Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Клинические и структурные особенности системы "мать-плацента-плод" при туберкулёзе легких

604616133

На правах рукописи

ЯКИМОВА АННА ВАЛЕНТИНОВНА

КЛИНИЧЕСКИЕ И СТРУКТУРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ СИСТЕМЫ «МАТЬ-ПЛАЦЕНТА-ПЛОД» ПРИ ТУБЕРКУЛЕЗЕ ЛЁГКИХ

(Клннико-морфологнческое исследование)

14.01.01 - акушерство и гинекология

14.03.02 - патологическая анатомия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

-2 ДЕК 2010

004616133

На правах рукописи

ЯКИМОВА АННА ВАЛЕНТИНОВНА

КЛИНИЧЕСКИЕ II СТРУКТУРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ СИСТЕМЫ «МАТЬ-П ЛАЦЕНТА-ПЛОД» ПРИ ТУБЕРКУЛЕЗЕ ЛЁГКИХ

(Клнннко-морфологическое исследование)

14.01.01 - акушерство и гинекология

14.03.02 — патологическая анатомия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Работа выполнена в Учреждении РАМН «Научный центр клинической и экспериментальной медицины СО РАМН» и Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные консультанты -

доктор медицинских наук, академик РАМН,

профессор, Шкурупий Вячеслав Алексеевич

доктор медицинских наук, профессор Надеев Александр Петрович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Рудакова Елена Борисовна

Доктор медицинских наук, профессор Пасман Наталья Михайловна

Доктор медицинских наук, профессор Казачков Евгений Леонидович

Ведущая организация: государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «24 »декабря 2010 г. в 12.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.065.01 при ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Росздрава» по адресу. 644043. Г.Омск, ул.Ленина, 12.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Омская государственная медицинская академия по адресу: 644043. Г.Омск, ул.Ленина, 12

Автореферат разослан _2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Федотов В.К.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

.ктуальность проблемы

Демографическая ситуация в России является крайне неблагоприятной как в количественном гношении (уменьшение численности населения в результате высокой смертности при изкой рождаемости), так и в качественном (снижение ожидаемой продолжительности :изни, демографическое старение населения, увеличение заболеваемости всех категорий аселения, в том числе детей). За период 1992-2003 гг. суммарная естественная убыль аселения России составила 9,6 млн. человек (Архангельский В.Н., 2005). Суммарный оэффициент рождаемости в 2006 году в Российской федерации составил 1,296 и 1,26 в ¡овосибирской области, что недостаточно для простого воспроизводства (Демографический жегодник России, 2007). При таком коэффициенте рождаемости, проблема прерывания еременности в России в настоящее время приобретает качественно новый характер. В опцепции демографического развития России, принятой Правительством России, лучшение репродуктивного здоровья входит в число важнейших национальных риоритетов демографической политики. Успех ее проведения предопределяется степенью аучного обоснования путей решения проблем охраны репродуктивного здоровья.

Интегральным показателем неблагополучия в охране здоровья женщин является астота абортов по медицинским показаниям, который количественно отражает евозможность реализации женщиной функции деторождения по комплексу объективных ричин - патология женщины и/или плода. В 2008 году в Российской Федерации родились 714 000 детей и было зарегистрировано 1 234 000 абортов. Одним из заболеваний, вляющихся показанием к прерыванию беременности, является туберкулез. Туберкулез -стрейшая проблема современного мирового сообщества и сегодня он признан Всемирной рганизацией здравоохранения (ВОЗ) заболеванием, требующим разработки и внедрения ктивных и безотлагательных действий по предупреждению его распространения. Это самое аспространенное инфекционное заболевание в мире, от туберкулеза ежегодно умирает коло 2 миллионов человек. По данным ВОЗ (2007), Российская Федерация занимает 1 место о заболеваемости туберкулезом в Европейском регионе. Высокая заболеваемость среди аселения репродуктивного возраста определяет необходимость изучения взаимовлияния уберкулеза и беременности. Смертность среди беременных и родильниц от туберкулеза вставляет до 3,9% (Прохин В., 2000). Новорожденные, рожденные женщинами, страдавшими туберкулезом во время беременности, чаще бывают маловесными, недоношенными, с задержкой внутриутробного развития, что может свидетельствовать о плацентарной недостаточности ОакоЬоукь А., 2006). Заболеваемость туберкулезом детей, рожденных от больной туберкулезом матери, по данным литературы составляет около 15- 22

% (Pillay T. et al., 2004). При этом высока и общая неонатальная заболеваемость у детей, рожденных от матерей с туберкулезом: по сообщению Figueroa-Damian R., Arredondo-Garsia JL (2001), заболеваемость новорожденных составляет около 23 %, по сравнению с 3,8 % в контрольной группе новорожденных, матери которых не болели туберкулезом. В литературе широко представлены результаты исследовательских работ, посвященных патологическим изменениям структуры и функции плаценты при различных инфекционных заболеваниях у беременных, но изменения плаценты, возникающие при туберкулезе, описаны недостаточно, преимущественно, в работах отечественных ученых, опубликованные преимущественно более 5 лет назад (Миловаиов А.П., 1999; Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г., 2002; Милованов А.П., Савельев C.B., 2006). В трудах иностранных авторов описаны лишь отдельные случаи исследования плаценты у больных туберкулезом беременных женщин (Song JY, Park CW, Kee SY, et al., 2006, Pol'ova SP.,2007). Причем, в приведенных работах авторы не ставили цели дифференцировать изменения плаценты в зависимости от времени заражения туберкулезом и развития туберкулезного воспаления - до или во время беременности. В связи со значительным экономическим ущербом, причиняемым туберкулезом, существует необходимость значительных изменений в структуре и деятельности противотуберкулезных учреждений России, разработки новых, экономически обоснованных мероприятий по борьбе с туберкулезом. Одним из главных компонентов улучшения эпидемической ситуации является полноценное лечение пациентов. С учетом демографической ситуации в Российской Федерации, особую важность приобретает лечение женщин репродуктивного возраста, повышение вероятности рождения ими здорового потомства, снижение количества абортов по медицинским показаниям, снижение перинатальной смертности. Для этого необходимо проведение исследований механизмов возникновения и развития плацентарной недостаточности, проявлений морфологических особенностей у плода и в плаценте при беременности, развивающейся на фоне туберкулеза легких, и на основе полученных знаний - разработка комплексного подхода к лечебной тактике у этого контингента женщин.

Цель исследования - обосновать комплекс мероприятий, направленных на улучшение перинатальных исходов у беременных женщин с туберкулёзом лёгких, путём изучения клинических и структурных особенностей системы «мать плацента-плод» у больных туберкулёзом лёгких беременных женщин и в эксперименте.

Задачи:

1. Выявить особенности прегравидарного периода, развития беременности, родов и послеродового периода у женщин, больных туберкулезом органов дыхания.

2. Дать оценку состояния фетоплацентарного комплекса у беременных с туберкулёзом лёгких.

3. Изучить дингмику изменения иммунологических показателей беременных женщин, больных туберкулезом легких до и после применения противотуберкулезной терапии.

4. Изучить перинатальные исходы у беременных женщин, больных туберкулезом легких, леченых противотуберкулёзными препаратами.

5. Изучить патоморфологические изменения плаценты во втором и третьем триместре беременности у женщин, больных туберкулезом легких, леченных противотуберкулёзными препаратами.

6. Изучить методами патоморфологии частоту и механизмы развития плацентарной недостаточности у беременных женщин с туберкулезом легких.

7. В эксперименте провести сравнительное морфологическое исследование системы «мать-плацента-плод» при лечении изониазидом мышей, инфицированных вакциной БЦЖ, с учетом зависимости изменений от времени введения препарата.

8. Обосновать алгоритм ведения беременных женщин с туберкулёзом лёгких. Научная новизна

В результате проведенного исследования было показано, что при туберкулезе легких у большинства беременных женщин в третьем триместре наблюдают нарушения маточно-плацентарно-плодового кровотока. Также было показано, что у беременных женщин с туберкулезом легких, не получавших противотуберкулезной терапии во время беременности, частота преждевременных родов выше, чем у получавших противотуберкулезную терапию.

Получены новые данные о том, что для больных туберкулезом лёгких беременных женщин, отказавшихся от лечения туберкулеза, характерно увеличение лейкоцитарного индекса интоксикации, индекса сдвига лейкоцитов и индекса соотношения нейтрофилов и моноцитов, что является признаком эндогенной интоксикации у беременных женщин, больных туберкулезом и снижение индекса соотношения лимфоцитов и гранулоцитов, что является признаком снижения неспецифической резистентности у беременных с туберкулёзом лёгких, также было показано снижение иммунорегуляторного и фагоцитарного индексов у больных туберкулезом легких беременных.

Полученные результаты исследования свидетельствуют о том, что отсутствие противотуберкулёзной терапии у больных туберкулёзом беременных повышает риск асфиксии новорожденного.

В результате проведенного исследования было показано, что условия понижения проницаемости плацентарного барьера и развития недостаточности функции плаценты формируются у больных туберкулезом беременных во втором триместре беременности.

Показано, что трансплацентарный перенос питательных веществ и кислорода у больных туберкулезом беременных ухудшается за счет снижения объемной плотности терминальных ворсин с синцитокапиллярными мембранами в 2 раза, двукратного увеличения объемной плотности парацентральных капилляров у больных туберкулёзом при отсутствии противотуберкулёзной терапии (в сравнении со здоровыми беременными), морфологическим проявлением хронической плацентарной недостаточности была патологическая незрелость плаценты с нарушением ангиогенеза ворсин и слабо выраженными компенсаторными реакциями.

Получены новые данные о том, что морфологические изменения в плаценте беременных мышей, инфицированных вакциной БЦЖ во время беременности, сопровождались усилением процесса гликогенолиза при низкой активности репаративной регенерации в плаценте.

Практическая значимость

На основании полученных данных о патогенезе плацентарной недостаточности у беременных женщин, больных туберкулёзом лёгких, был разработан алгоритм их ведения. Обоснованы и предложены принципы профилактики хронической плацентарной недостаточности у беременных женщин, больных туберкулёзом лёгких. Основные положения диссертации, выноснмые на защиту

1. Туберкулез легких у беременных женщин отягощает течение беременности, повышая риск досрочного её прерывания, характеризуется сниженными показателями клеточного и гуморального иммунитета, воспалением с аутоиммунным компонентом, развитием хронической плацентарной недостаточности, повышает частоту аномалий родовой деятельности, ухудшает перинатальные исходы, что проявлялось задержкой внутриутробного развития плода, ишемически-гипоксическими осложнениями у новорожденных и обусловлено в большей степени влиянием хронической плацентарной

недостаточности, чем прямым воздействием микобактерий туберкулеза или лекарственной терапии.

2. Патоморфологические изменения в плаценте у беременных женщин, больных туберкулезом легких, характеризуются неспецифическими деструктивными и воспалительными изменениями и слабо выраженными структурными проявлениями процессов компенсации и приспособления и отсутствием врожденного туберкулёза у плодов. Ведущим механизмом развития плацентарной недостаточности при туберкулезе легких у беременных женщин и при экспериментальном генерализованном туберкулезе является нарушение ангиогснеза плаценты, выраженность которого определяется давностью инфицирования.

3. Проведение противотуберкулезной терапии беременным женщинам, больным туберкулезом легких, и в эксперименте - животным позволяет уменьшить проявления последствий хронической плацентарной недостаточности для плодов и новорожденных, уменьшить частоту и выраженность осложнений гестационного процесса, улучшить перинатальные исходы.

Внедрение в практическое здравоохранение

Результаты исследования в части, касающейся профилактики плацентарной недостаточности, внедрены и используются в практической работе МБУЗ Родильного дома № 2 г.Новосибирска, МБУЗ "Новосибирская муниципальная женская консультация № Г', МБУЗ «КДП № 2» при ведении в женской консультации беременных женщин с туберкулёзом легких; в части исследования патоморфоза плацентарной недостаточности в клинике и эксперименте внедрены и используются лабораторией Общей патологии и физиологии лимфатической системы ГУ НИИКиЭЛ СО РАМН.

Материалы и результаты исследования используются в учебном процессе на кафедрах акушерства и гинекологии и патологической анатомии ГОУ ВПО НГМУ, кафедре фундаментальной медицины Новосибирского государственного университета при обучении студентов, клинических ординаторов и аспирантов, при повышении квалификации врачей по темам «Продуктивное воспаление», «Туберкулёз», «Перинатальная патология», «Плацентарная недостаточность». Апробации работы и публикации

Основные положения диссертационной работы доложены на заседаниях Новосибирского Областного общества фтизиопульмонологов (2003, 2004), 2-й Всероссийской конференции «Иммунология репродукции: теоретические и клинические

аспекты» (2007), III съезде Российского общества патологоанатомов (Самара, 2009), на заседании Новосибирского Областного общества акушеров-гинекологов (2009), совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии стоматологического факультета ГОУ ВПО НГМУ и патологической анатомии (2010).

По материалам диссертации опубликовано 25 печатных работы, из них 14 - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК для опубликования основных результатов исследовательских работ на соискание степени доктора медицинских наук. Объем и структура диссертации.

Работа изложена на 339 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя и приложения. Данные иллюстрированы 46 таблицами и 10 рисунками, 22 фотографиями. Библиографический указатель содержит 501 источник, из которых - 211 отечественных и 290 - зарубежных.

Содержание работы

Материал и методы исследования

Нами проведен анализ развития и исхода беременности, морфологических особенностей последа, динамики некоторых иммунологических показателей, а также состояния новорожденных у 254 беременных женщин. Все обследованные были разделены на следующие группы: основную группу (группа 1) составили 174 беременных женщины, страдавших туберкулезом легких в активной форме (инфильтративный и очаговый), относившихся к 1 группе диспансерного учета. (В работе была использована Российская клиническая классификация туберкулеза органов дыхания утвержденная приказом Минздрава России № 109 от 22 марта 2003 г). С целью сравнения полученных данных, аналогичные показатели были изучены у 30 беременных женщин с доношенной беременностью, беременность которых осложнилась тяжелым гестозом (группа 2); у 20 соматически здоровых беременных, чья беременность закончилась родами (группа 3); и у 30 беременных, также не страдавших туберкулезом, чья беременность была прервана во втором триместре по медицинским показаниям (психическое заболевание) (группа 4) (таблица 1). Из исследования были исключены беременные с острыми воспалительными заболеваниями любой локализации, и те, кто получал терапию противотуберкулезными препаратами в течение 6 месяцев до наступления настоящей беременности. У всех беременных основной группы туберкулёзное воспаление было в фазе инфильтрации (это был одним из критериев отбора в основную группу). У больных туберкулёзом было инволютивное течение заболевания, без формирования очагов деструкции лёгочной ткани. Для анализа развития беременности у женщин при туберкулезе легких, нами разработана

клинико-анамнестическая карта, которая отражала состояние реактивности организма женщины до беременности, наличие профессиональных вредностей до и во время беременности у женщины и ее супруга, социальное положение, и состояние >епродуктивной функции в течение жизни (в том числе исход предыдущих беременностей и их осложнения), время выявления туберкулеза легких, проведенное лечение, обследование, особенности развития настоящей беременности и ее исход для матери и плода.

