Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Клинические и биохимические маркеры симфизиопатии у беременных и методы ее коррекции

0050593иэ

На правах рукописи

Дедуль Анна Геннадьевна

Клинические и биохимические маркеры симфизиопатии у беременных и методы ее коррекции

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 6 МАЙ 2013

Санкт-Петербург - 2013

005059305

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта» Северо-Западного отделения Российской академии медицинских наук

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова»

Минздрава РФ, профессор кафедры Репина Маргарита Александровна репродуктивного здоровья женщин

доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава РФ, заведующий кафедрой акушерства

и гинекологии Гайдуков Сергей Николаевич

Ведущая организация: ФГКВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны РФ

Защита состоится « 2013 г. в /Г часов на заседании

диссертационного совета Д 001.021.01 при ФГБУ «Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д.О. Отга» СЗО РАМН (199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИАГ им. Д.О. Отта» СЗО РАМН.

доктор медицинских наук

Мозговая Елена Витальевна

Автореферат разослан «_»

2013.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук

Кузьминых Татьяна Ульяновна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время отмечается возросший интерес исследователей к такому малоизученному осложнению беременности, как болевой синдром в области костного таза, преимущественно в лонной области, часто сочетающийся с диастазом лонного сочленения (Topuz S. et al.,2006; Чернуха Е.А., Ананьев Е.В., 2006; Мозговая Е.В. и др., 2010; Cassidy I.T., Jones C.G., 2002).

Клинические симптомы этого осложнения беременности известны многие десятилетия, при этом представления о механизме его развития претерпели за годы исследований значительные изменения и, тем не менее, остаются неясными. По данным литературы, частота возникновения данной патологии колеблется в пределах от 0,12 до 56% (Чернуха Е.А., Ананьев Е.В., 2006; Owens К., Pearson A., Mason G., 2002), что связано с отсутствием общепринятой классификации и единого названия этой нозологии. В отечественных литературных источниках превалируют такие обозначения, как симфизит, гиповитаминоз Д, остеопения беременных (Кошелева Н.Г., 2005; Чернуха Е.А., Ананьев Е.В., 2006; Щербавская Э.А., Гельцер Б.И., 2003). Тем не менее, боли в области лонного сочленения являются наиболее частым и определяющим данную проблему признаком, поэтому «симфизиопатия» представляется нам наиболее целесообразным из существующих сегодня терминов (Мозговая Е.В. и др., 2010).

В настоящее время полагают, что в развитии симфизиопатии играют роль гормональные, метаболические, биохимические, анатомические и другие факторы (Танаков А.И., Айламазян Э.К., 1996; Чумакова О.В. и др., 2002; Кошелева Н.Г., 2005; Торшин И.Ю., Громова O.A., 2008). Основной же причиной развития данного осложнения беременности являются нарушения минерального обмена и метаболизма витамина Д (Oliven В. et al., 2004; Haig D. et. al, 2004; Janakiraman V. et al., 2003; Алешин C.H., 2004; Вандер А.,2000; Танаков А.И.,

Айламазян Э.К., 1996). Нарушения минерального обмена при беременности клинически проявляются во второй половине беременности на фоне возрастающего уровня релаксина (Goldsmith L.T. et al., 2009; Weiss G. A. et al., 2009; Fry D., 1999). Однако, согласно данным Björklund К. (2000), уровень релаксина в крови беременных не коррелирует ни со степенью диастаза лонных костей, ни с выраженностью болевого синдрома (Björklund К. et al., 2000).

Не исключено, что симфизиопатия является одним из проявлений дисплазии соединительной ткани (Торшин И.Ю., Громова O.A., 2008; Cauwe В. et al., 2007). Имеются данные об ухудшении механических свойств соединительной ткани при гипомагниемии, что проявляется замедлением синтеза ее структурных молекул (Clarke A.W., Weiss A.S., 2004; Mio К. et al., 2000).

На сегодняшний день нет единого клинического подхода к коррекции симптомов симфизиопатии. Согласно данным литературы, в большинстве случаев используются консервативные методы лечения. Для коррекции минерального обмена рядом авторов рекомендуется прием препаратов витамина Д и кальция (Кошелева Н.Г., 2005; О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленский, 2009). С целью снятия болевого синдрома широко используют аналгетические препараты, физиотерапевтические методы (ультрафиолетовое облучение, чрезкожная электронейростимуляция), акупунктуру и даже эпидуральную аналгезию (Стругацкий В.М., 2008; Макарова И.Н. и др., 2006; Чернуха Е.А., Ананьев Е.В., 2006; Owens К. et al., 2002; Van Zwienen C.M. et al., 2004).

Отсутствуют также исследования, посвященные выяснению роли предрасполагающих факторов симфизиопатии при беременности. В связи с этим представляется актуальным выяснение клинических особенностей течения данного осложнения беременности, а также поиск эффективных методов лечения симфизиопатии.

Цель исследования: определить клинические особенности, показатели минерального обмена и костного метаболизма у беременных с симфизиопатией, а также разработать методы лечения данного осложнения беременности.

