Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинические, морфологические и иммунологические особенности состояния желудка у больных с почечной недостаточностью

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

□□34558В1

На правах рукописи

МАТЮШЕЧКИН Евгений Викторович

КЛИНИЧЕСКИЕ, МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СОСТОЯНИЯ ЖЕЛУДКА У БОЛЬНЫХ С ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 2008

003455861

Работа выполнена на кафедре терапии медицинского факультета Федерального государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет» Федерального агентства по образованию.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор ШИШКИН Александр Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор СМИРНОВ Алексей Владимирович

доктор медицинских наук, профессор ГОРЕЛОВ Александр Игоревич

Ведущая организация: ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

заседании совета Д 212.232.60 по защите докторских и кандидатских диссертаций при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу: 199106, Санкт-Петербург, В. О., 21 линия, д. 8а, Медицинский факультет, актовый зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. М. Горького Санкт-Петербургского государственного университета (199034, Санкт-Петербург, Университетская набережная, д. 7/9).

Автореферат разослан » _2008 года.

Защита диссертации состоится

часов на

кандидат медицинских наук, доцент

Ученый секретарь Диссертационного сове1

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Патология почек занимает значительное место в ряду хронических страданий современного человека. В своих успехах нефрология продвинулась далеко вперед после освоения таких активных методов диагностики и лечения, как пункционная биопсия почки, гормональная терапия, гемодиализ, трансплантация почек. Это позволило вернуть не только к жизни, но и к труду тяжелых больных. Однако качество жизни пациентов нередко страдает не только от самих заболеваний почек, но и от обусловленных ими патологических изменений других органов и систем, в частности, желудка. Ряд авторов (Akmal М. et al., 1994) отмечали высокую распространенность скрытых желудочно-кишечных кровотечений при отсутствии клинических проявлений гастродуоденальной патологии у больных с недостаточностью почек при проведении заместительной терапии. В связи с чем, остается актуальной ранняя и своевременная диагностика гастроэнтерологической патологии у пациентов с почечной недостаточностью.

Хроническая болезнь почек (ХБП) в развернутой стадии хронической почечной недостаточности (ХПН), независимо от причинных факторов, характеризуется уремическим поражением различных органов и тканей. В литературе достаточно хорошо описаны морфологические и функциональные изменения органов и систем при ХПН (Лутошкин М.Б., 1986, Карпов К.П., 1991, Рысс Е.С. и др., 1993, Райхельсон К.Л., 1999, Abu-Farsakh N.A. et al., 1996, Nardone G. et al., 2005; Alicia E.Cano, 2007). Вместе с тем, большая часть работ, посвященных изучению состояний желудочно-кишечного тракта (в том числе гастродуоденальная его зона) в условиях азотемии, были выполнены 10-30 лет назад. А новых работ, посвященных этой теме, чрезвычайно мало. Все больше пациентов получают диализную терапию в течение многих лет. Увеличилась продолжительность жизни больных с ХПН. Появилась необходимость изучения этой проблемы с включением в исследование группы пациентов с ХПН, находящихся на той или иной заместительной терапии и в том числе на гемодиализе.

В доступной литературе не удалось обнаружить достаточно полных данных о связи выраженности и характера поражения желудка со стадией хронической болезни пачек, длительностью почечной недостаточности и активностью проводимой заместительной терапии. А это могло бы в дальнейшем помочь в разработке возможных критериев прогноза течения гастроэнтерологической патологии у пациентов с хронической болезнью почек.

Представляется также актуальным изучение патогенетической значимости Helicobacter pylori, наличия местной иммуносупрессии как фактора, влияющего на хеликобактерную инфекцию и замедляющего репаративные процессы (Ивашкин В.Т. и др., 1997, Аруин Л.И. и др. 1998, Барановский А.Ю. и др., 2001, Кондрашина Э.А., 2002, Grabtree J., 1996, Grabam D., Go M., 1993, Kandulski A. et al., 2008, Sari R. et al., 2000).

Последнее время пристальное внимание ряда ученых уделяется изменению цитокинового статуса при различных патологиях (Барановский А.Ю. и др., 2001, Голофеевский В. Ю. и др., 2006, Маянский А.Н., 2003, Шаимова В.А., 2005, Gotsman I. et al., 2008, Skotnicka В., Hassmann E., 2008, Maruyama Y., et al., 2005, Myers J.S, 2008 Neves P.L., Morgado E., et al., 2007, Oto J. et al., 2008). Результаты исследования этой проблемы у пациентов с почечной недостаточностью могут дать возможность более широкому применению в клинической практике иммунологических методов диагностики различной гастроэнтерологической патологии. А в совокупности с клиническими, анамнестическими, эндоскопическими и другими лабораторными показателями,

возможно, поможет оценить состояние выбранной категории пациентов и течение у них почечной недостаточности на фоне различных форм проводимой терапии.

Цель исследования. Установить взаимосвязь между субъективными, клиническими, морфологическими, иммунологическими и другими лабораторными данными при уремическом поражении слизистой гастродуоденальной зоны для выбора тактики ведения и составления прогноза течения патологии желудка у пациентов с почечной недостаточностью.

Задачи исследования

1. Изучить характерные особенности диспепсических явлений и болевого абдоминального синдрома при поражении гасродуоденальной зоны- у пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе.

2. Оценить выраженность и распространенность морфологических изменений в слизистой оболочке желудка в зависимости от возраста, длительности ХПН и заместительной терапии и связь их с другими лабораторными и инструментальными данными.

3. Исследовать эндоскопические и морфологические особенности поражения слизистой верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных с терминальной стадией хронической болезни почек.

4. Определить роль Helicobacter pylori в патологии слизистой желудка у пациентов, находящихся на гемодиализе.

5. Изучить местный цитокиновый статус слизистой оболочки желудка в изучаемой группе пациентов.

Научная новизна. Впервые использован комплексный подход к изучению поражения слизистой гастродуоденальной зоны при хронической почечной недостаточности на фоне проводимой заместительной терапии с использованием, наряду с традиционными методами диагностики, данных цитокинового статуса. Установлено значение Helicobacter pylori в появлении и развитии патологии слизистой желудка у диализных пациентов. Изучена роль интерлейкинов в развитии различных изменений слизистой желудка у больных с терминальной почечной недостаточностью.

Практическая значимость работы. Полученные результаты позволяют оптимизировать подходы к ведению пациентов с заболеваниями желудка, развившимися на фоне ХПН, рекомендовать использование цитокинового статуса у пациентов с почечной недостаточностью, в качестве одного из методов диагностики гастроэнтерологической патологии в данной группе пациентов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Диагностика заболеваний желудка у диализных пациентов должна носить комплексный характер. Наиболее информативным является сочетание нескольких методов лабораторной и инструментальной диагностики, включая иммунногистологическое исследование биоптата.

2. Изучение цитокинового статуса слизистой желудка при ее поражении у пациентов с терминальной ХПН, находящихся на гемодиализе, позволяет определить характер изменений и степень их выраженности.

3. У пациентов с ХБП-5 среди поражений слизистой желудка преобладают изменения атрофического характера, что должно учитываться как при подборе адекватной терапии, так и прогнозе развития патологии желудка.

Личный вклад автора. Автором проведено обследование 82 пациентов. Участвовал в планировании и организации научной работы, сборе и статистической обработке клинико-лабораторных данных, данных инструментальных методов исследований.

