Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинические и некоторые иммунологические аспекты дифиллоботриоза слабой интенсивности инвазии в процессе лечения трихлофеном

На правах рукописи

РГБ ОД

~ 5 /;:)!

Худоян Задыне Гургеновна

КЛИНИЧЕСКИЕ И НЕКОТОРЫЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ДИФИЛЛОБОТРИОЗА СЛАБОЙ ИНТЕНСИВНОСТИ ИНВАЗИИ В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ ТРИХЛОФЕНОМ

14.00.10 - инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2002

Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней с курсом эпидемиологии Ярославской государственной медицинской академии

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук профессор Доктор медицинских наук профессор

Ведущая организация - Военно-медицинская академия

Защита диссертации состоится " " ¿ь /' 'I А С с - 2002 г. в часов 7

На заседании диссертационного совета Д 208.089.04 при Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования (193015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41).

H.A. Благов

Ю.В. Щерба Т.В. Сологуб

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования (Заневский пр., 1/82).

(¡1 /5 /' , •

Автореферат разослан "Лс " Cfit CjlC.t- L 2002 г. j,\j

/ 7 \

(t

Ученый секретарь диссертационного совета / у доктор медицинских паук старший сотрудник A.B. Соболев

/ /

Pö3 о

/

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Особое место среди гельминтозов средней полосы России занимает дифиллоботриоз. Его удельный вес среди других гельминтозов колеблется от 35 % до 85 %. До настоящего времени дифиллоботриоз остается значительно распространенным "активно наступающим" заболеванием человека. Значительную роль в распространении этого гельминтоза играет "антропогенный фактор" (А.С.Арта-мошин, 1984; А.С.Артамошин, А.А.Фролова, 1990; А.С.Артамошин, В.И.-Ходакова, 2000): строительство гидросооружений, миграция населения, рост любительского рыболовства, загрязнение водоемов необеззаражен-ными сточными водами. Заболеваемость населения России дифиллобот-риозомв 1997 году составила 15,2 на 100 тыс. человек, а в ряде регионов -до 548,8 на 100 тыс. населения (Г.Г.Онищенко, 2000).

Известно, что эпидемический процесс при заражении гельминтами складывается из взаимодействия популяции паразита и хозяина. В прежние годы популяции паразитов характеризовались выраженной интенсивностью. Анализ литературных данных указывает на снижение интенсивности инвазии (В.А.Клебановский, 1985; Н.Н.Благова, 1997), что не могло не отразиться как на основных звеньях патогенеза, так и на клинической реализации симптомов заболевания. Однако вопросы данной проблемы при дифиллоботриозе практически не изучены.

Широкий ленгец оказывает глубокое и разностороннее влияние на организм человека (Т.Р.Зулькарнаев, 1975; Л.А.Гостева с соавт., 1987, И.В.Козлова, 1987; А.В.Моисеенко, 1987; О.Е.Бабиченко с соавт., 1989; Ю.М.Михайлова с соавт., 1989). Вместе с тем литературные сведения, освещающие вопросы иммуногенеза у больных дифиллоботриозом, весьма скудны, и не находят широкого применения в практическом здравоохранении.

В терапии цестодозов, в частности дифиллоботриоза, достигнуты определенные успехи. Широко используются семена тыквы (кукурбин), фенасал (йомезан), азинокс (празиквантель). Однако ни один из этих препаратов не обеспечивает 100 % излечения, а у определенного процента больных вызывает побочные реакции (В.К.Карнаухов, 1978; Д.Г.Баянди-на с соавт., 1981; А.И.Чернышенко с соавт., 1982; К.ОЬшзЫ, М.МиШа, 1993; Г.Б.Матейко с соавт., 2000). Импортный препарат празиквантель достаточно эффективный, но дорогой и доступен не всем слоям населения. Семена тыквы и фенасал требуют сложной подготовки, и поэтому могут быть использованы только в условиях стационара.

Все вышеизложенное диктует необходимость поиска и апробации новых, эффективных и малотоксичных препаратов возможно более широкого спектра действия и экономичных методов их производства, особенно из группы дифенилметана. К этой группе относится новый отечественный препарат трихлофен (трихлорофен), синтезированный в Институте медицинской паразитологии и тропической медицины имени Е.И.Мар-

циновского. Синтез новых препаратов требует углубленного исследования их на разных этапах, в том числе и клинической апробации, для всесторонней оценки функциональных и структурных изменений в организме больного, оценки взаимоотношений в системе хозяин-паразит-препарат.

Цель работы.

Изучить клинико-эпидемиологические особенности дифиллоботрио-за слабой интенсивности инвазии, эффективность и переносимость трих-лофена, динамику иммунологических показателей в процессе специфической терапии для обоснования метода лечения.