Задачи исследования

1. Выявить клинико-анамнестические особенности у беременных с симфизиопатией во II и III триместрах беременности.

2. Изучить показатели минерального обмена у беременных с симфизиопатией на основе биохимического исследования уровней кальция, магния, фосфора в сыворотке крови и суточной экскреции кальция, магния и фосфора с мочой.

3. Определить показатели костного метаболизма: остеокальцина, витамина ДЗ, ß-изомера С-терминального телопептида коллагена I типа у беременных с симфизиопатией во II и III триместрах беременности.

4. Оценить ширину диастаза лонного сочленения у беременных с симфизиопатией во II и III триместрах беременности на основании ультразвукового исследования.

5. Изучить особенности кальциевого обмена на основе гистологического и иммуногистохимического исследования кальмодулина и кальмодулин-зависимой киназы II в плацентах у пациенток с симфизиопатией.

6. Оценить эффективность методов лечения симфизиопатии у беременных препаратами кальция, магния и ультрафиолетового облучения (УФО) лонного сочленения.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Впервые выявлено, что у беременных наиболее значимыми предрасполагающими факторами к развитию симфизиопатии являются наличие заболеваний мочевыделительной системы, сопровождающееся значительным увеличением экскреции кальция, магния и фосфора с мочой, а также недифференцированные варианты дисплазии соединительной ткани, болезни щитовидной железы. Возраст до 25 лет (когда отложение матрикса превышает скорость минерализации костей), курение и злоупотребление кофе встречаются у беременных с симфизиопатией чаще по сравнению со здоровыми беременными.

Выявлено, что наиболее частым симптомом симфизиопатии является боль в области лонного сочленения, которая не всегда коррелирует с шириной диастаза лонного сочленения, определяемого при ультразвуковой диагностике.

Отмечено, что для беременных с симфизиопатией характерны изменения костного метаболизма, проявляющиеся снижением уровня витамина ДЗ на 35% и остеокальцина на 30% при нормальных значениях Р-изомера С-терминального телопептида коллагена I типа по сравнению со здоровыми беременными.

Установлено, что комплексная терапия препаратами кальция, магния и местным ультрафиолетовым облучением лонного сочленения приводит к уменьшению клинических симптомов симфизиопатии и значимому снижению ширины диастаза лонного сочленения, но не устраняет повышенную экскрецию Са и с мочой.

Впервые установлено, что у беременных с симфизиопатией применение препаратов кальция не приводит к чрезмерному отложению солей кальция в плацентарной ткани.

Практическая значимость работы

Определены клинико-анамнестические факторы риска развития симфизиопатии, которые должны учитываться при постановке беременной на учет в женской консультации.

Определен спектр клинических симптомов симфизиопатии и степени ее выраженности с учетом ультразвукового исследования.

Разработан алгоритм выявления групп риска, диагностики и лечения симфизиопатии у беременных. Для определения степени тяжести симфизиопатии у беременных показана необходимость проведения ультразвукового исследования (УЗИ) лонного сочленения, начиная с 20 недель беременности; определения суточной экскреции кальция, магния и фосфора с мочой, а также уровня витамина ДЗ, остеокальцина и общего магния в сыворотке крови.

Показана эффективность разработанной комплексной терапии, включающей пероральный прием препаратов цитрата магния и цитрата кальция совместно с УФО лонного сочленения, приводящей к значительному

уменьшению клинических симптомов и к оптимизации процессов костного метаболизма.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Основными предрасполагающими факторами развития симфизиопатии являются: возраст до 25 лет, табакокурение, злоупотребление кофе, заболевания мочевыделительной системы, недифференцированные варианты дисплазии соединительной ткани, заболевании щитовидной железы.

2. Наиболее характерными клиническими проявлениями симфизиопатии у беременных являются: боли в области лонного сочленения и в пояснично-крестцовом отделе позвоночника, парестезии, судорожные подергивания и сведения икроножных мышц, а также болезненность при пальпации лонного и/или крестцово-подвздошного сочленений.

3. Биохимическими маркерами симфизиопатии являются: снижение общего сыворотки крови, увеличение суточной экскреции Са и с мочой, снижение уровня витамина ДЗ, остеокальцина.

4. Комплексная терапия препаратами кальция, магния и УФО лонного сочленения способствуют уменьшению клинических симптомов симфизиопатии и улучшению процессов костного метаболизма, но не снижают повышенную экскрецию кальция и магния с мочой.

5. Применение препаратов кальция у пациенток с симфизиопатией не приводит к чрезмерному отложению солей кальция в плацентарной ткани.

Апробация и внедрение результатов работы в практику. Материалы диссертации доложены на XIV Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина - человек и его здоровье», Санкт-Петербург, 2011; на 18 Международном медико-биологическом конгрессе молодых исследователей, Гронинген, 2011. По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 4 - в рецензируемых научных журналах и изданиях. Основные положения диссертации внедрены в работу акушерского отдела ФГБУ «Научно-

исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта» СЗО РАМН, используются в учебной работе кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет».