Апробация н публикация результатов исследования. Результаты исследования апробированы и внедрены в практическую деятельность отделения диализных методов лечения СПб ГУЗ Городская больница № 31 (СПб., пр. Динамо, 3); используются в научной и лечебной работе кафедры терапии Медицинского Центра ФГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет»; представлялись на 7-ом Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2005»; научной конференции молодых исследователей (СПб., 27 октября 2005 г.); X Всероссийском Форуме с международным участием им.акад.В.И.Иоффе " Дни иммунологии в Санкт-Петербурге" (СПб., 29 мая -1 июня 2006 г.); научно-практической конференции, посвященной 10-летию кафедры терапии медицинского факультета СПбГУ (СПб., 26 января 2007 г.); 7-ом съезде Научного общества гастроэнтерологов России (М., 20-23 марта 2007 г.); на ХЬУ конгрессе ЕКЛ-ЕОТА (Стокгольм, май 2008 г.). По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Объем и структура диссертации Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, главы описания материалов и методов работы, собственных результатов, обсуждения результатов работы, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 2 диаграммами, 6 рисунками, 18 таблицами. Список литературы содержит 164 источника, из них — 76 отечественный и 88 зарубежных. Основной текст диссертации изложен на 137 страницах.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. В период с 2005 по 2008 годы были обследована группа больных, общей численностью 82 человека: включавшая в себя пациентов с ХБП пятой (терминальной) стадии (ХБП-5), получающих заместительную терапию хроническим гемодиализом - 62 человека; а также группа контроля, составленная из практически здоровых лиц - 20 человек. В обеих группах проводилось обследование нескольких показателей цитокинового профиля и состояния гастродуоденальной зоны. Заместительная терапия проводилась в отделении хронического гемодиализа Клинического центра передовых медицинских технологий г.Санкт-Петербурга на базе городской больницы №31. Наблюдение за больными для решения вопроса о начале диализа начиналось при четвертой стадии ХБП по классификации (КУООр!, 2002). Коррекция ХПН обеспечивалась методом хронического гемодиализа преимущественно в амбулаторном режиме (более 95 % от общего числа процедур).

Таблица !

Возрастно-половая характеристика больных основной группы._

Количество Возраст, лет Длительность ХПН, месяцев Длительность гемодиализа, месяцев

% N

Мужчины 62,9 39 39,74+1,79 80,85+12,62 62.03+11,27

Женщины 37,1 23 48,74+1,83 79,96±16,9 48,57112,85

Все больные 100 62 43,08+1,41 80,52+10,03 57,03±8,52

Длительность ХПН у пациентов (табл. 1), получающих лечение ГД, с момента его выявления составляла 80,52+10,03 месяца, длительность лечения на момент начала исследования - от 0 до 268 месяцев (57,03+8,52 месяцев). Проведение диализа обеспечивало стабильность уровня азотемии: креатинин плазмы 0,766+0,025 ммоль/л и мочевина плазмы 21,63+0,86 ммоль/л. Возраст пациентов при лечении ГД был от 19 до 57 лет (43,08±1,41 лет). Среди больных, получающих заместительную терапию ГД, было 39 (62,9%) мужчин и 23 (37,1%) женщин.

Группа контроля представленна 20 пациентами с минимально выраженными изменениями при гистологическом исследовании желудка и двенадцатиперстной кишки и клинико-лабораторными показателями в пределах общепринятых норм в возрасте до 60 лет.

Основным заболеванием, приведшего к ХПН, у подавляющего большинства больных являлся хронический гломерулонефрит (50 %). У всех пациентов с ХБП-5 наблюдались следующие клинически значимые сопутствующие заболевания гастродуоденальной зоны: хронический гастрит-у 10 (16,1%) пациентов, хронический гастродуоденит — у 28 (45,2%) пациентов; хронический дуоденит — у 1 (1,6%) больных; хронический эрозивный гастрит - у 2 (3,2%) обследованных пациентов; язвенная болезнь желудка, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки и болезнь оперированного желудка-у 11 (17,7%), 8 (12,9%) и 2 (3,2%) больных соответственно. Наличие гастроэнтерологической патологии устанавливалось по ранее проведенным гистологическим исследованиям, данные о которых имелись в истории болезни каждого исследуемого пациента.

Обследование больных проводилось амбулаторно. Изучались жалобы, анамнезы заболевания и жизни. Оценивалась симптоматика гастроинтестинальных заболеваний (болевой, диспепсический и другие синдромы). Уточнялись причины, длительность и особенности течения ХПН, длительность заместительной терапии и режим диализа. Из дополнительных факторов учитывались наличие сопутствующих заболеваний и их осложнений. Физикальные исследования выполнялись в полном объёме.

Клинические и биохимические исследования плазмы крови проводились по общепринятым методикам. Определялись креатинин, мочевина, альбумин, билирубин, трансаминазы, содержание основных электролитов. У больных, получающих лечение диализом, оценивалась остаточная функция почек по клиренсу креатинина, суточная потеря альбумина с мочой. Клиренс мочевины за время диализа, нормализованный по общему объему воды организма - KT/V (где К - клиренс мочевины, Т - время диализа, V - объем распределения мочевины) - вычислялся методами, рекомендованным NKF-DOQI (National Kidney Foundation Dialysis - Outcomes Quality Intiative, 1997), согласно

описанию J.T. Daugirdas (1993). Адекватность диализа достигалась поддержанием обеспеченного KT/V на уровне свыше 1,2 для ГД (за сеанс).

Для получения информации о морфологическом состоянии желудка проводилось эндоскопическое исследование. Эндоскопию и биопсию для последующего гистологического изучения осуществляли в процессе планового эндоскопического контроля за состоянием гастродуоденальной зоны. Было изучено 82 препарата.

Биоптаты на 24 часа фиксировали в 10% нейтральном формалине по Лилли, проводили по спиртам возрастающей концентрации, заливали в парафин. Гистологические срезы толщиной 5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином. Это позволило оценить структуру различных участков слизистой оболочки по классификации Ц.Г. Масевича (1967), Л.Б.Берлина и др. (1975), рекомендациям В.Ю.Голофеевского (2005) и с учетом современной классификации хронического гастрита Л.И.Аруина (1998).

Дтя верификации HP-инфекции при поражении гастродуоденальной зоны использовался морфологический анализ биоптатов гастродуоденальной зоны. При изучении HP в гистологических препаратах окраску парафиновых срезов проводили методом Романовского - Гимзе. Используя рекомендации Л.И.Аруина и др. (1998), определение обсемененности производили полуколичественно. В качестве бяохимического метода определения инфекций Helicobacter pylori использовался быстрый уреазный тест - ХЕЛПИЛ-тест. Обсемененность Н. pylori подтверждалась также на основании ПЦР-исследования, проводимого с биоптатом слизистой желудка.

Экспрессия цитокинов (IL-1, IL-2, IL-6, IL-10) выявлялась методом ПЦР с обратной транскрипцией (RT-PCR). Исследование проводилось в несколько этапов:

1) выделение тотальной РНК;

2) приготовление кДНК;

3) реакция амплификации с кДНК;

4) оценку ПЦР-продукта проводили путем электрофореза в агарозном геле.

Степень активности того или иного цитокина определялась полу количественно.

Полученные данные обработаны с использованием пакетов статистических

программ STATISTICA версии 6.0 и StatXact-8, компонент Cytel Studio версии 8.0.0. Данные считались статистически значимыми при значении р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение. Основными заболеваниями почек, приводящими к развитию ХПН в мире, являются хронический гломерулонефрит, хронический пиелонефрит и гипертонический нефроангиосклероз. Они служат причиной терминальной почечной недостаточности более чем у 80% больных с почечной патологией. Среди остальных нозологических форм наиболее часто к развитию уремии приводят амилоидоз, сахарный диабет и поликистоз (Батюшин М.М., 2005, Мухин H.A., Тареева И. Е., Шилов Е.М., 2008). Похожая же статистика существует и по России. По результатам настоящего исследования причиной развития почечной недостаточности, в большинстве случаев, в исследуемой группе пациентов стал также хронический гломерулонефрит (50 %), что подтверждает как общемировую, так и российскую статистику. Остальная патология, значимая в развитии ХПН. в группе диализных пациентов распределилась в следующем порядке: поликистоз почек (21 %), хронический пиелонефрит (11,3 %), аномалии развития почек и мочевыводящих путей (8,1%), системные заболевания, такие как системная красная волчанка и амилоидоз, (6,4%), и другие (3,2%).