Основные задачи исследования:

1. Изучить эпидемиологию и клинику дифиллоботриоза слабой интенсивности инвазии в условиях очага заболевания (Рыбинское водохранилище, р. Волга).

2. Выявить показатели основных классов иммуноглобулинов (А, М, О, Е), циркулирующих иммунных комплексов, функциональной активности нейтрофилов у больных дифиллоботриозом и изменение их в процессе специфической терапии.

3. Определить эффективность и переносимость трихлофена при разных методиках его назначения при лечении больных дифиллоботриозом, в сравнении с эффективностью и переносимостью фенасала.

4. Разработать и обосновать оптимальный метод лечения больных дифиллоботриозом.

Научная новизна.

В работе впервые проведен клинико-эпидемиологический и иммунологический анализ материала, позволивший определить особенности клинических проявлений и иммунологических показателей у больных дифиллоботриозом слабой интенсивности инвазии в современных условиях и дать характеристику сформировавшегося очага дифиллоботриоза в условиях Верхней Волги и Рыбинского водохранилища. Показано, что инвазия широким лентецом приводит к увеличению циркулирующих иммунных комплексов, иммуноглобулинов классов А и Е, фагоцитарного числа и лактоферрина сыворотки крови. Выявлена зависимость показателей гуморального иммунитета и функциональной активности нейтрофилов от интенсивности и длительности инвазии. Выявлено, что трих-лофен и фенасал при применении по одной схеме (с подготовкой больного) обладают иммуномодулирующим действием, выразившемся в увеличении изучаемых иммунологических показателей.

Разработан и апробирован метод лечения дифиллоботриоза новым препаратом — трихлофеном. Суточная (курсовая) доза трихлофена - 40 мг/кг массы тела приводит к 80,4 % эффективной дегельминтизации независимо от исходных показателей иммунного статуса. Использование 4

терапевтической дозы трихлофена по схеме с подготовкой существенно (р<0,05) увеличивает эффективность дегельминтизации.

Впервые проведен сравнительный анализ эффективности трихлофена и фенасала при лечении больных дифиллоботриозом слабой интенсивности инвазии. Показано, что при применении по одной схеме (с подготовкой больного) терапевтические дозы трихлофена обладают более высокой гельминтоцидной активностью, чем фенасала.

Практическая значимость.

Показано, что дифиллоботриоз слабой интенсивности инвазии чаще всего протекает в клинически манифестной форме с преобладанием симптомов поражения желудочно-кишечного тракта.

Определена эффективность и переносимость нового отечественного антигельминтного препарата — трихлофена, синтезированного в Институте медицинской паразитологии и тропической медицины имени Е.И.Марциновского Министерства здравоохранения России. Апробированы различные схемы лечения трихлофеном больных дифиллоботриозом. Полученные данные вошли в сводные отчеты, на основании которых Российский научный центр экспертизы и государственного контроля лекарственных средств разрешил Трихлофен к медицинскому применению (протокол №12 от 26 октября 2000 года).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Клинические проявления дифиллоботриоза слабой интенсивности инвазии характеризуются преобладанием симптомов поражения желудочно-кишечного тракта.

2. В различные периоды инвазии происходят изменения системы гуморального иммунитета и неспецифической резистентности организма. С увеличением длительности инвазии происходит смена характера иммунного ответа.

3. Трихлофен обладает достаточно высокой гельминтоцидной активностью, не вызывает побочных явлений у инвазированных. Применение препарата по схеме с подготовкой больного повышает его эффективность.

4. При дегельминтизации трихлофеном и фенасалом по одной схеме (с подготовкой больного) установлена более высокая гельминтоцидная активность трихлофена.

Реализация работы.

Результаты работы используются коллективами кафедры инфекционных болезней с курсом эпидемиологии и кафедры микробиологии с иммунологией и вирусологией Ярославской государственной медицинской академии в учебном процессе при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами и курсантами факультета усовершенствования врачей.

Трихлофен внедрен в практику здравоохранения г. Ярославля и Ярославской области и применяется для лечения больных в инфекционных больницах (по различным схемам), в дневном гельминтологическом стационаре и кабинетах инфекционных заболеваний (по схеме без подготовки больного).

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на научной конференции "Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней" (Санкт-Петербург, 1999); ежегодных областных обществах инфекционистов и паразитологов (Ярославль, Рыбинск, 2000, 2001, 2002); совместном заседании кафедр инфекционных болезней с курсом эпидемиологии, микробиологии с иммунологией и вирусологией и детских инфекций Ярославской государственной медицинской академии (2001).

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 9 - в центральной печати.

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 131 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 308 источников, из них 224 отечественных и 84 иностранных работ. Диссертация иллюстрирована 22 таблицами и 5 рисунками. Приведено 8 клинических наблюдений.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Клиническому и лабораторному обследованию подвергнут 131 больной дифиллоботриозом. В качестве контрольной группы обследованы 60 доноров. Среди больных дифиллоботриозом было 67 (51,1 %) мужчин и 64 (48,9 %) женщины в возрасте от 16 до 65 лет (табл. 1).