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы о материалах и методах исследования, главы о клинической характеристике обследованных женщин, главы с результатами собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, 2 приложений и списка литературы, включающего 51 отечественный и 71 иностранный источник. Работа изложена на 117 страницах машинописного текста, иллюстрирована 24 таблицами, 35 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исследование проводилось на базе I акушерского отделения патологии беременности ФГБУ «Научно-исследовательского института акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта» СЗО РАМН.

Критериями включения в исследование являлись беременные во II и III триместрах с клиническими признаками симфизиопатии.

В основную группу было включено 70 беременных II и III триместров с клиническими признаками симфизиопатии. Группу сравнения составили 50 здоровых беременных II и III триместра и 20 здоровых небеременных женщин. Критериями исключения являлись существовавшие до беременности заболевания и травмы опорно-двигательного аппарата, многоплодная беременность, декомпенсированные состояния матери и плода при беременности.

Клинико-анамнестическое исследование проводили на основании разработанного анкетирования, включающего 35 параметров.

Показатели минерального обмена, клинический и биохимический анализы крови определяли по стандартной методике при помощи фотометрических

методов с использованием реактивов фирмы DiaSys на биохимическом анализаторе ALCYON 300, Abbot, USA.

Оценку показателей костного метаболизма проводили методом иммуноферментного анализа с использованием тест-системы ELISA фирмы ВЮ-ТЕК Instr., США.

Ультразвуковое исследование лонного сочленения проводили при помощи ультразвукового диагностического прибора «Voluson 730 Pro/Expert».

С целью купирования симптомов симфизиопатии у беременных применяли препарат магния с витамином В6 - Магне В6 и препарат кальция с витамином ДЗ - Кальцемин по описанной выше методике. Местное УФО области лонного сочленения проводили аппаратом ОРК-21 (ртутно-кварцевым) со средней длиной волны около 297 нм. Первоначальная процедура составляла ЪА биодозы, с последующим увеличением на'Л биодозы во время каждой процедуры, вплоть до 2,5 биодоз.

Гистологические и иммуногистохимические исследования проводили на 73 образцах плацент. Основную группу составили 43 плаценты пациенток с симфизиопатией, получающих препарат Кальцемин; контрольную — 30 пациенток от числа здоровых женщин, не получающих какую-либо терапию. Иммуногистохимическое исследование проводили с использованием моноклональных мышиных антител к кальмодулину [Clone 2D1]; 1:100; Abeam (Великобритания), моноклональных кроличьих антител к кальмодулин-зависимой киназе (CaMKlI) [Clone EP 1829Y] 1:100; Abeam (Великобритания) и системы визуализации EnVision (Dako). Количественную оценку результатов иммуногистохимических реакций проводили с использованием системы компьютерного анализа микроскопических изображений. Кальмодулин и CaMKII определяли в децидуальной ткани и ворсинах хориона по наличию экспрессии и количественно оценивали методом Histochemical-Score (в модификации McCartey, 1986).

Статистическую обработку полученных результатов выполняли на персональном компьютере с использованием стандартных пакетов программ

прикладного статистического анализа IBM SPSS 21 (Statistical Package for the Social Sciences Statistics 21) с помощью комплекса методов и статистик, применяемых для количественных и качественных показателей. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05. Для определения соответствия параметрических данных нормальному распределению использовали критерий Колмогорова-Смирнова с уровнем значимости Лильефорса. В зависимости от результата, различия между средними значениями независимых выборок выявляли с помощью t-критерия Стьюдента для нормально распределенных данных или критерия Манна-Уитни для ненормально распределенных данных.

При оценке динамических изменений использовали t-критерий Стьюдента для парных выборок при нормально распределенных данных и критерий Уилкоксона для ненормально распределенных данных.

Для определения значимости различий между пропорциями использовали односторонний z-критерий.

Выявление ведущих стохастических связей между параметрами осуществлялось на основании применения корреляционного анализа с использованием коэффициента Спирмена.

Результаты исследования Клинико-анамнестические особенности беременных с симфизиопатией Группы пациенток были сопоставимы по возрасту, сроку беременности и паритету. При этом возраст до 25 лет (когда отложение матрикса превышает скорость минерализации костей) был выявлен у 17 (24%) пациенток основной группы, в группе сравнения - у 6 (12%) женщин, р<0,05. Курение, злоупотребление кофе у беременных с симфизиопатией имело место у 22 (31,43%) женщин, в контрольной группе - у 6 (8,6%), р<0,001.

Достоверных различий в частоте беременностей, родов и искусственных, абортов, а также в гинекологической патологии в исследуемых группах выявлено не было.

При оценке структуры сопутствующих заболеваний у беременных с патологией костного таза по сравнению со здоровыми беременными имели место заболевания мочевыделительной системы (МВС) (80%), р<0,001; недифференцированные варианты дисплазии соединительной ткани (35,71%), р<0,001; заболевания щитовидной железы (11,43%), р=0,008. Полученные данные могут рассматриваться у беременных в качестве клинических маркеров развития симфизиопатии, и они должны учитываться как факторы риска возникновения этого осложнения беременности. Данные пациентки нуждаются в профилактике и раннем начале терапии.