Клиническое наблюдение за беременными с туберкулезом легких и их родоразрешение осуществлялось на базе Муниципального учреждения здравоохранения «Родильный дом № 3» г. Новосибирска, который являлся специализированным учреждением по оказанию акушерской помощи больным туберкулезом беременным, роженицам и родильницам.

Морфологическое исследование последа было проведено на кафедре патологической анатомии НГМУ (заведующий кафедрой - заслуженный деятель науки, академик РАМН, профессор Шкурупий В.А.), иммунологические тесты - в лаборатории иммунологии репродукции ГУ НЦ КиЭМ СОРАМН (руководитель - профессор Трунов А.Н.). В ходе комплексного обследования всем беременным проводился биохимическое исследование крови, определяли содержание аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (ACT) аминотрансфераз, как наиболее широко используемый маркер поражения паренхимы печени и гепатоцеллюлярного некроза. Подсчитывали коэффициент Де Ритиса

(соотношение АСТ/АЛТ, где их активности выражены в сопоставимых величинах): по нему можно судить о тяжести поражения печени. В норме коэффициент Де Ритиса равен 0,91-1,75.

Проводили бактериоскопический анализ отделяемого из влагалища, цервикального канала и уретры, при этом использовалась окраска по Граму; общий анализ крови.

Описание групп беременных женщин, включенных в исследование, общее количество 254 человека

Исследованные группы Количество беременных в группе, чел. (% от общего числа обследованных)

1-я группа - больных туберкулезом органов дыхания - из них беременность прервали по медицинским показаниям во 2 триместре 174(68,5) 51 (29,3% больных) (и 20% от общего количества обследованных)

-Из них бакггериовыделители 90 (51,7 от всех больных туберкулёзом) и 35,4% от общего количества

Количество беременных, у кого впервые туберкулез был выявлен во время беременности, из них: 113 (64,9 от всех больных туберкулёзом) и 44,5% от общего количества обследованных беременных женщин

- до 16 недель 7 (4% от всех больных)

-17-28 недель 106 (60,9 % от всех больных)

Распределение беременных, ранее лечившихся от туберкулеза, у которых произошел рецидив туберкулеза, по срокам гестации, в которые произошел рецидив: 61 (35% от всех больных, и 24% от всех обследованных беременных

- до 16 недель 12 (6,9% от всех больных туберкулёзом)

-17-28 недель 49 (28,2 % от всех больных туберкулёзом)

Таблица 1 (Продолжение)

Исследованные группы Количество беременных в группе, чел. (% от общего числа обследованных)

1А подгруппа - из тех беременных жешцин, кто от прерывания беременности отказался, получал лечение противотуберкулезными препаратами 104 (59,7% от больных туберкулёзом и 40,9% от всех беременных женщин)

1Б из тех беременных женщин, кто от прерывания беременности отказался, лечения противотуберкулезными препаратами не получали 19 (10,9 % от всех больных туберкулёзом и 7,48 % всех беременных, включенных в исследование)

2-группа беременные с тяжелым гестозом 30(11,8% от всех обследованных)

3-группа здоровые беременные 20 (7,9% от всех обследованных)

4-группа беременность прервана во 2 триместре (соматически здоровые, психическое заболевание) 30 (11,8% от всех обследованных)

Неспецифическую иммунную реактивность исследовали с помощью интегральных индексов, рассчитывая: лейкоцитарный индекс интоксикации Кальф-Калифа (ЛИИ) (1941), как показатель процессов тканевой деградации, уровня ЭИ, в модификации Островского В.К.(1983).

При расчёте ЛИИ норма составляет 1,6±0,5 ед. Возрастание индекса говорит о повышении уровня эндогенной интоксикации и активации процессов распада, но использование только одного этого показателя не дает полной оценки степени эндогенной интоксикации, а отражает, в основном, степень воспалительного ответа организма; поэтому определяли также индекс сдвига лейкоцитов (ИСЛ). Норма у небеременных = 1,98±0,16 у.е. Увеличение значений ИСЛ указывает на интоксикацию; индекс отношения лейкоцитов к СОЭ (ИЛСОЭ), позволяющий судить об ЭИ, связанной с инфекционным или воспалительным процессом;, (норма у небеременных = 1,87±0,76). Уменьшение значений ИЛСОЭ указывает на интоксикацию, повышение - на аутоиммунный компонент воспаления; лимфоцитарно-гранулоцитарный индекс (ИЛГ): позволяет судить об изменениях неспецифической резистеитности организма (норма у небеременных = 4,56±0,37) (Ж.Г. Мустафина, Ю.С. Краморенко, В.Ю. Кобцева, 1999); ИСНМ — индекс соотношения нейтрофилов и моноцитов, (норма у небеременных = 11,83±1,31); ИСЛМ — индекс

соотношения лимфоцитов и моноцитов (норма у небеременных = 5,34±0,59) (Мустафина Ж.Г., Краморенко Ю.С., Кобцева В.Ю.,1999); ядерный индекс (ЯИ) (Г. Д. Даштаянц,1978): При ЯИ = 0,05 - 0,08 состояние больного удовлетворительное, при 0,3 - 1,0 - средней тяжести, при превышающем 1,0 - тяжелое. При этом выделяют следующие виды сдвига влево - гипорегенераторный (на фоне нейтрофильного лейкоцитоза палочкоядерных нейтрофилов 6%, юных 1%), свидетельствующий о слабой стимуляции систем детоксикации, регенераторный (на фоне небольшого увеличения палочкоядерных нейтрофилов, юных до 3%, лейкоцитоз до 18 000 в мкя), свидетельствующий о напряжении компенсаторных процессов, гиперрегенераторный (юных 4% и более, миелоцитов 2% и более, лейкоцитоз до 20 000 в мкл и более), свидетельствующий о перенапряжении компенсаторных процессов, дегенеративный (сдвиг влево на фоне лейкопении), свидетельствующий об истощении компенсаторных процессов.

Ультразвуковое исследование фето-плацентарного комплекса и допплерометрию кровотока проводили в 32-34 недели беременности на аппарате «SonoAce 8000» в режиме серой шкалы, снабженного конвексным датчиком С 2-5EL/40/85 с переменной частотой 25,0 МГц, для количественной оценки кровотока в сосудах использовали импульсный допплер (Pulsed Wave), характер кровотока в области интереса оценивали методом ЦЦК. Толщину плаценты измеряли в парацентральной части (в месте впадения пуповины). Результаты сравнивали с нормограммами в зависимости от срока беременности, предложенными В.Н. Демидовым (1996). Степень зрелости плаценты устанавливали по классификации P.Grannum (1979). Количество околоплодных вод оценивали путем вычисления амниотического индекса и сопоставления с нормативными показателями J.Phelan (1987). Функционирование маточно-плодово-плацентарного кровотока оценивалось по характеру кривых скоростей кровотока (КСК) в правой и левой маточных артериях (МА), в артериях пуповины (АП) и средней мозговой артерии плода (СМА). Для оценки КСК в МА и АП использовались процентильные значения пульсационного индекса (PI). Для классификации тяжести нарушений маточно-плацентарно-плодового кровотока использовалась классификация, предложенная В.В. Митьковым (1998). Оценка состояния плода (КТГ) проводилась по шкале Фишера, включающей оценку базального ритма, амплитуду осцилляций, частоту осцилляции, наличие акцелераций и децелераций (Сидорова И.С.,Макаров И.О.,2005).

Течение раннего неонатального периода было оценено у всех новорожденных детей. Учитывали их оценку по шкале Апгар, рост и вес. Вычисляли массо-ростовой индекс плода: масса, г/длина, см, нормативное значение - 60 и выше (Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф., 2002). Оценивали осложнения раннего постнатального периода у новорожденных.

Таблица 2

Исход предыдущих беременностей повторнобеременных женщин основной группы (п=116), п (%)

Роды

Аборт медицински й до 12 недель

Прерывание по мед. показаниям

Самопроизвольные аборты

Эктопическая беременность

9(7,7)

2 и более

20

(17,2)

74 (63,8)

13(11,2)

16(13,8)

1 (0,86)

Средний возраст участвовавших в исследовании беременных женщин составлял в сновной группе 26,19±3,4 лет. Группы статистически значимо различались по социальному оложению: в основной преобладали неработающие женщины, тогда как в группах равнения неработающих женщин было не более 40 % (р=0,0001). Повторнобеременными в сновной группе были 116 женщин (66,7 %). В группах сравнения повторнобеременными ыли 29 (36,2 %) женщин (отличие статистически значимо: р=0,000008). В 2-4 группах гатистически значимо реже встречались многорожавшие женщины — р=0,000009. Также гатистически значимы различия между группами по показателю «прерывание беременности о медицинских показаниям» - р=0,05 (таблица 2,3). Формы туберкулеза легких, стречавшиеся у пациенток основной группы показаны в таблице 4.

Таким образом, основная группа беременных женщин - это страдающие нфильтративным или очаговым туберкулезом легких беременные женщины, постоянно роживающие в климатических условиях Западной Сибири, из них - каждая вторая редставляет эпидемиологическую опасность для окружающих, в возрасте 26,19±3,4 лет, эедмего роста и веса, в большинстве - не состоящие в браке, не работающие, не учащиеся, повторнобеременные, имеющие отягощенный гинекологический анамнез, каждая третья -отказавшаяся от лечения туберкулеза.

Таблица 3

Исход предыдущих беременностей повторнобеременных женщин контрольных групп (п=29).

Роды Аборт Прерывание по мед. показаниям Самопроизволь -ные аборты Эктопическая беременность

1 2 и более

Количест во случаев, п(%) 12(41,4) 2(6,9) 18(62) 0 2 (6,9) 0

Р (основная и контроль ная группа) 0,000009 0,167 0,86 0,058 0,3 0,61

Таблица 4

Формы туберкулеза легких, встречавшиеся у пациенток основной группы

Форма туберкулеза Количество беременных женщин, п(%)

Инфильтративный 108 (62,1)

Очаговый 66 (37,9)

Морфологическое исследование последов проводилось по схеме, макроскопический, гистологический (парафиновые срезы окрашивали гематоксилином Майера и эозином, по Ван-Гизону, и заключали в канадский бальзам на предметных стеклах (Меркулов ГЛ., 1969; Автандилов Г Г., 1994; Саркисов Д.С., Перов Ю.Л., 1996), в морфометрический анализ.

Морфометрическое исследование включало определение соотношения типов ворсин в плацентах. Подсчитывали объемную плотность (V,) терминальных ворсин, симпластических

зелков, цитотрофобласта, бессосуднстых терминальных ворсин, подтрофобластических, ксиальных и парацентральных капилляров, при этом использовали окулярную сетку на 25 эчек. Оценивали параметры терминальных ворсин (диаметр в мкм, процент ворсин иаметром менее 40 мкм). Морфофункциональное состояние плаценты (компенсированное остояние, недостаточность хроническая -компенсированная, субкомпенсированная, екомпенсированная) оценивалось по критериям, предложенным Глуховец Б. И., Глуховец [. Г. (2002).

При исследовании иммунологических показателей оценивали уровни ИЛ-1 бета, ИЛ-4 Зыли использованы стандартные методики, определение концентраций выполняли на тест-истемах производства ООО «Протеиновый контур» С-Петербург), нативной и енатурированной ДНК, ЦИК (Новиков Д.К., Новикова В.И., 1996). Также проводили одсчет СБ4+, С08+, определяли иммуно-регуляторный индекс, оценку фагоцитозной ктивности нейтрофильных гранулоцитов проводили в тесте фагоцитоза с зимозаном. При гом определяли фагоцитарный индекс (ФИ), фагоцитарное число (ФЧ). Определение утоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК в сыворотке крови проводили а тест-системах "ДНК-ТЕСТ" производства СибНИРкомплект. Определение содержания иркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови проводили методом жидкостной реципитации в 4 % полиэтиленгликоле (ПЭГ-6000).

Экспериментальные исследования

Работа выполнена на 100 беременных мышах-самках двухмесячного возраста линии "57В1/6. Животные были получены из питомника Института цитологии и генетики СО РАН г. Новосибирск). Их содержали на стандартной лабораторной диете, они имели свободный оступ к воде и пище. Перед проведением экспериментов животных в течение 2 недель адап-ировали к условиям содержания. Взятие материала осуществляли в утренние часы (с 09.00 до 10.00). Эксперимент был выполнен на кафедре патологической анатомии ГОУ ВПО НГМУ (г.Новосибирск).

Целью проведенного эксперимента была оценка влияния туберкулезной интоксикации и туберкулостатических антибиотиков, разрешенных к применению у беременных, в зависимости от времени инфицирования, на беременность и исходы. Диссеминированное туберкулезное воспаление моделировали интраперитонеальным введением животным живой вакцины БЦЖ (ГП «Аллерген», г. Ставрополь). Каждому животному интрапеританеально вводили 0,5 мг вакцины в 0,2 мл 0,9% изотонического раствора ЫаС1 из расчета массы 20-22 г. Выбор данного штамма был обусловлен его высокой

резистентностью, что предъявляет повышенные требования к предполагаемому в качестве противотуберкулезной терапии препарату (Шкурупий В.А., 1999).

Учитывая, что в клинической группе были беременные, страдавшие туберкулезом, получавшие и не получавшие изониазид, во время беременности и до нее, была разработана экспериментальная модель туберкулеза у беременных. Эксперимент был проведен в два этапа, в каждом были 4 группы экспериментальных животных.

1 этап (50 мышей-самок линии С57В1/6): инфицирование во время беременности: 1 группа - интактные беременные самки; 2 группа - интактные беременные самки, получавшие изониазид интраперитонеально с 13 дня гестации в дозе 1,6 мг/кг массы в 0,2 мл изотонического раствора раствора хлорида натрия 1 раз в сутки. 3-я группа - беременные самки, инфицированные БЦЖ на 13 сутки беременности (выбор данного гестационного срока обусловлен тем, что это период становления функций клеток СМФ печени плода) и не получавшие лечения. 4 группа - самки, инфицированные вакциной БЦЖ на 13 сутки беременности; получавшие изониазид интраперитонеально с 13 дня гестации в дозе 1,6 мг/кг массы в 0,2 мл изотонического раствора хлорида натрия 1 раз в сутки до 21 дня гестации. За сутки до родов (21 день гестации) животных умерщвляли методом декапитации под эфирным наркозом. Для морфологического исследования отбирали последы и плодов в каждой группе с их предварительным взвешиванием.