Таблица 1

Распределение больных по возрасту и полу

Пол Возраст больных в годах Итого

16-29 30-39 40-49 50 и старше

Мужской 15 15 19 18 67

Женский 13 12 18 21 64

Всего 28 27 37 39 131

Диагноз дифиллоботриоза устанавливали на основании клинико-эпи-демиологических данных, а также копроовоскопического исследования методом Капантарян (1938). Интенсивность инвазии определяли по от-хожденшо числа паразитов после специфической терапии.

В динамике (до и после окончания курса специфической терапии) изучены следующие показатели: концентрация сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, в, Е методом иммуноферментного анализа (А.И.Карпищенко, 1999); концентрация циркулирующих иммунных комплексов методом селективной преципитации (В.Гашкова и соавт., 1978); фагоцитарная активность нейтрофилов (Ю.М.Зарецкая и соавт., 1974) и уровень лактоферрина в сыворотке крови (Е.Р.Немцова, 1988); активность аминотрансфераз, билирубин сыворотки крови и его фракции, показатели периферической крови определяли по общепринятым методикам.

Эффективность и переносимость нового препарата трихлофена изучалась при назначении его больным дифиллоботриозом в суточной (курсовой) дозе 40 мг/кг массы тела по двум методикам: с предварительной подготовкой больного и без подготовки. Часть больных получала фена-сал по схеме с подготовкой больного в суточной (курсовой) дозе 3,0 г для взрослого. Схема подготовки состояла из нескольких этапов: накануне лечения ужин отменялся, ставилась очистительная клизма. В день лечения утром больному ставилась очистительная клизма. За 30 минут до приема препарата больные получали 2 г двууглекислой соды в полстакане кипяченой воды комнатной температуры. Затем давали всю суточную (курсовую) дозу препарата - трихлофен 40 мг/кг массы тела; фенасал -3,0 г для взрослого. Через 2 часа после приема препарата давали солевое слабительное (магния сульфат 33 %-100 мл). Через один час, при отсутствии стула, ставили очистительную клизму.

Об эффективности и переносимости лечения, кроме данных о динамике, клинических проявлений болезни, судили по биохимическим показателям, а также копроовоскопическими контрольными анализами через 8 недель после окончания лечения 2-х кратно с интервалом 2 недели.

При статистической обработке материала производили вычисление параметрического критерия Стыодентац использованы корреляционный анализ и дисперсионный анализ. Математическая обработка результатов исследований проведена в программе '^йвиса 5.0" на ПЭВМ Репйит-ММХ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинико-эппдемиологнческая характеристика больных дифиллоботриозом

Результаты проведенных исследований показали, что в Ярославской области по берегам р. Волга и Рыбинского водохранилища сформировался стойкий очаг дифиллоботриоза. Показано, что распространенность дифиллоботриоза выше среди мужчин от 40 до 49 лет и женщин старше

50 лет. Эта закономерность может быть объяснена тем, что представители этих возрастных групп чаще занимаются домашним изготовлением пищи, в том числе и из рыбопродуктов, что нередко связано с пробой на соль их в сыром виде. Аналогичные данные отмечены и в других регионах (З.М.Аграновский, 1953).

Средний возраст пациентов составляет 41,54+1,11 лет. Средний возраст женщин не отличается от среднего возраста мужчин (р>0,05). Лица трудоспособного возраста составляют 83,2 % к числу всех наблюдаемых.

Социально-экономические перемены, происходящие в стране, привели к тому, что рыбопродукты составляют до 50 % в рационе малообеспеченных слоев населения (М.С.Тартачаков с соавт., 2001). Этим, вероятно, обусловлен неуклонный рост заболеваемости дифиллоботриозом и в Ярославской области за период с 1996 по 2000 гг. Наиболее высокий уровень регистрируемой заболеваемости наблюдается в 1999 году, наиболее низкий - в 1996 году (рис. 1). По профессиональному распределению 2/3 обследованных составляют рабочие и служащие, которых по уровню доходов можно отнести к малообеспеченным слоям населения.

Заражение происходит чаще всего при употреблении в пищу щуки (89,2 %) из региона Рыбинского водохранилища и бассейна реки Волга. Большинство больных связывают свое заболевание с употреблением све-жезасоленой щучьей икры (74,8 %), приготовленной в домашних условиях и вяленой рыбы (67,9 %) - купленной с уличных лотков. Мужчины чаще, чем женщины употребляют вяленую (60,7 %) и копченую (60,4 %) рыбу. И наоборот, женщины чаще, чем муж-чины употребляют недостаточно термически обработанную рыбу (72 % и 28 % соответственно).