Несмотря на разнообразие причин, изменения в почках при хронической почечной недостаточности сводятся к значительному уменьшению работающих нефронов. Это, в свою очередь, ведет к азотемии, т.е. к повышенному содержанию в крови азотистых продуктов распада белков — мочевины, креатинина. Поскольку почки со своей работой не справляются, эти вещества начинают выводиться другими путями, в основном, через слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта и легких, не рассчитанные на подобные нагрузки. Это ведет к развитию уремии. При этом активные методы лечения у пациентов с терминальной ХПН призваны к снижению действия уремических факторов на различные системы органов (сердечно-сосудистая, нервная, пищеварительная, дыхательная и другие) и, как следствие этого, улучшению качества и увеличению продолжительности жизни пациентов. И факт уменьшения воздействия азотистых шлаков при почечной недостаточности на другие системы органов, и в частности на гастродуоденальную зону, при проведении ГД уже давно обсуждается и подтверждается рядом исследователей (СИасЬаи А. е1 а1., 1987, Угшп ЪШ.е! а!., 1985).

Таблица 2

Характеристика сопутствующей гастроэнтерологической патологии у больных

основной группы (по анамнестическим данным).

Диагноз Количество больных % Группа %

Хронический гастрит: а) неатрофический - в т.ч. в фазу обострения; б) атрофический - в т.ч. в фазу обострения 10 2 2 8 3 16,1 3,2 3,2 12,9 4,8 1-я

Хронический гастродуоденит: а) неатрофический гастрит - в т.ч. в фазу обострения; б) атрофический гастрит - в т.ч. в фазу обострения 28 6 4 22 14 45,2 9,7 6,5 35.5 22.6 «без дефекта слизистой» 62,9

Хронический поверхностный дуоденит 1 1,6

Хронический эрозивный гастрит - в т.ч. в фазу обострения 2 2 3,2 3,2

Язвенная болезнь желудка - в т.ч. в фазу обострения И 1 17,8 11,3 2-я «с дефектом слизистой»

Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки - в т.ч. в фазу обострения 8 6 12,9 9,7 37,1

Болезнь оперированного желудка, демпинг-синдром 2 степени - в т.ч. в фазу обострения 2 2 3,2 3,2

ИТОГО 62 100 100

Мнения о характере превалирующих изменений слизистой желудка у пациентов находящихся на программном гемодиализе у разных исследователей расходятся. Часть из них утверждают о преобладании больных с эрозивно-язвенными изменениями (Nardone G. et al., 2005; Alicia E.Cano, 2007), другие в своих исследованиях отмечают увеличение количества поражений слизистой гастродуоденальной зоны атрофического характера (Райхельсон К.Л., 1999). Среди поражений слизистой желудка в группе риска по данным исследования, проведенного автором, согласно анамнестическим данным преобладали гастрит и гастродуоденит без признаков эрозий или язв, которые были выделены в группу «без дефекта слизистой» (39 пациентов или 62,9% случаев). Остальные 23 пациента, имеющие в качестве сопутствующей эрозивно-язвенную патологию, были объединены во вторую группу - «с дефектом слизистой» (табл. 2).

В нашем исследовании были изучены, в том числе клинические проявления сопутствующей патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта и связь болевого абдоминального синдрома и диспепсической симптоматики с другими показателями.

Так патология гастродуоденальной зоны довольно часто (в 12,9 % случаев), не смотря на имеющееся воспаление, протекала с отсутствием каких либо болей в эпигастрии. Это еще раз подтверждает возможность течения уремических поражений слизистой желудка в безболевой (атипичной) форме, которая не раз упоминалась в ранее проведенных исследованиях (Shepherd A.M. et al., 1973, Kang J.Y., 1993, Райхельсон К.Л., 1999). Подобная атипичная форма несколько усложняет диагностику этой сопутствующей патологии у диализных пациентов. Однако, наличие жалоб на боли в эпигастрии в изученной группе риска преобладало и составило порядка 87% случаев от общего числа обследованных. Причем, болевой синдром встречался тем чаще, чем больше был стаж ХПН и продолжительнее заместительная терапия (г=0,29 и г=0,25 при р<0,05 соотвественно). Возможно, при проведении адекватного гемодиализа повышался порог чувствительности в периферических нервных волокнах, которые иннервируют слизистую желудка, вследствие удаления из организма накопленных уремических токсинов и ложных нейромедиаторов (Николаев А.Ю., Милованов Ю.С., 1999, Чупрасов В.Д., 2001). Этот симптом в группе «без дефекта», то есть пациенты с сопутствующей патологией в виде гастрита или гастродуоденита, но без эрозий и язв, наблюдался чаще у тех пациентов, у которых при гистологическом исследовании более выраженными были гиалиноз и стеноз сосудов (i=0,45, р=0,008 и г=0,43, р=0,01 соответственно), являющиеся косвенными признаками дистрофии слизистой с дальнейшей атрофией. В свою очередь эти изменения в биоптатах были тем выраженнее, чем больше была длительность ХПН (г=0,38, р=0,03 и г=0,41, р=0,02, соответственно). В данной же группе больных при сохраненной белок-синтетической функции печени, признаком которой выступало количество эндогенного альбумина в сыворотке в пределах нормы, боль в эпигастрии встречается значимо чаще (г=0,50, р=0,001). Следовательно, можно предположить, что, так как альбумин является активным иммуномодулятором и участником воспалительного процесса, то при сохранении у гемодиализного больного нормального показателя сывороточного альбумина распознавание поражения слизистой желудка будет более интенсивным ввиду наличия у него характерного болевого синдрома. Напротив, у пациентов «с дефектом» слизистой, по данным анамнеза, выраженность гиалиноза и стеноза сосудов имела обратную связь с частотой болевого синдрома (г=-0,61, р=0,003 по обоим показателям), так как здесь в воспалении преобладают явления гипертрофии и некроза, а не дистрофии и атрофии слизистой

желудка. А корреляции между болью и содержанием в сыворотке альбумина в этой группе оказались статистически незначимыми.

Среди диспепсических симптомов, патогномоничных для поражения слизистой желудка, в изученной группе больных можно отметить такой аналог болевого синдрома, как чувство дискомфорта в эпигастрии (69,4 % пациентов), а также тошноту и снижение аппетита (66,1 % и 54,8 % соответственно). При этом по частоте возникновения все эти симптомы были напрямую связаны между собой. Но значимые корреляции с остальными изучаемыми клинико-лабораторными и морфологическими признаками отчетливо показала лишь жалоба на снижение аппетита.

Изменения аппетита в группе «без дефекта слизистой» характеризовались той же прямой связью с гиалинозом и стенозом в биоптатах, и количеством альбумина сыворотки, что и болевой синдром в данной группе больных. Появление этого симптома у диализных пациентов можно объяснить не только воздействием уремических токсинов на гипоталамус и как следствие центрогенной природой, но и преобладающими атрофическими изменениями желудка, что приводит в частности к утрате слизистой ряда структур (энтерохромаффинньгх клеток), выделяющих серотонин и ответственных за формирование аппетита (Гельфанд Б.Р., и другие, 2001), а также сопутствующими изменениями на слизистой языка в виде налета и сглаженности сосочков.

В группе с эрозивно-язвенными поражениями слизистой желудка снижение аппетита обнаружило прямую взаимосвязь с такими показателями клинического анализа крови, как гемоглобин и количество эритроцитов. У всех диализных пациентов содержание гемоглобина и количество эритроцитов снижались при увеличении стажа ХПН и длительности заместительной терапии, что было особенно заметно в группе «с дефектом слизистой», что указывает на значимую связь развивающейся у пациентов анемии, как с почечной недостаточностью, так и с выраженностью поражения слизистой желудка.

Снижение гемоглобина в основной группе обследованных в среднем до 107,3 г/л согласно рекомендациям Руководства K/DOQI по лечению анемии при ХБП с учетом его последних изменений является одним из факторов риска развития сопутствующей патологии и ухудшения качества жизни пациентов. Кроме того, данные 22 рандомизированных контролируемых испытаний проведенных между 1985 и 2005 гг показывают, что более высокий уровень гемоглобина коррелирует с меньшей смертностью, меньшей частотой госпитализаций (Akash Parashar, Mandip Panesar, 2006, David M. Spiegel, 2006).