2 этап (выполнен на 50 мышах-самках линии С57В1/6) инфицирование до беременности: 1 группа - интактные беременные самки; 2 группа - интактные беременные самки, получавшие изониазид интраперитонеально с 1 дня гестации до 21 дня в дозе 1,6 мг/кг массы в 0,2 мл изотонического раствора хлорида натрия 1 раз в сутки. 3 группа -беременные самки, инфицированные БЦЖ до беременности (за 30 дней); не получавшие изониазид; продолжительность БЦЖ-гранулематозного воспаления составила 51 сутки, 4 группа - самки, инфицированные БЦЖ до беременности (за 30 дней); получавшие изониазид получавшие изониазид интраперитонеально с 1 дня гестации до 21 дня в дозе 1,6 мг/кг массы в 0,2 мл изотонического раствора хлорида натрия 1 раз в сутки. Продолжительность БЦЖ-гранулематозного воспаления составила 51 сутки.

Через 30 дней после заражения у мышей развивалось диссеминированное туберкулезное воспаление, подтверждением тому служило обнаружение БЦЖ-гранулем в печени, селезенке, легких и лимфатических узлах животных. Взятие материала проводили на 10 и 21 сутки гестации. Животных умерщвляли методом декапитации под эфирным наркозом. Для морфологического исследования отбирали последы и плодов в каждой группе с их предварительным взвешиванием. Определяли массы плодов (г.) в каждой группе, при

исследовании плацент оценивали объемную плотность (Vv) материнских и плодовых сосудов в плаценте, численную плотность (Nai) плодовых и материнских сосудов, объемную плотность (Vv) трофобласта, очагов дистрофии, некрозов; коллагеновых волокон. Морфометрию структур плаценты мышей линии С57В1/6 проводили с помощью закрытой тестовой системы из 100 точек площадью 1,16х105 мкм2 (Автандилов Г.Г., 1990). В образцах плаценты подсчитывали численную (Nal) и объемную (Vv) плотность материнских и плодовых сосудов, объемную (Vv) плотность островков гликоген-содержащих клеток и фуксинофильных коллагеновых волокон (Милованов А.П., 1999). Массу плодов опредляли сразу после их изъятия. Гистологические срезы исследовали в световом микроскопе "Axiostar".

Полученные цифровые данные были подвергнуты математическому анализу. Сравнения параметров распределения выборок при нормальном законе распределения выполняли с использованием t - критерия Стьюдента. Вычисляли средние арифметические величины (М) и ошибку репрезентативности средней арифметической (т), для сравнения относительных величин с целью доказательства наличия действительной разницы между сравниваемыми величинами находили коэффициент достоверности (tр) (Гланц С., 1999). Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакета прикладных программ SPSS 17.0 с использованием методов описательной статистики, дисперсионного анализа па персональном компьютере. Различия считали достоверными при вероятности 95% и выше (р=0,05 и менее); следовательно, нулевая гипотеза о равенстве в сравниваемых группах отклонялась. При количестве сравниваемых значений в одной из рупп менее 20, использовали непараметрические статистические методы. Для определения связи между явлениями применяли коэффициент парной корреляции (г) (Рунион Р., 1982). »бозначения и размерность параметров приведены согласно рекомендациям 1еждународного стереологического общества (Weibel E.R., 1979).

Результаты исследования и их обсуждение

Проведенное исследование показало, что у беременных женщин, больных уберкулезом легких, развитие беременности существенно осложняется (таблица 5). Нами ыявлено, что у большинства пациенток, больных туберкулезом легких, беременность была осложнена поздним гестозом. По нашим данным, частота гестоза с увеличением срока беременности нарастала и к третьему триместру в группе больных туберкулезом женщин остигла 96% (118 случаев), однако, среди всех беременных не было ни одного случая гестоза тяжелой степени: у 73 (59,3%) беременных женщин с туберкулезом легких степень икести гестоза была легкой, в 45 (40,7%) случаях диагностировали гестоз средней степени. Столь высокая частота выявления гестоза у больных туберкулезом беременных женщин,

возможно, была обусловлена дополнительным повреждающим действием токсинов микобактерий туберкулеза на эндотелий сосудов плаценты, что приводило к развитию эндотелиальной дисфункции, а также и изменениями в иммунной системе, которые могли способствовать развитию гестоза. Повреждающие факторы, (вероятно, такими факторами могут быть метаболиты микобактерии - при наступлении беременности на фоне туберкулеза, и метаболиты лекарственных средств, используемых при его лечении, молекулы средней массы) могут нарушать процесс инвазии трофобласта в материнские спиральные артерии (Баев O.P. и соавт., 2007). Это приводит к гипоперфузии и гипоксии трофобласта и постепенному изменению его функциональной и биохимической активности.

Проведенное нами исследование показало, что вероятное повреждение эндотелия сосудов ворсин плаценты метаболитами микобактерии туберкулёза, нарушение инвазии трофобласта в спиральные артерии в результате воздействия указанных метаболитов, являются факторами, повышающими риск возникновения гестоза во второй половине беременности у женщин, больных локальными формами туберкулёза легких. Лечение противотуберкулезными препаратами получали 84,5% беременных женищин, беременность которых закончилась родами. Изониазид и другие противотуберкулезные препараты могут приводить к увеличению содержания АЛТ в сыворотке крови (Kaplan М.М., Keeffe Е.В., 2003, Nguyen МН, Garcia RT, Trinh HN, et al., 2009).

Характер и частота осложнений беременности по группам, п(%)

ГРУППЫ

1СЛОЖНЕННЯ

1 (туберкулез)

2 (тяжелый гестоз)

3 (здоровые)

г (1-3)

триместр

N=174

N=30

N=20

Угроза прерывания ранний токсикоз

54(31) 57 (32,7) 13 (7,4)

6(20) 11 (36,6) 2 (6,6)

2(10) 6(30) 0

0,05 0,8 0,2

II триместр

N=123

N=30

N=20

Угроза прерывания

34 (27,7) 77 (62,6) 22(18)

5(16,6) 19 (63,3) 5 (16,6)

2(10) 0

1(5)

0,09 0,000001 0,14

III триместр

Угроза

преждевременных родов

гестоз анемия

92 (75)

118(96) 38 (30,8)

12 (40)

30(100) 5 (16,6)

2(10)

0,0000001

О, 0000001 0,05

В связи с деструкцией гепатоцитов (Шкурупий В.А., 2007) как токсинами МБТ, так и химиопрепаратами, в группах беременных, больных туберкулёзом легких, были случаи

повышения АЛТ, причем в группе беременных женщин, получавших терапию по поводу туберкулеза, случаев изолированного повышения уровня АЛТ было 8,4 %, а в группе не получавших ПТЛС - 7,8 %, статистически значимых отличий нет, что указывает на рациональный выбор противотуберкулёзной терапии у беременных женщин. (Индекс де Ритиса у беременных женщин, больных туберкулезом в третьем триместре беременности показан в таблице 6).

Таблица 6

Индекс де Ритиса у беременных женщин, больных туберкулезом в третьем триместре беременности

Группа беременных Группа 1 (больные туберкулезом) N=123 Группа 3 (здоровые) N=20 1 Р

Значение индекса де Ритиса 1,17±0,22 1,24±0,16 0,26 0,64

Примечание: статистически значимых различий между группами не было.

В Ш триместре, по данным допплерометрического исследования, нарушение маточно-плацентарного кровотока, при сохраненном плодово-плацентарном кровотоке отмечено у 35 % обследованных беременных женщин основной группы (I А степень нарушения маточно-плацентарного кровотока), нарушение плодово-плацентарного кровотока при сохраненном маточно-плацентарном - у 25% обследованных беременных основной группы пациенток (IБ степень). Подробно результаты допплерометрии показаны в таблице 7. Из приведенных результатов следует, что нарушения маточно-плодово-плацентарного кроообращения достоверно чаще наблюдали у беременных, страдающих туберкулезом легких, которое, вероятно, является следствием более частого повышения тонуса миометрия и спазма сосудов у больных туберкулезом беременных, при повышенном образовании простагландинов на фоне системного воспалительного ответа, с одной стороны, и морфологическими изменениями плаценты, повышающими сопротивление току крови, описанные нами при исследовании морфологии плацент у беременных больных туберкулезом - с другой. Наиболее выраженные гемодинамические изменения наблюдали у пациенток при задержке внутриутробного развития плода (таких случаев было 13%).

Результаты доплерометрического исследования кровотока маточно-плодово-плацентарного комплекса в третьем триместре в 1 и 3 группах беременных женщин

Степень нарушения IА (% от обследованых ) IБ (% от обследованых) II (% от обследованых) III (% от обследованы х)

Группа

Больные туберкулезом 35 25 10 0

Здоровые 5 5 0 0

Р 0,0079 0,04 0,14 -

Увеличение уголнезависимых индексов в артериях пуповины и аорте плода связано с увеличением сопротивления терминальной части плаценты и спазмом периферических сосудов плода (компенсаторная централизация кровообращения при снижении плацентарной перфузии) (Агеева М.И. 2000). Увеличение сопротивления терминальной части плаценты и снижение плацентарной перфузии возникает в связи со структурными изменениями -развитием некроза хориального эпителия и дистрофических изменений плаценты в условиях туберкулезного воспаления, что было подтверждено при моделировании БЦЖ-индуцированного воспаления у мышей: при инфицировании до беременности объемная плотность дистрофических изменений в плаценте нелеченных беременных мышей к концу беременности была в 5,2 раза большей, объемная плотность очагов некроза хориального эпителия в этой же группе была большей в 4,9 раза, в сравнении с аналогичными показателями у мышей контрольной группы (р=0,0005).

Метод кардиотокографии является одним из ведущих в перинатологии. По данным кардиотокографии, самая низкая оценка кардиотокограммы по Фишеру (6,3±0,6) была у беременных с туберкулезом, диагностированным в ранние сроки беременности, тогда как в группе здоровых беременных она составила 8,7±0,6 баллов, различия достоверны при р=0,05. Наиболее высокое значение оценки кардиотокограмм у беременных основной группы было при леченом туберкулезе, дебют клинических проявлений которого пришелся на 2 половину беременности (7,8±0,6). Относительно низкие значения оценки КТГ (6-7 баллов) у беременных, больных туберкулезом, диагностированным в ранние сроки гестации, вероятно, были обусловлены недостаточностью дыхательной функции плаценты, снижением

ее компенсаторных возможностей на фоне хронической эндогенной интоксикации, обусловленной туберкулезом легких беременных женщин. Подобное объяснение низкой оценки КТГ (нарушение адаптации плода в патологических условиях) присутствует и в работах исследователей, посвященных другой хронической экстрагенитальной патологии у беременных (Мельниченко Г.А. и соавт., 2003; Трошина Е.А., 2006).

Таблица 8

Гестацнонньш срок родоразрешения по группам, недель М±т

Группа 1 (туберкулез) Группа 2 (тяжелый гестоз) Группа 3 (здоровые) р(1-3) р(1-2) р(2-3)

37,0±1,1 + 35,2±1,3 39,8±0,9 0,05 0,3 0,005

Примечание: + - отличие статистически значимо между основной и 3 группой контроля (р=0,05). Между 1 и 2 группами статистически значимых отличий нет.

Из 123 беременных основной группы, беременность которых закончилась родами, 104 (84,5%) женщины получали лечение противотуберкулезными препаратами.

В группе женщин, получавших лечение, срочными родами закончилось 89 (85,5 %) беременностей, преждевременными - 15 (14,5%). В группе женщин, не получавших противотуберкулезной терапии во время беременности и отказавшихся от прерывания (подгруппа 1Б - 19 человек), срочными родами закончились лишь 7 (36,4%) беременностей. По этому показателю различия были достоверными между группой больных туберкулезом и получавших лечение и группой беременных, не получавших лечение по поводу туберкулеза (р=0,0005) и между основной группой и группой здоровых беременных женщин (р=0,05) В 3-й (здоровые беременные) группе срочными родами закончились 20 беременностей (100 %). В экстремальных условиях (например, при гипоксии), когда быстро исчерпываются основные компенсаторные возможности организма, преждевременную активацию сократительной деятельности матки рассматривают как последнюю меру защиты плода (Макаров О. В., Каюкова С. И., Стаханов В. А., 2004), между тем, чреватую фатальными последствиями для недоношенного плода. У беременных, страдавших туберкулезом легких в активной фазе, беременность которых была прервана во втором триместре, мы наблюдали ЗВУР плодов, что проявилось в уменьшении массы плодов - на 12 %, длины тела - на 20 %,

в сравнении с величиной аналогичного показателя в группе здоровых беременных (таблица

9).

Таблица 9

Длина и масса тела плодов (М±т)

Группа беременных женщин Масса плода (г) Длина плода (см)

Соматически здоровые 625,0 ±20,2 29,5±2,1

Больные туберкулезом 550,1±22,01* 23,14±1,8*

Р 0,009 0,0001

Примечание: «*» обозначены статистически значимые различия в сравнении с группой контроля.

Данное наблюдение было подтверждено нами на экспериментальной модели, показавшей, что именно инфицирование БЦЖ приводит к задержке развития плодов мышей, причем лечение изониазидом не приводит к нормализации массы плода к родам: дефицит массы плода в группе животных, инфицированных во второй половине беременности и не получавших лечения был 27,7%, по сравнению с плодами группы интактных животных (р=0,025). У получавших лечение изониазидом БЦЖ-инфицированных мышей массы плодов достоверно не отличались от массы плодов БЦЖ-инфицированных нелеченных животных и также были меньше массы плодов неинфицированных (интактных) мышей на 25,6 %. В случае с инфицированием и лечением мышей до беременности, масса плодов также была ниже, чем у здоровых мышей, однако были выявлены достоверные различия между группами в зависимости от наличия/отстутствия терапии. Плоды мышей, получавших терапию изониазидом после инфицирования БЦЖ имели массу на 12 % выше, чем плоды от нелеченных мышей, различия достоверны при р=0,05. Вероятно, при наступлении беременности проводимая противотуберкулезная терапия в ситуации БЦЖ-индуцированного воспаления оказывает протективный эффект в отношении формирующейся плаценты, тогда как при инфицировании во врем беременности токсины М.ШЬегси1о$ц успевают оказать более выраженное повреждающее действие на плаценту, до момента установления диагноза и начала противотуберкулезной терапии.

