Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Клинические, иммунологические иммуногенетические аспекты сахарного диабета 2 типа

На правах рукописи УДК 616.379-008.64:575

Р Г 5 ОД

ТАКЛАС НАЗИР МУСТАФА ~ ) 1593

КЛИНИЧЕСКИЕ, ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ И ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА

(14.00.03. - эндокринология)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1999 г.

- г -

Работа выполнена на кафедре эндокринологии Московской Медицинской Академии им. И. М. Сеченова.

Научные руководители: академик РАМН, профессор И. И. Дедов

доктор медицинских наук.профессор Л.П.Алексеев

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор А. А.Ярилин

доктор медицинских наук.профессор М.Б.Анциферов

Ведущая организация - Московский областной научно-

исследовательский клинический институт им. М. Ф.Владимирского

Защита состоится "_"_1999 г. в_часов на заседании диссертационного совета Д 074.05.11 в Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова по адресу:_

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова.

Автореферат разослан "_"_1999 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

д.м.н.. профессор О.Н. Чиченков

рЧ15". цо-г г , с

1 !

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Сахарный диабет 2 типа (СД2) или инсулиннезависимый сахарный диабет представляет собой гетерогенную группу заболеваний с различной этиологией и патогенезом. СД2 может развиваться в результате генетических дефектов инсулина, рецепторов к инсулину, глюкокиназы, рецепторов к глвкагону или митохондрий, однако этиология и патогенез большинства случаев СД2 до сих пор остаются недостаточно понятными ( Дедов И.И., 1999, Бала-болкин М.И.,1998). В частности СД с манифестацией в зрелом возрасте традиционно классифицируется как СД2, хотя в ряде случаев нередко бывает трудно дифференцировать СД2 от инсулин-зависимого сахарного диабета или СД1. Эпидемиологические исследования последних лет показали, что СД1 может развиваться в любом возрасте. Среди всех случаев СД1 .приблизительно 40% развивается в возрасте до 15 лет, 30% между 15 и 34 годами и 30% после 35-летнего возраста (Тиот! Т.,1993). Таким образом, риск развития СД1 в зрелом возрасте намного выше, чем принято было считать раньше. Среди всех больных с начальным диагнозом СД2 3-5% ежегодно переводятся на постоянную инсулинотерапию. Причиной этого в большинстве случаев является не абсолютная, а относительная недостаточность инсулина, возникающая в результате неспособности бета-клеток поддерживать состояние компенсаторной гиперинсулинемии. Однако, у ряда больных СД2 развивается абсолютная недостаточность инсулина, причём в достаточно короткий срок (в среднем в течение 1-3 лет от начала заболева-

ния). Значительная часть этих больных может быть отнесена по классификации ВОЗ к подгруппе СД2 у лиц без ожирения и имеет особенности, отличающие их от больных СД2 с ожирением. Заболевание обычно манифестирует в среднем возрасте (35-45 лет), на-.чало его постепенное, однако, симптомы СД (жажда, полиурия и т.д.) выражены в значительной степени. Больные, как правило, имеют нормальную массу тела. Назначение им диеты и пероральных сахароснижающих средств позволяет добиться компенсации только на начальном этапе. В последующем эта терапия становится недостаточной, а многим из этих больных ставится диагноз первичной резистентности к пероральным сахароснижающим препаратам (ПССП). Больные неуклонно теряют вес, на фоне стресса, инфекции и т. п. у них нередко развивается кетоацидоз и через 1-3 года они переводятся на постоянную инсулинотерапию. Рядом авторов был предложен термин "тип 1.5" или "тип 3" для обозначения этого варианта СД, исходя из клинической картины, промежуточной между 1 и 2 типом СД, однако, в последние годы более пристальное изучение этих больных позволило выявить у них им-муногенетические и иммунологические маркеры, свойственные СД1 (связь с определенными антигенами системы гистосовместимости, наличие аутоантител к островковым клеткам, инсулину, глутамат-декарбоксилазе), что обусловило появление нового термина - латентный аутоиммунный диабет взрослых (latent autoimmune diabetes In adults - LADA) (Zlmmet P.,1994,1996). Первые сообщения о LADA стали появляться в литературе с начала 90-х'годов из промышленно развитых стран мира, и в настоящее время эта проблема интенсивно исследуется во всем мире.