Содержание креатинина и мочевины сыворотки крови часто используются в вычислении таких показателей как KT/V, Urea Reduction Rate (URR) или степень снижения мочевины за одну процедуру, скорость клубочковой фильтрации по MDRD6. А эти показатели являются маркерами не только адекватности гемодиализа, но и степени прогрессирования почечной недостаточности у пациентов, находящихся на программном ГД (Папаян А.В., Архипов В.В., Береснева Е.А., 2004). Поэтому у диализных пациентов остается актуальным определение креатинина и мочевины, которые в настоящем исследовании в среднем показали довольно высокие цифры (0,766+0,025 ммоль/л и 21,63+0,86 ммоль/л соответственно). В группе риска увеличение сывороточного креатинина, являющегося стойким показателем почечной недостаточности, сопровождалось увеличение количества эритроцитов в крови и замедлением СОЭ. Ускорение же СОЭ сопутствовало увеличению общего билирубина,

что и в том и в другом случае могло быть связано с активностью хронического гепатита, который часто встречается у диализных пациентов.

Гипоальбуминемия часто встречается у пациентов с ТХПН и связана как со снижением синтеза альбумина, так и с увеличением его деградации. Нарушение метаболизма альбумина у больных с ТХПН вызвано системным воспалением и тесно коррелирует со смертностью (На11ег С., 2005, Атага1 Э. е! а1., 2008). В проведенном автором исследовании гипоальбуминемия в группе «без дефекта слизистой» сочеталась с гипонатриемией (г=0,29, р=0,025) и меньшей выраженность гиалиноза и стеноза сосудов слизистой желудка (г=0,61, р=0,0002 и г=0,56, р=0,0008 соответственно), тогда как в группе «с дефектом слизистой» этот показатель сочетался с показателями выраженности анемии в виде снижения гемоглобина и эритроцитов (г=0,63, р=0,001 и г=0,74, р=0,00005 соответственно) и снижением показателя сывороточного креатинина (г=0,54, р =0,008). Наши наблюдения подтверждают данные других исследователей (В. А. Добронравова, А. В. Смирнова, 2005) о том, что уровень железодефицитной анемии у пациентов с хронической почечной недостаточностью коррелирует с выраженностью такого показателя как гипоальбуминемия.

Такие показатели нарушения водно-электролитного баланса, как гипо- и гипернатриемия имеют различные причины при развитии терминальной почечной недостаточности. Так гипонатриемия чаще приобретает характер гипосомоляльной и пшерволемической, тогда как гипернатриемия - гиповолемической. Гиповолемическая гипернатриемия в том числе обуславливается потерей жидкости и натрия через гастроинтестинальный тракт, особенно увеличивающиеся при его поражении. В настоящем исследовании увеличение показателя натрия сыворотки влекло за собой уменьшение гемоглобина (г=-0,31, р=0,014) и количества эритроцитов, которые одновременно являются признаками анемического синдрома при почечной недостаточности и возможных потерь крови через слизистую ЖКТ в результате ее воспаления, особенно зрозивно-язвенного характера.

В ходе эндоскопического исследования у половины обследованных пациентов наблюдались эрозивно-язвенные изменения, преимущественно в антральном отделе желудка. Почти у трети больных основной группы встретилось сочетанное поражение желудка и пищевода, из которой чуть больше половины были в виде недостаточности кардиального жома. При сопоставлении групп сравнения обнаружено, что присутствие одновременно патологии пищевода и поражения желудка встречалось чаще в группе «без дефекта слизистой», то есть там, где развивалось хроническое вяло текущее воспаление с переходом к преимущественно атрофическим изменениям слизистой.

Согласно проведенного корреляционного анализа при сопоставлении полученных заключений ФЭГДС и других исследованных признаков можно сделать следующие выводы:

- более выражены согласно эндоскопическому заключению эрозивно-язвенные изменения у мужчин, чем у женщин (г=-0,19, р=0,03);

- такой симптом, как изжога, чаще встречается у пациентов с преимущественно атрофическими изменениями (г=-0,36, р=0,004);

- чем больше преобладание атрофических изменений, тем меньше показатели гемоглобина и количества эритроцитов в клиническом анализе крови(г=0,28, р=0,03 и г=0,29, р=0,02, соответственно);

- гипонатриемия более характерна для атрофического гастрита, а гипернатриемия наоборот - для эрозивного.

В результате проведенных вычислений не обнаружено никакой статистически значимой связи между заключениями эндоскописта и описаниями гистологических препаратов в основной группе пациентов. Подобное же отсутствие корреляций встречается и у других авторов (Wee A. et al., 1990, Nieves M. et al., 1992, Райхельсон К.Л., 1999).

По нашим наблюдениям в биопсийном материале, взятом от пациентов с терминальной ХПН, находящихся на программном гемодиализе, выявлено преобладание атрофических изменений (более 80% случаев), носящих преимущественно мультифокальный характер, а остальное количество пришлось на неатрофический гастрит (12,5% биоптатов) и преимущественно эрозивно-язвенные изменения (более 7%), В тоже время активный воспалительный процесс встретился более, чем у 62% обследованных.

Учитывая высокую распространенность изменений слизистой желудка атрофического характера в проведенном нами исследовании, нарушения в изучаемой зоне формировались в течение длительного времени под влиянием уремического синдрома. Возможно, в настоящем исследовании в большинстве случаев в биопсийном материале преобладала преимущественно стадия истощения приспособительных реакций.

Согласно Сиднейской классификации (1990 г.), а также с учетом ее Хьюстеновского усовершенствования в 1996 году, гистологическими показателями хронического гастрита являются инфильтрация lamina propria лимфоцитами и плазмоцитами (которые в нормальной слизистой желудка не обнаруживаются) и образование лимфотических фолликулов. Подобные же изменения наблюдались в большинстве случаев биопсий, взятых у пациентов исследуемой группы (почти 90% биопсий).

Воспалительные, дисрегенераторные, дистрофические и атрофические процессы в слизистой оболочке желудка, приводящие, в конечном счёте, к её функциональной недостаточности лежат в основе хронического гастрита. Синдром желудочной диспепсии— частый спутник хронического воспаления гастродуоденальной зоны. Он проявляется обычно понижением аппетита, неприятным вкусом во рту, отрыжкой, тошнотой, и (редко) рвотой, приносящей облегчение. Нашим исследованием было установлено, что в группе диализных пациентов при более выраженных явлениях атрофии и дистрофии по результатам биопсии чаще наблюдались жалобы на снижение аппетита (г=-0,17, р=0,045), тошноту(г=-0,34, р=0,008) и чувство дискомфорта в эпигастрии (г=-0,28, р=0,03).

В результате длительного хронического персистирующего воспаления в слизистой оболочке желудка, характерного для Н. pylori-ассоциированного гастрита, происходит нарушение клеточного обновления в желудке, что способствует появлению клеток-мишеней для влияния на них канцерогенных веществ, в дальнейшем - к клеточным мутациям. В результате нормальный клеточный эпителий желудка замещается метапластическим, диспластическим и неопластическим.

В результате развития атрофии слизистой оболочки желудка снижается ее противоопухолевая защита, создаются условия для активного воздействия канцерогенов. Бактерии Н. pylori относят к биологическим канцерогенам в отношении рака желудка. Большинство исследователей считают, что Н. pylori - это основной этиологический фактор развития хронического гастрита, который является обязательным звеном в каскаде процессов, приводящих к раку желудка. (Kuipers E.J., 2001, Satoch К., 2000, Di Mario F., 2003). На основании анализа результатов

многоцентровых исследований Международное агентство по изучению рака при ВОЗ еще в 1994 году рекомендовачо считать инфекцию Н. pylori абсолютным канцерогеном для человека.

В группе диализных пациентов, изученных нами, обнаружено 14 больных с морфологическим признаком метаплазия/дисплазия, что составило больше 22% всех биопсий, взятых у этих больных. Причем, 10 случаях выявлена дисплазия. А два из этих десяти, даже с выраженной дисплазией и ростом аденомы папиллярного строения. Согласно проведенному корреляционному анализу показатель метаплазия/дисплазия был тем выраженнее, чем выше был возраст пациентов, чаще пациент жаловался на изжогу и нарушение стула, и больше была обсемененность слизистой при гистологическом исследовании Н. pylori. Таким образом, в группе больных, находящихся на гемодиализе, Н. pylori также проявляет свои канцерогенные свойства, что усугубляется с увеличением возраста пациентов.

