Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Клинические эффекты и механизмы действия растительных коронаролитиков в терапии ишемической болезни сердца

На правах рукописи

ТАРАСОВА ИРИНА ВАДИМОВНА

КЛИНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ РАСТИТЕЛЬНЫХ КОРОНАРОЛИТИКОВ В ТЕРАПИИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

14.00.25-фармакология, клиническая фармакология 14.00.16-патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск - 2004

Работа выполнена в ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор,

академик РАМН Гольдберг Евгений Данилович

доктор медицинских наук, профессор Удут Владимир Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

Зиневич Михаил Викентьевич Наумов Сергей Александрович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет

Защита состоится «__»_2004 г. в_час. на заседании

диссертационного совета Д 001.031.01 при ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН (634028, г.Томск, пр. Ленина, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН.

Автореферат разослан 2004 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета, кандидат биологических наук

Амосова Е.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Сердечно-сосудистые заболевания и, в первую очередь, ишемическая болезнь сердца (ИБС), наиболее частая причина смерти мужчин старше 45 лет и женщин старше 65 лет во многих странах Европы, в том числе ив России [Аронов Д.М., 2000; Зяблов Ю.И., Округин С.А., Орлова С.Д., 2001; Лупанов В.П., 1997; Оганов Р.Г., 1999; Сумароков А.Б.,1998; Held С, Hjemdahl P., Hakan Wallen N. et al., 2000; Yeghiazarians Y., Branstein J.B., Ascari A., Stone P.H., 2000].

Результаты ряда крупных международных исследований подтверждают, что смертность при этой нозологии находится в прямой зависимости от выраженности преходящей ишемии миокарда [Held С, Hjemdahl P., Hakan Wallen N. et al., 2000; Herlitz J., Dcllborg M, Karlson B.W. et al., 2000; Metelitsa V.I., Kokurina E.V., Martsevich S.Y., 1991]. Именно поэтому целевой установкой лечения больных ИБС является полное устранение всех эпизодов ишемии миокарда, как болевых, так и безболевых. Только такой подход к терапии данного заболевания определяет действенность профилактики возникновения инфаркта миокарда и; внезапной смерти [Лупанов В.П., 1997; Ryan T.J., Antman E.M., Brooks N.H. et al., 1999]. Одним из ведущих мероприятий подобного «профилактического» подхода в лечении ИБС является назначение антиангинальной терапии. Несмотря на то, что вопросы, посвященные изучению влияния антиангинальной терапии на развитие болезни, до сих пор остаются открытыми, ряд проспективных исследований содержит-убедительные данные в пользу существенного улучшения прогноза заболевания путем предупреждения эпизодов преходящей ишемии миокарда (Total Ischemic Burden Bisoprolol Study (TIBBS)). При этом арсенал антиангинальных средств достаточно ограничен и представлен по сути тремя группами (нитратами, бета-адреноблокаторами и антагонистами кальция) [Аронов Д.М., 2000; Карпов Р.С., Дудко В.А., 1998; Лупанов В.П., 2000; Fremantle N., Cleland J., Young P. et al., 1999; Teo K.R., Catellier D.J., 1999].

В рамках обсуждаемых «профилактических» программ больные стенокардией напряжения вынуждены пожизненно принимать антиангинальные средства. На этом «фоне», неизбежное прогрессирование заболевания предопределяет и увеличения доз препаратов. Это, в свою очередь, создает новые проблемы в тактике лечения. Основное, - это по сей день открытая проблема толерантности к разным группам антиангинальных средств и, конечно же, повышение риска развития побочных эффектов их действия [Марцевич С.Ю., 2000; Метелица В.И., Марцевич С.Ю., Козырева М.П., 1998; Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Заикин С.Ю., 1998; Goldstein S., 1997; Irgensen L.H., Thaulow E., Refsum H.E., 1995; Pitt В., 1997]. Поэтому, там, где требуется длительное применение лекарств, снижение нежелательного побочного их действия, повышение эффективности комплексного

(рос. национальная!

БИБЛИОТЕКА I

оправдано квалифицированное назначение фитопрепаратов с подобными свойствами.