Приведенные в данном исследовании наблюдения свидетельствуют о том, что у беременных с туберкулезом легких роды происходят раньше, чем у здоровых беременных

(р=0,01), независимо от формы туберкулеза легких, а также для больных туберкулезом рожениц характерно сокращение продолжительности родового акта за счет периода раскрытия: аномалии родовой деятельности в 1-й группе беременных женщин, больных туберкулезом, представленные быстрыми родами, были в 29,1% родов.

Разрывы мягких родовых путей встречались в 1,6 раза чаще в основной группе, чем в группе здоровых беременных женщин (3 группа) (р=0,005), что можно объяснить большим «шелом быстрых родов у женщин, имеющих туберкулезный процесс в легких.

Причиной повышенной сократительной активности матки и как следствия -сокращения продолжительности родового акта, в основном, за счет периода раскрытия, может быть повышение уровня кортикостероидов у больных туберкулезом беременных. Адаптационные системы активируются в ответ на любое воздействие, в том числе, на развивающийся в организме воспалительный процесс, включая туберкулез (Баласанянц Г.С. и др., 2000). Развитие стадии тревоги общего адаптационного синдрома (ОАС) (Селье Г., 1982) сопровождается повышением продукции глюкокортикостероидов (Гаркави JI.X. и др., 1991; Васильева U.C., Филиппова Т.П., 2006). Известно, что кортикостероиды участвуют в развитии родовой деятельности (Чернуха Е. А., 1999). Для стадии резистентности ОАС характерно снижение продукции гормонов стресса (Васильева Л.С., Филиппова Т.П., 2006). Следовательно, вероятно, что если больные туберкулезом легких беременные находится в стадии тревоги общего адаптационного синдрома, то повышение уровня глюкокортикоидов у них будет служить фактором, способствующим укорочению родового акта, если же ОАС переходит в следующую стадию, влияние этого фактора исключается. Следовательно, возможно предположить, что у беременных, с ОАС в стадии тревоги риск преждевременных родоз, быстрых и стремительных родов выше, чем у беременных, больных туберкулезом, с ОАС в стадии резистентности.

Отмеченное нами отставание антропометрических показателей плодов беременных женщин, страдавших туберкулезом легких, свидетельствует о наличии декомпенсированной хронической плацентарной недостаточности у беременных женщин, больных туберкулезом легких, вероятно, обусловленной поражением плаценты иммунными комплексами. Действительно, у больных туберкулезом беременных женщин уровень ЦИК превышает аналогичное значение показателя для физиологической беременности на 60% (р=0.0005), также он отличается и от уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) у беременных с гестозом.

Интегральные показатели ленкограммы крови у больных туберкулезом беременных женщин в 3 триместре беременности

Показатель Здоровые беременные (3-я группа) Больные туберкулезом, отказавшиеся от лечения (подгруппа 1Б) Р

Лейкоцита рны й индекс интоксикации (ЛИИ) 1,45±0,17 2,39±0,85* 0,0005

Индекс сдвига лейкоцитов (ИСЛ) 1,56±0,17 2,97±0,75* 0,05

Индекс отношения лейкоцитов к СОЭ (ИЛСОЭ) 1,99±0,33 9,2±2,0* 0,0005

Лимфоцит арно-гранулоцитарный индекс (ИЛГ) 4,8±0,48 3,36±1,72* 0,0005

Индекс соотношения нейтрофилов и моноцитов, (ИСНМ) 9,62±1,65 17,15±1,8* 0,0005

Индекс соотношения лимфоцитов и моноцитов (ИСЛМ) 5,30±0,89 5,2±2,2 0,4

Ядерный индекс (ЯИ) 0,11 ±0,02 0,08±0,06 0,3

Применение: *- различия статистически значимы

На фоне туберкулеза в организме беременной нарастают воспалительно-деструктивные процессы и процесс аутоиммунного реагирования, что проявляется повышением концентрации основного провоспалительного цитокина ИЛ-1(5, аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК (величина содержания аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК в сыворотке крови беременных пациенток с активной формой легочного туберкулеза более чем в 3 раза превышала значение аналогичного показателя при физиологически развивающейся беременности), а также изменениями интегральных гематологических индексов: увеличением в 4,9 раза индекса ИЛСОЭ - как показатель аутоиммунного реагирования (Мокряков И. А, 2006); статистически значимым увеличением ЛИИ в 1,6 раза, ИСЛ и ИСНМ в 1,78 раз, в сравнении с величиной аналогичного показателя у здоровых беременных женщин, что является признаком эндогенной интоксикации у беременных женщин, характерной для больных

туберкулезом (Инсанов А.Б. с соавт. , 2003); снижением ИЛГ в 1,42 раза (как критерий снижения неспецифической резистентности) (таблица 10).

Появление ДНК-ядерных аутоантигенов в крови в связывают с деструктивно-воспалительными процессами, сопровождающимися активацией системных аутоиммунных реакций (Аутеншлюс А.И., Иванова О.В., Коновалова Т.Н., 1998). Величина концентрации основного провоспалителыюго цитокина - ИЛ-1(5 в сыворотке крови в подгруппе беременных женщин, больных туберкулезом, не получавших лечения по поводу туберкулеза, величину изучаемого показателя у женщин подгруппы А (получавших лечение): в отсутствии соответствующей терапии, выраженность воспалительного процесса туберкулезной этиологии у беременных была выше (рис. 1).

»беременные женщины,

получавшие терапию

=Беременные женщины, не получавшие терапию

Рис.1. Концентрация ИЛ-1Р в сыворотке крови беременных женщин с туберкулезом легких, получавших и не получавших терапию противотуберкулезными препаратами.

Как указывает СШпагеНо (2002), для ИЛ-1- характерна способность стимулировать продукцию простагландинов, тем самым запускать механизмы преждевременного отторжения плода. Повышенная секреция ИЛ-1 может приводить к инициации так называемого провоспалительного каскада цитокинов ФНО-а, ИФН-у, ИЛ-2, ИЛ-12, что, в свою очередь, может осложнить течение беременности, приводя к инициации родов. Поддержание этого цитокина на низком уровне является одним из факторов, способствующих сохранению беременности (Левкович М.А., 2008). Следовательно, повышение уровня провоспалительного цитокина ИЛ - 1р, выявленное при обследовании беременных женщин, больных туберкулезом, могло способствовать повышению частоты досрочного прерывания беременности.

Из вышеизложенного следует, что необходимо проведение противотуберкулёзной терапии, позволяющей снижать выраженность туберкулезного воспаления и продукцию провоспалительного цитокина ИЛ - 1р с целью пролонгирования беременности. Концентрация ИЛ-4 в сыворотке крови беременных, больных туберкулезом, женщин как получавших, так и не получавших противотуберкулёзную терапию, была повышена по сравнению со здоровыми беременными. Статистически значимой разницы по данному показателю между подгруппами 1А и 1Б нет (Рис. 2).

ни

Ш Беременные женщины, получавшие терапию II Беременные женщины, не получавшие терапии

Рис.2. Концентрация ИЛ-4 в сыворотке крови беременных женщин с туберкулезом легких получавших и не получавших терапию противотуберкулезными препаратами

Повышение концентраций цитокина ИЛ-4 в обеих подгруппах (получавших и не получавших лечение), являющегося, в определенном смысле, антагонистом ИЛ-1Р, обладающего противовоспалительными свойствами, участвующего в механизмах реализации программы сохранения беременности, видимо, можно рассматривать как компенсаторный механизм, направленный на сохранение и пролонгирование беременности. С другой стороны, высокий уровень ИЛ -4, как фактор активации тромбоцитарного звена гемостаза и сократительной активности матки, может быть еще одной из составляющих в патогенезе плацентарной недостаточности и досрочного прерывания беременности у больных туберкулезом.

Наличие повреждений плацент больных туберкулёзом беременных женщин метаболитами МшЬегси1о5и, было подтверждено нами па экспериментальной модели - у мышей, инфицированных БЦЖ во второй половине беременности и не получавших лечения, объемная плотность очагов вакуольной дистрофии хориального эпителия лабиринтного отдела плацент была в 4,2 раза большей, чем величина аналогичного показателя в группе интактных беременных животных (р=0,0005) (Таблица 11). Объемная плотность зон

микронекрозов хориального эпителия лабиринтного отдела плацент была большей у вышеуказанной экспериментальной группы животных в 2,2 раза по сравнению с аналогичным показателем у интактных беременных мышей (р=0,0005), что свидетельствовало о выраженном отрицательном воздействии на эндотелий метаболитов микобактерии, а, следовательно, и о правомерности предположений об определенной роли туберкулеза в возникновении такого осложнения, как гестоз, у беременных женщин. Признаки плацентарной недостаточности наблюдали в группах обследованных с неодинаковой частотой: клинические проявления плацентарной недостаточности в виде задержки внутриутробного развития плода (массо-ростовой индекс менее 60), в третьем триместре были выявлены у 41,8% беременных, получавших терапию туберкулеза и у 75% беременных 1Б группы, не получавших лечения по поводу туберкулеза. Различия между подгруппами 1А и 1Б по данному критерию статистически значимы (р=0,005). Таким образом, из проведенного исследования видно, что противотуберкулёзная терапия у беременных, страдающих туберкулезом органов дыхания, значительно снижает риск декомпенсации плацентарной недостаточности и возникновения задержки внутриутробного развития плода (ЗВУР), но не ликвидирует его. При анализе заболеваемости новорожденных от матерей с туберкулезом органов дыхания нами было показано, что практически у каждого ребенка, рожденного от матерей из группы больных туберкулезом органов дыхания, были осложнения в раннем неонатальном периоде, по данному показателю различия между группой больных туберкулёзом и здоровых статистически значимы (р=0,005) (Таблица 12). Высокий уровень общей перинатальной заболеваемости, характерный для новорожденных от матерей, страдающих туберкулезом легких, на фоне адекватной терапии туберкулеза сохраняется, однако, двухкратно снижается частота асфиксии новорожденного. В структуре перинатальной заболеваемости преобладало гипоксически-ишемическое поражение ЦНС. Такое патологическое состояние новорожденных было обусловлено хронической внутриутробной гипоксией, возникшей на фоне синдрома ЭИ и поражения плаценты ЦИК и продуктами метаболизма микобактерий туберкулеза. Проникающие от матери в кровоток плода иммунные комплексы, оседая на сосудистом эндотелии, способствуют появлению нарушений микроциркуляции и гемодинамики.

Поэтому, у новорожденных от матерей с туберкулезом легких в раннем неонатальном периоде могут быть симптомы, характерные для постгипоксического состояния (Королева Л.И., 2000), что и было показано в данной работе.

Результаты исследования очагов дистрофии, зон некрозов и островков гликоген содержащих клеток в плаценте мышей линии С57В1/6 (М ± ш) (инфицирование во время беременности).

Группы 1 - Беременны е интактные мыши 2- Беременные мыши, изониазид 3 - Беременные мыши, инфицированны е вакциной БЦЖ 4- Беременные мыши, инфицированные вакциной БЦЖ + лечение изониазидом

Количество суток с момента инфицирования БЦЖ 8 8

Суток гестации 21 21 21 21

(Уу) Очагов дистрофических изменений в плаценте 1,79 ±0,21 4,65 ±0,18 7,42±0,16 6,12±0,21

Р (1-2) 0,0005 (2-3) 0,005 (2-4) 0,025 (1-3) 0,0005 (3-4) 0,0005 (1-4)0,0005

(Уу) Зон некроза в плаценте 0,82±0,08 0,98±0,16 3,02±0,20 2,84±0,21

Р (1-2) 0,0005 (2-3) 0,005 (1-3) 0,0005 (3-4) 0,4 (2-4) 0,0005 (1-4)0,0005

(Уу) Гликоген- содержащих островков 17,43±0,2 13,06±0,24 12,79±0,21 15,05±0,18

Р (1-3) 0,0005 (2-3) 0,4 (2-4) 0,0005 (3-4) 0,0005 (1-4) 0,0005

Осложнения в раннем неонатальном периоде в группах, %

Признак Группа 1 (больные туберкулёзом беременные, п (%) Группа 2 (беремен ные с гестозом, п(%) Группа 3 (здоровые беременные п(%) р(1-3) Р (1-2)

Перинатальная энцефалопатия 1-2 степени гипоксического генеза 87 (70,7) 23 (76,6) 0 0,0000001 0,5

ЗВУР 62 (50,7) 18 (60) 1(5) 0,0002 0,34

Морфофункциональная незрелость 26(21,1) 23 (76,6) 2(10) 0,24 0,0000001

Конъюгационная гипербилирубинемия 12 (9,75) 6(20) 2(10) 0,9 0,12

Врождённые аномалии развития 2(1,6) 0 0 0,5 0,48

Число осложнений на одного новорожденного 1,81 2,1 0,6 0,4 0,3

Таким образом, заболевание беременной туберкулезом может быть расценено как фактор риска развития у её плода внутриутробной гипоксии и энцефалопатии пшоксического генеза у новорожденного, причем частота последнего осложнения также высока, как и при тяжелом гестозе. Этот факт, вероятно, можно объяснить нарушением маточцо-плодового кровообращения вследствие нарушения ангиогенеза ворсин плаценты на фоне туберкулеза, тогда как при гестозе ведущую роль играет нарушение реологических свойств крови и вазоконстрикция (Радзинский В.Е., ОрдиянцИ.М.,1999),

Как уже было описано, важным механизмом повреждений плаценты является отложение в плаценте иммунных комплексов (ЦИК). Фиксация ИК на мембранных

образованиях плаценты снижает ее компенсаторно-приспособительные реакции (Ковганко П.А., 2004; Пюрбееьа E.H. и соавт., 2007). При морфометрическом исследовании плаценты у беремепных с туберкулезом, в плаценте была в 3 раза увеличена объемная плотность межворсинчатого фибриноида, в сравнении с величиной аналогичного показателя у беременных женщин без соматической патологии (р=0,0005). Обнаруживали участки афункциональных «замурованных» в фибриноид ворсин в сочетании с нарушением созревания ворсинчатого дерева с преобладанием ворсин по типу промежуточных дифференцированных и недифференцированных (таблица 13). Образование межворсинчатого фибриноида происходит за счет частичной гибели цитотрофобласта, процесс его повышенного образования характерен для третьего триместра нормальной беременности как проявление старения плаценты (Милованов А.П., 1999).

