Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинические особенности болезни Крона у детей и принципы диагностики

На правах рукописи

Водилова Ольга Валентиновна

Клинические особенности болезни Крона у детей и принципы

диагностики

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004 год

Работа выполнена в Российской Медицинской Академии последипломного образования Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Мазанкова Людмила Николаевна доктор медицинских наук Халиф Игорь Львович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Хавкин Анатолий Ильич доктор медицинских наук, профессор Бельмер Сергей Викторович

Ведущая организация: Научный центр здоровья детей Российской АМН

Защита состоится « 2005 г. в 13 часов

на заседании диссертационного совета Д-208.043.01 в ГУ Московском научно-исследовательском институте педиатрии и детской хирургии Министерства здравоохранения Российской Федерации (125412 город Москва, улица Талдомская, дом 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского НИИ педиатрии и детской хирургии.

Автореферат разослан « & » ^^^¿г«^. 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

З.К.Землянская

tar 04}

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Болезнь Крона (БК) - хроническое заболевание неустановленной этиологии, характеризующееся сегментарным поражением различных отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) с развитием трансмурального воспаления, следствием которого является возможное формирование стриктур пораженных участков кишки и образование свищей.

БК остается одной из наиболее серьезных и наименее изученных проблем детской гастроэнтерологии и колопроктологии. С середины 80-х годов наблюдается тенденция к росту заболеваемости БК среди детей различных возрастных групп, включая грудной возраст (Ferguson et al, 1986, Barton et al, 1989), что вызвало возрастающий интерес как отечественных, так и зарубежных ученых к данной проблеме в детском возрасте (Chong et al, 1986, Hildebrand et a]., 1991, Hyams et al.,1995, Алиева Э.И., Румянцев В.Г, 2001) Однако до настоящего времени с педиатрических позиций БК является одной из наименее изученных патологий. В мировой литературе имеются лишь разрозненные и зачастую противоречивые сведения об эпидемиологии, особенностях развития и течения БК в детском возрасте. Так, по данным различных авторов, первичная заболеваемость среди детей в странах Западной Европы и США колеблется от 2,5 до 10 человек на 100 000 тысяч детского населения (Hellers, 1979, Ferguson et al. 1986, Barton et al, 1989). В нашей стране эпидемиологические исследования по БК среди детского населения не проводились. Отечественные публикации, посвященные БК у детей, немногочисленны и представлены описанием клинических случаев заболевания. Из-за многообразия форм и клинических проявлений заболевания до настоящего времени нет единого подхода к классификации БК у детей, отсутствуют четкие критерии диагностики БК у детей на ранних стадиях заболевания.

До настоящего времени не изучены особенности течения заболевания в возрастном аспекте и нет единой точки зрения на диагностическую значимость клинических, эндоскопических, морфологических критериев БК у детей.

Несмотря на значительное число работ, посвященных изучению этиопатогенеза БК, причины заболевания остаются неизвестными ( Sartor et al., 1994, Wurzelmann et al., 1994, Wakefield et al., 1995). Согласно современным представлениям, БК представляет собой патогенетически сложный результат развития самоподдерживающихся патологических процессов на фоне генетической предрасположенности к развитию аберрантного иммунного ответа как со стороны иммунной системы организма в целом, так и локальной иммунной системы ЖКТ в частности, происходящий в присутствии неизвестного триггерного фактора (возможно, инфекционного) (Thompson, 1994, Wurzelmann et al., 1994). В нарушении балланса иммунорегуляции при БК ключевая роль принадлежит цитокинам, поэтому изучение особенностей их продукции у детей, страдающих БК, является одним из наиболее важных и перспективных исследовательских направлений (Sartor, 1994, Бельмер C.B., Симбирцев А.С. и др., 2001).

Цель исследования: изучение клинических особенностей течения болезни Крона у детей и подростков и разработка критериев диагностики в раннем периоде развития заболевания.

Задачи исследования:

1. Определить возрастные особенности клинических проявлений болезни Крона и факторы риска ее развития в детском возрасте

2. Изучить характер и частоту возникновения осложнений болезни Крона у детей при различных локализациях поражения.

3. Оценить значение и информативность рентгено-эндоскопических и морфологических критериев диагностики болезни Крона у детей.

4. Выяснить значение продукции провоспалительных цитокинов ИЛ- 10 и ФНО-а для диагностики и оценки полноты ремиссии при болезни Крона у детей.

Научная новизна

Впервые изучены возрастные особенности течения болезни Крона у детей. Установлены клинические, рентгено-эндоскопические и морфологические критерии диагностики заболевания при различных локализациях патологического процесса в кишечнике Определено значение продукции провоспалительных цитокинов ИЛ-10 и ФНО-а для ранней верификации БК и прогнозирования развития рецидива заболевания

Практическая значимость

Данные изучения клинических особенностей болезни Крона в детском возрасте позволили разработать диагностические критерии на ранних стадиях развития заболевания и создать алгоритм диагностики БК у детей. На основании анализа клинического материала предложена единая схема построения диагноза БК в детском возрасте, что имеет большое практическое значение для обеспечения преемственности в работе врачей различного профиля (педиатров, гастроэнтерологов, хирургов) при оказании лечебной помощи детям с БК.

Апробация и внедрение результатов работы

Диссертация выполнена в Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ и СР РФ (ректор академик РАМН, профессор Мошетова Л.К.) на кафедре детских инфекционных болезней с курсом детской дерматовенерологии (зав.кафедрой профессор, доктор мед.наук Мазанкова Л.Н.) на базе отделения кишечной диагностики (зав.отделением Курохтина И.С.) Детской городской клинической больницы № 9 им.

Г.Н Сперанского г Москвы (главный врач к.мн Продеус П.П) и на базе Государственного научного центра колопроктологии (ГНЦК) МЗ и СР МЗ РФ (руководитель академик РАМН, профессор Воробьев Г.И)

Материалы работы доложены и обсуждены на X Конгрессе детских гастроэнтерологов России (Москва, 2003), на 9 Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2003), на научно-практической конференции педиатров Россини «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва, 2003), на 1 съезде колопроктологов Россини (Самара, 2003), на конференции кафедры детских инфекционных болезней РМАПО МЗ РФ (2004), на научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва, 2004).

По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе 4 в центральной печати.

Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику отделения кишечной диагностики ДГКБ № 9 им. Г.Н.Сперанского г. Москвы и в учебный процесс кафедры детских инфекционных болезней РМАПО МЗ и СР РФ.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 140 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 27 таблицами, 14 рисунками, 5 фотографиями и 3 клиническими примерами. Список литературы содержит 148 источников, в том числе 41 отечественных и 107 зарубежных авторов.

Содержание работы

Характеристика детей и методы исследования

Был проведен анализ течения болезни Крона у 150 детей и подростков, находившихся на лечении и катамнестическом наблюдении в ГНЦ и ДГКБ №9 им. Г.Н Сперанского г. Москвы за период с 1982 по 2003 г.г. Возраст пациентов на момент дебюта заболевания был от 3 месяцев до 17 лет и, в среднем, составил 12,9±4,1 года.