25 -

л 20 -

&

о

га

т ф

§ ю-

ю га

" 50 -

1996 1997 1998 1999 2000

годы

—•—Заболеваемость по РФ |

- • Заболеваемость по Ярославской области!

Рис. 1. Показатели заболеваемости дифиллоботриозом за 1996-2000 гг.

Возможно, это обусловлено особенностями питания муж-чин и женщин, а также ведением домашнего хозяйства и приготовлением пищи женщинами.

Результаты наших исследований указывают, что по данным отхожде-ния особей паразитов, больные в нашем регионе имеют слабую степень интенсивности инвазии. Снижение интенсивности инвазии не отражается на манифестации дифиллоботриоза. У 118 инвазированных (90,1 %) выявлены различной степени выраженности поражения желудочно-кишечного тракта и нервной системы. Лишь у 9,9 % больных отмечено бессимптомное течение инвазии. Бессимптомное течение инвазии по данным ряда авторов (И.М.Яландин с соавт., 1965; Н.А.Стрельникова, 1982; О.Е.Бабиченко, 1988) редко встречается и в других регионах. При манифестации дифиллоботриоза преобладающими являются жалобы, указывающие на поражение желудочно-кишечного тракта. Наиболее часто больных беспокоит обложенность языка (55,8 %); жидкий стул (55 %) - кашицеобразный 2-3 раза в день, чаще по утрам; боли в животе разлитого характера, без определенной локализации (44,4 %); снижение веса (40,5 %); урчание по ходу кишечника (39 %), чаще всего натощак; повышенный аппетит (38,1 %). Реже больные отмечают тошноту (27,5 %) и снижение аппетита (9,9 %). Изменения нервной системы диагностированы реже. Больных беспокоят слабость (43,5 %), головокружение (30, 5 %) и раздражительность (28,3 %). Головная боль отмечается редко (5,3 %). Слабость отмечается чаще в возрастной группе старше 50 лет, что может быть связано с функциональными особенностями нервной системы в этом возрасте. Одной из характерных жалоб у больных дифиллоботриозом является отхождение фрагментов паразита. По данным разных авторов этот симптом встречается от 56 % до 80,5 % случаев (О.Е.Бабиченко, 1988; И.ГТ.Чарушина с соавт., 2001). У 71,8 % обследованных нами больных отмечается данный симптом.

Представляет интерес взаимосвязь длительности инвазии и выраженности клинической симптоматики дифиллоботриоза. По данным О.Е.Бабиченко (1988) с увеличением длительности инвазии клинические проявления дифиллоботриоза становились более выраженными. Результаты наших исследований свидетельствуют, что с увеличением длительности инвазии нарастает частота всех вышеперечисленных симптомов, в том числе и частоты отхождения фрагментов паразита. Выявлено, что при длительности инвазии более б месяцев фрагменты отходят в 2,5 раза чаще, чем до 6 месяцев.

Более выраженная симптоматика поражения желудочно-кишечного тракта объясняется, на наш взгляд, механическим воздействием паразита, в результате чего снижается возбудимость нервного аппарата кишечника, нарушаются структура и функции энтероцитов (Н.А.Стрельникова, 1982).

Таким образом, при слабой интенсивности инвазии дифиллоботриоз протекает в клинически манифестной форме. С увеличением длительности инвазии частота клинических симптомов нарастает.

Исследование периферической крови и биохимических проб выявили сдвиги в организме обследованных больных. Установлено достоверное (р<0,05) снижение гемоглобина и эритроцитов у мужчин. У женщин выявлена тенденция к снижению этих показателей (р>0,05). Отмечено статистически достоверное повышение лейкоцитов, сегментоядерных нейтрофилов и снижение лимфоцитов, тромбоцитов, палочкоядерных нейтрофилов. Эози-нофилия отмечается только в группе больных с длительностью инвазии 2-4 месяца. Вероятно, это связано с тем, что при более длительной инвазии происходит перераспределение эозинофилов из кровеносного русла в желудочно-кишечный тракт- в места скопления антигенов гельминта (Б.А.Астафьев, 1987; Г.Э.Черногорюк с соавт., 2001). Кумуляция эозинофилов в желудочно-кишечном тракте приводит к нарастанию частоты клинических симптомов, что и выявлено у лиц с более длительными сроками инвазий.

При изучении активности аминотрансфераз у больных дифиллобот-риозом детей (И.П.Чарушина с соавт., 2001) выявлено повышение ACT. По нашим данным средние показатели ACT, AJIT и билирубина не превышают максимальных уровней общепринятой нормы. Однако в сравнении со средними показателями здоровых лиц установлено достоверное повышение ACT и билирубина (р<0,05). Выявлены существенно более высокие показатели ACT в группе мужчин в сравнении с женщинами (р<0,05). Возможно, это связано с большей частотой злоупотребления алкоголем, никотином и другими интоксикациями среди лиц мужского пола.