В свою очередь, исследование степени инфицированное™ (обсемененности) Н. pylori биопсийного материала в основной группе пациентов, показала довольно большой процент (77,4%) больных, слизистая желудка которых в том или ином количестве заселена этим микроорганизмом, что совпадает с общероссийской статистикой в общей популяции. Из них преобладала слабая степень обсемененности, то есть до 20 микробных тел в поле зрения. Факт превалирования низкой обсемененности у обследуемого контингента подтверждается и другими исследователями (Abu Farsakh N.A., 1996, Jaspersen D. et al., 1995, Райхельсон K.Jl., 1999). При этом, чем больше был длительность заместительной терапии (г=0,34, р<0,01) и выше показатели креатинина и мочевины, тем выше была степень обсемененности. Прямая корреляция между степенью обсемененности и показателями уремии (креатииин и мочевина) (г=0,27, р< 0,05) не согласуется с выводами других ученых о том, что распространению НР-иифекции препятствует избыток мочевины в просвете желудочно-кишечного тракта (Е.С.Рысс, М.Б.Лутошкин, 1997). Однако, выше упомянутые данные, полученные автором, могут свидетельствовать об увеличении контаминации HP в результате воздействия различных факторов вторичной иммуносупрессии, к которым также можно отнести и прогрессирующую, несмотря на проводимый гемодиализ, уремию.

Вероятнее всего, деколонизация HP может быть связана с глубокими атрофическими и диерегенераторными нарушениями, которые встретились в большинстве случаев настоящего исследования, препятствующими проявлению геликобактером адгезивных свойств (Аруин Л.И. и др., 1998).

Установлено, что HP индуцирует локальный иммунный ответ, который сопровождается повышением продукции провоспалительных цитокинов (Кондрашина Э.А., 2002). Те же провоспалительные интерлейкины участвуют во многих патологических процессах при ХПН (Yannick Le Meur et al, 1999, Grazia Malaponte et al, 2002, Roberto Pecoits-Filho et al, 2002, Roberto Pecoits-Filho et al, 2003).

В проведенном нами исследовании ПЦР показала наличие HP в биопсийном материале слизистой желудка диализных пациентов лишь у 43,55% больных, что почти в два раза меньше, чем число случаев обсеменения, обнаруженных в гистологическом материале той же группы обследованных. Вероятнее всего, что этот метод диагностики HP был менее чувствительным, чем гистологический, или в этом сыграло определенную роль преобладание низкой обсемененности в биоптатах. А поэтому в данном случае о распространенности HP необходимо судить, учитывая все используемые методики.

При проведении статистических подсчетов нами установлено, что результаты ПЦР, также как и данные об обсемененности HP слизистой желудка в гистологическом

материале, находились в прямой корреляции с длительностью заместительной терапии (г=0,3б, р=0,004). Но, в отличии от данных гистологического исследования, результаты ПЦР показали значимую обратную связь с такими симптомами диспепсии как дискомфорт в эпигастральной области и тошнота (г=-0,30 и г=-0,21 при р<0,05, соответственно). В том числе стоит отметить обнаруженную обратную связь данных ПЦР с признаками атрофии слизистой желудка, например, таким как степень пролиферации эндотелиоцитов, перицитов и миоцитов сосудистой стенки (г=-0,43, р<0,001). То есть, чем больше в биопсийном материале было изменений атрофического характера, тем меньше было данных за наличие НР в пробах. Что может говорить об активном участии преобладающих в группе риска дегенеративных изменений слизистой в снижении ее контаминации Н.ру1оп, о чем также высказывались и другие исследователи (Аруин Л.И. и др., 1998).

Наше исследование, в том числе, дало возможность обратить внимание на определенную роль таких активных участников воспаления, как интерлейкины, в развитии как почечной недостаточности, так и сопутствующей гастроэнтерологической патологии у пациентов с ХБП-5.

Хронические заболевания органов пищеварения сопровождаются нарушением цитокинового баланса, выраженным в различной степени в зависимости от этиологического фактора, активности, стадии заболевания, а также исследуемого интерлейкина. Царегородцева Т.М. и соавторы (2003) утверждают, что на ранних сроках патологического процесса преобладало повышение содержания ИЛ — 1 и ИЛ — б, а более поздних — ИЛ — 4. В биопсийном материале слизистой желудка, полученном нами от пациентов, находящихся на гемодиализе, преобладала экспрессия

противовоспалительного интерлейкина-10, тогда как сигнал о провоспалительном 1Ь-1 отсутствовал в большинстве случаев.

В целом, исследованные интерлейкины обнаружили прямую связь среди однонаправленных по участию в воспалении цитокинов и обратную - в парах, в которых сравнивались про- и противовоспалительные цитокины. Особенно сильно цитокины взаимодействовали в парах 1Ь-1/11.-2,1Ь-1/1Ь-6 и 1Ь-2/П.-10 {табл. 3).

Таблица 3

Статистически значимые корреляционные связи между исследуемыми интерлейкинами в основной группе пациентов.

Сравниваемая пара признаков Spearman Rank Order Correlations

Количество обследованных, N Spearman R t(N-2) уровень p

П-1 и 11-2 62 0,515451 4,65933 0,000018

1Ь-1 и 1Ь-6 62 0,563434 5,28267 0,000002

1Ь-1 и И-10 62 -0,34243 -2,8231 0,006444

И-2 и 1Ь-10 62 -0,56113 -5,2511 0,000002

В первую очередь, хотелось обратить внимание на такой цитокин , как 1Ь-10, который не только был самый активный в основной группе обследованных, но и наряду с 1Ь-6 достоверно выше экспрессировался по сравнению с группой контроля. Тогда как, в некоторых исследованиях культуры клеточного биоптата слизистой желудка человека с Н.ру1оп-инфекцией показано, что этот цитокин практически не определяется (Ковальчук Л.В. и др., 2003).

IL-10 является продуктом моноцитов, дендритных клеток, макрофагов, тучных клеток и активированных ТЬ2-лимфоцитов. При этом он в первую очередь является мощным противовоспалительным фактором, подавляющим секрецию моноцитами провоспалительных IL-1 и IL-6. Эта обратная взаимосвязь четко прослеживается и статистически доказывается в проведенном автором исследовании в группе диализных пациентов (г=-0,34, р=0,006). Обладая, в том числе, мощным толерогенным действием (Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., 2008), IL-10 при неэффективности воспалительного сценария, когда снижается клиренс микроорганизмов (и в том числе H.pylori), является маркером хронизации воспаления и накопления в пораженной ткани лимфоцитов и плазматических клеток, которые присутствовали в большинстве случаев в изученном автором гистологическом материале. Таким образом, IL-10 способствует ускользанию внеклеточных патогенов, таких как H.pylori, от полноценного иммунного ответа. В то же время, этот цитокин возможно играет определенную роль в развитии анемии, часто сопутствующей хроническому воспалению, препятствуя ее развитию. Что доказывается, как в ранее проведенных опытах на животных (Kuhn R., 1993), так и в настоящем исследовании, где экспрессия IL-10 увеличивалась параллельно с увеличением количества гемоглобина и эритроцитов в крови пациентов (г=0,31, р=0,015 и г=0,45, р-=0,0002, соответственно).

Повышение продукции этого цитокина в условиях хронического воспаления считается прогностически плохим фактором и сочетается с выраженной прогрессией опухолевого роста (Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., 2008, Achyut B.R. et al., 2008, Hellmig S. et al., 2008, Zheng A., Bocangel D., Doneske B. et al., 2007). Автором установлено, что в группе пациентов с ХБП-5 увеличение экспрессии IL-10 влекло за собой повышение степени выраженности такого признака, как метаплазия/дисплазия (г=0,36, р=0,006), описываемого в изученных биоптатах.

У обследованных пациентов с увеличением продолжительности заместительной терапии действие этого цитокина уменьшалось вместе с уменьшением его экспрессии (г=-0,37, р=0,003).

Учитывая высокую информативность используемого метода ПЦР с обратной транскрипцией по отношению к IL-10 и полученный коэффициент риска OR (OR=7,20, при р=0,00), возможно предположить, что использование данных получаемых при исследовании цитокинового статуса, и в том числе предложенным автором способом, поможет точнее составлять прогноз течения сопутствующей гастроэнтерологической патологии в изучаемом контингенте больных.