Диагноз БК устанавливался на основании клинико-лабораторных исследований, включая изучение анамнеза заболевания, данных объективного осмотра и оценки физического развития больных, клинические симптомы заболевания (абдоминальные боли- степень их выраженности и локализация; частота и консистенция стула, наличие патологических примесей в кале, наличие лихорадки, перианапьных поражений, поражений суставов, кожи и слизистых оболочек), данные клинико-лабораторных исследований: клинического анализа крови, биохимического анализа крови с определением показателей содержания общего белка и белковых фракций, билирубина, холестерина,а-амилазы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, электролитов (калий, натрий, кальций, фосфор), С-реактивного протеина Всем больным проводилось бактериологическое исследование кала (микроскопия кала с целью выявления вегетативных форм и цист простейших и обнаружения яиц гельминтов, бактериологическое исследование кала для выявления возбудителей кишечной группы), серологическое исследование крови для выявления диагностических титров антител к возбудителям кишечной группы с целью исключения инфекционного и/или паразитарного колита

Подтверждение диагноза БК осуществлялось на основании данных рентгено-эндоскопических и морфологических исследований.

Для проведения анализа течения БК пациенты были разделены на 6 возрастных групп: до 1 года - 4 больных (2,7%), 1-3 года - 6 больных (4%), 3-7 лет - 7 больных (4,7%), 7-10 лет - 17 больных (11,3%), 10-15 лет - 69 больных

(46%) и 15-17 лет - 47 больных (31,3%). Среди больных детей мальчики составляли большинство (58%).

У 40% детей отмечалось сочетанное поражение толстой и терминального отдела тонкой кишки (илеоколит) Изолированное поражение толстой кишки (колит) диагностировано у 38,6% детей Терминальный илеит выявлен у 19% детей с БК. Среди других локализаций встречались единичные случаи БК полости рта, пищевода, тощей кишки и червеобразного отростка (по 0,6%).

У 39 (26%) больных отмечалось острое течение БК (длительность заболевания с момента манифестации первых симптомов составила менее 6 месяцев). У остальных 111 (74%) заболевание носило хронический характер Хроническое рецидивирующее течение, при котором длительность клинической ремиссии заболевания между двумя обострениями составляла более 6 месяцев, отмечалось у 27 (18%) больных Хроническое непрерывное течение БК, при котором ремиссии заболевания отсутствовали или были непродолжительными (менее 6 месяцев) наблюдалось у 84 больных (56%)

Эндоскопическое исследование: эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) и фиброколоноскопия (ФКС) проводилось в ГНЦК (зав. отделением эндоскопии проф. Веселов В.В.) и ДГКБ № 9 им Г.Н.Сперанского (зав отделением эндоскопии к.м.н. Рыжов Е.А.). Осмотр верхних отделов ЖКТ выполнялся фиброскопами фирмы «OLYMPUS» (Япония) моделей Р-20, ХР-20, XQ-20 и др. Фиброколоноскопия проводилась колоноскопами фирмы «OLYMPUS» моделей Р-20, ХР-20, XQ-20. ФКС со взятием биопсии слизистой оболочки кишки всем впервые поступившим больным и при повторной госпитализации с целью проведения эндоскопического контроля. Детям до 15 лет ФКС проводилась под общим наркозом. При анализе данных эндоскопического обследования учитывались локализация поражения (терминальный отдел подвздошной кишки, левосторонний, правосторонний или тотальный колит, поражение прямой кишки), эндоскопическая картина (наличие щелевидных язв, афт, эрозий, псевдополипов).

Рентгенологические исследования (ирригоскопия, рентгеноскопия ЖКТ с барием) проводилась в ДГКБ № 9 им. Г.Н.Сперанского и в отделении рентгенологии ГНЦК (зав. отделением к.м.н. Тихонов A.A.). При анализе данных рентгенологического обследования учитывались наличие характерных рентгенологических признаков (изменение эластичности стенки кишки, ее утолщение, сужение просвета кишки, наличие язв и язвенно-нодулярного рельефа («булыжной мостовой»).

Гистологическое исследование биоптатов проводилось в патологоанатомическом отделении ДГКБ № 9 им. Г.Н.Сперанского (зав. отделением Попова MB.). В работе использованы данные гистологического исследования биоптатов и послеоперационного материала, выполненных в патоморфологической лаборатории ГНЦК (зав. лабораторией профессор Капуллер Л.Л.). Анализ морфологических данных проводился с целью изучения частоты гистологического подтверждения БК у детей (обнаружение саркоидоподобных гранулем) при эндоскопической биопсии и при исследовании резецированных участков кишки.

Наряду с общепринятыми методами диагностики, проводилось исследование концентрации в крови провоспалительных цитокинов фактора некроза опухолей а (ФНОа) и интерлейкина lß (Ил-lß) с применением тест-системы фирмы «SytElisa» (США) с порогом чувствительности для ФНОа 15,6 пг/мл, для Ил-lß 8 пг/мл. Для анализа использовался твердофазный иммуноферментный метод с применением мышиных моноклональных антител против человеческого ФНОа и Ил-lß. Анализ визуализировался с использованием коныогата козьих антикроличьих антител с щелочной фосфатазой и последующей реакцией с хромогеном. Исследования проводились в иммунологической лаборатории ГНЦК (с.н.с., доктор мед.наук Конович Е.А.).

Таблица 1

Перечень и объем проведенных исследований

Перечень исследований количество

Клинический анализ крови 150

Клинический анализ мочи 150

Биохимический анализ крови 150

Микроскопическое исследование кала 150

Бактериологическое исследование кала 150

Серологическое исследование крови 150

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости 128

Эндоскопические исследования

- эзофагогастродуоденоскопия 130

- фиброколоноскопия 134

Рентгенологические исследования

- рентгеноскопия органов ЖКТ (пассаж бариевой взвеси) 32

- иррилоскопия с бариевой клизмой 21

Гистологические исследования

- эндоскопических биопсий 45

- послеоперационного материала 39

Иммунологические исследования"

- определение в крови уровней цигокинов ФНОа и ИЛ-1р 31

Статистический анализ материала работы проводился с помощью пакетов прикладных программ SPSS 8,0 и "Statistica 6,0"с вычислением средней арифметической (М), среднего квадратичного отклонения (8), ошибки средней арифметической величины (т). Оценка достоверности различий средних осуществлялась с использованием t-критерия Стыодента, принимая за достоверные различия р<0,05. Для исследования силы взаимосвязи показателей вычислялся коэффициент корреляции (г). Функциональная связь при коэффициенте корреляции до 0,5 оценивалась как слабая, 0,5-0,7 - средняя,

0,7-0,9 - сильная. Достоверность различий коэффициентов корреляции оценивали с помощью ^критерия Стьюдента при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

В нашем исследовании в большинстве случаев дебют БК приходился на старшие возрастные группы - от 10 до 15 лет (46%) и от 15 до 17 лет (31,3%). Среди заболевших детей соотношение мальчики:девочки составило 1,4:1.

По данным анализа распределения больных по полу и возрасту установлено, что мальчики преобладали практически во всех возрастных группах, за исключением детей от 1 до 3 лет, где соотношение мальчики/девочки было 1:1. Достоверно чаще БК встречалась у мальчиков в возрасте от 10 до 15 лет (р<0,05 по сравнению с другими возрастными группами) и которые составили 26% (39 детей) от всех больных.

Инфекционный фактор в дебюте БК ретроспективно установлен у 14% заболевших детей, причем наиболее часто (в 62% случаев) манифестации заболевания предшествовала перенесенная острая кишечная инфекция инвазивного типа (шигеллез - у 43%, иерсиниоз - у 19%) (рис. 1).

