, p. 321-334
153. Lewis T., Pickering G. W. Circulatory changes in the fingers in some diseases of nervous system with special reference to the digital atrophy of periferal nerve lesions. // Clin. Sci., 1936, vol. 2, p. 149-156
154. Liozon E, Delaire L, Lacroix P, Labrousse F, Ly K, Fauchais AL, Loustaud-Ratti V, Vidal J, Liozon F, Vidal E. Raynaud syndrome complicated by digital gangrene during treatment with interferon-alpha // Rev Med Interne. 1997; 184.:316-9.
155. Locke IC, Worrall JG, Leaker B, Black CM, Cambridge G. Autoantibodies to myeloperoxidase in systemic sclerosis. // J Rheumatol. 1997 Jan;24(l):86-9.
156. López Pacios D., Velex Silva R., Fidalgo Alvarez I., MI. López González. Fenómeno de Raynaud Primario Familiar: presentación de dos casos. // Revista Pediatría de Atención Primaria Volumen III. Número 10. Abril/junio 2001: (215)39-(230)46
157. Mackworth-Young CG, Loizou S, Walport MJ Primary antiphospholipid syndrome: features of patients with raised anticardiolipin antibodies and no other disorder // Ann Rheum Dis 1989 May;485.:362-7.
158. Mannarino E, Pasqualini L, Fedeli F, Scricciolo V, Innocente S. Nail-fold capillaroscopy in the screening and diagnosis of Raynaud's phenomenon. //Angiology 1994; 45: 37-42.
159. Maricq HR, Carpentier PH, Weinrich MC, Keil JE, Franco A, Drouet P, et al. Geographic variation in the prevalence of Raynaud's phenomenon: Charleston, SC, USA, vs Tarentaise, Savoie, France. // J Rheumatol 1993;20:70-76
160. Maricq HR, Carpentier PH, Weinrich MC, Keil JE, Palesch Y, Biro C, et al. Geographic variation in the prevalence of Raynaud's phenomenon: A 5 region Comparison. //J Rheumatol 1997;24:879-889
161. Minota S, Horie S, Yamada A, Iwamoto M, Yoshio T, Mimori A, Ma-suyama J, Kano S. Circulating myeloperoxidase and anti-myeloperoxidase antibody in patients with vasculitis. // Scand J Rheumatol. 1999;28(2):94-9.
162. Mirbod SM, Yoshida H, Komura Y, Fujita S, Nagata C, Miyashita K, Inaba R, Iwata H. Prevalence of Raynaud's phenomenon in different groups of workers operating hand-held vibrating tools. // Int Arch Occup Environ Health 1994; 66: 13-22
163. Mourad JJ, Priollet P.Physiopathology of Raynaud phenomenon: current data // Rev Med Interne 1997;18(8):611-7
164. Murase K, Murakami Y, Takayanagi K, Furukawa Y, Hayashi K. Human fibroblast cells synthesize and secrete nerve growth factor. // Biochem Biophys Res Commun 1992;184:373-379
165. Murray AK, Herrick AL, King TA. Laser Doppler imaging: a developing technique for application in the rheumatic diseases. //Rheumatology (Oxford). 2004 Oct;43(10):1210-8.
166. Nagy Z, Czirjak L. Nailfold digital capillaroscopy in 447 patients with connective tissue disease and Raynaud's disease. // J Eur Acad Dermatol Venereol. 2004 Jan;18(l):62-8.
167. Naidu S, Baskerville PA, Goss DE, Roberts VC. Raynaud's phenomenon and cold stress testing: a new approach. Eur J Vase Surg 1994; 8: 567-73
168. Navon P, Yarom A, Davis E. Raynaud's features in childhood. // Journ des Maladies Vasculaires 1992; 17: 273-6
169. Nonogaki K, Moser AH, Shigenaga J, Feingold KR, Grunfeld C. Beta-NGF as a mediator of the acute phase response in vivo. // Biochem Biophys Res Commun 1996;219:956-961
170. Oh S. Clinical electromyography: Nerve conduction studies. — University Park Press. Baltimore. 1984 356 p.
171. Ohtsuka T, Yamakage A, Tamura T. Image analysis of nail fold capillaries in patients with Raynaud's phenomenon. // Cutis 1995; 56: 215-8.