При анализе клинических проявлений симфизиопатии на основании жалоб и обследования согласно анкетированию у каждой 3 пациентки были выявлены парестезии, у каждой 2 пациентки — сведения икроножных мышц. У 50% пациенток данной группы отмечено возникновение болей, локализующихся в области лонного сочленения, у 2/3 пациенток — боли в пояснично-крестцовом отделе позвоночника. При осмотре беременных с симфизиопатией диагностировалась болезненность при пальпации лонного и/или крестцово-подвздошного сочленений у 64 (91,42%) пациенток. Основные клинические проявления данного осложнения беременности и их частота соответствуют литературным данным (Ванина Л.В., 1954;. Соколова М.Ю., 2004; Fry D., 1999; Wu W.H., 2004).

Среди осложнений беременности у пациенток основной группы и группы сравнения с одинаковой частотой диагностировали гестоз легкой степени тяжести и анемию легкой степени тяжести.

У всех беременных в двух группах произошли срочные роды. Средний срок родоразрешения в основной группе составил 38,9±0,6 недель, в группе сравнения - 39,2±0,6 недель. Из 70 беременных с симфизиопатией через естественные родовые пути было родоразрешено 59 (84,28%) пациенток без патологии родовой деятельности (патологического прелиминарного периода, первичной или вторичной слабости родовой деятельности). Путем операции кесарева сечения в плановом порядке родоразрешены 11 (15,71%) беременных с

симфизиопатией, из которых 4 (5,71%) пациентки прооперированы в связи с нарастанием тяжести течения симфизиопатии. Кесарево сечение оставшимся беременным было произведено по причинам, не связанным с нарушением минерального обмена. В группе сравнения через естественные родовые пути родоразрешено 48 (96%) рожениц, из них у 1 (2%) пациентки отмечалась вторичная слабость родовой деятельности. Путем операции кесарева сечения родоразрешено 2 (4%) пациентки контрольной группы.

Результаты ультразвукового исследования лонного сочленения у беременных с симфизиопатией

УЗИ лонного сочленения выполнено всем беременным исследуемых групп. Наличие субъективных жалоб, а также болезненность в области лонного сочленения при отсутствии УЗИ-признаков диастаза лонного сочленения выявлены у 18 (25,71%) беременных, что оценивалось как симфизиопатия легкой степени тяжести. Диастаз лонного сочленения 6-10 мм имел место у 33 (47,14%) пациенток — симфизиопатия средней степени тяжести. Расхождение лонного сочленения более 10 мм наблюдалось у 19 (27,14%) беременных — симфизиопатия тяжелой степени.

Проведен корреляционный анализ между показателями симфизиопатии различной степени тяжести (по данным УЗИ лонного сочленения) и интенсивностью болевого синдрома при пальпации лонного сочленения. Выраженность болевого синдрома не всегда соответствовала величине диастаза лонного сочленения (г=0,182, р=0,132). Данные представлены на рис. 1.

Очевидно, это связано с тем, что в процесс формирования боли вовлечены как периферическая, так и центральная нервная системы. Интерпретировать результаты интенсивности болевого синдрома достаточно сложно, поскольку в ряде случаев (утомление, тревога, снижение когнитивных функций и др.) самооценка чувствительности может не отражать реального состояния чувствительной иннервации тканей (Гусев Е.И., 2010). Кроме того, необходимо учитывать и доклинические изменения в костном тазе, существовавшие до

беременности, которые могут приводить к нестандартному стрессовому воздействию на болевые сенсорные структуры таза (О'БиШуап Р.В., 2007).

20,00-1

15,00-!

К

10,00-

6 И я

а

5,00-

0,00-1-1-1-1-

нет болезненности легкая степень средняя степень тяжелая степень Степень болезненности при пальпации лонного сочленения

Рис.1. Интенсивность болевого синдрома при пальпации лонного сочленения у беременных с симфизиопатией различной степени тяжести согласно данным УЗИ.

Особенности кальций - магниевого и фосфорного обменов в исследуемых группах

Результаты нашего исследования показали, что у беременных с симфизиопатией уровень Са общего и ионизированного, Р неорганического в крови находились в границах физиологической нормы. При этом, имелось значимое снижение Са общего у беременных с симфизиопатией до 2,51±0,15ммоль/л (р=0,003), а также у беременных с симфизиопатией на фоне обострения инфекций мочевыделительной системы до 2,46±0,24 ммоль/л (р=0,002) по сравнению со здоровыми беременными 2,61±0,04 ммоль/л. Уровень общего в крови у пациенток с симфизиопатией был ниже физиологической нормы, составляющей 0,77 - 1,08 ммоль/л, и был достоверно снижен у пациенток с симфизиопатией до 0,72±0,04 ммоль/л (р<0,001), а также у беременных с

симфизиопатией на фоне обострения заболеваний мочевыделительной системы до 0,71±0,02 (р<0,001) по сравнению со здоровыми беременными, соответственно (табл. 1).