9,5е'

9,5% 43%

19%

19%

□дизентерия ВОРВИ

□стрептококковая аиигииа

□иерсиниоз ■корь

Рисунок 1. Инфекционные факторы в дебюте БК у детей.

Стрессовая ситуация послужила фоном для развития БК у 11% детей в возрасте старше 10 лет, и наиболее часто (в 69% случаев) стресс явился пусковым моментом в дебюте заболевания в старшей возрастной группе (от 15 до 17 лет). В качестве стрессовых выступали конфликтные ситуации в семье (развод родителей) или смерть близкого родственника.

Отягощенный аллергологический фон выявлен у 24 детей с БК (16%). Кожные проявления аллергии (атопический дерматит), отмечены 15 детей (10%). 9 детей (6%) страдали бронхиальной астмой.

У значительного большинства (59%) детей предположительный этиологический фактор в дебюте заболевания проследить не удалось.

При анализе анамнеза заболевания детей с БК обращает внимание длительный срок верификации окончательного диагноза, который в среднем составил 4,8+4,2 года. Среди заболеваний, вызывавших наибольшие сложности в дифференциальной диагностике, на первом месте стоитнеспецифический язвенный колит, диагноз которого выставлялся 35 детям с БК (26%) в течение длительного времени (у некоторых - на протяжении многих лет), что можно объяснить сложностями дифференциальной диагностики этих двух воспалительных заболеваний кишечника, особенно при изолированном поражении толстой кишки, которое отмечалось у 25 детей из этой группы (71%). Следующим по частоте стоит ошибочно выставлявшийся 13,3% детей с БК диагноз инфекционного энтероколита, что также свидетельствует о существующей проблеме проведения дифференциального диагноза между инфекционно-воспалительными и неспецифическими воспалительными заболеваниями кишечника.

У 16,2% детей БК на начальном этапе пришлось дифференцировать с острой хирургической патологией- аппендицитом (в 11,1% наблюдений), аппендикулярным инфильтратом (у 3%), спаечной кишечной непроходимостью (у 1,6%), инвагинацией кишечника (1,5%). Более половины (56%) из этих детей были прооперированы (им была выполнена аппендэктомия).

Внекишечные проявления БК вносят дополнительные трудности в раннюю диагностику заболевания. По нашим данным, 4,4% детей с БК длительное время лечились в профильных стационарах по поводу ревматоидного артрита или коллагеноза В проведенном исследовании внекишечные проявления отмечались у 34% детей с БК, при этом частота их встречаемости была неодинакова в различных возрастных группах. Отмечается корреляция сильной степени между длительностью срока верификации диагноза БК и распространенностью внекишечных проявлений среди детей различного возраста (коэффициент корреляции 0,87, р<0,05). Наибольшая частота внекишечных проявлений БК отмечена у детей в возрасте от 3 до 7 лет (71%) ,7-10 лет (52%) и от 1 до 3 лет (50%), то есть среди возрастных групп, имеющих наиболее длительные сроки верификации диагноза БК (12,7 лет, 7,2 года и 10,7 лет соответственно) (рис.2).

80

во

40

20

о

до 1 гада 1-3 года 3-7 лет 7-10 лет 10-15 лет 15-17 лег □ средний срок установления диагноза (годы) @ «иекищечкые проявления(%)

Рисунок 2. Частота внекишечных проявлений БК и средние сроки верификации диагноза в различных возрастных группах.

При анализе распространенности локализации воспалительного процесса, по данным нашего исследования, обращает внимание высокая частота поражения толстой кишки, которая отмечалась у 78,6% детей, при этом изолированное поражение толстой кишки (колит) имелось у 38,6% детей. Изолированное поражение тонкой кишки (терминальный илеит) встречалось

относительно редко (у 19%). Значительно чаще отмечалось сочетанное поражение тонкой и толстой кишки (илеоколит) - у 40% детей (рис.3).

| □ илеоколит И кол ит □ млеет И другие локализации |

Рисунок 3. Частота различных локализаций поражения при БК у детей.

Согласно полученным нами данным, развитие свищей отмечалось у 32% детей. Достоверно чаще (у 73%, р<0,05) встречались свищи наружной локализации, внутренние свищи были у 14,5%, и наружные, и внутренние свищи отмечались у 12,5% детей. Стриктуры кишки были выявлены у 10,6% детей. У 10,6% детей имелось сочетание свищей и стриктур кишечника. В доступных нам литературных источниках не отмечено сведений о возможности развития таких сочетайных поражений при БК у детей.

При проведении анализа в возрастном аспекте во всех возрастных группах преобладающими было поражение толстой кишки (колиты и илеоколиты), причем достоверно чаще БК толстой кишки встречалась у детей в возрасте от 10 до 15 лет (45%, р<0,05), в то время как БК толстой и тонкой кишки (илеоколит) - в возрасте от 15 до 17 лет (53%, р<0,05).

Самыми частыми симптомами БК у детей на момент манифестации заболевания являлись абдоминальные боли (92%), снижение веса (79%) и астенический синдром в виде слабости, быстрой утомляемости (63%) и симптомы поражения ЖКТ, такие как диарея (62%) и примесь крови в кале (57%) (рис.4).

Количество больных (%)

1М< I«' •0< 40

204 О-

1" г Щ 11 1 1 1 1 11 1 1 1 1

м%

! 1 « I I 7 I •

Клинические проявления

1 - абдоминальные боли 2 -снижение веса 3 - астенический синдром 4 - диарея 5 - кровь в кале 6 - лихорадка

7 - внекишечные проявления 8 - периакальные поражения 9 -задержка роста

Рисунок 4. Частота клинических симптомов при БК у детей.

Лихорадка в виде длительного субфебрилитета - от 3 до 6 месяцев с периодическими подъемами температуры до фебрильных цифр отмечались у 50% больных детей. Перианальные поражения (свищи, анальные трещины) развились у 33% детей с БК, у 12% детей они явились первым симптомом заболевания.

Внекишечные проявления БК имели 34% детей, причем у 10% отмечалось одновременное появление нескольких внекишечных проявлений. Самыми частыми были артриты и артралгии (12,7%), афтозный стоматит (8,7%) и узловатая эритема (6,7%). Поражения суставов были представлены моно- и олигоартритами крупных и средних суставов (коленных, лучезапястных, голеностопных), часто возникали одновременно с поражением кожи и слизистых оболочек (узловатой эритемой или афтозным стоматитом). Артриты при БК у детей отличались доброкачественным течением и отсутствием в последующем деформации и контрактур суставов. Достоверно чаще (р<0,05) поражения суставов, кожи и слизистых оболочек встречались при локализации процесса в толстой кишке и характеризовались ретрессом на фоне терапии основного заболевания.

Поражения печени в виде гепатита (4,7%), склерозирующего холангита (5,3%) и желчевыводящих путей (желчекаменная болезнь) (2,0%) отмечались только у детей с локализацией воспалительного процесса в толстой кишке (колите и илеоколите). Эти внекишечные проявления БК характеризовались отсутствием положительной динамики на фоне терапии основного заболевания (сохранение клинико-лабораторной симптоматики поражения печени как на фоне терапии, так и в период ремиссии воспалительного процесса в кишечнике).

Самыми редкими внекишечными проявлениями были поражения глаз (иридоциклит) (1,3%) и гангренозная пиодермия (0,7%), которые отмечались лишь у детей старшего возраста (старше 15 лет).