172. O'Keefee ST, Tsapatsaris NP, Beetham WP Jr. Association between Raynaud's phenomenon and migraine in a random population of hospital employees. // J Rheumatol 1993 ;20:1187-1188
173. Oskay T, Olmez U. Primary Raynaud's phenomenon in monozygotic twins. // Ann Rheum Dis. 2004 Feb;63(2):219.
174. Panitch H.S., Hooper C.J., Johnson K.P. // Arch. Neurol. Clic.. — 1980. — Vol. 37, №. 4. — p. 206-209
175. Pathophysiology of Raynaud's.// Br Med J 1980 281:1027-28
176. Pizzorni C., Sulli A., Craviotto C., Tuccio M., Seriolo B., Cutolo M. Prospettive diagnostiche nelle vasculopatie reumatologiche: l'impiego della videocapillaroscopia, //Reumatismo, 2002; 54(2):99-104
177. Pope J,Fenlon D,Thompson A. Prazosin for Raynaud's phenomenon in progressive systemic sclerosis. // Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD000956.
178. Quartier P. Raynaud's phenomenon in children. // Arch Pediatr.2004 Jan;ll(l):74-7.
179. Riera G, Vilardell M, Vaqué J. Prevalence of Raynaud phenomenon in healthy spanish population. // J Rheumatol 1993; 20: 66-69.
180. Rosalind A. Segal and Michael E. Greenberg. Intracellular Signaling Pathways Activated by Neurotrophic Factors. // Annu Rev Neurosci. 1996;19:463-89
181. Ruffatti A, Sinico RA, Radice A, Ossi E, Cozzi F, Tonello M, Giypiotis P, Todesco S. Autoantibodies to proteinase 3 and myeloperoxidase in systemic sclerosis. //JRheumatol. 2002 May;29(5):918-23.
182. Rutgers A, Heeringa P, Tervaert JW. The role of myeloperoxidase in the pathogenesis of systemic vasculitis. // Clin Exp Rheumatol. 2003 Nov-Dec;21(6 Suppl 32):55-63.
183. Safieh-Garabedian B, Poole S, Allchorne A, Winter J, Woolf CJ. Contribution of IL-1 beta to the inflammation-induced increase in NGF levels and inflammatory hyperalgesia. // Br J Pharmacol 1995; 115:1265-1275
184. Santambrogio L, Benedetti M, Chao MV, Muzaffar R, Kulig K, Gabellini N, et al. NGF production by lymphocytes. // J Immunol 1994; 153:44884495
185. Schapira D, Nahir AM, Hadad N. Interferon-induced Raynaud's syndrome. Semin Arthritis Rheum. 2002 Dec;32(3): 157-62.
186. Schmitt WH, van der Woude FJ. Clinical applications of antineutrophil cytoplasmic antibody testing. // Curr Opin Rheumatol. 2004 Jan;16(l):9-17.
187. Seibold JR. Systemic sclerosis. Clinical features. In: Klippel JH, Dieppe PA, eds. Rheumatology. London: Mosby Year Books Europe, 1994, section 6, pp. 1-14.
188. Sgonc R, Gruschwitz MS, Boeck G, Sepp N, Gruber J, Wick G. Endothelial cell apoptosis in systemic sclerosis is induced by antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity via CD95 // Arthritis Rheum 2000 Nov;43(l l):2550-62
189. Silman A, Holligan S, Brennan P, Maddison P. Prevalence of symptoms of Raynaud's phenomenon in general practice. // BMJ 1990;22:590-592.