Цель и задачи исследования. Исследование посвящено изучению особенностей течения сахарного диабета 2-ого типа.

Цель настоящей работы заключалась в изучении клинических, иммунологических и иммуногенетических особенностей острой формы СД2 с развитием инсулинзависимости.

В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи:

1. Изучить особенности клинического течения сахарного диабета у пациентов с первичным диагнозом СД2 при ускоренном развитии инсулинзависимости.

2. Исследовать остаточную секрецию инсулина в данной группе больных.

3. Изучить особенности генов главного комплекса гистосов-местимости HLA II класса у этих пациентов и вероятность аутоиммунного процесса в островковых клетках поджелудочной келезы.

4. Разработать основы рациональной терапии данного контингента больных.

Научная новизна. Впервые на обширном клиническом материале оценена распространенность медленно прогрессирующего аутоиммунного диабета взрослых (LADA) среди больных города Москва с изначально поставленным диагнозом СД2, которая составила 11,8% и дана развёрнутая клиническая, иммунологическая и имму-ногенетическая характеристика этого варианта сахарного диабета. Выявлено снижение остаточной секреции инсулина у этой группы больных сахарным диабетом.

Впервые для больных СД2 с учётом клинического варианта течения заболевания определены иммунологические и генетические маркеры инсулинзависимости. Для больных LADA показано наличие аутоиммунных маркеров, характерных для СД1 - аутоантител к цитоплазматическим структурам островковых клеток (ICA) и аутоантител к инсулину (IAA), обнарукена ассоциация LADA с гене-

тическими маркерами СД1: HLA-DRB1*03, DRB1*04; HLA-DQB1*0201, HLA-DQB1*0302. HLA-DQA1*0301.

Впервые на основе клинических, иммунологических и иммуно-генетических критериев предложен комплексный подход для дифференциальной диагностики между СД2 и LADA.

Практическая ценность. СД1 в силу своей распространенности, частоты и тяжести осложнений является серьёзной медико-социальной проблемой как в России, так и за рубежом. Клиническому дебюту СД1 предшествует необратимая деструкция бета-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. В связи с этим после установления клинического диагноза СД1 необходима заместительная терапия инсулином в течение всей жизни пациентов. Установление ключевой роли аутоиммунных процессов деструкции бета-клеток в патогенезе LADA позволяет рассматривать проблемы его ранней диагностики и лечения как сахарного диабета 1-ого типа. Разработаны принципы предсказания быстрого развития абсолютной инсулиновой недостаточности у больных с изначально установленным диагнозом СД2, для компенсации которой требуется заместительная инсулинотерапия.

Внедрение в практику.

Основные положения и практические рекомендации внедрены в практику ММА им. М.И.Сеченова и в Эндокринологическом научном центре РАМН. В клинической практике полученные результаты нашли применение при лечении больных СД2, а также для иммунологи-' ческого, иммуногенетического и биохимического прогнозирования развития инсулинзависимости у больных с начальным диагнозом СД2.

Апробация работы. Основные результаты диссертационного исследования изложены и обсуждены на учёном совете ГНЦ "Инсти-

тут иммунологии" Минздрава РФ 11 марта 1999 года. Апробация диссертации проведена на конференции кафедры эндокринологии ММА им. И.М.Сеченова 27 апреля 1999 года.

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 5 печатных работах, изданных в России и за рубежом.

Структура и объем 'диссертации. Диссертация состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследований, результатов собственных исследований и их обсуждения, практических рекомендаций и выводов, указателя литературы. Текст изложен на 104 страницах, включает 5 рисунков и 13 таблиц. Библиография содержит 183 источника.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основную группу наблюдения составили больные сахарным диабетом 2 типа в возрасте старше 28 лет.

Всего обследовано 493 больных, поступивших в-клинику диа-бетологии ММА им. И. М. Сеченова с направляющим диагнозом СД2 и проведён ретроспективный анализ 156 больных СД1, проходивших лечение в Эндокринологическом научном центре РАМН с 1994 по 1998 годы. Группу сравнения в генетических исследованиях (100 человек) составляла случайная выборка здоровых доноров города Москва.