При проведении анализа клинических проявлений БК в возрастном аспекте установлено, что у детей младшей возрастной группы (до 1 года) наиболее частыми инициальными симптомами заболевания были появление примеси крови в кале (75%) и развитие диареи (50%) с последующим нарушением нутритивного статуса, сопровождавшимся потерей массы тела (100%) и задержкой роста (50%) (рис. 5).

12348*78«

Клинические проявления

I - абдоминальные боли 2 - снижение веса 3 - астенический синдром 4 - диарея 5 -кровь в кале 6 - лихорадка 7 - внекишечные проявления 8 - перианальные поражения 9 -задержка роста

Рисунок 5. Частота различных симптомов БК у детей в возрасте до 1 года.

У детей в возрасте от 1 до 3 лет ведущими начальными симптомами БК были нарушение весо-ростовых показателей (83%) Следующими по частоте были симптомы поражения ЖКТ - абдоминальные боли и диарея (по 67%), причем примесь крови в кале отмечена у половины больных (50%) (рис.6).

Количество больных (

--83%

Клинические проявления

12141*71«

1 - абдоминальные боли 2 - снижение веса 3 - астенический синдром 4 - диарея 5 - кровь в кале 6 - лихорадка 7 - внекишечные проявления 8 - перианальные поражения 9 -задержка роста

Рисунок б. Частота различных симптомов БК у детей в возрасте от 1 до 3 лет.

В возрастной группе от 3 до 7 лет в начальном периоде заболевания с наибольшей частотой встречаются абдоминальные боли и диарея с примесью крови в кале (86%). У этих детей достоверно чаще по сравнению с другими возрастными группами встречаются внекишечные проявления заболевания и перианальные поражения (р<0,05). Потеря массы тела отмечена у 86% детей, задержку в росте имели 71% больных (рис. 7).

Количество больных (

Клинические проявления

1 23456799

1 - абдоминальные боли 2 - снижение веса 3 - астенический синдром 4 - диарея 5 - кровь в кале 6 - лихорадка 7 - внекишечные проявления 8 - перианальные поражения 9 -задержка роста

Рисунок 7. Частота различных симптомов БК у детей в возрасте от 3 до 7 лет.

У детей в возрасте от 7 до 10 лет на первое место выходят изменение весо-ростовых показателей - задержка роста, отмечавшаяся у 70% детей, и потеря массы тела, встречавшаяся в этой возрастной группе достоверно чаще (р<0,05 по сравнению с другими возрастными группами). Абдоминальные боли отмечались у 88% детей Диарея встречалась у 53% больных, но при этом кровь в кале отмечена у большего числа больных (65%). Внекишечные проявления заболевания развились у 53% заболевших детей (рис.8).

1 - абдоминальные боли 2 - снижение веса 3 - астенический синдром 4 - диарея 5 - кровь в кале б - лихорадка 7 - внекишечные проявления 8 - перианальные поражения 9 -задержка роста

Рисунок 8. Частота различных симптомов БК у детей в возрасте от 7 до 10 лет.

Для детей в возрасте 10-15 лет, также как и в других возрастных группах, такие симптомы БК как боли в животе, потеря веса и астенический синдром наблюдаются наиболее часто (96%, 74% и 64% соответственно). Частота диареи достигает 59%, появление крови в кале отмечено у 55% детей Внекишечные проявления в этой возрастной группе развивались реже - у 29% больных. Особенностью этой возрастной группы является достоверно редкое возникновение задержки роста (17%, р<0,05 по сравнению с другими возрастными группами) (рис.9).

Количество больных (%)

12)45(71»

Клинические проявления

1 - абдоминальные боли 2 - снижение веса 3 - астенический синдром 4 - диарея 5 - кровь в кале 6 - лихорадка 7 - внекишечные проявления 8 - перианальные поражения 9 -задержка роста

Рисунок 9. Частота различных симптомов БК у детей в возрасте от 10 до 15 лет.

Для детей, заболевших в возрасте от 15 до 17 лет, наиболее характерными симптомами являются боли в животе, отмечавшиеся у всех больных (100%) и потеря веса (76%). В этой возрастной группе отмечено самое редкое развитие внекишечных проявлений БК (28%) и перианальных поражений (19%). Лихорадка отмечалась у этих детей чаще, чем в других возрастных группах (55%), а задержка роста не была выявлена ни у одного ребенка (рис.10).

Количество больных (%)

1 - абдоминальные боли 2 - снижение веса 3 - астенический синдром 4 - диарея 5 - кровь в кале 6 - лихорадка 7 - внекишечные проявления 8 - перианальные поражения 9 -задержка роста

Рисунок 10. Частота различных симптомов БК у детей в возрасте от 15 до 17 лет.

Клшииические проявления

1 2 Э « в в 7 I »

Таким образом, в результате проведенного анализа возрастных особенностей клинических проявлений БК установлено, что такие симптомы, как боли в животе, потеря массы тела, астенический синдром и диарея являются ведущими во всех возрастных группах Однако частота возникновения ряда симптомов зависит от возраста ребенка на момент манифестации заболевания. Развитие внекишечных проявлений реже всего отмечается у детей старшей возрастной группы (15-17 лет). Потеря массы тела чаще встречается у детей младшего возраста (моложе 10 лет) Частота такого симптома, как задержка роста, имеет максимальное значение в младших возрастных группах, у детей старшего возраста (15-17 лет) - данный симптом отсутствует. Частота появления примеси крови в кале, независимо от возраста больного, коррелирует с частотой поражения толстой кишки (коэффициент корреляции 0,83, р<0,05).

Кишечные осложнения при БКу детей.

Осложненное течение заболевания отмечено у 51 ребенка (34%), большинство из них (59%) составили девочки. У 11% детей отмечалось развитие нескольких осложнений БК. Достоверно чаще развитие осложнений отмечалось у детей с сочетанным поражением толстой и терминального отдела подвздошной кишки (р<0,05). Имеется связь с частотой развития осложнений БК и возрастом на момент начала заболевания - достоверно чаще осложнения возникали в возрастной группе от 15 до 17 лет (р<0,05).

Самыми частыми осложнениями БК у детей явились кишечные кровотечения (25% от всех осложнений), образование инфильтрата брюшной полости (23%) и кишечная непроходимость (20%) Перфорация кишечной стенки составила 13% всех осложнений, абсцессы брюшной полости - 7%, токсическая дилятация толстой кишки и сепсис - по 5% . Единственный случай рака толстой кишки отмечался у больного с анамнезом заболевания более 10 лет (2%).

При анализе частоты развития различных видов осложнений БК в зависимости от локализации поражения установлено, что кишечное кровотечение достоверно чаше (р<0,01) возникало у детей, которые имели поражение толстой кишки (колит или илеоколит). Формирование инфильтрата брюшной полости достоверно чаще (р<0,01) характерно при поражении тонкой кишки. Перфорации кишечной стенки, абсцессы брюшной полости и развитие сепсиса отмечались только в случаях вовлечения в процесс толстой кишки

Частота возникновения осложнений БК непостоянна и варьирует в зависимости от длительности течения заболевания. Так, кишечное кровотечение занимает первое место в структуре осложнений БК в первые 3 года (37% от всех осложнений этого периода). По мере увеличения сроков заболевания данное осложнение встречается реже- 22,2% при длительности заболевания от 4 до 6 лет и 15,4% - от 7 до 9 лет. Частота случаев кишечной непроходимости, наоборот, нарастает по мере увеличения длительности заболевания - с 3,7% в первые 3 года до 57% у детей с анамнезом заболевания более 10 лет (рис.11).