На сегодняшний день, популярность лечения фитопрепаратами имеет объективную основу: это не ксенобиотики и, следовательно, менее токсичные вещества, а побочные эффекты от них развиваются гораздо реже, чем от средств химического синтеза [Гажёв Б.Н., Виноградова Т.А., Мартынов В.К., Виноградов В.М., 1996; Корсун В.Ф., Чуйко Т.В., 2001; Остапчук И.Ф., 1991; Пашинский В.Г., 1989]. А поскольку это, как правило, комплексные препарат, то низка и вероятность развития толерантности [Михайлов И.В., 2003; Пашинский В.Г., 1989; Фурса Н.С., Соленникова С.Н., Дмитрук С.Е., 2002]. Обозначенные преимущества растительных препаратов дают основание считать целесообразным их применение в комплексной терапии больных ИБС для повышения эффективности лечения и уменьшения нежелательных побочных эффектов

лекарственных средств химического синтеза.

Данные литературы позволяют рассматривать в качестве одного из растительных антиангинальных средств препарат коронатера, который представляет собой смесь любистока сычуаньского и борнеола в пеллетах, по 39 мг активного вещества каждая [Chen DR., 1992; Sheu Ж, Kan YC, Hung WC, Lin CH, Yen MIL, 2000; Wang J, Shi YM, Zheng HM., 1993].

Однако, клинические исследования позволяющие верифицировать возможные механизмы его действия при ишемической болезни сердца единичны и не систематизированы.

Цель исследования: Оценить эффективность и вскрыть механизмы действия препарата коронатера в комплексной терапии ишемической болезни сердца: стабильной стенокардии напряжения П-Ш функционального класса. Задачи исследования:

1. Оценить состояние и изменения параметров центральной и внутрисердечной гемодинамики при курсовом применении препарата коронатера в составе комплексной терапии стабильной стенокардии напряжения Н-Ш функционального класса;

2. Изучить влияние препарата коронатера на толерантность к физической нагрузке пациентов с ИБС: стабильной стенокардией напряжения П-Ш функционального класса;

3. Оценить антиишемический эффект и влияние на систему регуляции агрегатного состояния крови курсового применения препарата коронатера в комплексной терапии ИБС: стабильной стенокардии напряжения П-Ш функционального класса;

4. Оценить состояние и изменения параметров вегетативного обеспечения функций, компенсаторно-приспособительных реакций и неспецифической резистентности при курсовом применении препарата коронатера в составе комплексной терапии стабильной стенокардии напряжения П-Ш функционального класса;

5. Определить точки приложения и вскрыть вероятные механизмы действия препарата коронатера в комплексной терапии ишемической болезни сердца: стабильной стенокардии напряжения И-Ш функционального класса.

Научная новизна. В работе впервые, методом открытого, сравнительного контролируемого исследования изучено влияние курсового применения препарата коронатера на показатели центральной и внутрисердечной гемодинамики, физическую работоспособность, состояние вегетативного обеспечения функций и компенсаторно-приспособительных реакций, ряд параметров неспецифической резистентности и систему регуляции агрегатного состояния крови у пациентов с ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-III ФК. Показано, что позитивные клинические результаты курсового приема препарата коронатера в комплексной терапии ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-III ФК реализуются за счет суммации кардиотонического, коронаролитического, вегетостабилизирующего и адаптогенного эффектов. При этом вскрыто влияние курсового приема препарата в основном на тромбоцитарно-сосудистое звено системы регуляции агрегатного состояния крови, характеризующееся снижением спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Кардиотонические эффекты препарата, содержащего монотерпеновый спирт борнеола, характеризуются значимым приростом фракции выброса левого желудочка и уменьшением конечно-диастолического его объема. Коронаролитический и антиагрегационный эффекты препарата, содержащего фталиды и алкалоид тетраметилпиразин, характеризуются, помимо повышения пороговой мощности нагрузки и продолжительности нагрузочного теста, снижением среднего числа и длительности эпизодов депрессии сегмента ST при холтеровском мониторировании ЭКГ и уменьшением потребности в приеме специфических препаратов. Вегетостабилизирующие и адаптогенные эффекты препарата подтверждаются формированием приоритета сбалансированности симпато-парасимпатических влияний, «нормальных» значений циркадного индекса и физиологически оптимальных типов адаптационных реакций.