Согласно многочисленным исследованиям, динамика изменений Са в крови варьирует от его снижения, повышения, так и отсутствия изменений. Полученные результаты исследования минералов в крови согласуются с данными Лашутина С.В.(2004), Танакова А.И. и соавт. (1996).

Таблица 1

Показатели минерального обмена в исследуемых группах

Уровень Са Са Mg Р

минералов общий, ионизиро- общий, неоргани-

ммоль/л ванный, ммоль/л ческий,

M±s ммоль/л M±s ммоль/л

Группы M±s Mis

Здоровые небеременные 2,43±0,13 1,070±0,07 0,84±0,02 l,034i0,14

(п=20)

Здоровые беременные 2,61 ±0,04 1,09±0,05 0,83±0,04 l,027i0,003

(п=50)

Беременные с 2,51 ±0,15 1,09±0,04 0,72±0,04 1,04±0,13

симфизиопатией (п=40) р=0,003* р=0,109 р<0,001* р=0,678

Беременные с 2,46±0,24 1,08±0,04 0,71 ±0,02 1,04±0,13

симфизиопатией на фоне р=0,002* р=0,153 р<0,001* р=0,614

обострения заболеваний

МВС (п=30)

* — есть статистически значимое различие между здоровыми беременными и беременными с симфизиопатией

У беременных с симфизиопатией отмечено значимое увеличение суточной экскреции Са с мочой до 9,66±0,64 ммоль/сут., Mg с мочой - 8,49±0,25 ммоль/сут. Показатели Р с мочой были в пределах допустимых значений -25,07±6,47 ммоль/сут. В группе сравнения, соответственно, Са с мочой -

5,08±1,03 ммоль/сут., Mg с мочой - 4,72±0,15 ммоль/сут., Р с мочой - 21,71±0,33 (табл.2).

Полученные данные свидетельствуют об ухудшении состояния минерального обмена, особенно при наличии обострения воспалительного процесса в мочевыделительной системе при беременности. При этом происходит почечная потеря кальция и магния, очевидно, в связи с нарушением процессов их реабсорбции в дистальных канальцах (Вандер А., 2000).

Таблица 2

Результаты суточной потери Ca, Mg, Р с мочой в исследуемых группах

Параметры ^^исследования Группы Экскреция Ca с мочой, ммоль/сут Экскреция Mg с мочой, ммоль/сут Экскреция Р с мочой, ммоль/сут

Здоровые беременные (п=50) 5,08±1,03 4,72±0,15 21,71±0,33

Беременные с симфизиопатией (п=40) 9,66±0,64 (р<0,001)* 8,49±0,25 (р<0,001)* 25,07±6,47 (р=0,004)*

Беременные с симфизиопатией на фоне обострения заболеваний МВС (п=30) 12,63±0,33 (р<0,001)* 8,5±0,30 (р<0,001)* 25,46± 6,24 (р<0,001)*

*- есть статистически значимое различие между здоровыми беременными и беременными с симфизиопатией

Особенности маркеров костного обмена у беременных с симфизиопатией

При сравнении групп исследования было выявлено, что при наличии субъективных жалоб и болевого синдрома, не сопровождавшихся увеличением диастаза лонных костей, показатели остеосинтеза и костной резорбции не отличались от таковых у здоровых беременных в III триместре, тогда как уровень витамина ДЗ в крови был снижен и составил 23,2±8,0 нмоль/л, (р<0,001). У беременных с симфизиопатией средней и тяжелой степени отмечалось снижение остеокальцина до 9,62±3,1 нг/мл и 5,63±3,3 нг/мл, соответственно (р<0,05 и р<0,01, по сравнению со здоровыми беременными). Показатели

маркера костной резорбции и витамина ДЗ в данных группах имели тенденцию к снижению, но не выходили за пределы нормальных допустимых значений. У беременных с симфизиопатией тяжелой степени на фоне обострения заболеваний мочевыделительной системы выявлено снижение остеокальцина -6,22±2,9 нг/мл и витамина ДЗ - 30,0±9,8, (р<0,01, по сравнению со здоровыми беременными, соответственно), (табл. 3).

Таблица 3

Показатели костного метаболизма у пациенток исследуемых групп

Показатель Исследуемая Остеокальцин крови, нг/мл р-сттк, крови, нг/мл Витамин Д 3 крови, нмоль/л

Здоровые небеременные (п=15) 22,15±2,61 0,61±0,16 85,6±9,8

Здоровые беременные (п=15) 18,77±1,6 ### 0,64±0,11 # 66,3±8,8

Симфизиопатия тяжелой степени (п=12) 5,63±3,3 ** 0,36±0,07* 53±8,1*

Симфизиопатия тяжелой степени на фоне обострения заболеваний МВС (п=11) 6,22±2,9 ** 0,42±0,15 30,0±9,8 **

Симфизиопатия средней степени (п=13) 9,62±3,1 * 0,52± 0,14 57±9,0 *

Симфизиопатия легкой степени (п=14) 14,87±2,5 0,б5±0,17 23,2±8,0 ***

# — р<0,05 и ###. - р<0,001 по сравнению с небеременными

* _р<0,05; ** — р<0,01 и *** — р<0,001 по сравнению со здоровыми беременными

Таким образом, различия в характере изменений показателей костного метаболизма зависели от степени тяжести симфизиопатии и преморбидного фона.