в4

«г

к

X

9

0-3 года 4-6 лет

-А-кровотечение непроходимость

-А-инфильтрат —»-перфорация

7-9 лет 10-15 лет

Длительность заболевания, годы

Рисунок 11. Частота осложнений БК в зависимости от сроков течения заболевания.

Результаты эндоскопического обследования детей с БК. Эндоскопическое исследование верхних отделов пищеварительного тракта (ВОПТ) с помощью метода ЭГДС проведено 130 детям с БК. Патологические изменения были обнаружены у 62% больных. У 24,5% детей был выявлен хронический гастродуоденит, развитие язвенной болезни 12-ти перстной кишки отмечено у 6% детей. У 23,8% больных поражение слизистой оболочки желудка и 12-ти перстной кишки носило эрозивный характер. Выявлены достоверные различия в характере патологических изменений в зависимости от сроков дебюта БК. Эрозивно- язвенный характер поражения слизистой оболочки желудка и 12-ти перстной кишки достоверно чаще отмечен у детей, заболевших в возрасте до 12 лет (р<0,05). Частота развития БК ВОПТ у

40 20

%

0

НХр.г/дуодмкг □Эрозивный г/дуодмит ВЯБ 12-т апаши ВГигарфофи'ксний гастрит ■БКВОЛТ

_ВПатапогачасаих иамиипий на апаатп»

детей, по нашим данным, составила 1,6% и была представлена БК полости рта и пищевода (рис. 12).

Рисунок 12. Результаты эндоскопического обследования ВОПТ у детей с БК.

Анализ данных ФКС, выполненной 134 детям с БК, показал высокую частоту тотального поражения толстой кишки (у 34% обследованных детей). Субтотальный колит выявлен у 13% больных. Субтотальные и тотальные поражения толстой кишки встречались приблизительно с одинаковой частотой как при колите, так и при илеоколите Правосторонняя локализация воспалительного процесса достоверно чаще (р<0,05) отмечалась у детей с сочетанным поражением толстой и тонкой кишки (илеоколит), а левостороннее

поражение достоверно чаще встречалось при БК толстой кишки (р<0,05). Хотя поражение прямой кишки считается нехарактерным для БК, по данным проведенного исследования, вовлечение в патологический процесс прямой кишки отмечено более чем у 1/3 больных детей (36%). При этом изолированное поражение прямой кишки (проктит) был у 4 детей (2,6% от всех больных), а поражение прямой и сигмовидной (проктосигмоидит) - у 6 детей

При анализе результатов проведения ФКС установлено, что самым частым эндоскопическим признаком у детей с БК являются эрозии слизистой оболочки кишки (42%) и щелевидные язвы (38%) Реже встречались афты (28%) и псевдополипы (16%). У 25% больных отмечен полиморфизм эндоскопических проявлений заболевания.

Имеется зависимость частоты обнаружения тех или иных эндоскопических изменений в зависимости от течения заболевания При остром течении (до 6 месяцев) самым редким эндоскопическим признаком были щелевидные язвы (16%), а воспалительные полипы не были обнаружены ни разу У детей с хроническим непрерывным течением БК образование щелевидных язв и пседополипов является достоверно частым эндоскопическим признаком (р<0,05) (рис. 13).

Частота выявления, %

10«' м «0' 40 20

12

лц |

"ЛИ"

М (2

Я

IВ Эрозии □Щел.кшы В Афты ■псшдопошмы

Эндоскопические признаки (по данным ФКС)

Рисунок 13. Частота различных эндоскопических признаков БК в зависимости от течения заболевания (острое, хроническое непрерывное, хроническое рецидивирующее).

При проведении анализа эндоскопических признаков БК в зависимости от возраста детей достоверно значимых различий не выявлено.

Результаты рентгенологического обследования детей с БК При анализе данных рентгенологического обследования тонкой кишки (пассаж бариевой взвеси), проведенной 32 детям с поражением терминального отдела тонкой кишки, установлено, что при выполнении данного вида исследования при остром течении заболевания у 33% детей патологии выявлено не было. Наиболее часто при остром течении БК отмечалась дистония терминального отдела (50%) (рис.14).

1 - отологических изменений не выявлено 2-дистония терминального отдел*

3 - признаки фиксации тонкой кишки

4 - неровность внутреннего контура

5 - симптом «булыжной мостовой»

6 - стриктура терминального отдела

Рисунок 14. Данные рентгенологического обследования тонкой кишки у детей с терминальным илеитом в зависимости от течения БК.

При хроническом течении заболевания появляются такие рентгенологические признаки, как неровность внутреннего контура кишки (за счет эрозивно-язвенных дефектов) (22%), признаки фиксации тонкой кишки (развитие спаечного процесса) (28%) и симптом «булыжной мостовой» (15%) Стриктуры в области терминального отдела подвздошной кишки были выявлены у 6% детей.

Частота выявления, %

В1 аг аз В4 вб о»

Рештенологические

погонам

При анализе результатов рентгенологического обследования толстой кишки, проведенному 21 ребенку с поражением толстой кишки (все исследования выполнены при хроническом течении заболевания) установлено, что самыми частыми рентгенологическими симптомами были сегментарное исчезновение гаустрации и спазмирование отдельных участков кишки. Язвенные дефекты при ирригоскопии обнаружены у 28% обследованных детей, симптом «булыжной мостовой» у 19%. Стриктуры толстой кишки выявлены у 9% больных (рис. 15).

Частота выявления,0/»

Рентгенологические

Ш 02 ВЗ 04 05 В6 07 08

1 - ¡мшкпк гаустратш

2 - спазмирование различных отделов кишки

3 - язвенные дефекты

4 - симптом булыжной мостовой» 5-полипы

в -рувцовая деформация слепой кишки 7-внутренние свищи 8 - стриктуры толстой кишки

Рисунок 15. Результаты ирригоскопии у детей с БК толстой кишки.

Результаты морфологических исследований у детей с БК.

По нашим данным, саркоидоподобные гранулемы обнаружены в 41% исследованных препаратов, причем в эндоскопических биопсиях частота их обнаружения не превышала 20%. При исследовании послеоперационного материала гранулемы были обнаружены в 64% случаев. Достоверно чаще гранулемы обнаруживались у детей старшей возрастной группы (от 15 до 17 лет) - 38%, (р<0,05). У детей грудного возраста гранулемы не были

обнаружены ни разу, в возрастной группе от 1 до 3 лет частота их обнаружения не превышала 3% (рис.16).

Частота обнаружения гранулем (%)

Рисунок 16. Частота обнаружения саркоидоподобных гранулем в различных возрастных группах.

При хроническом течении БК гранулемы обнаруживались достоверно чаще (94%, р<0,05).

При оценке других гистологических показателей наиболее частым являлась полиморфноклеточная (лимфо-плазмоцитарная) инфильтрация подслизистого слоя, которая отмечалась в 45% биопсий и достоверно чаще (в 75%, р<0,05) встречалась при остром течении заболевания). Следующим по частоте признаком были щелевидные язвы, проникающие трансмурально, которые были обнаружены в 25% биопсий и встречались только при хроническом течении заболевания, так же как фиброз подслизистого слоя (10%) и воспалительные полипы (9%) (рис.17). При остром течении заболевания достоверно чаще отмечался отек подслизистого слоя (42%,

? 5 I I I I

Г <■ К О ■ К

А 1 2 г т т

Возрастные группы

р«0,05).