В основной группе пациентов, изученной нами, IL-6, показав вместе с IL-10 наибольшую активность, более вероятно проявил свою провоспалительную функцию, так как значимо и напрямую был связан с экспрессией IL-1. Повышение концентрации IL-6 отмечается при многих гастроэнтерологических заболеваниях в фазе обострения (Царегородцева Т.М., Серова Т.И., 2003). Установлено, что максимальная секреция эпителиоцитами желудка IL-6 в ответ на стимуляцию присутствующей H.pylori достигается через 12 часов (Ковальчук Л.В. и другие, 2003). При проведении корреляционного анализа в исследуемой группе обнаружено, что этот цитокин активнее (р<0,05) экспрессировался у женщин и у лиц молодого возраста. Кроме того, он был активнее у тех больных, которые чаще жаловались на снижение аппетита, изжогу, отрыжку, тошноту и при более высоком в сыворотке крови уровне альбумина. В группе «без дефекта слизистой», где по данным гистологического исследования преобладали в слизистой гастродуоденальной зоны признаки атрофии, IL-6 был активнее (г=0,35, р=0,045). Тогда как в группе «с дефектом слизистой» его активность значимо

коррелировала с морфологическими проявлениями острой фазы воспаления (i^=-0,80. р=0,000003).

Являясь одним из главных провоспалительных цитокинов, синтезируемых в тканях при развитии хронического воспаления, этот интерлейкин может иметь большое значение в инициации опухолевого роста (Кетлинский СЛ., Симбирцев А.С., 2008), так как доказано, что большинство опухолевых клеток экспрессируют рецепторы и для IL-6. И в изученной группе пациентов, находящихся на гемодиализе, экспрессия этого цитокина изменялась параллельно с таким морфологическим признаком, как метаплазия/дисплазия. Причем, если в общей группе он уменьшался с повышением степени выраженности метаплазии (г=-0,18), то в группе с преобладанием эрозивно-язвенных изменений он наоборот увеличивался (г=0,41).

В доступной литературе довольно часто говорится о IL-6, как об основном медиаторе острой фазы воспаления у пациентов с терминальной ХПН и независимом предикторе исхода заболевания (Pecoits-Filho R. et al., 2002 и 2003). Однако, в нашей группе пациентов, этот интерлейкин не показал значимой связи ни с одним из признаков, характеризующих развитие почечной недостаточности. В то же время, в подтверждение ранее проведенных исследований (Neves P.L. et al., 2007), он активно и в основном обратно взаимодействовал с такими показателями анемического синдрома, как количество гемоглобина и эритроцитов (г=-0,42, р=0,007 и г=-0,36, р=0,019 соотвественно).

Обращая внимание на отмеченную другими исследователями негативную роль повышения этого цитокина в прогрессии почечной недостаточности у пациентов с ХБП-5 и выживаемости (Pecoits-Filho R. et al., 2002 и 2003, Neves P.L. et al., 2007) и обнаруженную автором связь IL-6 с сопутствующей гастроэнтерологической патологией, представляется возможным учитывать этот цитокин при составлении прогноза течения патологии желудка больных с терминальной ХПН.

Один из главных медиаторов воспаления - IL-1 - является индуцибельным белком, синтез которого начинается в ответ на действие целого ряда биологически активных веществ, главным их которых являются компоненты клеточных стенок бактерий и в том числе H.pylori: липополисахариды и пептидогликаны (Кондрашина Э.А. и др., 2002, Ковальчук JI.B. и др., 2003, Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., 2008). Он повышает хемотаксис, фагоцитоз, гемопоэз, проницаемость сосудистой стенки, цитотоксическую и бактерицидную активность, оказывает пирогенный эффект и др. (Царегородцева Т.М., Серова Т.И., 2003). Однако, в обследованной группе диализных пациентов IL-1 показал наименьшую активность. И этот факт вполне объясним.

С одной стороны, у этих больных может быть сформирован за долгие годы почечной недостаточности и преобладания в слизистой желудка преимущественно атрофических изменений вторичный иммунодефицит, который также может усугубляться с возрастом. И в основной группе мы наблюдали уменьшение экспрессии цитокина с увеличением возраста обследованных (г=-0,19, р=0,03), а в группе «с дефектом слизистой» - при увеличении стажа ХПН (г=-0,54, р=0,008). В том числе наличие у диализных пациентов обратной зависимости между морфологическими признаками атрофии (гиалиноз и стеноз сосудов слизистой) и выраженностью экспрессии IL-l(r=-0,32, р=0,016 и г=-0,30, р=0,03, соответственно) говорит об уменьшении регенераторного потенциала эндотелия слизистой оболочки желудка, замедление созревания фибробластов и грануляционной ткани и затяжном течении эрозивно-язвенных поражений (Царегородцева Т.М., Серова Т.И., 2003).

С другой, согласно мнению ряда исследователей (Вигасгупзка М. с( а!.. 2005, \Vetmorc J.B. е( а!.. 2005 и 2006), уменьшение его активности возможно ассоциируется с замедлением прогрессии как почечной недостаточности, так и ряда изменений сиязанных с ней (Магиуата У. е1 а!., 2005). При этом важную роль играет адекватность подобранного гемодиализа, о чем может говорить, например, то, что с увеличением длительности программного диализа в группе «без дефекта слизистой» экспрессия 1Ь-1 увеличивалась (г=0,36, р=0,04).

Таким образом, данные, получаемые при определении экспрессии 1Ц, могут дать определенную прогностическую информацию о течении патологии желудка у пациентов с ХБП-5. В заключение о неблагоприятном прогнозе может также внести свой вклад и уменьшение содержания 1Ь-1, которое, по выводам ряда авторов, коррелирует с наличием желудочной метаплазией (Кондрашина Э.А. и др., 2002). Осложнять диагностику может лишь увеличение частоты безболевого течения гастроэнтерологической патологии с уменьшением активности этого цитокина, что было обнаружено в настоящем исследовании (г=0,27, р=0,037).

Последний интерлейкин, который был изучен нами, 11,-2, является продуктом индуцированных Т-хелперов 1-го типа. В исследуемой группе пациентов этот лимфокин был особо активен у больных с преобладанием эрозивно-язвенных изменений слизистой (г=0.53, р=0,004), что соответствует подобным же результатам в популяции без почечной патологии, опубликованным ранее (Андерсен Л. и соавт., 1999, Коломоец А.Н. и соавт., 2002, Кондрашина Э.А. и соавт., 2002). При этом 1Ь-2 экспрессировался сильнее в биоптатах с положительным ответом ПЦР на Н.ру1оп (г=0,58, р=0,004) и у диализных больных с большой длительностью заместительной терапии (р=0,47, р=0,024). Однако, чем больше при гистологическом исследовании в биопсийном материале преобладали признаки атрофии, тем меньше была его активность (г=-0,36, р=0,03). По результатам проведенного нами исследования, возможно сделать вывод о том, что, так как это лимфокин является своеобразным индикатором напряженности иммунного ответа и противоопухолевой защиты, то у пациентов с преимущественно атрофическими изменениями слизистой желудка эти функции организма снижаются параллельно с уменьшением экспрессии этого цитокина. Следовательно, в совокупности с данными о других интерлейкинах может вполне использоваться в качестве предиктора того или иного варианта течения гастроэнтерологической патологии у пациентов с ХБП-5.

ВЫВОДЫ

1. Безболевая (атипичная) форма течения поражения слизистой желудка, усложняющая диагностику патологии гастродуоденальной зоны, встречается среди пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на диализе, почти в 13 % случаев. С увеличением длительности заместительной терапии и экспрессии в биопсийном материале 1Ь-1 жалобы на боли в эпигастрии возобновляются.

2. Среди диспепсических симптомов, патогномоничных для поражения слизистой желудка, в изученной группе больных чаще встречаются гастритические жалобы: чувство дискомфорта в эпигастрии (69,4 % пациентов), жалобы на тошноту и снижение аппетита (66,1 % и 54,8 % соответственно).