Характеристика некоторых иммунологических показателей у больных дифиллоботрнозом

При анализе показателей сывороточных иммуноглобулинов установлено достоверное повышение иммуноглобулинов класса A (IgA) на 60,9 % (р<0,001) и класса Е (IgE) на 146,8 % (р<0,01) (рис. 2, рис. 3). Повышение иммуноглобулинов этих классов, вероятно, обусловлено, воздействием антигенов гельминтов, которые действуют как аллергены. В ответ на это организм хозяина начинает вырабатывать антитела, относящиеся к различным классам иммуноглобулинов: в основном к IgE и в меньшей степени - IgA. Повышенная концентрация сывороточного IgA может быть отражением, также, воспалительного процесса в гепатобилиарной . системе (Л.А.Гостева с соавт., 1987) и увеличением его содержания в секрете слизистой оболочки кишки на фоне выраженных местных изменений.

Отмечено статистически достоверное увеличение концентрации циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) на 118,5 % (р<0,001), что связано с активной иммунологической реакцией организма, направленной на элиминацию паразита (рис. 3).

а Здоровые

□ До лечения

□ После лечения

Рис. 2. Значения иммуноглобулинов и фагоцитарного числа у больных дифиллоботриозом

1д Е, Шмл ЦИК, ед.опт.пл. ФИ, %

Е8 Здоровые 13 До лечения □ После лечения

Рис. 3. Содержание иммуноглобулина Е, циркулирующих иммунных комплексов и фагоцитарного индекса у больных дифиллоботриозом

При сравнении изучаемых показателей в зависимости от пола выявлены достоверно высокие показатели ^М на 37,9 % (р<0,05) у мужчин, по сравнению с аналогичными показателями у женщин.

Проведенные исследования позволили установить, что у больных старше 50 лет отмечается достоверное увеличение уровня и снижение

ЦИК (р<0,05). Методом корреляционного анализа выявлены умеренные прямые связи между уровнем 1§А (г=0,29; р<0,05), обратные умеренные связи между показателями ЦИК (г=-032; р<0,05) с одной стороны, и возрастом больных с другой. Вероятно, это связано с особенностями иммунного ответа в этом возрасте, которые объясняются тем, что у данной категории лиц усилен гуморальный ответ не только на причинный агент (антигены паразита), но и на аутоантигены собственных тканей, в связи со сниженной иммунологической толерантностью.

Известно, что уровни иммуноглобулинов разных классов зависят не только от вида гельминта, но и длительности инвазии. Так по данным Л.А.Гостевой с соавт. (1987) у инвазированных отмечается рост ЦИК с увеличением длительности инвазии, а показатели иммуноглобулинов наиболее высокие в первые месяцы инвазии. Наши данные указывают, что с увеличением длительности инвазии отмечается снижение уровня иммуноглобулинов классов А и М. Снижение уровня ^А (Р=4,84; р<0,05) и ^М (Р=3,24; р<0,05) при увеличении длительности инвазии подтверждены методом факторного анализа. Вероятно, эти изменения можно связать с антигенной мимикрией цестод, которые по мере увеличения длительности инвазии начинают вырабатывать антигены, близкие по структуре к антигенам хозяина (Н.Н.Озерецковская, 1985; Б.А.Астафьев, 1987), атакже имму-нодепрессивным действием гельминтов при длительной инвазии.

У больных дифиллоботриозом показатели фагоцитарного числа (ФЧ) были достоверно повышены на 68,1 % (р<0,05) на фоне тенденции к нарастанию фагоцитарного индекса (ФИ) (р>0,05) (рис. 2, рис. 3).

Согласно данным ряда авторов (А.В.Данилов, 2000; Э.А.Юркина, 2001) лактоферрин (ЛФ) является одним го маркеров воспалительного процесса, острофазым белком крови, обладающим антиоксидангной активностью. В нашем исследовании выявлено повышение содержания ЛФ на 98,8 % в сыворотке крови у больных дифиллоботриозом (р<0,001) (рис. 4).

При анализе показателей функциональной активности нейтрофилов в зависимости от пола и возраста достоверных различий не получено (р>0,05).

Известно, что на уровень лактоферрина крови влияет содержание 1£А в ней в обратной зависимости (А.В.Данилов, 2000). Показано, что увеличение концентрации 1§А сыворотки крови происходит при повышении активности воспалительного процесса. В этих условиях происходит более активное связывание ЛФ моноцитами, экспрессирующими большее число рецепторов, что сопровождается снижением свободной фракции ЛФ крови. Нами обнаружена взаимосвязь показателей функциональной активности нейтрофилов и длительности инвазии широким лентецом. С увеличением длительности инвазии уровень фагоцитарного индекса снижается, а количество ЛФ повышается (р<0,05). Также отмечалась тенденция к повышению ФЧ (р>0,05). Повышение ЛФ (Р=3,18; р<0,05) и снижение ФИ (Р=2,83; р<0,05) с нарастанием длительности инвазии подтверждены методом факторного анализа. Вероятно, это связано с тем,

/г

1000 800 600 400 200

0

Лактоферрин, нг/мл

□ Здоровые ЕЗ До лечения □ После лечения

_

Рис. 4. Показатели лактоферрииа у больных дифиллоботриозом

что с увеличением длительности инвазии происходит снижение активности воспалительного процесса, снижение содержания 1{»А, что мы и наблюдали у наших больных. И все это способствует снижению захвата ЛФ моноцитами и росту его количества в крови.