Группа больных с направляющим диагнозом СД2 (всего 493 больных) была разделена на две:

- больные СД2 (435 пациентов),

- больные LADA (58 пациентов).

Средний возраст больных СД2 в момент взятия на учет 54,3+14,1. Средняя длительность заболевания от момента уста-

новления диагноза до взятия на учёт - 9,7+3,4 года. Из них женщин 307, мужчин 186.

Средний возраст больных LADA в момент взятия на учёт 43, 7+3,5 года. Средняя длительность заболевания от момента установления диагноза до взятия на учёт 4,8+2,2 года. Из них женщин 24, мужчин 34.

Средний возраст больных СД1 составлял 28,9+9,2 года, средняя длительность заболевания ' от момента установления диагноза до взятия на учет 5,4+3,2 года. Из них женщин 72, мужчин - 84.

Больны СД2 проводилась терапия производными сульфонилмо-чевины (ПСМ), диетой, препаратами человеческого инсулина фирмы Novo-Nordlsk (Дания). Показания к инсулинотерапии будут подробно изложены нике. Больным СД1 проводилась заместительная инсулинотерапия препаратами человеческого инсулина фирмы Novo-Nordisk (Дания).

Больным сахарным диабетом проводились общеклинические и специальные метода исследований.

Специальные методы исследования включали в себя определение уровня С-пептида (базального и стимулированного глюкозой), определение аутоантител к островковым клеткам поджелудочной железы (ICA) и аутоантител к инсулину (IAA), HLA-DRB1- , HLA-DQB1- , HLA-DQA1- генотипирование.

Для определения анти-островковых и анти-инсулиновых аутоантител были использованы коммерческие наборы фирмы"В1отег1са" под торговой маркой "Isletest".

HLA-DRB1- , HLA-DQB1- , HLA-DÛA1- генотипирование проводили методом мультипраймерного SSP-генотипирования. Были использованы наборы праймеров для HLA-DRB1-, HLA-DÜB1-,

HLA-DQA1- фирмы ЗАО "НПФ ДНК- Технология" (Москва.Россия). Амплификацию проводили на термоциклере "МС2" той же фирмы. При этом уровень определения специфичностей был ограничен определением HLA-DRB1*03 и HLA-DRB1*04, но с установлением гомо- или гетерозиготного состояния данных специфичностей; а также HLA-DQB1*0201, HLA-DQB1*0302 И HLA-DQA1*0301.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ.

Сравнительная характеристика больных СД2. СД1 и LADA.

Общая характеристика пациентов СД2 и LADA до назначения инсулинотерапии представлена в таблице 1. В этой же таблице представленны аналогичные показатели больных СД1. У 435 наблюдаемых больных диагноз сахарного диабета 2 типа не вызывал сомнений и подтверждался наличием следующих признаков. Так, у всех больных заболевание манифестировало в зрелом возрасте на фоне избыточной массы тела или ожирения. Повышенный индекс отношения окружности талии к окружности бедер свидетельствовал о наличии висцерального жира и инсулинорезистентности. У подавляющего большинства больных анамнез был отягощен по сахарному диабету 2 типа. Уровень базальной и стимулированной секреции С- пептида, а, следовательно, и инсулина, был в норме или выше нормы. В связи с этим, несмотря на отсутствие компенсации сахарного диабета, у подавляющего числа больных СД2 в момент взятия на учет не наблюдалось кетоацидоза. Анализ степени компенсации сахарного диабета у наблюдаемых больных СД2 в соответствии с критериями European NIDDM Policy Group (1993) показал, что подавляющее большинство пациентов хронически пребывали в состоянии декомпенсации (325 чел - 74,7%), незначительное число больных - в состоянии субкомпенсации (86 чел. - 19,8%) и

Таблица 1.

Сравнительная характеристика больных LADA, СД2, СД1.