3. У больных с 5 стадией хронической болезни почек в слизистой желудка преобладают изменения атрофического характера (82,26 % биопсий), которые в ряде случаев (около 23 % биопсий) приводят к развитию тонкокишечной метаплазии и дисплазии, особенно у пациентов старшего возраста, с длительным воздействие

уремических факторов, стойкой контаминацией Helicobacter pylori, анемией, гипоальбуминемией и гипернатриемией.

4. Изменения слизистой гастродуоденальной зоны у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности часто (27,42 % случаев) сочетаются с рефлюкс-эзофагитом, что необходимо учитывать при выборе тактики ведения этой группы больных.

5. С увеличением длительности заместительной терапии (г=0,34, р<0,01) и прогрессией почечной недостаточности у пациентов с диализной стадией хронической болезни почек растет степень обсемененности Helicobacter pylori и выраженность воспалительных изменений слизистой желудка (г=0,34, р=0,008).

6. Уменьшение экспрессии цитокинов (р<0,05) с провоспалительной (IL-1, IL-2 и IL-6) активностью и увеличение - с противовоспалительной (IL-10), обнаруженных при исследовании гистологического материала, свидетельствуют о хронизации воспалительного процесса и повышении риска развития метаплазии и дисплазии при пораженнии слизистой оболочки желудка пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для прогнозирования течения уремической гастропатии у больных, получающих диализную терапию, важно учитывать особенности предъявляемых пациентами гастритических жалоб, данных морфологического и иммунопатологического исследований биптатов слизистой желудка, полученных при проведении фиброэзофагогастродуоденоскопии.

2. В диагностике поражений гастродуоденальной зоны у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, в качестве иммунологического метода предлагается использование определения экспрессии цитокинов (IL-1, IL-2, IL-6, IL-10) в слизистой желудка с помощью ПЦР с обратной транскрипцией, являющегося достаточно информативным, с точки зрения остроты процесса и прогноза развития мета- и диспластических явлений.

3. Выбирая тактику ведения пациентов, находящимся в 5 стадии хронической болезни почек и получающих гемодиализ, • при поражении слизистой желудка необходимо учитывать высокую частоту сочетания его с патологией пищевода и низкой обсемененностью Helicobacter pylori.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Матюшечкин Е. В. Особенности цитокинового статуса при заболеваниях гастродуоденальной зоны / Кирилюк Д.В., Шишкин А.Н., Серебряная Н.Б., Матюшечкин Е.В., Лындина М.Л. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга: Материалы 7-го Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург - Гастро-2005» - СПб., 2005.-№ 1-2-С. М59.

2. Матюшечкин Е. В. Воспалительные заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных с патологией почек / Кирилюк Д.В., Матюшечкин Е.В., Лындина М.Л. // Нефрология в XXI веке: Материалы научно-практической конференции, посвященной 10-летию медицинского факультета СПбГУ, 27 октября 2005 г., СПб. - СПб., 2005. - С.7-8.

3. Матюшечкин Е. В. Активность воспаления в слизистой оболочке желудка у больных с метаболическими нарушениями / Кирилюк Д.В., Асанина Л.М., Бутлицкий

Д А., Матюшечкин Е.В., Серебряная Н.Б., Шишкин А.Н.// Медицинская иммунология: Материалы X Всероссийского Форума с международным участием им.акад.В.И.Иоффе " Дни иммунологии в Санкт-Петербурге", 29 мая -1 июня 2006 г., СПб. - СПб., 2006. -март-июнь, Т 8, № 2-3. - С.269-270.

4. Матюшечкин Е. В. Особенности клинических проявлений и изменений в слизистой желудка при поражении гастродуоденальной зоны у больных с пятой стадией хронической болезни почек / Матюшечкин Е.В., Шишкин А.Н., Кирилюк Д.В., Тимоховская Г.Ю.// Внутренние болезни - интегральная дисциплина современной медицины: Материалы научно-практической конференции, посвященной 10-летию кафедры терапии медицинского факультета СПбГУ, 26 января 2007 г., СПб. - СПб., 2007.-С.51-52.

5. Матюшечкин Е. В. Эндоскопические и морфологические изменения гастродуоденальной зоны у больных с диализной стадией хронической болезни почек / Матюшечкин Е.В., Шишкин А.Н., Кирилюк Д.В., Тимоховская Г.Ю.// Тезисы VII съезда Научного общества гастроэнтерологов России, посвященного 40-летию Всесоюзного НИИ гастроэнтерологии — Центрального НИИ гастроэнтерологии, Москва, 20-23 марта

2007 г. - М.: «Анахарсис», 2007. - С.400 .

6. Матюшечкин Е. В. Цитокиновый статус и клинико-морфологические особенности гастродуоденальной зоны у больных, получающих заместительную почечную терапию / Матюшечкин Е.В., Шишкин А.Н., Серебряная Н.Б, Карев В.Е, Тимоховская Г.Ю.// Нефрология. - 2007. - Т. 11, N.4. - С.64-68.

7. Матюшечкин Е. В. Клинические и морфологические изменения при сочетанном поражении желудка и слизистой пищевода у больных с диализной стадией хронической болезни почек / Матюшечкин Е.В., Шишкин А.Н., Тимоховская Г.Ю., Карев В.Е, // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга: Материалы 10-го Юбилейного СлавяноБалтийского научно-медицинского форума «Санкт-Петербург - Гастро-2008» , 14-16 мая

2008 г., СПб. - СПб., 2008. - № 2 - 3 - С. М74 .

8. Е. Matyushechkin, Helicobacter pylori infection and morphologic features of stomach mucous lesions in end-stage renal disease / A. Shishkin, A. Gulyaev, E. Matyushechkin // Abstracts of XLV ERA-EDTA Congress - 2008. - Stockholm. - SP 426 .

Подписано в печать 13.11.200S г. Формат 60 * 84 1/16. Объем 2 п.л.

Тираж 100 экз. Заказ № 13/11

Отпечатано в издательстве «Геликон Плюс» 199053, Санкт-Петербург, В.0.1-ая линия, д. 28 Тел.: (812) 327-46-13,328-20-40

Актуальность темы.

Патология почек занимает значительное место в ряду хронических страданий современного человека. В своих успехах нефрология продвинулась далеко вперед после освоения таких активных методов диагностики и лечения, как пункционная биопсия почки, гормональная, терапия, гемодиализ, трансплантация почек. Это позволило вернуть не только к жизни, но и к труду тяжелых больных. Однако качество жизни пациентов нередко страдает не только от самих заболеваний почек, но и от обусловленных ими патологических изменений других органов и систем, в частности, желудка. Ряд авторов (Akmal М. et al., 1994) отмечали высокую распространенность скрытых желудочно-кишечных кровотечений при отсутствии клинических проявлений гастродуоденальной патологии у больных с недостаточностью почек при проведении заместительной терапии. В связи с чем, остается актуальной ранняя и своевременная диагностика гастроэнтерологической патологии у пациентов с почечной недостаточностью.

Хроническая болезнь почек (ХБП) в развернутой стадии хронической почечной недостаточности (ХПН), независимо от причинных факторов, характеризуется уремическим поражением различных органов и тканей. В литературе достаточно хорошо описаны морфологические и функциональные изменения органов и систем при ХПН (Лутошкин М.Б., 1986, Карпов К.П., 1991, Рысс Е.С. и др. 1993, Райхельсон К.Л., 1999, Abu-Farsakh N.A. et al., 1996, Nardone G. et al., 2005; Alicia E.Cano, 2007). Вместе с тем, большая часть работ, посвященных изучению состояний желудочно-кишечного тракта (в том числе гастродуоденальная его зона) в условиях азотемии, были выполнены 10-30 лет назад. А новых работ, посвященных этой теме, чрезвычайно мало. Все больше пациентов получают диализную терапию в течение многих лет. Увеличилась продолжительность жизни больных с ХПН. Появилась необходимость изучения этой проблемы с включением в исследование группы пациентов с ХПН, находящихся на той или иной заместительной терапии и в том числе на гемодиализе.