Таблица 13

Объемная плотность (Vv) межворсинчатого пространства и межворсинчатого фибриноида в плаценте у беременных женщин, больных туберкулезом легких (М±ш)

Группы беременных женщин 4-я (соматически здоровые) 1-я (больные туберкулезом) Коэффициент достоверности (tp) Р

Межворсинчатое пространство 17,92±0,86 17,12±1,0 0,61 0,25

Межворсинчатый фибриноид 2,11±1,02 6,88±1,8* 3,22 0,0005

С другой стороны, избыточное образование межворсинчатого фибриноида в плаценте у беременных женщин, больных туберкулезом легких, возможно, вызвано снижением антикоагуляционных свойств хориального эпителия (Кветной И.М., Айламазян Э.К., Лапина Е.А., Колобов A.B., 2005), обусловленное некрозом и десквамацией хориального эпителия вследствие его токсического повреждения.

Избыточное диффузное отложение межворсннчатого фибриноида, по мнению O.Parant, J.Capdet, S.Kessler et al. (2009), определяет неблагоприятный прогноз для плода в виде его антенатальной смерти и в 70% наблюдений - задержку его развития. Выключение «замурованных» фибриноидом ворсин из межворсинчатого кровотока приводит к нарушению газообмена, расстройству функции плаценты и развитию ПН (Сидорова И.С., Макаров И.О., 2006). Возникающая тканевая гипоксия с деструктивными изменепиями

тканей плаценты, является фактором активации пролиферативных процессов, причиной преобладания клеточного типа адаптационных механизмов.

Таблица 14

Результаты исследования клеточного звена иммунитета у беременных женщин, больных туберкулезом легких (М±ш).

Группа CD4 CD8 ИРИ Фагоцитарное число Фагоцитарный индекс

Основная, 25,6±1,18* 26,4± 1,12 1±0,04* 6,15±0,18* 48,6±2,2*

N=55

Контрольная 31,5±1,79* 24,9±1,4 1,27±0,04* 7,37±0,22* 56±1,7*

N=20

t 2,75 0,84 4,8 4,35 2,66

Р 0,025 0,25 0,0025 0,0025 0,005

Примечание: *- статистически значимые различия между группами

Эксперименальные данные свидетельствуют о повышении адаптационных резервов плаценты у инфицированных вакциной БЦЖ беременных мышей при лечении изониазидом: у мышей, инфицированных во вторую половину беременности и получавших терапию изониазидом, объемная плотность гигантских трофобластических клеток лабиринтного отдела плацент на 8-е сутки БЦЖ-индуцированного воспаления была большей, в сравнении с величиной аналогичного показателя у инфицироваиных, но не получавших лечения, на 66,1% (различия статистически значимы (р=0,01), выявленные изменения свидетельствуют о повышении пролиферативной активности трофобластических клеток лабиринтного отдела плацент у инфицированных животных на фоне терапии изониазидом. У страдавших туберкулезом беременных женщин, было снижено количество СБ4+ Т-лимфоцитов по сравнению со здоровыми беременными женщинами.

Видимо, снижение содержания Т-хелперов способствовало активизации процесса туберкулезного воспаления в основной группе беременных (больных тубуркулёзом). Иммунорегуляторный индекс в основной группе обследованных был на 27% меньше, чем у

здоровых беременных (р=0,0025). Также у них происходило снижение фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа. Следовательно, при туберкулёзе легких у беременных происходит угнетение фагоцитарной функции зрелых нейтрофилов и уменьшение количества способных к фагоцитированию нейтрофилов. А также снижается среднее количество микроорганизмов, поглощенных одним активным нейтрофилом. Всё это повышает риск развития оппортунистических инфекций с одной стороны и в некоторой мере объясняет факт рецидива туберкулёза на фоне беременности.

Уменьшение количества CD4+ Т-лимфоцитов, при сохраняющихся нормальных значениях CD 8+ Т-лимфоцитов, у большинства беременных женщин при туберкулезе, видимо, приводило к усилению антимикробного эффекта, к отсутствию генерализации воспалительного процесса и препятствовало проникновению инфекта в плаценту. Вероятно, это также, отчасти, объясняет тот факт, что в экспериментальном исследовании признаков гранулемообразовапия в плацентах беременных мышей, инфицированных вакциной БЦЖ до беременности, леченных изониазидом, выявлено не было.

При гистологическом исследовании последов в 1-й (основной) группе беременных, ни в одном из них не обнаружили специфических туберкулезных гранулем, хотя в научной литературе были описаны случаи их обнаружения в плаценте больных туберкулезом (Song J.Y., Park C.W., Kee S.Y. et al., 2006). Очагов творожистого некроза в плаценте и оболочках выявлено не было. Отсутствие признаков специфического воспаления в плаценте, вероятно, было обусловлено клиническими формами туберкулеза лёгких, у женщин, отсутствием туберкулезного сепсиса, а также описанным выше уменьшением CD4+, при сохраняющихся нормальных значениях CD 8+, которое, видимо, приводило к усилению антимикробного эффекта, к отсутствию генерализация воспалительного процесса, что и препятствовало проникновению инфекта в плаценту. Ведущими факторами повреждения плаценты были гипоксия и туберкулезная интоксикация.

Терминальные ворсины являются основными в обеспечении трофики плода и составляют в норме не менее 40%. Объемная плотность терминальных ворсин плаценты, содержащих сосуды, у беременных женщин при туберкулезе легких составляла всего 20 % и была в 2,47 раза меньшей по сравнению с величиной аналогичного показателя у здоровых беременных женщин. Вероятно, выраженное нарушение ангиогенеза в плаценте обусловлено синдромом эндогенной интоксикации и хронической гипоксией на фоне активного туберкулезного воспаления у беременных женщин.

Одним из механизмов формирования плацентарной недостаточности (Милованов А.П., 1999) является нарушение формирования плацентарного барьера, который

обеспечивает адекватный данному сроку беременности обмен веществ между кровью матери и плода. В этой связи исследовали структуру сосудов терминальных ворсин (таблица 15).

Таблица 15

Объемная плотность (Vv) подтрофобластнческих, аксиальных, парацеитральных капилляров терминальных ворсин в плацентах у беременных женщин, больных туберкулезом легких (М±т)

Группа беременных женщин Подтрофобластические капилляры Аксиальные капилляры Парацентральные капилляры

Соматически здоровые (4-ая) 34,59±1,02* 40,81±1,03* 24,6±0,86*

Больные туберкулезом (1-ая) 24,44±1,2 29,69±0,82 45,87±1,06

Коэффициент достоверности аг) 6,46 11,44 15,6

р 0,0005 0,0005 0,0005

В плаценте больных туберкулезом женщин была значительно повышена объемная плотность парацеитральных капилляров, тогда как объемная плотность подтрофобластнческих и аксиальных капилляров была примерно одинаковой и уменьшена в сравнении с величиной аналогичных показателей, у здоровых женщин 3-й группы. Из вышеописанного следует, что условия нарушения плацентарного барьера и развития недостаточности функции плаценты формируются у больных туберкулезом беременных во втором триместре беременности.

Увеличение количества парацентальных капилляров терминальных ворсин в плаценте больных туберкулезом по сравнению со здоровыми беременными, может быть трактовано, как неполноценность компенсаторно-приспособительных реакций плаценты, функционирующей в условиях синдрома эндогенной интоксикации при туберкулезе, в результате чего происходит снижение проницаемости плацентарного барьера для кислорода

и питательных веществ, также это приводит к накоплению токсичных продуктов обмена плода. При гистологическом исследовании плацент при доношенной беременности неспецифические воспалительные изменения последа у пациенток, больных туберкулезом, обнаружены во всех случаях, и были представлены в виде очагового и диффузного продуктивного париетального и базального децидуита, виллузита и интервиллузита, а окраска срезов по Цилю-Нильсену была отрицательной..

В эпителии промежуточных ворсин выявляли дистрофические изменения. Участки десквамации и истончения эпителия чередовались с участками гиперплазии и образовавшимися синцитиальными узлами, которые представляют собой скопления ядер синцитиотрофобласта. В 3-ей группе (здоровых) беременных женщин также были воспалительные изменения, преимущественно в виде очагового париетального децидуита -16 (40 %) случаев, базальный децидуит диагностирован у 10 (25 %) пациенток, острый виллузит диагностировали в 14 (35 %) случаев, острый интервиллузит встречался у 10 (25 %) пациенток. Из вышесказанного следует, что воспалительные изменеиия плаценты - часто встречаемое явление, которое не обязательно является следствием существования специфического гранулематозного воспаления в организме беременной женщины. При исследовании объемной плотности сосудистых терминальных ворсин плаценты, было обнаружено достоверное отличие по этому параметру между группой больных туберкулезом легких (1-ая группа) и группой женщин с тяжелым гестозом, и между 1А, 1Б подгруппами (получавшие лечение по поводу туберкулеза и отказавшиеся от лечения беременные женщины, больные туберкулезом) и группой здоровых беременных. На основании полученных результатов можно сделать заключение о более выраженном в сравнении с влиянием гестоза, отрицательном влиянии туберкулезного воспаления на ангиогенез в плаценте беременных.

При исследовании объемной плотности цитотрофобласта и симпластических узелков терминальных ворсин имелись достоверные отличия между показателями больных туберкулезом беременных женщин и здоровых беременных женщин: объемная плотность цитотрофобласта в 1 А (больные туберкулезом, получавшие терапию туберкулеза) и 1 Б (больные туберкулезом, отказавшиеся от терапии по поводу туберкулеза) подгруппах (была в 1,2-1,3 раза меньше, чем величина аналогичного показателя в группе' беременных без гестоза и туберкулеза и статистически значимо не отличалась от показателя в группе с тяжелым гестозом.

Объемная плотность (Vv) сосудистых н бессосудистых терминальных ворснп плаценты у беременных женщин, больных туберкулезом легких (М±т)

Исследованные параметры Группа 1 (больные туберкулезом) Группа 2 (тяжелый гестоз) Группа 3 (без гестоза и туберкулез а) Р

Подгруппа 1А Подгруппа 1Б

Сосудистые терминальные ворсины 56,0 ± 1,8 52,01± 2,1 81,2 ± 1,5 98,6 ±1,6 (1А-3) 0,0005; (1Б-3) 0,0005 (1А-2) 0,0005; (1Б-2) 0,0005

Бессосудистые терминальные ворсины 7,20±1,00 15,0± 1,2 9,5 ± 0,5 4,7 ± 0,6 (1А-3) 0,025; (1Б-3) 0,001 (1А-2) 0,025; (1Б-2) 0,0005

При исследовании объемной плотности бессосудистых ворсин было отмечено нарушение ангиогенеза ворсин плацент беременных женщин, больных туберкулезом. Объемная плотность бессосудистых терминальных ворсин была наибольшей в группе пациенток, страдавших туберкулезом и не получавших соответствующей терапии (подгруппа 1Б), наименьшая объемная плотность бессосудистых терминальных ворсин была в плацентах у здоровых беременных женщин - 4,7±0,6 %. Для нормального процесса ангиогенеза необходима достаточная секреция растворимого ангиогенного фактора, воздействующего на блнзрасположенный кровеносный сосуд и приводящего к изменениям в капиллярной стенке в виде деградации базальной мембраны, митотическому делению эндотелиоцитов, их последующей миграцией в строму и протеолитической деградацией экстрацеллюлярного матрикса. Возможно, при туберкулезе легких у беременных женщин снижается секреция некоторых ангиогенных факторов роста в плаценте.

При морфологическом исследовании плацент признаки хронической плацентарной недостаточности (ХПН) были выявлены у всех пациенток с туберкулезом и у беременных женщин с гестозом. Характерной особенностью для 1-й группы беременных, (больных туберкулезом легких) и 2-й (гестоз) группы было наличие хронической плацентарной недостаточности в варианте патологической незрелости плаценты в виде преобладания промежуточных дифференцированных ворсин, который был диагностирован в 20% ( в 1А подгруппе - больных туберкулезом беременных женщин, получавших лечение и у беременных с гестозом) и 26 % (1Б подгруппа) исследований. У здоровых беременных женщин (в 3-й группе) такой вариант ХПН не наблюдали.

В большинстве случаев в 1-й группе родильниц, больных туберкулезом легких, (72 % - в 1А подгруппе и 65,2 % - в 1Б-подгруппе (различия статистически незначимы, р=0,4) а также и во 2-й (гестоз) группе была диагностирована ХПН в варианте диссоциированного развития котиледонов. Во 2 группе (гестоз) в большинстве плацент имелись признаки гипоксического повреждения вследствие гестоза: истинные ишемические инфаркты, очаги дистрофии и некроза синцитиотрофобласта ворсин, участки отложения фибриноида в межворсинчатом пространстве и вокруг ворсин, некроз мелких ворсин. Базальная децидуалъная пластинка, как правило, была истончена, но с отеком и лимфогистиоцитарной инфильтрацией. В 3-й (здоровые беременные женщины) группе ХПН в варианте диссоциированного развития котелидонов наблюдали в 40% случаев Между группами 1 и 3 различия статистически значимы (р=0,05). На основании вышеописанного наблюдения можно предполагать, что диссоциированное развитие котиледонов характерно при туберкулёзе легких у беременных. Зрелую «компенсированную плаценту» диагностировали в 2 раза реже у пациенток, 1Б подгруппы, (которые не получали при беременности туберкулосгатическую терапию), по сравнению с беременными женщина 1А подгруппы (получавшие противотуберкулезную терапию). Во 2-й (тяжелый гестоз) группе родильниц зрелая компенсированная плацента не была диагностирована ни в одном случае. В 1Б подгруппе (не получавшие специфического лечения туберкулеза) женщин, больных туберкулезом легких, хроническая плацентарная недостаточность почти в половине случаев носила компенсированный характер (47,8 % наблюдений), а в 1 А подгруппе компенсированный характер плацентарной недостаточности был диагностирован в 1,53 раза чаще, чем в 1Б. Процессы адаптации были умеренно выражены (очаги пролиферации цитотрофобласта в межворсинчатом пространстве и симпластические узелки терминальных ворсин) и носили очаговый характер. В обеих указанных подгруппах преобладал клеточный механизм адаптации: в первой А подгруппе - в 68 %, в первой Б — в 78,3%. В обеих подгруппах наиболее редко отмечали вариант сосудистого типа адаптации - в плаценте

больных туберкулезом беременных женщин, получавших лечение такой тип выявлен в 12,5 % наблюдений, а в группе беременных женщин, не получавших лечения туберкулёза - 5,6 %. У беременных женщин, не больных туберкулёзом (3-я группа), также были морфологические признаки плацентарной недостаточности, компенсированный ее характер отмечали у 2/3 беременных. Для беременных, страдавших туберкулезом органов дыхания, был характерен клеточный тип морфологических проявлений хронической плацентарной недостаточности, который был представлен симпластическими узелками - он был выявлен в 68-78,9 % случаев в первой группе (1А и 1 Б подгруппы соответственно), что в 1,3-1,5 раза чаще, чем в группе беременных с тяжелым гестозом и в 4,5-5,3 раза чаще, чем в группе здоровых беременных (статистически значимые различия между 1 и 3 группами, р=0,01). Состояние хориального эпителия й функционально активных симпластических узелков является морфологическим эквивалентом интенсивности обмена веществ в плаценте и транспортировки метаболитов через плацентарный барьер. Однако, при такой высокой интенсивности обменных процессов в плацентах подгруппы отказавшихся от лечения больных туберкулезом беременных, у более, чем половины этих беременных плацентарная недостаточность была суб- или декомпенсированной. Исходя из этого наблюдения, можно предположить, что преимущественно вариант клеточного адаптационного механизма не позволяет достичь компенсации плацентарной недостаточности в условиях эндогенной интоксикации. По нашим наблюдениям, преобладавшие у здоровых беременных смешанный и сосудистый адаптационные процессы в плаценте представляются более эффективными. Как уже было указано, ЦИК и токсические метаболиты микобактерий туберкулеза отрицательно влияют на развитие и функционирование сосудов ворсин, что и исключает преобладание в плаценте больных туберкулёзом беременных женищин такого эффективного механизма адаптации - сосудистого. В плацентах 3-й (беременные без гестоза и туберкулёза) группы адаптивные процессы были представлены преимущественно гиперплазией терминальных ворсин, дилатацией и полнокровием капилляров терминальных ворсин, формированием синцитиокапиллярных мембран. Статистически значимые отличия в сравнении с группой здоровых беременных женщин получены при изучении объемной плотности аксиальных капилляров терминальных ворсин. Наименьшая их плотность обнаружена у беременных с тяжелём гестозом и беременных 1Б подгруппы (больные туберкулезом, отказавшиеся от лечения туберкулеза) (таблица 17).