Таким образом, у больных дифиллоботриозом развивается адекватный иммунный ответ на внедрение паразита, заключающийся в повышенном синтезе иммуноглобулинов и образовании циркулирующих иммунных комплексов. Происходит дегрануляция нейтрофилов, сопровождающаяся массивным выбросом в кровь лактоферрииа. С увеличением длительности инвазии происходит смена иммуностимулирующего и им-мунодепрессивного действия паразита.

Лечение больных дифиллоботриозом проводилось в условиях стационара двумя препаратами: трихлофеном и фенасалом. В зависимости от вида проводимой терапии всс больные были разделены на 3 группы: в первой группе фармакотерапию проводили трихлофеном с предварительной подготовкой больных; во второй группе - трихлофеном без подготовки больного; в третьей группе — фенасалом по схеме с подготовкой больного. Эффективность и переносимость нового препарата трихлофена изучалась при назначении его в суточной (курсовой) дозе 40 мг/кг. Фенасал назначался в суточной (курсовой) дозе 3,0 г для взрослого больного.

Специфическая терапия больных дифиллоботриозом позволила выявить достаточно высокую гельминтоцидную активность трихлофена. Эффективность препарата в целом составляет 80,4 %. Применение трихлофена по схеме с подготовкой повышает его эффективность на 12,8 %

(р<0,05) (табл. 2). Высокая противоцестодозная активность трихлофена (от 88,2 % до 100 %) отмечена и другими авторами (В.И.Ходакова с соавт., 1996; И.А.Чарушина с соавт., 2001) как при лечении взрослых, так и детей. Нами выявлена более высокая гельминтоцидная активность трихлофена по сравнению с фенасалом (р<0,05) при применении их по одной схеме.

После специфической терапии трихлофеном гельминт или не отходил или же отходил в полупереваренном виде. Вероятно, это связано с тем, что препарат разрушает тегумент цестоды, что показано в экспериментальных исследованиях in vitro (Л.В.Русак с соавт., 1971). Это, также, подтверждается и нашими исследованиями - при применении трихлофена с подготовкой гельминт отходил чаще, чем без подготовки (11,5 % и 7,6 % соответственно). Это можно объяснить тем, что при применении трихлофена по схеме с подготовкой больного происходит более быстрая элиминация паразита и как следствие более короткое действие на него препарата и ферментов кишечника, следствием чего является неполное разрушение гельминта.

Необходимо отметить, что сопутствующие заболевания не оказывают какого-либо влияния на конечный результат специфической терапии.

Обращает внимание отсутствие побочных явлений как при применении трихлофена, так и фенасала. Хотя, в литературе описаны случаи побочных явлений как при терапии фенасалом (В.Ф.Гладких с соавт., 1970; И.В.Козлова с соавт., 1987), так и трихлофеном (И.А.Чарушина с соавт., 2001).

Наши исследования показали, что дегельминтизация приводит к повышению содержания эритроцитов, гемоглобина и тромбоцитов. Выявлено достоверное снижение эозинофилов и СОЭ. У женщин происходит достоверное повышение эритроцитов (р<0,05), а у мужчин отмечается только тенденция к повышению (р>0,05). Возможно, это связано с гормональными особенностями организма у лиц женского пола.

Специфическая терапия не сопровождается увеличением показателей биохимических проб крови (билирубин и аминотрансферазы). Средний

Таблица 2

Эффективность трихлофена и фенасала при дифиллоботриозе

Препарат Общее Из них Процент

количество излечилось излечившихся

пролеченных

1. Трихлофен с 24 21 87,8

подготовкой

2. Трихлофен без 32 24 75,0

подготовки

3. Всего трихлофеном 56 45 80,4

4. Фенасал 75 58 77,3

5. Трихлофен + 131 103 78,6

Фенасал

уровень изучаемых показателей не превышает аналогичные до лечения и практически не отличается от общепринятых норм (р>0,05).

После проведения специфической терапии у больных дифиллоботри-озом сохранялись увеличение на 97,6 % (р<0,001), ^Е на 166,8 % (р<0,01), ФЧ на 93,5 % и ЛФ на 183,9 % (р<0,001) по сравнению с контрольной группой (табл. 3). Были повышены показатели ФИ на 12,3 % (р<0,001) и ЦИК на 67,8 % (р<0,05) по сравнению с группой контроля.