V X £

и О

С 1

111111111111

9% 9%

уЛЧЧЧу 11% 11%

19%

Б2В*

.41%

I 49%

»

Частота ашпжшк,%

Х- лнмфо-плазмоцитарная инфильтрация подслюистого слоя

2- саркоидоподовпые гранулемы

3- ам.квндные язаы

4- деформация крипт

5- лнмфо-плазмшитаршиюзииофильнаа инфильтрация подслнзистого слоя

6- фиброз подслюистого слоя

7- отек подслизистого слоя

8- уменьшение числа бокаловидных клеток

9- воспалительные полипы 10. крилт-ябсцессы

Рисунок 17. Данные гистологического исследования у детей с БК.

Таким образом, хотя гистологическое исследование остается наиболее важным в диагностике БК у детей, его информативность ограничивается сложностью получения диагностически значимых препаратов, так как эндоскопические биоптаты в большинстве случаев не позволяют оценить характер поражения глубоких слоев кишечной стенки.

Результаты иммунологического обследования детей с БК. В настоящее время большое значение придается поиску иммунологических маркеров, позволяющих верифицировать БК на ранних этапах развития заболевания. В работе проведено изучение различия в

активации и экспрессии провоспалительных цитокинов ИЛ-1 ß и ФНО-а у детей с инфекциоино-воспалительными заболеваниями кишечника (острыми энтероколитами) и БК.

Определялась концентрация ФНОа и ИЛ-lß в крови у 17 детей с БК (5 девочек, 12 мальчиков) на разных стадиях заболевания (рецидив и ремиссия) Возраст детей на момент проведения обследования составил 9,2±4,3 года. У 5 обследуемых больных отмечалось изолизованное поражение толстой кишки (колит), у 5 - поражение терминального отдела подвздошной кишки (илеит), у 7 - сочетанное поражение толстой и тонкой кишки (илеоколит). У всех обследуемых детей имелось хроническое течение БК На момент проведения обследования ремиссия заболевания отмечалась у 7 детей.

Группу сравнения составили 12 детей с инфекционными колитами и энтероколитами (4 мальчика, 3 девочки). Возраст обследуемых детей в среднем составил 7,3±3,5 года. Инфекционная природа поражения кишечника во всех случаях подтверждена данными микробиологических и серологических обследований: у 3 детей выявлена дизентерия Зонне, у 1 - дизентерия Флекснера, у 3 - сальмонеллез (в 1 случае вызванном Salmonella infantis, в 2 случаях - Salmonella enteritidis), у 5 -острые кишечные инфекции вирусной этиологии.

Концентрации ФНОа и ИЛ-lß были также исследованы в крови у 7 условно здоровых детей без клинических проявлений заболеваний желудочно-кишечного тракта (5 мальчиков, 2 девочки). Средний возраст детей в этой группе составил 9,8±1,6 года.

Согласно полученным данным, уровни обоих цитокинов при БК значительно превышали показатели, полученные в группе здоровых детей как в стадии ремиссии, так и в стадии рецидива заболевания. При обострении БК концентрация ФНО-а превышала нормативные показатели в 28 раз. В период ремиссии наблюдается достоверное снижение этого показателя (в среднем в 2,5

раза), однако все равно в 11 раз превышает уровень ФНО-а в крови здоровых детей (таблица 2).

Таблица 2

Уровни ФНОа и ИЛ-1р в крови детей с БК в различные периоды заболевания (рецидива и ремиссии)._

Показатель М±м Фаза заболевания Здоровые

* Ремиссия п=7 Рецидив п=10 дети п=7

• ФНОа 62,57+7,45 * •* 162,6±19,73* 5,7±1,35

ИЛ-1Р 332,72±100,78* *» 1082,6±148,07* 53,75±18,82

п- количество больных

*р< 0,05 по сравнению с нормой.

** р< 0,05 по сравнению с рецидивом.

Уровень ИЛ-1(3 в период рецидива БК превышает нормативные показатели в 19 раз, однако и в период ремиссии его уровень в 3 раз выше, чем у здоровых детей. Данные результаты свидетельствуют о сохранении активности воспалительного процесса в стенке кишки даже при отсутствии клинических признаков рецидива БК у ребенка.

При сравнении содержания ИЛ-10 и ФНО-а в крови детей с БК и инфекционно-воспалительными заболеваниями кишечника установлено, что при кишечных инфекциях, в отличие от БК, достоверно увеличивается лишь концентрация ИЛ-1Р, в то время как уровень ФНО-а повышается незначительно. Если при БК уровень ФНО-а в крови больных детей в 21 раз превышает уровень данного цитокина в крови здоровых детей, то при инфекционных энтероколитах он превышает нормативные показатели лишь в 3 раза (таблица 3).

Таблица 3.

Уровни ФНОа и ИЛ-1р в крови детей с БК и инфекционно-воспалительными заболеваниями кишечника. _

Показатели М±м Болезнь Крона п = 17 Кишечные инфекции п=12 Здоровые дети п =7

ФНОа шыр 121,41±16,99* •• 773,18+131,67* 17,37+5,1 635,18±114,33* 5,7±1,35 53,75+18,82

п- количество больных

*р< 0,05 по сравнению с нормой

** р< 0,05 по сравнению с кишечными инфекциями.

Проведение дифференциальной диагностики между неспецифическими воспалительными заболеваниями кишечника (в том числе БК) и инфекционными поражениями кишечника представляет сложную задачу на ранних этапах постановки диагноза БК, особенно в тех случаях, когда течение инфекционного энтероколита сопровождается развитием гемоколита и принимает затяжной характер. Результаты настоящего исследования показали, что увеличение уровня ИЛ-10 характерно для обоих видов поражения кишечника и не являются специфическими, и, следовательно, не имеют значения при проведении дифференциального диагноза. Однако значительное повышение уровня ФНО-а в крови детей с БК, сохраняющееся и в стадии ремиссии заболевания, в отличие от незначительного его повышения при инфекционных энтероколитах, может открыть новые возможности дня проведения дифференциальной диагностики между данными нозологическими формами на ранних стадиях заболевания.

Наряду со сложностями диагностики и дифференциальной диагностики БК у детей существует проблема унификации диагноза, связанная с

отсутствием наиболее приемлимой классификации БК у детей, отражающую не только локализацию поражения, но и многообразие клинических форм течения заболевания. Результатом проведенной нами работы является предлагаемый план построения диагноза БК у детей.

При формировании диагноза БК у ребенка следует указать:

- локализацию воспалительного процесса: илеит (изолированное поражение терминального отдела подвздошной кишки), колит (изолированное поражение толстой кишки), илеоколит (сочетанное поражение толстой и тонкой кишки) и/или поражение верхних отделов ЖКТ;

- течение заболевания - острое (при длительности появления симптомов заболевания до 6 месяцев) и хроническое - непрерывное (при котором периоды ремиссии отсутствуют или их продолжительность менее 6 месяцев) и рецидивирующее (с периодами ремиссии продолжительностью более 6 месяцев). В случае хронического рецидивирующего течения заболевания указывается стадия активности - ремиссия (клиническая, эндоскопическая или клинико-эндоскопическая) или рецидив;

- наличие у ребенка внекишечных проявлений заболевания;

Форма заболевания (пенетрирующая, стриктурирующая или смешанная) выносится в диагноз при наличии у ребенка кишечных стриктур, свищей (наружных и/или внутренних) или их сочетания. При осложненном течении БК в качестве дополнительного критерия в диагноз выносятся развившиеся кишечные осложнения заболевания.