Объемная плотность (Vv) подтрофобластпческих, аксиальных, парацентральных капилляров терминальных ворснн в плацентах у беременных женщин, больных туберкулезом легких (М±т)

Группа беременных женщин Подтрофобластические капилляры Аксиальные капилляры Парацентральные капилляры

Соматически здоровые (4-ая) 34,59±1,02* 40,81±1,03* 24,6±0,86*

Больные туберкулезом (1-ая) 24,44±1,2 29,69±0,82 45,87± 1,06

Коэффициент достоверности (Ч>) 6,46 11,44 15,6

Р 0,0005 0,0005 0,0005

*-различия статистически значимы Для оценки морфофункциональных связей в системе мать — плод важны наблюдения, опубликованные Ю И.Афанасьевой и Н.А.Юриной (2001) о том, что при внутриутробной гибели плода в ворсинах плаценты преобладают парацентральные капилляры, что ухудшает условия обмена веществ.

Объемная плотность парацентральных капилляров была наиболее высокой в подгруппе нелеченных больных туберкулезом беременных женщин, в два раза выше, чем в группе здоровых беременных. В сочетании со снижением объемной плотности подтрофобластических каплляров в плацентах больных туберкулезом беременных, это обуславливало более выраженные клинически нарушения функции плаценты, так как такое расположение капилляров затрудняло преодоление плацентарного барьера питательными веществами и кислородом. Объемная плотность терминальных ворсин с синцитокапиллярными мембранами была в 2 раза ниже в плацентах больных туберкулезом беременных по сравнению со здоровыми беременными. Это уменьшало общую поверхность диффузии и способствовало снижению трансплацентарного обмена веществ. При этом, в

группе больных туберкулезом беременных женщин, отказавшихся от лечения, объемная плотность синцитиокапиллярных мембран была в 1,4 раза ниже, чем у беременных с тяжелым гестозом, что позволяет высказать предположение о более выраженном отрицательном воздействии на морфогенез плаценты туберкулезного процесса в легких беременных, чем гестоза. Известно, что метаболиты М.ШЬегси1о815 способны активировать макрофаги, очевидно и плацентарные, увеличивая их фагоцитозную и секреторную способности, а повреждая эпителий сосудов ворсин плаценты, они провоцировали возникновение местной воспалительной реакции и активизации синтеза простогландинов, что в свою очередь, способствовало повышению сократительной активности матки.

Нашим вкладом в изучение морфофункциональных особенностей плаценты при туберкулезе стало обнаружение вариантов патологической незрелости ворсинчатого дерева в плацентах родильниц, больных туберкулезом, которые представляются значимыми в патогенетическом механизме развития ХПН. Морфометрический анализ подтвердил уменьшение числа специализированных терминальных ворсин, которые формируются, начиная с 34-35 недели нормальной беременности. У больных туберкулезом легких беременных завершающей перестройки терминальных ворсин с резким увеличением их васкуляризации, образованием специализированных терминальных ворсин не происходит. Подтверждение тому, что наибольшие изменения при туберкулезе происходят именно в поздние сроки, получено и в результате проведения экспериментального исследования: уменьшение объемной плотности гигантских трофобластических клеток лабиринтного отдела плацент мышей в 2,6 раза происходило от 40 к 51 суткам БЦЖ-индуцированного воспаления (21 сутки гестации); причем, уменьшение описываемого показателя было настолько выраженным, что на 51 сутки после инфицирования величина показателя объемной плотности гигантских трофобластических клеток лабиринтного отдела плацент у беременных мышей, не получавших лечения изониазидом, была на 47,4 % меньшей, чем у неинфицированных беременных мышей. Данное наблюдение свидетельствует о снижении пролиферативной активности трофобласта в поздние сроки гестации на фоне БЦЖ-индуцированного воспаления, вероятно, в связи с длительным существованием гипоксии, эндотелиальной дисфункции и ишемии тканей плаценты.

Подводя итог проведенному клинико-морфологическому исследованию, можно сказать, что это исследование позволяет уточнить патогенез плацентарной недостаточности при негенерализованном туберкулезе органов дыхания у беременных женщин. Синдром эндогенной интоксикации при негенерализованном туберкулезе легких у беременных женщин, наличие которого показано в результате настоящего исследования, приводит к нарушению неспецифической реактивности организма и функциональной активности

нейтрофилов периферической крови в условиях гравидарной иммуносупрессии: угнетается фагоцитарная функция зрелых нейтрофилов, а также уменьшается количество нейтрофилов, способных к фагоцитированию. В развитии воспалительного процесса появляются признаки аутоиммунного компонента с образованием и циркуляцией иммунных комплексов в высоких концентрациях. В плаценте больных туберкулезом беременных преобладает малоэффективный клеточный механизм адаптации и соответствующие этому механизму структурные изменения, и плацентарная недостаточность оказывается субкомпенсированной и затем декомпенсированной. При этом, представленные результаты экспериментального исследования свидетельствуют о том, что выраженность патологических изменений фето-плацентарного комплекса зависит от времени, когда произошло инфицирование (до или во время беременности), а проведение этиотропной терапии туберкулеза позволяет снижать выраженность отрицательного воздействия продуктов метаболизма микобактерий на фето-плацентарный комплекс. Клинические наблюдения, приведенные в данной работе, указывают на двухкратное снижение риска асфиксии новорожденного при проведении сбалансированной противотуберкулезной терапии у беременных, страдавших туберкулезом легких. Кроме того, в случае возникновения туберкулезного воспаления до беременности и проведения терапии, включающей изониазид, как свидетельствуют экспериментальные данные, полученные в работе, проявления плацентарной недостаточности в виде задержки развития плода менее вероятны, чем в случае, когда и устанавливают диагноз туберкулеза, и лечение проводят во время беременности.

На основании полученных новых данных о механизме развития плацентарной недостаточности при туберкулезе появляется возможность обоснования алгоритма ведения еременных, больных туберкулезом, профилактики и лечения плацентарной едостаточности у этих больных. Задачами лечения ПН являются: нормализация гомеостаза, оддержание компенсаторно-приспособительных механизмов в системе мать-плацента-плод, Зеспечивающих возможность пролонгирования беременности до срока родов, а также эдготовка к родоразрешеншо в оптимальные сроки. Первостепенное значение в лечении конической плацентарной недостаточности занимает, прежде всего, профилактика арушений МПК и ФПК, которая возможна, если предотвратить нарушение ангиогенеза и щотелиопатию сосудов плаценты у таких беременных. Опосредованно это приведет к тучшению микроциркуляции, оптимизация артериального кровообращения в системе мать-1ацента-плод, снижению риска преждевременных родов, патологии периода эворожденности.

Выводы

1. Беременные женщины с туберкулёзом лёгких имели отягощенный общий и акушереко-гинекологичеекий анамнезы, более частые осложнения беременности (угроза прерывания, плацентарная недостаточность, железодефицитная анемия) и родов (аномалии родовой деятельности).

2. Туберкулез лёгких у беременных женщин характеризуется появлением признаков эндогенной интоксикации, иммунными реациями с признаками аутоиммунного процесса, угнетением фагоцитарной функции зрелых нейтрофилов и уменьшением количества клеток, способных к фагоцитированию и, как следствие, - повышением риска развития оппортунистической инфекции.

3. Основным осложнением беременности при туберкулёзе лёгких является хроническая плацентарная недостаточность, формирующаяся в 100% случаев и проявляющаяся клинически в суб- и декомпенсированном вариантах - в виде задержки развития плода, его хронической внутриутробной гипоксией, а морфологически:

а) патологической незрелостью ворсин с преобладанием промежуточного дифференцированного типа; нарушением ангиогенеза ворсин, увеличением количества бессосудистых ворсин и доли парацентральных капилляров терминальных ворсин; преобладанием деструктивных изменений ворсин (дистрофия и некроз хориального эпителия) и неспецифические воспалительные изменения в плаценте;

б) преобладанием клеточного адаптационного механизма, не позволяющего достичь полной компенсации плацентарной недостаточности в условиях эндогенной интоксикации;

в) более выраженным угнетением адаптационных процессов, чем при тяжелом гестозе, о чем свидетельствует более высокая плотность синцитиокапиллярных мембран при тяжелом гестозе, чем в плаценте при туберкулезе.

4. Хроническая плацентарная недостаточность у больных негенерализованным туберкулёзом беременных женщин формируется во втором триместре беременности.

5. Микротромбообразование является частью патогенетического механизма развития плацентарной недостаточности при туберкулезе легких, сочетающееся с 3-х кратным увеличением объемной плотности межворсинчатого фибриноида, формированием афункциональных, «замурованных» в фибриноид ворсин обуславливающих деструктивные процессы в плаценте и низкий уровень репаративной регенерации,

6. Туберкулёз легких повышает риск развития у беременных гестоза на 96 %, аномалий родовой деятельности - на 21,9%, анемии - на 20,6%. При отсутствии противотуберкулёзной терапии у беременных женщин с туберкулезом легких на 70%

возрастает риск задержки внутриутробного развития плода и в 1,9 раза - риск преждевременных родов.

7. При негенерализованном туберкулезе органов дыхания у беременных женщин в структуре перинатальной заболеваемости новорожденных преобладает гипоксически-ишемические поражения ЦНС и синдром задержки развития. Отсутствие противотуберкулёзной терапии у больных туберкулёзом беременных существенно повышает риск асфиксии новорожденного. Локальные формы туберкулеза легких у беременных женщин не сопряжены с развитием врожденного туберкулеза у плодов и новорожденных.

8. Проведение клинически обоснованного противотуберкулезного медикаментозного лечения беременным женщинам, больным локальными формами туберкулеза, позволяет уменьшить выраженность хронической плацентарной недостаточности, уменьшить частоту и выраженность осложнений гестационного процесса.

9. Генерализованный туберкулез у беременных мышей линии С57В1/6, сопровождается нарушением ангиогенеза, проявляющимся уменьшением объема плацентарных сосудов, более выраженной в материнской части плаценты и развитием фибриноидных и склеротических изменений их стенок и как следствие, - развитием процессов вакуольной дистрофии и некроза хориального эпителия лабиринтного отдела плацент.

10. Морфологические изменения в плаценте беременных мышей, инфицированных вакциной БЦЖ во время беременности, сопровождались усилением процесса гликогенолиза при низкой активности репаративной регенерации в плаценте.

11. Степень снижения активности процесса репаративной регенерации в плацентах беременных мышей линии С57В1/6, с генерализованным туберкулёзом, прямо зависела от времени, прошедшего с момента инфицирования и начала проведения противотуберкулёзной химиотерапии (до или во время беременности).

12. Проведение противотуберкулёзного лечения приводит к повышению адаптационных резервов плаценты за счёт увеличения пролиферативной активности трофобластических клеток лабиринтного отдела плацент.

Практические рекомендации

Комплексная оценка морфофункционального состояния системы «мать-плацента-плод» при туберкулёзе лёгких у матери, должна включать иммунологические методы обследования, подсчет интегральных гематологических индексов (ЛИИ, ИСЛ, ИЛСОЭ, ИСНМ), позволяющих оценить состояние неспецифической резистентности, нарастание/регресс синдрома эндогенной интоксикации, допплерометрию кровотока в сосудах фето-

плацентарного комплекса, ультразвуковое исследование фето-плацентарного комплекса, что позволяет определить степень повреждения фетоплацентарного комплекса, поражения плода и выработать оптимальную акушерскую тактику введения и лечения беременных женщин, при туберкулезе органов дыхания.

На основании морфологических исследований было установлено, что

микротромбообразование является , частью патогенетического механизма развития плацентарной недостаточности при туберкулезе легких, микротромбообразование также может служить звеном патогенеза развития гестоза, частота которого при туберкулёзе значительно превышает среднюю частоту этого осложнения в популяции. В связи с этим, необходимо своевременное (при установлении факта сочетания беременности и туберкулёза лёгких) проведение обследования, направленного на выявление нарушений в системе гемостаза у беременных с туберкулёзом и профилактики плацентарной недостаточности при туберкулёзе у беременных.

Предлагаемый алгоритм профилактики плацептарнон недостаточности при туберкулезе:

1. Вариант (при наступлении беременности на фоне лечения туберкулеза и отказе беременной от прерывания): 1) при установлении диагноза беременности - назначение обследования по схеме, утвержденной Министерством здравоохранения РФ для беременных с инфекционным генезом невынашивания, 2) исследование показателей гемостазиограммы, 3) подсчет интегральных гематологических индексов (ЛИИ, ИСЛ, ИЛСОЭ, ИЛГ, ИСНМ) 4) допплерометрия во 2 и 3 триместрах беременности, ультразвуковое исследование в динамике (кратность обследования - в зависимости от результатов оценки клинической ситуации), 5) проведение противотуберкулезной терапии по рекомендациям фтизиатра, в сочетании с препаратами системной энзимотерапии, применение которых, у пациентов с туберкулёзом лёгких приводит к снижению активности деструктивно-воспалительного процесса, снижению величины содержания ЦИК (Якимова A.B. и соавт., 2010), что послужит профилактикой плацентарной недостаточности. С момента установления диагноза «беременность» показано применение средств, активизирующих метаболические процессы в плаценте (таких, как витамин Вб, фолиевая кислота, метионин и глутаминовая кислота), со 2-го триместра - препараты токолитического действия (партусистен, гинипрал) при угрозе прерывания беременности, 7) на основании анализа результатов вышеуказанного обследования - решение вопроса о тактике ведения беременности и родов.