Результаты проведенных методов лечения у беременных с симфизиопатией

С целью купирования симптомов симфизиопатии у 20 пациенток применяли монотерапию Кальцемином, а у 30 - комплексную терапию, состоящую из сочетанного применения Магне Вб, Кальцемина и УФО лонного сочленения. При этом необходимо отметить, что в обеих группах ширина диастаза лонного сочленения до лечения значимо не различалась, р=0,071.Через две недели от начала проведения лечения в обеих группах большинство пациенток отмечали значительное улучшение самочувствия. Часть жалоб полностью исчезла, частота традиционных болезненных ощущений снизилась более чем в 2 и 3 раза (табл. 4, 5).

Таблица 4

Динамика клинических проявлений симфизиопатии

через 2 недели от начала приёма Кальцемина

Симптомы До лечения Кальцемином (п=20) Кальцемин (п=20) Статистическая значимость

п % п % Р

Парестезии 10 50 - - 0,001

Судорожные подергивания,сведения икроножных мышц 11 55 3 15 0,004

Боли в области лонного сочленения 11 55 5 25 0,026

Боли в костях таза другой локализации 14 70 4 20 0,001

Боли в пояснично-крестцовом отделе позвоночника 2 10 0,073

Боли по ходу длинных трубчатых костей (голеней) 1 5 0,156

Изменение походки, хромота 2 10 - - 0,073

Болезненность при пальпации лонного сочленения 20 100 9 45 0,001

Таблица 5

Динамика клинических проявлений симфизиопатии

через 2 недели от начала комплексной терапии

Симптомы До комплексной терапии (11=30) Магне В6, Кальцемин, +УФО лонного сочленения (п=30) Статистическая значимость

п % п % Р

Парестезии 7 23,30 - - 0,003

Судорожные подергивания, сведения икроножных мышц 9 30 - - 0,001

Боли в области лонного сочленения 18 60 1 3,30 0,001

Боли в костях таза другой локализации 19 63 1 3,30 0,001

Боли в пояснично-кресщо-вом отделе позвоночника 2 6,7 1 3,30 0,273

Боли по ходу длинных трубчатых костей (голеней) 3 10 1 3,30 0,149

Изменение походки, хромота 3 10 - - 0,038

Болезненность при пальпации лонного сочленения 27 90 7 23,30 0,001

После двухнедельной терапии по вышеописанным схемам была проведена оценка показателей костного метаболизма и уровень Са, Р в крови и моче беременных. Влияние проводимой терапии на показатели костного метаболизма и уровень витамина ДЗ в крови беременных различалось в подгруппах, выделенных в зависимости от выраженности симфизиопатии и преморбидного фона, а также от способа лечения.

У беременных с болевым синдромом, не сопровождавшимся патологическим расхождением костей лонного сочленения, после двухнедельного приёма Кальцемина отмечена положительная динамика показателей, характеризующих процесс костного ремоделирования: умеренный

рост уровня остеокальцина (с 8,18±2,6 до 10,58±3,3 нг/мл) и умеренное снижение повышенного маркера костной резорбциф - СТТК (с 0,99±0,18 до 0,61±0,13 нг/мл). При этом резко сниженный уровень витамина ДЗ остался неизменно низким -17,8 нмоль/л.

У беременных с выраженной симфизиопатией без обострений воспалительного процесса в почках, получавших Маше В6 и Кальцемин совместно с УФО лона, отмечено значительное достоверное снижение повышенного показателя резорбции костной тканф - СТТК (с 1,04±0,24 до 0,18±0,13 нг/мл), с незначительной тенденцией к повышению уровня остеокальцина (с 4,53±1,2 до 5,4±1,7 нг/мл) и витамина ДЗ (с 43,29±5,2 до 46,84±4,5 нмоль/мл).

При выраженной симфизиопатии, развившейся на фоне обострения инфекции мочевыделительной системы, после двухнедельного приёма Кальцемина отмечена тенденция к росту уровня остеокальцина в крови (с 4,86±1,1 до 5,5±2,1 нг/мл) при незначительном снижении показателя резорбции Р - СТТК (с 0,43± 0,18 до 0,30±0,11нг/мл), тогда как уровень витамина ДЗ не только не повысился, а даже имел тенденцию к снижению (с 56,38±3,7 до 46,53±4,1 нмоль/л). При сочетанном лечении Магне В6 и Кальцемином совместно с УФО лона у таких пациенток отмечен достоверный рост маркера остеосинтеза - остеокальцина (с 4,97±0,93 до 7,81 ±0,76 нг/мл) при умеренном росте уровня в крови витамина ДЗ (с 38,51±4,7 до 49,13±8,3 нмоль/л) и при сохраненном стабильно низком уровне маркера костной резорбции, р~ СТТК.