В доступной литературе не удалось обнаружить достаточно полных данных о связи выраженности и характера поражения желудка со стадией хронической болезни почек, длительностью почечной недостаточности и активностью проводимой заместительной терапии. А это могло бы в дальнейшем помочь в разработке возможных критериев прогноза течения гастроэнтерологической патологии у пациентов с хронической болезнью почек.

Представляется также актуальным изучение патогенетической значимости Helicobacter pylori, наличия местной иммуносупрессии как фактора, влияющего на хеликобактерную инфекцию и замедляющего репаративные процессы (Ивашкин В.Т. и др., 1997, Аруин Л.И. и др. 1998, Барановский А.Ю. и др., 2001, Кондрашпна Э.А., 2002, Grabtree J., 1996, Grabam D., Go M., 1993, Kandulski A. et al., 2008, Sari R. et al., 2000).

Последнее время пристальное внимание ряда ученых уделяется изменению цитокинового статуса при различных патологиях (Барановский А.Ю. и др., 2001. Голофеевский В. Ю. и др., 2006, Маянский А.Н., 2003, Шаимова В.А., 2005, Gotsman I. et al., 2008, Skotnicka В., Hassmann E., 2008, Maruyama Y., et al., 2005, Myers J.S, 2008 Neves P.L., Morgado E., et al., 2007, Oto J. et al., 2008). Результаты исследования этой проблемы у пациентов с почечной недостаточностью могут дать возможность более широкому применению в клинической практике иммунологических методов диагностики различной гастроэнтерологической патологии. А в совокупности с клиническими, анамнестическими, эндоскопическими и другими лабораторными показателями, возможно, поможет оценить состояние выбранной категории пациентов и течение у них почечной недостаточности на фоне различных форм проводимой терапии.

Цель работы.

Установить взаимосвязь между субъективными. клиническими, морфологическими, иммунологическими и другими лабораторными данными при уремическом поражении слизистой гастродуоденальной зоны для выбора тактики ведения и составления прогноза течения патологии желудка у пациентов с почечной недостаточностью.

Задачи исследования.

1. Изучить характерные особенности диспепсических явлений и болевого абдоминального синдрома при поражении гасродуоденальной зоны у пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе.

2. Оценить выраженность и распространенность морфологических изменений в слизистой оболочке желудка в зависимости от возраста, длительности ХПН и заместительной терапии и связь их с другими лабораторными и инструментальными даниыми.

3. Исследовать эндоскопические и морфологические особенности поражения слизистой верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных с терминальной стадией хронической болезни почек.

4. Определить роль Helicobacter pylori в патологии слизистой желудка у пациентов, находящихся на гемодиализе.

5. Изучить местный цитокиновый статус слизистой оболочки желудка в изучаемой группе пациентов.

Научная новизна.

Впервые использован комплексный подход к изучению поражения слизистой гастродуоденальной зоны при хронической почечной недостаточности на фоне проводимой заместительной терапии с использованием, наряду с традиционными методами диагностики, данных цитокинового статуса. Уточнено значение Helicobacter pylori в появлении и развитии патологии слизистой желудка у диализных пациентов. Изучена роль пнтерлейкинов в развитии различных изменений слизистой желудка у больных с терминальной почечной недостаточностью.

Практическая значимость работы.

Полученные результаты позволяют оптимизировать подходы к ведению пациентов с заболеваниями желудка, развившимися на фоне ХПН, рекомендовать использование цитокинового статуса у пациентов с почечной недостаточностью в качестве одного из методов диагностики гастроэнтерологической патологии в данной группе пациентов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Диагностика заболеваний желудка у диализных пациентов должна носить комплексный характер. Наиболее информативным является сочетание нескольких методов лабораторной и инструментальной диагностики, включая иммунногистологическое исследование биоптата.

2. Изучение цитокинового статуса слизистой желудка при ее поражении у пациентов с терминальной ХПН, находящихся на гемодиализе, позволяет определить характер изменений и степень их выраженности.

3. У пациентов с ХБП-5 среди поражений слизистой желудка преобладают изменения атрофического характера, что должно учитываться как при подборе адекватной терапии, так и прогнозе развития патологии желудка.

Личный вклад автора.

Автором проведено обследование 82 пациентов. Участвовал в планировании и организации научной работы, сборе и статистической обработке клинико-лабораторных данных, данных инструментальных методов исследований.

Апробация и публикация результатов исследования.

Результаты исследования апробированы и внедрены в практическую деятельность отделения диализных методов лечения СПб ГУЗ Городская больница № 31 (СПб., пр. Динамо, 3); используются в научной и лечебной работе кафедры терапии Медицинского Центра ФГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет»; представлялись на 7-ом Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2005»; научной конференции молодых исследователей (СПб., 27 октября 2005 г.); X Всероссийском Форуме с международным участием им.акад.В.И.Иоффе " Дни иммунологии в Санкт-Петербурге" (СПб., 29 мая -1 июня 2006 г.); научно-практической конференции, посвященной 10-летию кафедры терапии медицинского факультета СПбГУ (СПб., 26 января 2007 г.); 7-ом съезде Научного общества гастроэнтерологов России (М., 20-23 марта 2007 г.); на XLV конгрессе ERA-EDTA (Стокгольм, май 2008 г.). По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, главы описания материалов и методов работы, собственных результатов, обсуждения результатов работы, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 2 диаграммами, 6 рисунками, 18 таблицами. Список литературы содержит 164 источника, из них — 76 отечественный и 88 зарубежных. Основной текст диссертации изложен на 137 страницах.

выводы.

Безболевая (атипичная) форма течения поражения слизистой желудка, усложняющая диагностику патологии гастродуоденальной зоны, встречается среди пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на диализе, почти в 13 % случаев. С увеличением длительности заместительной терапии и экспрессии в биопсийном материале IL-1 жалобы на боли в эпигастрии возобновляются.

Среди диспепсических симптомов, патогномоничных для поражения слизистой желудка, в изученной группе больных чаще встречаются гастритические жалобы: чувство дискомфорта в эпигастрии (69,4 % пациентов), жалобы на тошноту и снижение аппетита (66,1 % и 54,8 % соответственно).

У больных с 5 стадией хронической болезни почек в слизистой желудка преобладают изменения атрофического характера (82,26 % биопсий), которые в ряде случаев (около 23 % биопсий) приводят к развитию тонкокишечной метаплазии и дисплазии, особенно у пациентов старшего возраста, с длительным воздействие уремических факторов, стойкой контаминацией Helicobacter pylori, анемией, гипоальбуминемией и гипернатриемией. Изменения слизистой гастродуоденальной зоны у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности часто (27,42 % случаев) сочетаются с рефлюкс-эзофагитом, что необходимо учитывать при выборе тактики ведения этой группы больных.

5. С увеличением длительности заместительной терапии (1^0,34, р<0,01) и прогрессией почечной недостаточности у пациентов с диализной стадией хронической болезни почек растет степень обсемененности Helicobacter pylori и выраженность воспалительных изменений слизистой желудка (г=0,34, р=0,008).

6. Уменьшение экспрессии цитокинов (р<0,05) с провоспалительной (IL-1, IL-2 и IL-6) активностью и увеличение — с противовоспалительной (IL-10), обнаруженных при исследовании гистологического материала, свидетельствуют о хронизации воспалительного процесса и повышении риска развития метаплазии и дисплазии при пораженнии слизистой оболочки желудка пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Для прогнозирования течения уремической гастропатии у больных, получающих диализную терапию, важно учитывать особенности предъявляемых пациентами гастритических жалоб, данных морфологического и иммуногистологического исследований биптатов слизистой желудка, полученных при проведении фиброэзофагогастродуоденоскопии.

В диагностике поражений гастродуоденальной зоны у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, в качестве иммунологического метода предлагается использование определения экспрессии цитокинов (IL-1, IL-2, IL-6, IL-10) в слизистой желудка с помощью ПЦР с обратной транскрипцией, являющегося достаточно информативным, с точки зрения остроты процесса и прогноза развития мета- и диспластических явлений. Выбирая тактику ведения пациентов, находящимся в 5 стадии хронической болезни почек и получающих гемодиализ, при поражении слизистой желудка необходимо учитывать высокую частоту сочетания его с патологией пищевода и низкой обсемененностью Helicobacter pylori.