2. Вариант (при установлении диагноза туберкулеза на фоне уже существующей беременности - во 2 или 3 триместре и отказе беременной от прерывания): 1) исследование показателей гемостазиограммы, 2) подсчет интегральных гематологических индексов (ЛИИ,

ИСЛ, ИЛСОЭ, ИЛГ, ИСНМ) , 3) допплерометрия во 2 и 3 триместрах беременности 4) ультразвуковое исследование в динамике (кратность обследования - в зависимости от результатов оценки клинической ситуации), 5) назначение средств, способствующих элиминации ЦИК из кровообращения (таких, как препараты системной энзимотерапии, рекомендованные к применению Министерством здравоохранения РФ при подготовке к беременности у пациенток с привычным невынашиванием инфекционного генеза), курсом не менее 60 дней - равным по длительности основному курсу этиотропной терапии туберкулеза, 6) с целью профилактики преждевременного снижения активности пролиферативных процессов в плаценте - применение средств, активизирующих метаболические процессы, что способствует улучшению гемодинамики и газообмена плаценты (таких, как витамин В6, фолиевая кислота, метионин и глутаминовая кислота), со 2-го триместра - препараты токолштгческого действия (партусистен, гинипрал) - при угрозе прерывания беременности, 7) на основании анализа результатов вышеуказанного обследования — решение вопроса о тактике ведения беременности и родов. Туберкулёз легких повышает риск развития у беременных аномалий родовой деятельности -на 21,9%, следовательно, в родах необходимо проводить профилактику аномалий родовой деятельности (чрезмерно сильной родовой деятельности, быстрых и стремительных родов). При негенерализованном туберкулезе органов дыхания у беременных женщин в структуре перинатальной заболеваемости новорожденных преобладает гипоксически-ишемические поражения ЦНС. Следовательно, в родах у больных туберкулёзом следует проводить постоянное кардиотокографическое мониторирование состояния внутриутробного плода и профилактику его гипоксии по стандартной схеме.

Список сокращений

ИЛ-интерлейкин

ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации Кальф-Калифа ИЛСОЭ - индекс отношения лейкоцитов к СОЭ ИЛГ- лимфоцитарно-гранулоцитарный индекс ИСНМ — индекс соотношения нейтрофилов и моноцитов ИСЛМ — индекс соотношения лимфоцитов и моноцитов ИСЛ - индекс сдвига лейкоцитов

ПТЛС - противотуберкулёзные лекарственные средства ФИ- фагоцитарный индекс ФЧ- фагоцитарное число

ХПН - хроническая плацентарная недостаточность ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦНС - Центральная нервная система ЯИ - ядерный индекс

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Якимова A.B. Организация акушерской помощи больным туберкулезом / Якимова A.B., Дунтау А.П.// Актуальные вопросы современной медицины : тез. докл. 13-й науч.-практ. конф. врачей. - Новосибирск, 2003. - С. 36.

2. Якимова A.B. Интермитгирующая лимфотропная терапия туберкулеза легких у беременных / Якимова A.B., Дунтау А.П.,Шкурупий В. А.// Эффективность противотуберкулезных мероприятий и проблемы пульмонологии в современных эпидемиологических условиях : материалы юбил. науч.-практ. конф., посвящ. 80-летию противотуберкулезной службы Иркутской области. - Иркутск, 2003. - С. 230-232.

3. Якимова A.B. Перинатальная заболеваемость при туберкулезе легких у матери / Якимова A.B., Надеев А.П..// Сиб. мед. журн. - 2004. - Т. 19, № 5. - С. 99-100.

4. Якимова A.B. Патоморфологические изменения в последе беременной женщины при туберкулезе / Якимова A.B., Надеев А.П., Дьяков JI.A.// Клинико-морфологические аспекты общепатологических процессов при социально-значимых заболеваниях : материалы всерос. науч.-практ. конф. - Новосибирск, 2004. - С. 135-136.

5. Якимова A.B. Особенности деструктивно-воспалительных и иммунных процессов и перинатальные исходы у беременных с туберкулезом лёгких/Якимова A.B., Трунов А.Н., Шваюк А.П., Горбенко О.М., Шкурупий В.А..// Сиб. консилиум. - 2006. - №6. - С. 94-97.

6. Якимова A.B. Туберкулез легких у беременных: морфологические особенности плаценты / Якимова A.B., Надеев А.П. Черданцева JI.А.,Шкурупий В.А.// Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера : материалы 3-й Всеросс. науч. конф. - Новосибирск, 2006. - С. 168-169.

7.Якимова A.B. Особенности иммунно-воспалительных процессов и перинатальные исходы при туберкулезе легких у беременных/Якимова A.B., Трунов А Н., Шваюк А.П., Горбенко О.М., Шкурупий В.А..// Хирургия. Морфология. Лимфология. - 2006. - Т. 3, № 6. -С. 7-10.

8.Якимова A.B. Особенности васкуляризации ворсин и компенсаторных процессов в плаценте при туберкулезе легких у беременных женщин/ Якимова A.B., Черданцева Л. А.

,Надеев А.П., Шкурупий В.А..// II Съезд Российского общества патологоанатомов: тез. докл. - М, 2006. - С. 420-422.

9 .Якимова A.B. Некоторые особенности иммунного реагирования у беременных женщин с туберкулезом легких /Якимова A.B., Трунов А.Н., Шваюк А.П., Горбенко О.М., Шкурупий В.А..// Аллергология и иммунология. - 2006. - № 3. - С. 301-303.

Ю.Якимова A.B. Туберкулез легких у беременных: морфологические особенности плаценты/ Якимова A.B., Надеев А.П. Черданцева Л.А.,Шкурупий В.А.// ЦЕРИС : материалы 3-й рос. науч. конф. с междунар. участием. - Новосибирск, 2006. - С. 168-169.

П .Якимова A.B. The particularis of placental morphogenesis within preg- nant women, suffering from lung tuberculosis/ Якимова A.B., Хирота С.,Надеев А.П.,Шкурупий A.B./ Nippon Saikindaku Zasshi. - 2007. -№ 12. - P. 131-137.

12.Якимова A.B. Туберкулез легких у беременных: особенности иммунного реагирования и перинатальные исходы /Якимова A.B., Трунов А.Н.,Шваюк А.П., Горбенко О.М., Шкурупий В.А..// Цитокины и воспаление. - 2007. - Т. 6, № 1. - С. 9-14.

13.Якимова A B Изменение концентрации IL-1 ß, IL-4 и циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови беременных, и перинатальные исходы при терапии туберкулеза легких/Якимова A.B., Трунов А.Н.,Надеев А.П., Шкурупий В.А..// Цитокины и воспаление. - 2007. - Т. 6, № 4. - С. 29-32.

14.Якимова А.В Некоторые особенности иммунного реагирования при туберкулезе легких у беременных/Якимова A.B., Трунов А.Н.,Шваюк А.П. Горбенко О.М.,Анисимова Н И, Шкурупий В.А..// Аллергология и иммунология. - 2007. - Т. 8, № 2. - С.' 110-112.

15.Якимова A.B. Выраженность воспалительно-деструктивных и иммунных процессов у беременных женщин с туберкулезом легких /Якимова A.B., Трунов А.Н.,Шваюк А.П., Горбенко О.М., Анисимова Н И., Шкурупий В.А..//Иммунология репродукции: теоретические и клинические аспекты : тез. докл. 2-й рос. конф. // Рос. иммунологич. жури.-2007. №9, прил. 4.-С. 102.

16.Якимова A.B. Морфологические изменения в плаценте во втором триместре у беременных женщин с туберкулёзом легких/ Черданцева Л.А., Надеев А.П., Якимова A.B., Шкурупий В.А.// Бюл, СО РАМН. - 2008. - № 4. - С. 100-103.

17.Yakimova A.V. Structural changes in the liver of fetuses from female mice infected with BCG vaccine/Cherdanceva L.A, Nadeev A.P., Yakimova A.V., Shkurupiy V.A.// Bull Exp Biol Med. 2008 Dec; 146(6): 835-7.

18. Yakimova A.V. Morphological changes in the liver of pregnant C57B1/6 mice with BCG granulomatosis. /Cherdanceva L.A, Nadeev A.P., Yakimova A.V., Shkurupiy V.A.// Bull Exp Biol Med. 2008 Dec;146(6):832-4.

19. Yakimova A.V. Morphological chang-es in the placenta of pregnant mice in ex-perimental tuberculosis./Cherdanceva L.A, Nadeev A.P., Yakimova A.V., Shkurupiy V.A.// Bull Exp Biol Med. 2008 Aug; 146(2):264-6.

20.Якимова A.B. Беременность женщин, больных туберкулезом : исход для плода/ Якимова A.B., Надеев А.П. //Актуальные вопросы организации акушерско-гинекологической помощи в военно-медицинских учреждениях: материалы конф. воен. гинекологов Моск. региона. - М., 2008. - С. 80-83.

21.Якимова A.B. Особенности структурной организации плаценты при туберкулезе легких/Якимова A.B., Черданцева Л.А., Надеев А.П., Шкурупий В.А.// Архив патологии-2009.-Т.71.-С.7-9

22.Якимова A.B. Структурные изменения плаценты во втором триместре гестации у беременных женщин, страдающих туберкулезом легких/ Якимова A.B., Надеев А.П., Шкурупий В.А. // Актуальные вопросы патологической анатомии: материалы III съезда Рос.общ.патолого-анатомов,- Самара, 2009.-С.596-598.

23.Якимова A.B. Беременность и роды у больных туберкулёзом органов дыхания женщин: особенности развития и исход/ Якимова A.B., Шкурупий В.А. // Журнал акушерства и женских болезней.-Том LVIII.-Выпуск 4.-2009.-С.70-79.

24.Якимова A.B. Влияние полиферментного препарата «вобэнзим» на активность деструктивно-воспалительного процесса при комплексной терапии туберкулёза лёгких/ Якимова A.B., Иевлев-Дунтау А.П., Липский К.А., Трунов А Н., Шкурупий В.А.//Туберкулёз и болезни лёгких.-2010.-№ 6,- 47-52.

25.Якимова A.B. Исследование маточно-плацентарно-плодового кровотока и структурной организации плаценты у беременных женщин, больных локальными формами туберкулеза легких/ Якимова A.B., Надеев А.П., Шкурупий В.А., Черданцева Л.А.//Сибирское медицинское обозрение. — 2010. - Т. 64,С. 61-64.

Соискатель ——\ А.В.Якимова

Актуальность темы

Демографическая ситуация в России является крайне неблагоприятной как в количественном отношении (уменьшение численности населения в результате высокой смертности при низкой рождаемости), так и в качественном (снижение ожидаемой продолжительности жизни, демографическое старение населения, увеличение заболеваемости всех категорий населения, в том числе детей). За период 1992-2003 гг. суммарная естественная убыль населения России составила 9,6 млн. человек (Архангельский В.Н., 2005). Суммарный коэффициент рождаемости в 2008 году в Российской федерации составил 1,494 рождений на 1 женщину, что недостаточно для простого воспроизводства (Демографический ежегодник России, 2009). При таком коэффициенте рождаемости, проблема прерывания беременности в России в настоящее время приобретает качественно новый характер. В Концепции демографического развития России, принятой Правительством России, улучшение репродуктивного здоровья входит в число важнейших национальных приоритетов демографической политики. Успех ее проведения предопределяется степенью научного обоснования путей решения проблем охраны репродуктивного здоровья.

Интегральным показателем неблагополучия в охране здоровья женщин является частота абортов по медицинским показаниям, который количественно отражает невозможность реализации женщиной функции деторождения по комплексу объективных причин - патология женщины и/или плода. В 2008 году в Российской Федерации родились 1 714 000 детей и было зарегистрировано 1 234 000 абортов. Одним из заболеваний, являющихся показанием к прерыванию беременности, является туберкулез. Туберкулез -острейшая проблема современного мирового сообщества и сегодня он признан

Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) заболеванием, требующим разработки и внедрения активных и безотлагательных действий по предупреждению его распространения. Это самое распространенное инфекционное заболевание в мире, от туберкулеза ежегодно умирает около 2 миллионов человек. По данным ВОЗ (2007), Российская Федерация занимает 1 место по заболеваемости туберкулезом в Европейском регионе. Высокая заболеваемость среди населения репродуктивного возраста определяет необходимость изучения взаимовлияния туберкулеза и беременности. Новорожденные, рожденные женщинами, страдавшими туберкулезом во время беременности, чаще бывают маловесными, недоношенными, с задержкой внутриутробного развития, что может свидетельствовать о плацентарной недостаточности (Jakobovits А., 2006). Частота заболевания туберкулезом детей, рожденных от больной туберкулезом матери, по данным литературы составляет около 15- 22 % (Pillay T. et al., 2004). При этом высока и общая неонатальная заболеваемость у детей, рожденных от матерей с туберкулезом: по сообщению Figueroa-Damian R., Arredondo-Garsia JL (2001), заболеваемость новорожденных составляет около 230 %о, по сравнению с 38 %о в контрольной группе новорожденных, матери которых не болели туберкулезом. В литературе широко представлены результаты исследовательских работ, посвященных патологическим изменениям структуры и функции плаценты при различных инфекционных заболеваниях у беременных, но изменения плаценты, возникающие при туберкулезе, описаны недостаточно, преимущественно, в работах отечественных ученых, опубликованные преимущественно более 5 лет назад (Милованов А.П., 1999; Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г., 2002; Милованов А.П., Савельев C.B., 2006). В трудах иностранных авторов описаны лишь отдельные случаи исследования плаценты у больных туберкулезом беременных женщин (Song JY, Park CW, Kee SY, et al., 2006, Pol'ova SP.,2007). Причем, в приведенных работах авторы не ставили цели дифференцировать изменения плаценты в зависимости от времени заражения туберкулезом и развития туберкулезного воспаления — до или во время беременности. В связи со значительным экономическим ущербом, причиняемым туберкулезом, существует необходимость значительных изменений в структуре и деятельности противотуберкулезных учреждений России, разработки новых, экономически обоснованных мероприятий по борьбе с туберкулезом. Одним из главных компонентов улучшения эпидемической ситуации является полноценное лечение пациентов. С учетом демографической ситуации в Российской Федерации, особую важность приобретает лечение женщин репродуктивного возраста, повышение вероятности рождения ими здорового потомства, снижение количества абортов по медицинским показаниям, снижение перинатальной смертности. Для этого необходимо проведение исследований механизмов возникновения и развития плацентарной недостаточности, проявлений морфологических особенностей у плода- и в плаценте при беременности, развивающейся на фоне туберкулеза легких, и на основе полученных знаний - разработка комплексного подхода к лечебной тактике у этого контингента женщин.