Практическая значимость. Полученные данные по

коронаролитическому, кардиотоническому, вегетостабилизирующему и адаптогенному эффектам препарата коронатера позволяют считать целесообразным его применение в комплексной терапии ишемической болезни сердца: стабильной стенокардии напряжения II-III

функционального класса.

Положения, выносимые на защиту:

1. Курсовой прием препарата коронатера в комплексной терапии ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-III функционального класса сопровождается специфическими кардиотоническими и коронаролитическими эффектами, обусловленными присутствием в лекарственном средстве монотерпенового спирта борнеола, фталидов и алкалоида тетраметилпиразина.

2. В механизмах формирования позитивных клинических результатов комплексной терапии ИБС: стабильной стенокардии напряжения Н-Ш функционального класса, дополненной курсовым приемом препарата коронатера значительна роль неспецифических вегетостабилизирующих и адаптогенных эффектов лечения.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: научной конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической кардиологии» (Томск, 2000 г.); национальной научно-практической конференции с международным участием «Охрана и укрепление здоровья населения. Международный и отечественный опыт» (Москва, 2001 г.); Всероссийской конференции «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2001 г.); заседаниях Томского областного научно-практического общества врачей физиологов (2002 г.); конференциях: «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Томск, 2002,2003 гг.)

Публикации. По материалам диссертационного исследования опубликовано 8 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена, на 128 страницах машинописного текста, иллюстрировала 2 рисунками, 18 таблицами и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, главы по собственным результатам исследования и их обсуждению, заключения, выводов, библиографического указателя, включающего 198 источников (107 отечественных и 91 иностранных авторов).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на - базе отделения кардиологии клиники ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН (директор - академик РАМН Е.Д.Гольдберг). В исследование включено 70 пациентов (мужчины в возрасте 39-60 лет) с верифицированным диагнозом ИБС: стабильная стенокардия напряжения 2-3 ФК, НК 0-2А (по классификации Стражеско - Василенко). Клиническая характеристика пациентов приведена в таблице 1.

Методом случайной выборки выделили две группы. Пациенты обеих групп получали схожую базисную терапию, подобранную не позднее 3 недель до начала исследования. В основной группе к лечению добавлялся исследуемый препарат коронатера, в дозе 5-15 пеллет три раза в сутки.

Все пациенты имели воспроизводимую депрессию сегмента ST электрокардиограммы при велоэргометрии, либо причиной

ограничивающей физическую работоспособность было возникновение типичного приступа стенокардии.

Помимо подробного клинико-инструментального обследования все пациенты заполняли дневники самонаблюдения, где ежедневно фиксировали количество приступов стенокардии и таблеток

нитроглицерина. На всех этапах наблюдения оценивалась переносимость препарата и побочные эффекты.

Таблица 1

Клиническая характеристика обследованных больных_

Клиническая характеристика больных 1 группа 2 группа

Количество больных 46 24

Средний возраст (лет) 54,1 ±7,5 51,1±9,3

Длительность ИБС (лет) 6,4±0,7 5,1±1,5

ИМ в анамнезе (чел.) 26 19

Сопутствующая ГБ (1-2 стадии) (чел.) 32 20

Пороговая мощность нагрузки при ВЭМ (Вт) 70,2±5,6 75±12,2

Кол-во приступов стенокардии V 11,8±1,3 9,7±3,3

Потребность в таб. Нитроглицерина. ' . 8,3+1,2 6,8±2,8

Примечание: здесь и далее в таб. 4-12, 2 группа - группа сравнения.

Всем больным проводили эхокардиографические (ЭхоКГ) исследование на эхосканере «Sonolaycr» a SSH- 140A (Toshiba, Япония) с использованием датчика с частотой 2,5 МГц, до начала лечения и в конце третьей недели лечения, по общепринятой методике в положении больного лежа на спине или левом боку из парастернального и апикального доступов. Для оценки состояния глобальной систолической функции левого желудочка определяли конечный систолический (КСО), конечный диастолический объемы (КДО) и фракцию выброса (ФВ) ЛЖ. Оценивали наличие участков асинергии ЛЖ, измеряли передне-задний размер левого предсердия (ЛП).