Вместе с тем, биохимические исследования уровней общего и ионизированного Са, Mg общего, Р неорганического в сыворотке крови, а также суточной экскреции Са и Mg с мочой, проведенные у беременных с симфизиопатией до и после моно - и комплексной терапии, не выявили достоверных различий.

Полученные данные показывают, что комплексная терапия, направленная на улучшение обмена кальция и магния, привела к значительному уменьшению клинических симптомов симфизиопатии по сравнению с монотерапией

Кальцемином, и сопровождалась достоверным улучшением процессов костного метаболизма у данных пациенток, однако первоначальная причина проявления симфизиопатии устранена не была, поскольку сохранялась повышенная экскреция кальция и магния с мочой.

Особенности гистологического и иммуногистохимического исследования плацент пациенток с симфизиопатией При гистологическом исследовании плацент установлено, что кальцификаты в плацентарной ткани встречались в основной и контрольной группах в 51,2% и в 55% случаях, соответственно. Очевидно, что прием Са во время беременности у пациенток с нарушением кальциевого обмена не приводит к увеличению частоты и объема кальцификатов в плаценте.

Кроме того, у женщин контрольной группы выявлено наличие компенсированной плацентарной недостаточности почти в 2 раза чаще (в 20% случаев) (р=0,25) по сравнению с пациентками с симфизиопатией. Можно полагать, что прием Са с витамином ДЗ с 20-ти недель беременности (в основной группе нашего исследования) улучшает метаболические процессы в плаценте и способствует полноценному созреванию ворсин.

80,0% 70,0% 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0%

74.4% *

60,4%*

46,6%

□ основная группа

□ контрольная группа 33.3%-

СаМК II в тро фобласте Кальмодулин в трофобласте

*- р<0,05 по сравнению с контрольной 1руппой

Рис. 2 . Частота позитивной реакции на СаМК II и кальмодулин в трофобласте в основной и контрольной группах

Иммуногистохимическое исследование показало увеличение экспрессии СаМК II и кальмодулина в трофобласте на фоне приема препаратов Са. Кальмодулин - рецепторный белок, обладающий высокой аффинностью к кальцию. Вступая в связь с кальмодулином, ионы кальция превращают его в активную форму, оказывая, таким образом, влияние на такие кальций-чувствительные ферменты, как СаМК II (А.Сгма, 1995). Увеличение экспрессии СаМК II и кальмодулина в децидуальной ткани, возможно, позволяет депонировать кальций во внутриклеточном пространстве, что свидетельствует об оптимизации минерального обмена, улучшении метаболических процессов, активации ферментов в плаценте.

Исследование показало, что комплексная терапия современными препаратами кальция, магния и местное УФО лонного сочленения способствует значимому снижению клинических симптомов симфизиопатии, улучшению процессов костного обмена и не приводит к излишнему отложению солей кальция в плацентарной ткани, способствуя улучшению метаболической функции плаценты.

ВЫВОДЫ

1. Характерными клиническими проявлениями у беременных с симфизиопатией являются боли в области лонного сочленения (48,57%) и пояснично-крестцовом отделе позвоночника (58,57%), парестезии (32,86%), судорожные подергивания и сведения икроножных мышц (45,71%), а также болезненность при пальпации лонного и/или крестцово-подвздошного (91,42%) сочленений.

2. У беременных с симфизиопатией по данным УЗИ определяется диастаз костей лонного сочленения более 6 мм в 74,28% случаев. Выраженность болевого синдрома в области костного таза не всегда соответствует величине диастаза лонного сочленения (г=0,182, р=0,132).

3. Из предрасполагающих к симфизиопатиям заболеваний выявляются инфекции мочевыделительной системы (как хронические, так и впервые выявленные), недифференцированные варианты дисплазии соединительной ткани, а также

заболевания щитовидной железы, встречающиеся в 28, 8,3 и 8, соответственно, чаще по сравнению со здоровыми беременными. Симфизиопатия встречается у беременных в возрасте до 25 лет в 2,4 раза (р<0,05), а среди курящих и злоупотребляющих кофе - в 3,6 раза чаще по сравнению со здоровыми беременными (р<0,001).

4. У беременных с симфизиопатией по сравнению со здоровыми имеет место статистически значимое снижение общего в сыворотке крови на 13,3% (р<0,001); показатели Са общего и ионизированного, Р неорганического в сыворотке крови в основной и контрольной группах не выходят за пределы нормальных допустимых значений. При симфизиопатии отмечается увеличение суточной экскреции с мочой Са в 1,9 раза до 9,66±0,64 ммоль/сут. и увеличение экскреции М§ в 1,8 раза до 8,49±0,25 ммоль/сут. по сравнению со здоровыми беременными (р<0,001).

5. Симфизиопатия у беременных сопровождается изменением процессов костного обмена в сыворотке крови: снижением уровня витамина ДЗ на 35% (р<0,001) и остеокальцина на 30% (р<0,001), малозначимым изменением р - СТТК по сравнению со здоровыми беременными.