Цель исследования - обосновать комплекс мероприятий,- направленных на улучшение перинатальных исходов у беременных женщин с туберкулёзом лёгких, путём изучения клинических и структурных особенностей системы «мать плацента-плод» у больных туберкулёзом лёгких беременных женщин и в эксперименте.

Задачи:

1. Выявить особенности прегравидарного периода, развития беременности, родов и послеродового периода у женщин, больных туберкулезом органов дыхания.

2. Дать оценку состояния фетоплацентарного комплекса у беременных с туберкулёзом лёгких.

3. Изучить динамику изменения иммунологических показателей беременных женщин, больных туберкулезом легких до и после применения противотуберкулезной терапии.

4. Изучить перинатальные исходы у беременных женщин, больных туберкулезом легких, леченых противотуберкулёзными препаратами.

5. Изучить патоморфологические изменения плаценты во втором и третьем триместре беременности у женщин, больных туберкулезом легких, леченных противотуберкулёзными препаратами.

6. Изучить методами патоморфологии частоту и механизмы развития плацентарной недостаточности у беременных женщин с туберкулезом легких.

7. В эксперименте провести сравнительное морфологическое исследование системы «мать-плацента-плод» при лечении изониазидом мышей, инфицированных вакциной БЦЖ, с учетом зависимости изменений от времени введения препарата.

8. Обосновать алгоритм ведения беременных женщин с туберкулёзом лёгких.

Научная новизна

В результате проведенного исследования было показано, что при туберкулезе легких у большинства беременных женщин в третьем триместре наблюдают нарушения маточно-плацентарно-плодового кровотока. Также было показано, что у беременных женщин с туберкулезом легких, не получавших противотуберкулезной терапии во время беременности, частота преждевременных родов выше, чем у получавших противотуберкулезную терапию.

Получены новые данные о том, что для больных туберкулезом лёгких беременных женщин, отказавшихся от лечения туберкулеза, характерно увеличение лейкоцитарного индекса интоксикации, индекса сдвига лейкоцитов и индекса соотношения нейтрофилов и моноцитов, что является признаком эндогенной интоксикации у беременных женщин, больных туберкулезом и снижение индекса соотношения лимфоцитов и гранулоцитов, что является признаком снижения неспецифической резистентности у беременных с туберкулёзом лёгких, также было показано снижение иммунорегуляторного и фагоцитарного индексов у больных туберкулезом легких беременных.

Полученные результаты исследования свидетельствуют о том, что отсутствие противотуберкулёзной терапии у больных туберкулёзом беременных повышает риск асфиксии новорожденного.

В результате проведенного исследования было показано, что условия понижения проницаемости плацентарного барьера и развития недостаточности функции плаценты формируются у больных туберкулезом беременных во втором триместре беременности.

Показано, что трансплацентарный перенос питательных веществ и кислорода у больных туберкулезом беременных ухудшается за счет снижения объемной плотности терминальных ворсин с синцитокапиллярными мембранами в 2 раза, двукратного увеличения объемной плотности парацентральных капилляров у больных туберкулёзом при отсутствии противотуберкулёзной терапии (в сравнении со здоровыми беременными), морфологическим проявлением хронической плацентарной недостаточности была патологическая незрелость плаценты с нарушением ангиогенеза ворсин и слабо выраженными компенсаторными реакциями.

Впервые было показано, что морфологические изменения в плаценте беременных мышей, инфицированных вакциной БЦЖ во время беременности, сопровождались усилением процесса гликогенолиза при низкой активности репаративной регенерации в плаценте.

Практическая значимость

На основании полученных данных о патогенезе плацентарной недостаточности у беременных женщин, больных туберкулёзом лёгких, был разработан алгоритм их ведения.

Обоснованы и предложены принципы профилактики хронической плацентарной недостаточности.

Положения, выносимые на защиту

1. Туберкулез легких у беременных женщин отягощает течение беременности, повышая риск досрочного её прерывания, характеризуется сниженными показателями клеточного и гуморального иммунитета, воспалением с аутоиммунным компонентом, развитием хронической плацентарной недостаточности, повышает частоту аномалий родовой деятельности, ухудшает перинатальные исходы, что проявлялось задержкой внутриутробного развития плода, ишемически-гипоксическими осложнениями у новорожденных и обусловлено в большей степени влиянием хронической плацентарной недостаточности, чем прямым воздействием микобактерий туберкулеза или лекарственной терапии.

2. Патоморфологические изменения в плаценте у беременных женщин, больных туберкулезом легких, характеризуются неспецифическими деструктивными и воспалительными изменениями и слабо выраженными структурными проявлениями процессов компенсации и приспособления и отсутствием врожденного туберкулёза у плодов. Ведущим механизмом развития плацентарной недостаточности при туберкулезе легких у беременных женщин и при экспериментальном генерализованном туберкулезе является нарушение ангиогенеза плаценты, выраженность которого определяется давностью инфицирования.

3. Проведение противотуберкулезной терапии беременным женщинам, больным туберкулезом легких, и в эксперименте — животным позволяет уменьшить проявления последствий хронической плацентарной недостаточности для плодов и новорожденных, уменьшить частоту и выраженность осложнений гестационного процесса, улучшить перинатальные исходы.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования в части, касающейся профилактики плацентарной недостаточности, внедрены и используются в практической работе МБУЗ* Родильного дома № 2 г.Новосибирска, МБУЗ "Новосибирская муниципальная женская консультация № 1", Учреждении МБУЗ «Консультативно-диагностическая поликлиника № 2» г. Новосибирска приведении в женской'консультации беременных с туберкулёзом легких, в части исследования патоморфоза плацентарной недостаточности в клинике и эксперименте внедрены и используются лабораторией Общей патологии и физиологии лимфатической системы ГУ НИИКиЭЛ СО РАМН.

Материалы и результаты исследования-используются в учебном процессе на кафедрах акушерства и гинекологии и патологической анатомии ГОУ ВПО НГМУ, кафедре фундаментальной медицины Новосибирского государственного университета при обучении студентов, клинических ординаторов и аспирантов, при повышении квалификации врачей по темам «Продуктивное воспаление», «Туберкулёз», «Перинатальная патология», «Плацентарная недостаточность».

Выводы

1. Беременные женщины с туберкулёзом лёгких имели отягощенный общий и акушерско-гинекологический анамнезы, более частые осложнения беременности (угроза прерывания, плацентарная недостаточность, железодефицитная анемия) и родов (аномалии родовой деятельности).

2. Туберкулез лёгких у беременных женщин характеризуется появлением признаков эндогенной интоксикации, иммунными реакциями с признаками аутоиммунного процесса, угнетением фагоцитарной функции зрелых нейтрофилов и уменьшением количества клеток, способных к фагоцитированию и, как следствие, - повышением риска развития оппортунистической инфекции.

3. Основным осложнением беременности при туберкулёзе лёгких является хроническая плацентарная недостаточность, формирующаяся в 100% случаев и проявляющаяся клинически в су б- и декомпенсированном вариантах - в виде задержки развития плода, его хронической внутриутробной гипоксией, а морфологически: а) патологической незрелостью ворсин с преобладанием промежуточного дифференцированного типа; нарушением ангиогенеза ворсин, увеличением количества бессосудистых ворсин и доли парацентральных капилляров терминальных ворсин; преобладанием деструктивных изменений ворсин (дистрофия и некроз хориального эпителия) и неспецифические воспалительные изменения в плаценте; б) преобладанием клеточного адаптационного механизма, не позволяющего достичь полной компенсации плацентарной недостаточности в условиях эндогенной интоксикации; в) более выраженным угнетением адаптационных процессов, чем при тяжелом гестозе, о чем свидетельствует более высокая плотность синцитиокапиллярных мембран при тяжелом гестозе, чем в плаценте при туберкулезе.

4. Хроническая плацентарная недостаточность у больных негенерализованным туберкулёзом беременных женщин формируется во втором триместре беременности.

5. Микротромбообразование является частью патогенетического механизма развития плацентарной недостаточности при туберкулезе легких, сочетающееся с 3-х кратным увеличением объемной плотности межворсинчатого фибриноида, формированием афункциональных, «замурованных» в фибриноид ворсин обуславливающих деструктивные процессы в плаценте и низкий уровень репаративной регенерации.

6. Туберкулёз легких повышает риск развития у беременных гестоза на 96%, аномалий родовой деятельности - на 21,9%, анемии - на 20,6%. При отсутствии противотуберкулёзной терапии у беременных женщин с туберкулезом легких на 70% возрастает риск задержки внутриутробного развития плода и в 1,9 раза - риск преждевременных родов.

7. При негенерализованном туберкулезе органов дыхания у беременных женщин в структуре перинатальной заболеваемости новорожденных преобладает гипоксически-ишемические поражения ЦНС и синдром задержки развития. Отсутствие противотуберкулёзной терапии у больных туберкулёзом беременных существенно повышает риск асфиксии новорожденного. Локальные формы туберкулеза легких у беременных женщин не сопряжены с развитием врожденного туберкулеза у плодов и новорожденных.

8. Проведение клинически обоснованного противотуберкулезного медикаментозного лечения ■ беременным женщинам, больным локальными формами туберкулеза, позволяет уменьшить выраженность хронической плацентарной недостаточности, уменьшить частоту и выраженность осложнений гестационного процесса.

9. Генерализованный туберкулез у беременных мышей линии С57В1/6, сопровождается нарушением ангиогенеза, проявляющимся уменьшением объема плацентарных сосудов, более выраженной в материнской части плаценты и развитием фибриноидных и склеротических изменений их стенок и как следствие, - развитием процессов вакуольной дистрофии и некроза хориального эпителия лабиринтного отдела плацент.

Ю.Морфологические изменения в плаценте беременных мышей, инфицированных вакциной БЦЖ во время беременности, сопровождались усилением процесса гликогенолиза при низкой активности репаративной регенерации в плаценте.

1 ¡.Степень снижения активности процесса репаративной регенерации в плацентах беременных мышей линии С57В1/6, с генерализованным туберкулёзом, прямо зависела от времени, прошедшего с момента инфицирования и начала проведения противотуберкулёзной химиотерапии (до или во время беременности).

12.Проведение противотуберкулёзного лечения приводит к повышению адаптационных резервов плаценты за счёт увеличения пролиферативной активности трофобластических клеток лабиринтного отдела плацент.

Практические рекомендации

Комплексная оценка морфофункционального состояния системы «мать-плацента-плод», должна включать - иммунологические методы обследования беременной, подсчет интегральных гематологических индексов (ЛИИ, ИСЛ, ИЛСОЭ, ИСНМ), доплерометрию кровотока в сосудах фето-плацентарного комплекса, ультразвуковое исследование фето-плацентарного комплекса, что в совокупности позволит определить степень повреждения фетоплацентарного комплекса, поражения плода и выработать оптимальную акушерскую тактику введения и лечения беременных женщин, при туберкулезе органов дыхания.

Предлагаемый алгоритм профилактики плацентарной недостаточности при туберкулезе:

I Вариант (при наступлении беременности на фоне лечения туберкулеза I и отказе беременной от прерывания): 1) при установлении диагноза беременности - назначение обследования по схеме, утвержденной Министерством здравоохранения РФ для беременных с инфекционным генезом невынашивания, 2) исследование показателей гемостазиограммы, 3) подсчет интегральных гематологических индексов (ЛИИ, ИСЛ, ИЛСОЭ, ИЛГ, ИСНМ) 4) допплерометрия во 2 и 3 триместрах беременности, ультразвуковое исследование в динамике (кратность обследования - в зависимости от I результатов оценки клинической ситуации), 5) проведение противотуберкулезной терапии по рекомендациям фтизиатра, в сочетании с препаратами системной энзимотерапии, применение которых у пациентов с туберкулёзом лёгких приводит к снижению активности деструктивно-воспалительного процесса, снижению величины содержания ЦИК (Якимова A.B. и соавт., 2010), что послужит профилактикой плацентарной недостаточности. С момента установления диагноза «беременность» показано применение средств, активизирующих метаболические процессы в плаценте (таких, как витамин В6, фолиевая кислота, метионин и глутаминовая кислота), со 2-го триместра - препараты токолитического действия (партусистен, гинипрал) при угрозе прерывания беременности, 7) на основании анализа результатов вышеуказанного обследования - решение вопроса о тактике ведения беременности и родов.

II Вариант (при установлении диагноза туберкулеза на фоне уже существующей беременности - во 2 или 3 триместре и отказе беременной от прерывания): 1) исследование показателей гемостазиограммы, 2) подсчет интегральных гематологических индексов (ЛИИ, ИСЛ, ИЛСОЭ, ИЛГ, ИСНМ)', 3) допплерометрия во 2 и 3 триместрах беременности 4) ультразвуковое исследование в динамике (кратность обследования - в зависимости от результатов оценки клинической ситуации), 5) назначение средств, способствующих элиминации ЦИК из кровообращения (таких, как препараты системной энзимотерапии, рекомендованные к применению Министерством здравоохранения РФ при подготовке к беременности у пациенток с привычным невынашиванием инфекционного генеза), курсом не менее 60 дней - равным по длительности основному курсу этиотропной терапии туберкулеза, 6) с целью профилактики преждевременного снижения активности пролиферативных процессов в плаценте - применение средств, активизирующих метаболические процессы, что способствует улучшению гемодинамики и газообмена плаценты (таких, как витамин В6, фолиевая кислота, метионин и глутаминовая кислота), со 2-го триместра - препараты токолитического действия (партусистен, гинипрал) - при угрозе прерывания беременности, 7) на основании анализа результатов вышеуказанного обследования - решение вопроса о тактике ведения беременности и родов. Туберкулёз легких повышает риск развития у беременных аномалий родовой деятельности - на 21,9%, следовательно, в родах необходимо проводить профилактику аномалий родовой деятельности (чрезмерно сильной родовой деятельности, быстрых и стремительных родов). При локальных формах туберкулеза органов дыхания у беременных женщин в структуре перинатальной заболеваемости новорожденных преобладает гипоксически-ишемические поражения ЦНС. Следовательно, в родах у больных туберкулёзом следует проводить постоянное кардиотокографическое мониторирование состояния внутриутробного плода и профилактику гипоксии плода по стандартной схеме.