Данная схема позволит выработать унифицированный подход к построению диагноза БК и обеспечить преемственность при ведении больных детей в лечебных учреждениях различного профиля (педиатрических, гастроэнтерологических, хирургических).

План построения диагноза у детей с болезнью Крона

По локализации Внеккшечные проявления Течение Стадия активности Дополнительные критерии

Форма Кишечные осложнения

• Поражения кожи и Острое (6 месяцев) • Рецидив Пенетрирующая • Кишечное

Илеит слизистых ободочек • Ремиссия кровотечение

узловатая эритема Стриктур ирую-

Колит гангренозная пиодермия Хроническое - клиническая щая • Перфорация

афпяный стоматит - эндоскопическая кишки

Илеоколит • Поражения глаз (нряг. ■ Непрерывное - клиншео- Смешанная

увенг, ирндоциклит) - Рецидивирующее экцосколическая

Верхние отжеды • Токсическая

ЖКТ • Поражения печени и дилятацкя

желчевыводящих путей

паренхиматзный гепатит * Инфильтрат

склерозируюший холангкг брюшной

- желчекаменвая болезнь полости

• Поражение почек • Абсцесс

(мочекаменная болезнь) брюшной

полости

• Сепсис

выводы

1. Развитие болезни Крона возможно в любом периоде детства с наибольшей частотой у детей старше 10 лет и чаще у мальчиков в возрасте от 10 до 15 лет. Частота инфекционных факторов в дебюте болезни Крона у детей составляет 14% и среди предполагаемых инфекционных триггеров развития заболевания наиболее часто рассматривается перенесенный инфекционный энтероколит.

2. Основными клиническими симптомами болезни Крона у детей являются абдоминальные боли, снижение массы тела, астенический синдром, диарея, частота и степень выраженности которых зависит от возраста ребенка в дебюте заболевания Особенностью болезни Крона детского возраста является большая частота развитая внекишечных проявлений, которые развиваются у 34% детей и могут предшествовать появлению симптомов поражения желудочно-кишечного тракта.

3. Болезнь Кронау детей характеризуется частым вовлечением в процесс толстой кишки (78,6%), при этом правостороннее поражение чаще отмечается при илеоколите, а левосторонняя локализация патологического процесса - при изолизованном поражении толстой кишки. Осложненное течение БК наблюдается у трети детей. Частота развития осложнений заболевания зависит от локализации поражения и возраста ребенка.

4. Эндоскопические проявления болезни Крона при остром течении заболевания характеризуются эрозивным поражением слизистой кишки и наличием афт При переходе в хроническую стадию характерно образование щелевидных язв и псевдополипов.

5. Рентгенологические признаки болезни Крона у детей чаще выявляются при хроническом течении процесса и проявляются прерывистостью поражения, неровностью внутреннего контура кишки (эрозивно-язвенные дефекты), симптомом «булыжной мостовой», наличием внутренних свищей и стриктур кишки.

6. Частота выявления морфологических маркеров болезни Крона (подслизистых саркоидоподобных гранулем) у детей составляет 41%. Частота их обнаружения в эндоскопических биоптатах не превышает 20%. Ранним морфологическим признаком болезни Крона у детей является полиморфно-клеточная (лимфоплазмоцитарная и эозинофильная) инфильтрация подслизистого слоя.

7. Рецидив болезни Крона у детей сопровождается повышением в крови провоспалительных цитокинов ФНОа и ИЛ-1/3 В период ремиссии заболевания наблюдается снижение их уровня, однако нормативных показателей их значения не достигают, что свидетельствует о сохранении воспалительного процесса в стенке кишечника даже при купировании клинических признаков заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Первичная диагностика болезни Крона у детей должна основываться на данных проведенного комплексного обследования, включая клинико-анамнестическое, микробиологическое обследование (с целью исключения специфических воспалительных заболеваний кишечника), лабораторное исследование с анализом параметров воспаления, эндоскопическое исследование с биопсией и ренгенологическое исследование.

2. Всем детям с подозрением на болезнь Крона обязательно проведение эндоскопического обследования верхних отделов пищеварительного тракта для выявления сопутствующих заболеваний желудка и 12-ти перстной кишки (высокая частота эрозивно-язвенных поражений, особенно у детей младшего возраста).

3. При выявлении по данным фиброколоноскопии поражения правых отделов толстой кишки необходимо проводить досмотр терминального отдела тонкой кишки с целью исключения сочетанного поражения (илеоколит) -

илеоскопия или ренгенологическое исследование тонкой кишки с бариевой взвесью.

4. Проведение рентгенологического обследования кишечника с бариевой взвесью детям в остром периоде болезни Крона (первые 6 месяцев заболевания) не целесообразно. Исключение составляют дети с наличием инфильтрата брюшной полости и признаками нарушения кишечной проходимости.

5. Исследование концентрации в крови провоспалительных цитокинов ФНОа и ИЛ-1р может служить дополнительны критерием при проведении дифференциальной диагностики между инфекционно-воспалительными энтероколитами и БК.

1. Особенности течения болезни Крона в детском возрасте// Рос.журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2003. - № 6, т.8, С. 69-74 (в соавт. с Мазанковой Л.Н., Халифом И.Л.)

2. Особенности течения болезни Крона в детском возрасте// Сборник тезисов 1-го съезда колопроктологов Россини «Актуальные вопросы колопроктологии». -Самара, 2003. - С.506-508 (в соавт. с Мазанковой Л.Н., Халифом И.Л.)

3. Клинико-диагностические параллели при осложненных и неосложненных формах болезни Крона у детей// Рос.мед.вести. - 2003. - № 4, т. 8, С.35-41 (в соавт. с Мазанковой Л.Н., Халифом И.Л.)

4. Характеристика поражений верхних отделов пищеварительного тракта при болезни Крона у детей// Сборник материалов XI конгресса детских гастроэнтерологов России «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей». - Москва, 2004. - С. 293-294 (в соавт. с Мазанковой Л.Н, Халифом

Список работ, опубликованных по теме диссертации

И.Л.)

5. Болезнь Крона у детей- эпидемиологический аспект // Врач. - 2004. - №8, 26-28 (в соавт с Мазанковой JI.H, Халифом И JI., Лебедевой C.B.)

6. Осложнения болезни Крона у детей // Колопроктология. - 2004. - №3, т.9, 30-35 (в соавт. с Мазанковой Л.Н., Халифом И.Л.)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БК - болезнь Крона

ВОГТТ - верхний отдел пищеварительного тракта ГНЦК - Государственный научный центр колопроктологии ДГКБ - детская городская клиническая больница ЖКТ - желудочно-кишечный тракт ИЛ-1 - интерлейкин 1

РМАПО - Российская Медицинская Академия последипломного образования

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

ФКС - фиброколоноскопия

ФНО - фактор некроза опухолей

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

ЯБ -язвенная болезнь

Заказ №555. Объем 2 пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». Г. Москва, ул. Палиха-2я, тел. 250-92-06 www.pMtator.rn

РНБ Русский фонд

2006-4 13920

16 ФЕВ 2005

Актуальность проблемы.