6. Комплексная терапия препаратами магния, кальция и местное УФО лонного сочленения способствуют уменьшению клинических симптомов симфизиопатии, достоверному снижению ширины диастаза лонного сочленения на 28% (р<0,001, по сравнению с беременными с симфизиопатией до лечения). Клиническое улучшение сопровождается улучшением процессов костного метаболизма: умеренным повышением остеокальцина и витамина ДЗ, снижением Р - СТТК, но не приводит к снижению повышенной экскреции Са и

7. У пациенток с нарушением кальциевого обмена применение препаратов кальция не приводит к чрезмерному отложению солей кальция в плацентарной ткани. Кроме того, низкая частота плацентарной недостаточности, увеличение экспрессии кальмодулина и СаМК II (р<0,05) в плацентах пациенток с симфизиопатией на фоне приема кальция и магния свидетельствуют об улучшении метаболических процессов в децидуальных клетках и трофобласте.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Болевой синдром в области костного таза, сочетающийся с диастазом лонного сочленения, клинически проявляющийся во II и III триместрах беременности, сопровождающийся нарушениями минерального обмена и не имеющий в настоящее время единого названия, рекомендуем называть «симфизиопатия».

2. При постановке беременных на учет следует выявлять клинико-анамнестические факторы риска развития симфизиопатии, которыми являются: возраст до 25 лет, злоупотребление кофе и табакокурение, заболевания мочевыделительной системы, дисплазии соединительной ткани, заболевания щитовидной железы.

3. Беременным из группы риска развития симфизиопатии необходимо проводить УЗИ лонного сочленения начиная с 20 недель беременности, а также определять суточную экскрецию кальция, магния с мочой; уровня витамина ДЗ, остеокальцина и общего магния в сыворотке крови.

4. При выявлении маркеров симфизиопатии у пациенток после 20 недель беременности показано проведение комплексной терапии, включающей пероральный прием цитрата магния с витамином В6 - Магне В6, цитрата кальция с витамином ДЗ - Кальцемина: однократно утром 2 таб. Магне В6, а днем и вечером (двукратно) по 2 таб. Кальцемина в течение 2-х недель с последующим приёмом, соответственно, по 1 таб. Магне В6 и 1 таб. 2 раза в день Кальцемина в течение всей беременности и периода лактации.

5. При выраженном болевом синдроме в области костного таза рекомендовано дополнить указанную выше терапию местным УФО лонного сочленения. Первоначальная процедура должна составлять биодозы, с последующим увеличением на'Л биодозы во время каждой процедуры, вплоть до 2,5 биодоз.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Дедуль, А.Г. Оценка эффективности и безопасности терапии препаратами кальция у беременных с симфизнопатией /А.Г. Дедуль, Е.В. Мозговая, Г.Х. Толибова, М.А. Петросян, В.О. Полякова, Т.И. Опарина // Журнал акушерства и женских болезней. - 2013. — Т. II. — С. 16 —19.

2. Дедуль, А.Г. Оценка экспрессии кальмодулина и СаМК в плацентах пациенток с симфизнопатией / А.Г. Дедуль // III ежегодная научная конференция молодых ученых и специалистов «Репродуктивная медицина: взгляд молодых - 2012». — СПб., 2012. -С. 15-16.

3. Дедуль, А.Г. Частота встречаемости клинических признаков дисплазии соединительной ткани у беременных с симфизнопатией во II и III триместрах беременности / А.Г. Дедуль, А.А Кузнецов. // XIV Всероссийская медико-биологическая конференция молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина - человек и его здоровье»: матер, конф. - СПб.: изд. - во СПбГУ, 2011.-С. 84.

4. Дедуль, А.Г. Роль хронического пиелонефрита в развитии симфизиопатии у беременных в III триместре / А.Г. Дедуль // Пятая Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения»: сборник трудов. - СПб: изд. - во Политехи, ун-та, 2010. — С. 45 — 46.

5. Мозговая, Е.В. Новый взгляд на причины развития симфизиопатии у беременных и поиск эффективных методов лечения / Е.В. Мозговая, А.Г. Дедуль, Т.И. Опарина, H.H. Ткаченко II Журнал акушерства и женских болезней. - 2010. - Т. LIX, № 1. - С. 71 - 83.

6. Дедуль, А.Г. Повышенная экскреция кальция и магния как причина нарушения минерального обмена у беременных с симфизнопатией / А.Г. Дедуль, Е.В. Мозговая // Журнал акушерства и женских болезней. - 2009. - Т. LVIII, № 5. -С. 100-101.

7. Dedul, A.G. Mineral exchange at pregnants with Symphysiopathia Suffering Chronic Urinary Tract Inflammation / A.G. Dedul, E.V. Mozgovaya // 18th International Congress of Medical Sciences. - Groningen. - 2011. - P. 150.

Подписано в печать 30.04.2013г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,4. Тираж 100 экз. Заказ № 3095.

Отпечатано в ООО «Издательство "JIEMA"» 199004, Россия, Санкт-Петербург, В.О., Средний пр., д. 24 тел.: 323-30-50, тел./факс: 323-67-74 e-mail: izd_Jema@mail.ru http://www.lemaprint.ru