При сравнении изучаемых показателей до и после лечения выявлено статистически достоверное повышение на 22,8 % (р<0,001), 1«М на 15,5 % (р<0,05), ФЧ на 15,1 %, ФИ на 9,1 % (р<0,001) и ЛФ на 42,8 % (р<0,01). Показатели ЦИК достоверно снижались на 29,5 % (р<0,01). Разница в показателях иммуноглобулинов классов О и Е до и после специфической терапии оказалась статистически недостоверной (р>0,05). Вероятно, эти изменения связаны с тем, что внезапное устранение гельминта, с одновременным прекращением его иммуносупрессивного действия и поступлением в просвет кишки значительного количества продуктов распада гельминта (имеющего, к тому же, общие антигенные компоненты с хозяином) может способствовать вспышке иммунологических реакций (на паразитарные антигены и аутоантигены). Существенное повышение ЛФ возможно связано с его детоксицирующим эффектом (Р.И.Якубовская, 1992) в ответ на токсическое действие антигельминтных препаратов. Увеличение показателей фагоцитарной активности нейтро-

Таблица 3

Показатели нммунограммы у больных дифиллоботриозом до н после лечения, в сравнении с контрольной группой (М+т)

Показатели Ко1ггрольная группа (п=30) Больные дифиллоботриозом

До лечения (п=50), I После лечения (п=50),П Р(М1)

ЦИК, ед. ОПТИЧ. пл. 55,77+4,94 121,84+10,02*** 94,10+9,00* р<0,01

мг/мл 2,07+0,17 3,33+0,26*** 4,09+0,41*** р<0,001

1дМ, мг/мл 1,73+0,10 1,68+0,12 1,94+0,16 р<0,05

мг/мл 13,72+1,05 13,98+1,33 14,24+1,49 р>0,05

^Е, МЕ/мл 75,37+5,84 186,00+36,61** 201,10+40,71** р>0,05

ФЧ 5,58+0,24 9,38+0,47*** 10,80+0,60*** р<0,001

ФИ, % 64,40+1,38 66,31+1,68 72,29+1,51*** р<0,001

ЛФ, пг/мл 375,33+16,43 746,21+89,35*** 1065,61+127,47*** р<0,01

Примечание: статистически достоверная разница по сравнению с контролем: *-р<0,05; **-р<0,01; ***-р<0,001

филов, наряду со снижением уровня ЦИК в ходе специфической терапии, свидетельствует о повышении эффективности элиминации чужеродных агентов в организме больного при применении антигельминтных препаратов.

Наши исследования выявили взаимосвязь показателей гуморального иммунитета, функциональной активности нейтрофилов и схемы терапии антигельминтными препаратами. Уровни IgA, IgM, ФЧ и ФИ достоверно повышаются после терапии трихлофеном и фенаса-лом по схеме с подготовкой (р<0,05). Нами не исключается вероятность иммуномодулирующего эффекта этих препаратов при применении по схеме с подготовкой больного. В литературе описан дозоза-висимый эффект антигельминтиков-иммуномодуляторов, которые в одних случаях могут действовать как иммуностимуляторы, а в других как иммунодепрессанты (Б.А.Астафьев, 1985; Н.Н.Озерецковс-кая с соавт., 1985; Н.Н.Благова, 1997).

ВЫВОДЫ

1. Среди населения, проживающего в бассейне р. Волга в Ярославской области и по берегам Рыбинского водохранилища сформировался стойкий очаг дифиллоботриоза. Определена высокая заболеваемость среди мужчин от 40 до 49 лет и женщин старше 50 лет. Лица трудоспособного возраста составляют 83,2 % всех инвазированных. Заражение происходит при употреблении в пищу щуки (89,2 %), свежезасоленой щучьей икры (74,8 %) и вяленой пресноводной рыбы (67,9 %), приготовленных в домашних условиях.

2. Дифиллоботриоз слабой интенсивности инвазии преимущественно протекает в манифестной форме (90,1 %). В клинике преобладают симптомы поражения желудочно-кишечного тракта. Патогномоничный признак — отхождение фрагментов паразита выявляется у 71,8 % инвазированных. Бессимптомное течение инвазии отмечено у 9,9 % больных. С увеличением длительности инвазии возрастает частота клинических симптомов.

3. У больных дифиллоботриозом слабой интенсивности инвазии существенно изменяются показатели гуморального иммунитета и факторов неспецифической резистентности в виде повышения уровня циркулирующих иммунных комплексов, иммуноглобулинов классов А и Е, фагоцитарного числа и лактоферрина.