Оцениваемые параметры Результат определения

LADA СД2 СД1

Общее количество больных: мужчин женщин 58 34 (59%) 24 (41%) 435 152 (35%) 283 (65%) 156 84 (54%) 72 (46%)

Возраст больных в момент взятия на учет (лет) 43, 7+3, 5 54, 3+14,1 28,9+9, 2

Длительность заболевания (лет) 4, 8+2,02 9,7+3,4 5,4+3. 2

Вес (кг) -Мужчины -Женщины 79, 6+10,5 62, 3±6. 6 94,7+11,3 82,6+10,9 75,7+10,3 52,6+8, 9

Индекс -Мужчины массы тела -Женщины 28, 4+2, 2 27,8+1,8 30,6+1,2 31, 5+3, 5 25,6+1,8 26,5+1.9

Индекс окружности -Мужчины талия/бедра -Женщины 0,84+0,04 0.81+0. 03 1,1+0,05 0, 92+0, 04 0,85+0,02 0,82+0, 01

Изменение веса к моменту манифестации СД (кг) -5, 6+3, 5 +10,62+8,2 -7,8+2,5

Гликемия в момент установления диагноза (ммоль\л) 13, 7+1, 7 10, 5+2, 7 13,9+2, 4

Ацетонурия (%) 55,6% 8,7% 63%

НЬА1с (55) 11, 47+1,4 9,47+2,02 8,6+1,5

С-пептид (базальный) нмоль/л 0, 32+0,1 1, 26+0,1 0,26+0,1

С-пептид (стимулированный) нмоль/л 0,45+0,1 2,37+0,2 0,28+0,1

Анамнез: СД1 СД2 не знают 26% 13% 61% 3% 54% 43% 21% 8% 71%

- и -

единичные - в состоянии компенсации (24 чел. - 5.5%) (рисунок 1). У подавляющего большинства пациентов наличие сахарного диабета 2 типа было выявлено абсолютно случайно при диспансеризации, обследовании по поводу сопутствующих заболеваний или при госпитализации в стационар в связи с какой-либо острой ситуацией ( острый инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, гипертония и др.). Биохимические изменения были типичны для больных СД2 ( таблица 2). Имели место дислипи-демия (гипертриглицеридемия, снижение содержания холестерина липопротеидов высокой плотности, повышение холестерина липоп-ротеидов низкой плотности, нарушение свертывающей системы крови (снижение фибринолитической активности).

Рис.1. Анализ степени компенсации сахарного диабета у наблюдаемых больных СД2.

5.58/.

Эцшшодия

ШСУШЖНМЦИЯ

□хшнсяцня

Таблица 2.

Биохимические показатели плазмы крови больных СД2.

Параметры Результат определения (П=127) Норма

Холестерол ммоль/л (общий) 5,8+0,23 3,9-7,2

Триглицериды ммоль/л 2,2+0,3 < 1.9

ХС-ЛНП ммоль/л 3,35+0,1 < 4,68

хс-лонп ммоль/л 0, 8+0, 3 < 1

ХС-ЛВП ммоль/л ' 0. 9+0, 05 > 1

Протромбиновый индекс 100,8+1,6 100

Фибринолиз 5,5+0, 2 3-5

Среди пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа, уже к моменту- выявления заболевания высокое распространение имели атеросклероз, артериальная гипертензия, жировая дистрофия печени и диабетическая полинейропатия, указывающая на тот факт, что больные СД2 длительное время находились в декомпенсирован-ном состоянии (таблица 3).

58 больным (11,8% от общего количества больных с направляющим диагнозом СД2) в процессе обследования и трёхлетнего наблюдения в клинике диагноз СД2 был снят и поставлен диагноз СД1. Основной причиной обследования этой группы больных на предмет наличия у них LADA явилось отсутствие компенсации состояния углеводного обмена на фоне приёма ПСМ, тенденция к ке-тонурии и кетоацидозу на фоне стрессовых ситуаций и самое главное - прогрессирующее снижение массы тела, сопровождающееся выраженной жаждой, полиурией и слабостью. Исследование остаточной секреции инсулина показало значительное снижение секреторной функции бета - клеток (таблица 1).

Таблица 3.

Частота осложнений у наблюдаемых больных СД2.