190. Singsen BH, Bernstein BH, Korn-reich HK, King KK, Hanson V, Tan EM. Mixed connective tissue disease in childhood. // J Pediatr 1977; 90: 893900
191. Singsen BH. Scleroderma in child-hood. // Pediat Clin North Am 1986; 33: 1119-39
192. Smyth A E, Bella A L, Bruce I N, McGrannb S, Allenb J A Digital vascular responses and serum endothelin-1 concentrations in primary and secondary Raynaud's phenomenon // Ann Rheum Dis 2000;59:870-874
193. Smyth E., Hughes 1 A. E., Bruce I. N. and Bell A. L. A case-control study of candidate vasoactive mediator genes in primary Raynaud's phenomenon//Rheumatology 1999; 38: 1094-1098
194. Solomon A, Aloe L, Pe'er J, Frucht-Pery J, Bonini S, Bonini S, et al. Nerve growth factor is performed in and activates human peripheral blood eosinophils. // J Allergy Clin Immunol 1998;102:454-460
195. Spencer-Green G. Outcomes in Primary Raynaud Phenomenon. A meta-analysis of the Frequency, Rates, and Predictors of Transition to Secondary Diseases. //Arch Intern Med. 1998;158:595-600.
196. Spengler MI, Svetaz MJ, Leroux MB, Leiva ML, Bottai HM. Association between capillaroscopy, haemorheological variables and plasma proteins in patients bearing Raynaud's phenomenon. // Clin Hemorheol Microcirc. 2004;30(1): 17-24
197. Stalberg E. and Trontelj J. Single fibre Electromyography, the Miraville press Limited, Old Woking, Surrey, UK, 256 p.
198. Suzuki K, Okazaki T.Contribution of myeloperoxidase in vasculitis development. // Jpn J Infect Dis. 2004 Oct;57(5):2-3.
199. Tonyl H.-P., Jahnsl R., Hau M., Haerten R. and Jenett M. Assessment of microvascular changes in Raynaud's phenomenon and connective tissuedisease using colour Doppler ultrasound // Rheumatology 2000; 39: 12061213
200. Tuveri M, Generini S et al. NGF, a useful tool in the treatment of chronic vasculitic ulcers in rheumatoid arthritis // Lancet, 2000 November 18; 356:9243
201. Tuveri MA, Passiu G, Mathieu A, Aloe L. Nerve growth factor and mast cell distribution in the skin of patients with systemic sclerosis. // Clin Exp Rheumatol 1993;11:319-322
202. Valter I, Marice HR. Prevalence of Raynaud's phenomenon in Tartu and Tartumaa. Southern Estonia. // Scand J Rheum 1997; 76: 117-24.
203. Valter I, Maricq HR. Prevalence of Raynaud's phenomenon in 2 ethnic groups in the general population of Estonia. // J Rheumatol 1998; 25: 697702.
204. Vayssairat M, Abuaf N, Baudot N, Deschamps A, Gaitz JP. Abnormal IgG cardiolipin antibody titers in patients with Raynaud's phenomenon and/or related disorders: prevalence and clinical significance. // J Am Acad Dermatol. 1998 Apr;38(4):555-8
205. Vayssairat M, Baudot N, Gaitz JP. Raynaud's phenomenon together with antinuclear antibodies: a common subset of incomplete connective tissue disease. //J Am Acad Dermatol. 1995 May;32(5 Pt l):747-9.
206. Voulgari V. al. Prevalence of Raynaud's phenomenon in a healthy Greek population // Ann Rheum Dis 2000;59:206-210
207. Wigley FM Raynaud's phenomenon. // Curr Opin Rheumatol 1993 Nov;5(6):773-84
208. Willison R. G. Quantitative electromyography// Electrodiagnosis""arfd electromyography(Ed. by S. Licht) 1971. - p. 390-441
209. Woolf CJ. Phenotypic modification of primary sensory neurons: role of nerve growth factor in the production of persistent pain. // Philos Trans R Soc London B Biol Sci 1996;351:441-448
210. Ziegler S, Brunner M, Eigenbauer E, Minar E. Long-term outcome of primary Raynaud's phenomenon and its conversion to connective tissue disease: a 12-year retrospective patient analysis. // Scand J Rheumatol. 2003;32(6):343-7.
211. Ziegler S, Gschwandtner M, Zoch C, Barth A, Minar E, Rudiger H, Osterode W. Laser Doppler anemometry distinguishes primary Raynaud phenomenon from VWF syndrome. //Microvasc Res. 2004 Nov;68(3):203-8.
212. Zuffery P,Depairon M,Chamot AM,Monti M. Prognostic significance of nailfold capillary microscopy in patients with Raynaud 's phenomenon and scleroderma pattern abnormalities: a six-years follow up study. // Clin Rheumatol 1992;11:536-41