Для оценки диастолической функции ЛЖ исследовали следующие параметры: время изоволюметрического расслабления (ВИР) ЛЖ, отношение максимальных скоростей раннего (Еп) и позднего (Ап) диастолического наполнения ЛЖ (Еп/Ап).

Для определения толерантности к физической нагрузке (ТФН) и обнаружения признаков коронарной недостаточности мы использовали вслоэргометрический нагрузочный тест (ВЭМ). Пробу проводили на велоэргометре КЕ-12 (Венгрия), в положении сидя, с частотой педалирования 60 об/мин. Мониторирование и регистрацию ЭКГ выполняли при помоши электрокардиографа "BIOSET BOS-6000" (Германия). Исследование проводили по стандартной методике беспрерывной ступенеобразно возрастающей нагрузки. Мощность первой ступени 25 ватт и каждую последующую ступень увеличивали на 25 ватт, длительность каждой ступени - 5 мин.

Критериями прекращения выполнения нагрузки служили клинические и электрокардиографические признаки ишемии миокарда. Оценивали толерантность к физической нагрузке (ТФН) и продолжительность нагрузки. Вычисляли общий объем выполненной работы в Вт*мин. Рассчитывали двойное произведение (ДП, у.е. = ЧСС х САД / 100), косвено характеризующее потребление кислорода миокардом.

Для оценки антиишемического действия препарата коронатера проводили также суточное мониторирование ЭКГ, с помощью монитора «Кардиотехника-4000» (Россия). Оценивали количество и длительность эпизодов ишемии миокарда.

Кроме того, оценивали вариабельность ритма сердца (ВСР), при оценке суточной записи ЭКГ, в режиме временного анализа. Временной анализ предоставляет основную информацию о степени изменяемости интервалов R-R синусового ритма, мы оценивали параметры (rMSSD, pNN50) которые можно принять за показатель напряжения блуждающего нерва. Кроме того, у всех пациентов определяли циркадный профиль ритма сердца, рассчитывая значение циркадного индекса.

С целью изучения состояния вегетативного обеспечения проводили активную ортостатическую пробу по методу, описанному W. Birkmayer. В покое и горизонтальном положении определяли АД и ЧСС, регистрируя ЭКГ. Затем пациент медленно вставал, и в вертикальном положении сразу и через минутные интервалы в течение 10 минут измеряли АД и ЧСС. Вегетативное обеспечение деятельности оценивали как нормальное, избыточное либо недостаточное.

При исследовании системы гемостаза мы выполняли общие требования к коагулологическим исследованиям: стандартизация забора крови, её стабилизация и обработка лабораторной посуды. Забор крови всегда осуществляли утром натощак, с немедленным исследованием проб крови.

Исследование количества тромбоцитов в периферической крови проводили с помощью фазовоконтрастной микроскопии по методу Brecher G. в камере Горяева с применением разводящей гемолизирующей жидкости 1 % раствор оксалата аммония.

Исследование агрегационной функции тромбоцитов производили фотометрическим методом с графической регистрацией процесса по Born G.V.R. с помощью аппарата ФЭК-56М-У4.2. В качестве индуктора агрегации тромбоцитов использовали АДФ фирмы «Reanal». При оценке кинетики процесса агрегации анализировались следующие параметры агрегатограммы: - время начала агрегации от момента введения индуктора в секундах; Т2 -время достижения максимальной амплитуды агрегатограммы в минутах; Аг -агрегация тромбоцитов в процентах на 2-й минуте регистрации процесса; А10 - агрегация тромбоцитов в процентах на 10-й минуте процесса; А2о -агрегация тромбоцитов в процентах на 20-й минуте процесса; МА -максимальная агрегация тромбоцитов в процентах. Также анализировались: наличие или отсутствие дезагрегации и реакции высвобождения.