Характер осложнений Количество больных абс. (П=435) (%)

Макроангиопатия сосудов сердца в т.ч. острый инфаркт миокарда (ОИЮ 33 7,6%

Макроангиопатия сосудов головного мозга (ОНМК) 24 5,5%

ОИМ+ОНМК 7 1,6%

Макроангиопатия сосудов нижних конечностей: в том числе - язва - критическая ишемия - гангрена 33 15 5 13 7,6% 3,5% 1,2% 3,0%

Диабетическая периферическая полинейропатия 316 72, 6%

Диабетическая ретинопатия 172 39, 5%

Диабетическая нефропатия 194 44,6%

Жировая дистрофия печени 325 74,7%

Артериальная гипертония 411 94,5%

Несмотря на численное преобладание женщин среди наблюдаемых больных с диагнозом СД2 (65%), при LADA преобладали мужчины (59%). Больные LADA наблюдались в среднем в более молодом возрасте, по сравнению с пожилым возрастом наблюдаемых нами больных СД2. Индекс массы тела, индекс окружности талия/бедра в группе больных LADA был ниже, чем в груше больных СД2. Больные LADA имели прогрессирующую тенденцию к потере веса. Гликемия и уровень гликированного гемоглобина у больных LADA имели тенденцию к увеличению. У 55,6% больных LADA выявлена ацетонурия. Все больные LADA характеризовались сниженным содержанием С-пептида, особенно после стимуляции глюкозой. Эти

клинические признаки были схожи с СД1 (таблица 1). На рисунке 2 приведён характерный профиль снижения базального и стимулированного уровня секреции С-пептида в зависимости от длительности заболевания для одного из пациентов, страдающих LADA.

.Показательным является медленно прогрессирующее снижение уровня базальной и стимулированной глюкозой секреции С-пептида и уменьшения разницы между стимулированным и базальным уровнем С-пептида, что свидетельствует о нарушении инсулин-секреторного ответа бета-клеток и их деструкции у больных LADA.

Рис. 2.

Характерная динамика снижения уровня секреции базального и стимулированного С-пептида у больного LADA в зависимости от длительности заболевания.

В.6Т

9.4

НМОЛЬЧЛ В.Э--

0.2-

.1--

6 12 18 ЦЛИШЬНОСП ЭЙЮШДИЯ (ШЦМ)

В

- 15 -

26 больным LADA в связи с выраженной гипергликемией, аце-тонурией и неудовлетворительным общим состоянием в начале заболевания была назначена инсулинотерапия (в основном амбула-торно), которая вскоре была заменена производными сульфонилмо-чевйны (ПСМ). Остальным пациентам, страдающим LADA, ПСМ были назначены сразу в момент установления первичного диагноза (СД2). Однако, в течение короткого промежутка времени (месяцы) была обнаружена резистентность к ПСМ. Важно подчеркнуть, что на фоне лечения ПСМ компенсация заболевания никогда не достигалась, больные прогрессирующе теряли вео, отмечали выраженную слабость и интенсивные боли в нижних конечностях, впоследствии расцененные как проявления периферической диабетической поли-нейропатии. Перевод в клинике больных данной группы на инсули-нотерапию в короткие сроки привел к достижению компенсации состояния углеводного обмена (нормогликемии) и к субъективному улучшению самочувствия, восстановлению физической и интеллектуальной работоспособности, уменьшению проявлений диабетической полинейропатии (таблица 4).

Учитывая факт снижения эндогенной секреции инсулина (как базального, так и стимулированного глюкозой), дополнительная стимуляция собственных бета-клеток с помощью ПСМ при LADA не имеет смысла, как и при СД1. В связи с этим больным LADA показана инсулинотерапия в виде комбинации пролонгированного инсулина перед завтраком и инсулина короткого срока действия перед основными приёмами пищ. Основные показатели углеводного обмена таких пациентов в наших исследованиях (таблица 4) подтверждают адекватность применённых терапевтических средств, т.е. инсулинотерапии.

В дальнейшем больные LADA на инсулинотерапии находились в

Таблица 4.

Основные показатели углеводного обмена больных LADA до и после начала инсулинотерапии.