Болезнь Крона (БК) остается одной из наиболее серьезных и наименее изученных проблем детской гастроэнтерологии и колопроктологии. С середины 80-х годов наблюдается тенденция к росту заболеваемости БК среди детей различных возрастных групп, включая грудной возраст (Ferguson et al, 1986, Barton et al, 1989), что вызвало возрастающий интерес как отечественных, так и зарубежных ученых к данной проблеме в детском возрасте (Chong et al, 1986, Hildebrand et al.,1991, Hyams et al.,1995, Алиева Э.И., Румянцев В.Г, 2001) Однако до настоящего времени с педиатрических позиций БК является одной из наименее изученных патологий. В мировой литературе имеются лишь разрозненные и зачастую противоречивые сведения об эпидемиологии, особенностях развития и течения БК в детском возрасте. Так, по данным различных авторов, первичная заболеваемость среди детей в странах Западной Европы и США колеблется от 2,5 до 10 человек на 100 000 тысяч детского населения (Hellers, 1979, Ferguson et al. 1986, Barton et al, 1989). В нашей стране эпидемиологические исследования по БК среди детского населения не проводились. Отечественные публикации, посвященные БК у детей, немногочисленны и представлены описанием клинических случаев заболевания. Из-за многообразия форм и клинических проявлений заболевания до настоящего времени нет единого подхода к классификации БК у детей, отсутствуют четкие критерии диагностики БК у детей на ранних стадиях заболевания.

До настоящего времени не изучены особенности течения заболевания в возрастном аспекте и нет единой точки зрения на диагностическую значимость клинических, эндоскопических, морфологических критериев БК у детей. as Y

Несмотря на значительное число работ, посвященных изучению этиопатогенеза БК, причины заболевания остаются неизвестными ( Sartor et al., 1994, Wurzelmann et al., 1994, Wakefield et al., 1995). Согласно современным представлениям, БК представляет собой патогенетически сложный результат развития самоподдерживающихся патологических процессов на фоне генетической предрасположенности к развитию аберрантного иммунного ответа как со стороны иммунной системы организма в целом, так и локальной иммунной системы ЖКТ в частности, происходящий в присутствии неизвестного триггерного фактора (возможно, инфекционного) (Thompson, 1994, Wurzelmann et al., 1994). В нарушении балланса иммунорегуляции при БК ключевая роль принадлежит цитокинам, поэтому изучение особенностей их продукции у детей, страдающих БК, является одним из наиболее важных и перспективных исследовательских направлений (Sartor, 1994, Бельмер C.B., Симбирцев А.С и др., 2001).

Цель исследования: изучение клинических особенностей течения болезни Крона у детей и подростков и разработка критериев диагностики в раннем периоде развития заболевания.

Задачи исследования:

1. Определить возрастные особенности клинических проявлений болезни Крона и факторы риска ее развития в детском возрасте

2. Изучить характер и частоту возникновения осложнений болезни Крона у детей при различных локализациях поражения.

З^-Оценить—значение—и—информативность—рентгено=эндоскопических—и морфологических критериев диагностики болезни Крона у детей. 4. Выяснить значение продукции провоспалительных цитокинов ИЛ- 1р и ФНО-а для диагностики и оценки полноты ремиссии при болезни Крона у детей. г

Научная новизна. Впервые изучены возрастные особенности течения болезни Крона у детей. Установлены клинические, рентгено-эндоскопические и морфологические критерии диагностики заболевания при различных локализациях патологического процесса в кишечнике. Определено значение продукции провоспалительных цитокинов ИЛ-1(3 и ФНО-а для ранней верификации БК и прогнозирования развития рецидива заболевания.

Практическая ценность работы. Данные изучения клинических особенностей болезни Крона в детском возрасте позволили разработать диагностические критерии на ранних стадиях развития заболевания и создать алгоритм диагностики БК у детей. На основании анализа клинического материала предложена единая схема построения диагноза БК в детском возрасте, что имеет большое практическое значение для обеспечения преемственности в работе врачей различного профиля (педиатров, гастроэнтерологов, хирургов) при оказании лечебной помощи детям с БК.

выводы

1. Развитие БК возможно в любом периоде детства с наибольшей частотой у детей старше 10 лет и чаще у мальчиков в возрасте от 10 до 15 лет. Частота инфекционных факторов в дебюте БК у детей составляет 14% и среди предполагаемых инфекционных триггеров развития заболевания наиболее часто рассматривается перенесенный инфекционный энтероколит.

2. Основными клиническими симптомами БК у^етей являются абдоминальные боли, снижение массы тела, астенический синдром, диарея, частота и степень выраженности которых зависит от возраста ребенка в дебюте заболевания. Особенностью БК детского возраста является большая частота развития внекишечных проявлений, которые развиваются у 34% детей и могут предшествовать появлению симптомов поражения ЖКТ.

3. БК у детей характеризуется частым поражением толстой кишки (78,6%), при этом правостороннее поражение чаще отмечается при илеоколите, а левосторонняя локализация патологического процесса - при изолизованном поражении толстой кишки. Осложненное течение БК наблюдается у трети детей. Частота развития осложнений заболевания зависит от локализации поражения и возраста ребенка.

4. Эндоскопические проявления БК при остором течении заболевания характеризуются эрозивным поражением слизистой кишки и наличием афт. При переходе в хроническую стадию характерно образование щелевидных язв и псевдополипов.

5. Рентгенологические признаки БК у детей чаще выявляются при хроническом течении процесса и проявляются прерывистостью поражения, неровностью внутреннего контура кишки (эрозивно-язвенные дефекты), симптомом «булыжной мостовой», наличием внутренних свищей и стриктур кишки.

6. Частота выявления морфологических маркеров БК (подслизистых саркоидоподобных гранулем) у детей составляет 41%. Частота их обнаружения в эндоскопических биоптатах не превышает 20%. Ранним морфологическим признаком БК у детей является полиморфно-клеточная (лимфоплазмоцитарная и эозинофильная) инфильтрация подслизистого слоя.

7. Рецидив БК у детей сопровождается повышением в крови провоспалительных цитокинов ФНОа и ИЛ-1р. В период ремиссии заболевания наблюдается снижение их уровня, однако нормативных показателей их значения не достигают, что свидетельствует о сохранении воспалительного процесса в стенке кишечника даже при купировании клинических признаков заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Первичная диагностика БК у детей должна основываться на данных проведенного комплексного обследования, включая клинико-анамнестическое, микробиологическое обследование (с целью исключения специфических воспалительных заболеваний кишечника), лабораторное исследование с анализом параметров воспаления, эндоскопическое исследование с биопсией и ренгенологическое исследование.

2. Всем детям с подозрением на БК обязательно проведение эндоскопического обследования ВОПТ для выявления сопутствующих заболеваний желудка и 12-ти перстной кишки (высокая частота эрозивно-язвенных поражений, особенно у детей младшего возраста).

3. При выявлении по данным ФКС поражения правых отделов толстой кишки необходимо проводить досмотр терминального отдела тонкой кишки с целью исключения сочетанного поражения (илеоколит) илеоскопия или ренгенологическое исследование тонкой кишки с бариевой взвесью.

4. Проведение рентгенологического обследования кишечника с бариевой взвесью детям в остром периоде БК (первые 6 месяцев заболевания) не целесообразно. Исключение составляют дети с наличием инфильтрата брюшной полости и признаками нарушения кишечной проходимости.

5. Исследование концентрации в крови провоспалительных цитокинов ФНОа и ИЛ-1р может служить дополнительнм критерием при проведении дифференциальной диагностики между инфекционно-воспалительными энтероколитами и БК.