Для интегральной оценки всех фаз свертывания крови и суммарной литической активности крови использовали тромбоэластографический (ТЭГ) метод. Регистрация ТЭГ проводили на четырехканальном гемокоагулографе «Тромб - 2», использовали силиконированные кюветы при постоянной температуре Рассчитывали и анализировали

следующие показатели ТЭГ [70]: г - время реакции (мин), характеризующее I и II фазы свертывания крови; к - время образования сгустка (мин), отражающее II и III фазы свертывания крови; t - время формирования фибрин-тромбоцитарной структуры сгустка (мин); МА - максимальная амплитуда ТЭГ (мм), характеризующее плотность сгустка, которая в свою очередь зависит от ретрактильных свойств тромбоцитов и количества фибриногена; ФА - суммарная литическая активность крови (%), характеризующая спонтанный лизис сгустка за 1 час; ИТП - индекс тромбодинамического потенциала (отн.ед.), отражающий динамическую эволюцию сгустка.

Исследование функционального состояния тромбоцитарного, коагуляционного звеньев системы гемостаза и суммарной литической активности крови проводили в режиме функциональной пробы, разработанной В.В. Удутом с соавт. (1985). В основу метода положен принцип компенсации свертывающего потенциала крови, индуцированного тест-раздражителем - локальной гипоксией верхней конечности. Проба выполнялась двукратно: по 5 минут с 30 минутным интервалом. Забор крови производили в конце второй пятиминутной гипоксии. Количественная оценка степени гипоксии проводилась по данным мониторного транскутанного контроля напряжения кислорода в тканях с помощью прибора ТСМ-2 фирмы «Radiometer». Оценивали агрегационную активность тромбоцитов, гемостатический потенциал и суммарную литическую активность крови.

Адаптационные реакции определяли по процентному содержанию лимфоцитов в лейкоцитарной формуле и их соотношению с сегментоядерными нейтрофилами, остальные форменные элементы крови и общее число лейкоцитов, являлись лишь дополнительными признаками реакций и свидетельствовали о степени их полноценности, степени напряженности и отношению к общепринятым границам нормы. Выделяли следующие типы реакций: реакция тренировки, реакция активации, острый стресс, хронический стресс.

Полученные данные обрабатывали на персональном компьютере с помощью программы "Statistica for Windows 4.5" (StatSoft Inc., США). Для сравнения внутригрупповых и межгрупповых различий использовали критерий Стьюдеита для парных и непарных выборок. Для проверки гипотезы о нормальности распределения использовали у? - критерий Пирсона. При оценке гипотезы о равенстве двух генеральных дисперсий нормально распределенных совокупностей применяли F-критерий Фишера.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ К окончанию курса лечения в подавляющем большинстве случаев пациенты субъективно отмечали улучшение самочувствия. В обеих клинических группах достоверно уменьшилось число приступов стенокардии и количество принимаемых таблеток нитроглицерина в нет. НИ ОДИН пациент, вошедший в исследование, не отмечал отрицательных эффектов сравниваемых вариантов комплексной терапии. Динамика этих исследуемых показателей представлена в таблице 2.

Таблица 2

Изменение числа приступов стенокардии и таблеток нитроглицерина,

принимаемых для их купирования в сравниваемых группах (X ± т)

Показатель Группа До лечения После лечения Р<

Количество 1 11,81±1Д6 3,89±0,92 0,0001

приступов, 2 9,73±3,27 6,6±3,16 0,01

Количество 1 8,25+1,17 3,0±0,71 0,0001

таблеток НТГ 2 6,82±2,78 4,7±3,0 0,01

Полученную информацию об изменении анализируемых и сравниваемых характеристик течения заболевания можно расценить как подтверждающую присутствие коронаролитических эффектов в действии препарата коронатера, дополняющего комплексную терапию изучаемой нозологии.