ОЦЕНИВАЕМЫЕ ПАРАМЕТРЫ (п=58) Результат определения

до начала инсулинотерапии (терапия ПСМ) после начала инсулинотерапии

Гликемия (ммоль/л) 10,1+2.3 8. 5+0.7

HbAlc (%) 11.2+1,3 7.8+0,4

С-пептид (базальный) (нмоль/л) 0,32+0.1 0, 28+0,1

Болевые симптомы в конечностях (полинейропатия) 81% 48%

состоянии компенсации или субкомпенсации. Следует отметить, что больные LADA нуждались в постоянной коррекции инсулинотерапии в течение длительного времени, что очевидно связано с. медленно прогрессирующим снижением остаточной секреции эндогенного инсулина.

Иммунологические и иммуногенетические маркеры больных LADA.

Иммунологическими маркерами деструкции островковых клеток поджелудочной железы являются аутоантитела к различным структурам бета-клеток ( Botazzo С.F.,1974,Baekkescov S. ,1990). В таблице 5 представлены результаты определения аутоантител у больных сахарным диабетом с помощью коммерческих наборов "ISLETEST" ("Blomerlca") на анти-инсулиновые (IAA) и анти-ост-ровковые аутоантитела (ICA).

У больных LADA в 62% случаев обнаруживаются аутоантитела к островковым клеткам и в 26% случаев аутоантитела к инсулину.

Таблица 5.

Определение аутоантител у больных LADA, СД2 и СД1.

Диабет СД2 LADA СД1

П=50 П=58 п=70

ICA- позитивные 4% 62% 76%

IAA- позитивные 2% 26% 46%

Это свидетельствует о наличии у больных LADA аутоиммунной агрессии в отношении бета-клеток - продуцентов инсулина, как и у больных СД1, где ICA обнаруживаются в 76% случаев, а IAA - в 46% случаев.

В многочисленных исследованиях по генетике сахарного диабета установлена ассоциация антигенов главного комплекса гис-тосовместимости человека HLA-II класса (DR, DQ) с развитием СД1, но не СД2 (Groop L..1988, Segall М. ,1988). Иммуногенети-ческими маркерами развития СД1 считаются специфичности HLA-DRB1*03, HLA-DRB1*04; HLA-DQA1*0301, HLA-DQB1*0201. HLA-DüBl*0302 (по данным последнего 12 Международного рабочего совещания по гистосовместимости 12- Workshop, 1997).

На рисунке 3 представлен относительный риск (RR) развития LADA, ассоциированный с генотипами HLA-DRB1. Как и СД1, LADA высокоассоциирован с аллелями HLA-DRB1*03,HLA-DRB1*04.

Частота встречаемости аллелей DQ и относительный риск развития СД1 и LADA у наблюдаемых больных аналогичны (таблица 6). Для аллелей HLA-DÜA1*0301 и HLA-DQB1*0302 относительный риск развития СД1 в популяции жителей города Москва составляет соответственно RR=4.23 и RR=8,7, а для LADA RR=3,45 и RR-10.

Таким образом, биохимические, иммунологические и иммуно-генетические маркеры СД1 и LADA одинаковы и свидетельствуют об

Рис. 3.

Относительный риск LADA, ассоциированный с генотипами HLA-DRB1*03, HLA-DRB1*04.

X,Y- любой другой, отличный от DRB1*03, DRB1*04.

Таблица 6.

Частота встречаемости DQA1*0301 и DQB1*0201, DQB1*0302 аллелей у больных LADA и СД1 в сравнении со здоровыми донорами.

АЛЛЕЛЬ HLA-DQ LADA (П=58) СД1 (n=65) ЗДОРОВЫЕ ДОНОРЫ (n=100)

абс. число % RR абс. число % RR абс. число %

DQA1*0301 23 40% 3,45* 29 44% 4,23* 16 16%

DQB1*0201 18 31% 1,51 23 35% 1,83 23 23%

DQB1*0302 27 47% 10* 28 43% 8,7* 8 8%

Примечание: * - достоверные значения относительного риска RR

общих патогенетических механизмах развития абсолютной инсули-новой недостаточности в любом возрасте. В клинической практике важное значение имеет предсказание (предикция) развития абсолютной инсулиновой недостаточности и дифференциальная диагностика между СД2 и СД1 с клинической манифестацией во взрослом состоянии, т.е. LADA. Основные критерии такой дифференциальной диагностики сведены в таблицу 7 (по данным собственных исследований и данным литературы). Больным, страдающим LADA, показана пожизненная заместительная инсулинотерапия.