4. С увеличением длительности инвазии наблюдается смена иммуностимулирующего влияния паразита на иммуносупрессивное его действие. Это его действие проявляется снижением уровней иммуноглобулинов классов А и М и фагоцитарного индекса. С увеличением длительности инвазии отмечается рост лактоферрина.

5. Назначение трихлофена в суточной (курсовой) дозе 40 мг/кг массы тела приводит к излечению 80,4 % больных дифиллоботриозом. Та 16

же доза препарата, назначенная по схеме с подготовкой больного, повышает его эффективность на 12,8 % (87,8 % - по схеме с подготовкой и 75,0 % - без подготовки; р<0,05).

6. Установлена более высокая гельмиитоцидная активность трихло-фена по сравнению с фенасалом (87,8 % и 77,3 % соответственно; р<0,05) при применении их по одной схеме (с подготовкой больного).

7. Терапевтические дозы трихлофена и фенасала при применении по схеме с подготовкой больного наряду с антипаразитарным эффектом оказывают умеренно выраженное иммуномодул ирующее действие, которое проявляется у больных дифиллоботриозом увеличением иммуноглобулинов классов А и М, фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа.

8. Отхождение паразита или его отсутствие после специфической терапии не указывает на эффективность или неэффективность дегельминтизации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью ранней диагностики дифиллоботриоза при слабой интенсивности инвазии целесообразно расширить клинические показания для копроовоскопического обследования населения (приказ №1089 "Об усилении борьбы с гельминтозами" от 13.08.86г.), в частности обследовать лиц с симптомами поражения желудочно-кишечного тракта.

2. Для лечения взрослых больных дифиллоботриозом в условиях стационара рекомендуется назначение трихлофена в суточной (курсовой) дозе 40 мг/кг массы тела однократно по схеме с подготовкой больного.

3. Для лечения взрослых больных в условиях поликлиники или дневного стационара рекомендуется назначение трихлофена в суточной (курсовой) дозе 40 мг/кг массы тела однократно по схеме без подготовки больного.

4. Для контроля эффективности дегельминтизации рекомендуется диспансерное наблюдение всех пролеченных в течение 3-х месяцев, независимо от факта отхождения или отсутствия гельминта после специфической терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Худоян З.Г., Твердова Т.С., Благова H.H. Оценка эффективности трихлорофена у больных цестодозами // Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней: Тез. докл. — СПб., 1999. - С. 331-332.

2. Твердова Т.С., Худоян З.Г., Благова H.H. Эффективность применения сниженных доз албендазола у больных нематодозами // Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней: Тез. докл. - СПб., 1999. - С. 294-295.

3. Благов H.A., Твердова Т.С., Худоян З.Г. Влияние антропогенных факторов на распространенность паразитарных инфекций в Ярославской области // Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней: Тез. докл. - СПб., 1999. - С. 34-35.

4. Благов H.A., Благова H.H., Худоян З.Г. Эффективность биопрепаратов при коррекции дисбактериозов и лечении паразитарных инфекций // Сборник научных работ, посвященный 55-летию ЯГМА. - Ярославль, 1999.-С. 251-254.

5. Твердова Т.С., Благова H.H., Худоян З.Г. Клинико-эпидемиологи-ческие аспекты аскаридоза и эффективность сниженных доз албендазо-ла в современных условиях // Сборник научных работ, посвященный 55-летию ЯГМА. - Ярославль, 1999. - С. 248-250.

6. Твердова Т.С., Худоян З.Г., Благова H.H. Анализ заболеваемости гельминтозами в Ярославской области за 1995-1999 гг. // Материалы научно-практической конференции "Инфекционные болезни на рубеже XXI века". - Москва, 2000. - С. 55.

7. Худоян З.Г., Козлов Л.В., Баталова Т.Н. Клинико-иммунологичес-кие аспекты дифиллоботриоза в процессе лечения трихлорофеном // VI Российско-Итальянская научная конференция "Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика": Тез. докл. - СПб., 2000. - С. 281.

8. Худоян З.Г., Твердова Т.С. Клинико-эпидемиологические особенности гельминтозов в Ярославской области // Материалы первой Международной юбилейной конференции "Актуальные проблемы инфекто-логии и паразитологии". - Томск, 2001. - С. 135.

9. Худоян З.Г. Показатели сывороточного иммуноглобулина Е и эози-нофилов крови у больных дифиллоботриозом // Всероссийская научная конференция "Клинические перспективы в инфектологии": Тез. докл. -СПб., 2001.-С.210.

10. Худоян З.Г., Благова H.H. Лабораторные показатели нейтрофилов у больных дифиллоботриозом // Сборник научных работ "Современные аспекты лабораторной диагностики". - Ярославль, 2001. — С. 42-43.

11. Худоян З.Г., Благова H.H. Дифиллоботриоз // Учебно-методическое пособие для преподавателей медицинских вузов, врачей, курсантов ФПК и ППСЗ. - Ярославль, 2001. - 15с.