Анализируемые показатели внутрисердечной гемодинамики, оцениваемые по данным ЭхоКГ, исходно практически не различались у пациентов первой и второй групп. При изучении диастолической функции ЛЖ сердца мы не обнаружили достоверных изменений в соотношении скоростей раннего и позднего диастолического наполнения к окончанию курса лечения у пациентов обеих групп. Что касается времени изометрического расслабления, то, по окончанию курса комплексной терапии, дополненной приемом препарата коронатера, этот показатель снизился приблизительно до уровня, определяемого в норме, и составил 86,2±6,0 мсек.

Как видно из представленных в таблице 3 данных, формирование направленностей и даже статистически значимых изменений в анализируемых параметрах определяется практически только в той группе, где комплексная терапия была дополнена курсовым приемом препарата коронатера.

Оценивая глобальную систолическую функцию после проведенного лечения, именно в первой группе мы выявили достоверное улучшение систолической функции левого желудочка. На рисунке 1 графически представлены выявленные изменения фракции выброса левого желудочка в сравниваемых группах. Улучшение глобальной систолической функции ЛЖ, зарегистрированное у пациентов первой группы, не сопровождаюсь достоверным изменением его сегментарной сократимости.

Таблица 3

Изменение анализируемых параметров внутрисердечной гемодинамики

в сравниваемых группах на этапах комплексной терапии (X ± т)

Показатель Группа Исходно После лечения Р<

ЛП, (мм) 1 2 38,6±0,8 40,9±1,1 38,1±0,8 41,1±1,1 0,1

КДО, (мл) 1 2 106,81 ±4,7 112,97±15,8 102,93±4,0 114,2±14,8 0,07

КСО, (мл) 1 2 46,9±3,3 50,6±10,7 41,5±2,6 51,1±11,7 0,05

ФВ, (%) 1 2 56,3±1,2 56,0±2,8 60,9±1,1 55,6±7,9 0,01

Еп/Ап, (у .е.) 1 2 1,12±0,06 1,0б±0,05 1,09±0,02 1,04±0,09

ВИР, (мсек) 1 2 94,1 ±7,5 83,9±6,3 86Д±6,0 84,9±6,4

Итак, в нашем исследовании, мы в первой группе зарегистрировали увеличение сократимости ЛЖ, при неизменной диастолической функции. Действительно, насосная функция зависит от сократимости разных отделов миокарда и, благодаря наличию ряда резервных механизмов компенсации, даже при нарушении регионарной сократимости до определенного предела, общая насосная функция сердца может сохраняться на нормальном уровне за счет повышения сократимости интактных отделов сердца. С учетом этого, установленный факт улучшения сократительной способности миокарда у пациентов первой группы, вероятно, связан с кардиотоническим действием борнеола, входящего в состав исследуемого препарата коронатера.

Подводя итог, можно сказать, что добавление к стандартной схеме лечения стенокардии напряжения препарата коронатера, не влияя на диастолическую функцию сердца, вызывает достоверное улучшение сократительной функции ЛЖ. Получается, что, улучшая сократительную функцию ЛЖ, препарат коронатера может быть полезен в ликвидации симптомов сердечной недостаточности у больных ИБС. Обоснованием этого могут послужить известные факты, свидетельствующие о том, что при сердечной недостаточности активируется ренин-ангиотезин-альдостероновая система, при этом увеличивается выработка ангиотензина II. Последний, вызывая коронарную и системную вазоконстрикцию, повышает общее периферическое сосудистое сопротивление. Кроме того, при сердечной недостаточности увеличивается активность симпатоадреналовой системы, что также усиливает вазоспастические влияния, в том числе и на коронарные сосуды; увеличивает потребность миокарда в кислороде. Все это происходит на фоне недостаточной продукции вазодилатирующих факторов (простагландина Е2, простациклииа и окиси азота). Таким

образом, можно предположить, что, купируя у пациента явления недостаточности кровообращения и препятствуя избыточной вазоконстрикции коронарных сосудов при сердечной недостаточности, мы способствуем уменьшению тяжести собственно ИБС.

ФВ,% 64 -I

60565248-

До лечения После лечения

й 1 группа - -В - 2 группа

Рис. 1. Изменение фракции выброса левого желудочка до и после курса лечения в сравниваемых группах.