Таблица 7.

Дифференциальный диагноз СД2 и LADA.

Диагностический критерий СД2 Латентный аутоиммунный диабет взрослых (LADA)

Возраст начала заболевания после 45 лет 35-45 лет

Пол нет различий чаще мужчины

Масса тела избыточная нормальная или снижена прогрессирующее снижение массы тела

Наследственность отягощена СД2 отягощена по аутоиммунным заболеваниям

Манифестация выявляется случайно симптоматика резко выраженная

Склонность к кетоацидозу отсутствует выраженная

Осложнения чаще макро-ангиопатии чаще микроангиопатии

Резистентность к ПСМ через 5-10 лет сразу или вскоре после начала заболевания

С-пептид,инсулин повышен или нормальный снижен

Антитела к островковым клеткам нет есть

Ассоциации с Ш,АЧЖ, ОЦ нет есть

- 20 -ВЫВОДЫ.

1. Медленно прогрессирующий аутоиммунный сахарный диабет 1-ого типа с клинической манифестацией в зрелом возрасте выявлен у 11,8% пациентов с первоначально установленным диагнозом сахарный диабет 2-ого типа за трехлетний период наблюдения.

2. Клинически медленно прогрессирующий аутоиммунный сахарный диабет взрослых характеризуется более молодым, по сравнению с СД2, возрастом клинической манифестации заболевания, выраженной симптоматикой, прогрессирующим снижением массы тела, склонностью к кетозу на фоне стрессовых ситуаций, микроангио-патиями, быстрыми темпами развития первичной резистентности к производным сульфонилмочевины.

3. В 62% случаев у больных LADA обнаруживаются аутоантитела к цитоплазматическим антигенам островковых клеток, а также в 26% случаев аутоантитела к инсулину.

4. Больные LADA ассоциированы с маркерами главного комплекса гистосовместимости HLA-II класса локуса DR: • HLA-DRB1*03, HLA-DRB1*04, и локуса DQ: HLA-DQA1*0301 И HLA-DQB1*0302.

5. Относительные риски развития LADA в популяции города Москва для генотипов HLA-DRB1*03/- и HLA-DRB1*04/-, находящихся в гетерозиготном состоянии с любыми другими специфичностями HLA-DRB1, отличными от DRB1*03, DRB1*04. составляют соответственно RR-7,6 и RR-3.3; а для аллелей HLA-DÜA1*0301 и HLA-DQB1*0302 составляют соответственно RR=3,45 и RR=10.

6. У больных LADA имеет место медленно прогрессирующее снижение остаточной секреции инсулина. Уровень С-пептида достоверно снижен по сравнению с больными СД2 и составляет: С-пептид базальный 0.32+0,1 нмоль/л, С-пептид стимулированный глюкозой 0,45+0,1 нмоль/л.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Зилов А.В.. Алексеев Л.П.. Болдырева М.Н., Демидова И.Ю.. Таклас Н., Дубинкин И. В., Зверева Я. С., Смирнова О. М., Соловьева О.Е., Кураева Т.Л., Дедов И.И.. Возможности иммуно-генетического подхода в прогнозировании развития ИЗСД. Материалы II Съезда эндокринологов, Москва, 1999.

2. Khaitov R.M., Dedov 1.1., Boldyreva M.N., Zllov A.V., Troflmov D.Yu., Ruzybaklev R.M., Taklas N.. Rahlmova D. A., AlexeevL. P.. HLA-markers of insulin-dependent diabetes mellitus In Uzbeck population. 13-th European Histocompatibility Conference, Greece, aprll, 1999.

3. Демидова И.Ю., Таклас Н.. Применение метформина в лечении сахарного диабета 2 типа. Врач. 1999, N1, с. 24-25.

4. Демидова И.О.. Роик О.В.. Таклас Н.. Лечение инсулин-независимого сахарного диабета. Медицинская помощь, 1998, N6, с. 13-15.

5. Зверева Я. С.. Дубинкин И. В. .Зилов А. В., Таклас Н. .Алексеев Л. П.. Иммунологические подходы к предикции инсулин-зависимого сахарного диабета в клинической практике. Проблемы эндокринологии, 1999 (в печати).