У больных ИБС реакция на изменение кислородного обеспечения, индуцированного дозированной физической нагрузкой, является наиболее информативным показателем, характеризующим состояние

кардиореспираторной системы и организма в целом. Антиишемический эффект сравниваемых вариантов комплексной терапии мы оценивали по увеличению продолжительности нагрузочного теста по данным повторной ВЭМ до появления ишемических изменений на ЭКГ. Перед проведением пробы антиангинальные препараты не отменяли, так как её целью была оценка толерантности к физической нагрузке на фоне лечения изучаемым препаратом и присутствующей стандартной терапии.

Исходно, достоверных различий по уровню толерантности к физической нагрузке, общей мощности нагрузки и продолжительности нагрузочного теста между группами не выявлено. Данные, полученные в ходе выполнения ВЭМ к окончанию срока наблюдения, позволили выявить позитивный клинический эффект у тех пациентов, которым в стандартную схему терапии был добавлен курсовой прием препарата коронатера. Действительно, после проведенного курса лечения, у пациентов 1 группы мы наблюдали достоверное увеличение толерантности к физической нагрузке на 37% (р<0,01). Соответственно на 41% увеличилась и общая мощность выполняемой нагрузки (р<0,01). У 86,5% пациентов первой группы увеличилась продолжительность велоэргометрической пробы более чем на 120 секунд, в целом по группе с до

1101±42,6 секунд (р<0,01). Во второй группе эти показатели также имели тенденцию к увеличению, но эти изменения не были

достоверными. Продолжительность нагрузочного теста увеличилась более чем на 120 секунд только у 9 (38%) пациентов.

Таблица 4

Изменение анализируемых параметров велоэргометрической пробы в сравниваемых группах на этапах комплексной терапии (X ± ш)

Показатель группа исходно После лечения Р<

ТФН [Вт] 1 2 70,2±5,6 75±12,2 96,1 ±7,5 80±14,4 0,01

Общая мощность нагрузки |кДж] 1 2 791,2±73,1 897,1±144,4 1121±77 969,5±153,1 0,01

Общая продолжительность нагрузки [мин! 1 2 14,7±0,9 15,8±1,3 18,4±0,7 16,3±1,4 0,01

Время восстановления ЭКГ Гмин1 1 2 2,2±0,3 2±0,6 1,6±0,2 1,5±0,5 0,05

ДП на нагрузке 25 Вт Гу.е.1 1 2 136,7±7,1 107,6±4,4 128,8±7,6 117±5,3 0,05

ДП на нагрузке 50 Вт ГУ-е.1 1 2 175,4±10,4 143,4±5,6 163,8±10 150,9±7,9 0,08

У пациентов первой группы достоверно снизилось время восстановления ЭКГ после нагрузочной пробы с 2,2±0,3 до 1,6±0,2 минут (р<0,05). В группе сравнения эти изменения носили такую же тенденцию, но не имели характера статистически значимых.

Эффективность проводимой терапии оценивалась по увеличению продолжительности нагрузочного теста по данным повторной ВЭМ более чем на 120 секунд (рис. 2). Согласно этому, в нашем исследовании препарат оказался эффективным у 86,5% пациентов. При этом лишь у 13,5% пациентов продолжительность теста достоверно не увеличилась. Антиишемический эффект препарата коронатера связан вероятно с тем, что в любистоке, входящем в его состав, содержится алкалоид тетраметилпиразин (ТМП), который через активацию КО-синтетазы, стимулирует продукцию N0. Кроме того, в ответ на увеличение.синтеза N0 увеличивается продукция циклического ГМФ, обладающего, помимо вазодилатирующих, антиагрегационными свойствами. В любистоке. содержатся фталиды, которые также обладают противоишемическим действием. В состав исследуемого препарата входит и монотерпеновый спирт борнеол, обладающий коронарорасширяющим действием.

1 группа

2 группа

□есть эффект □нет эффекта

Рис. 2. Сравнительная характеристика «эффективности лечения» в сравниваемых группах, оцениваемая по данным по данным нагрузочного теста.

При выполнении нагрузочного теста статистически достоверных различий по исходной величине ДП на нагрузках 25 и 50 ватт между группами не было. После курса лечения пациенты первой группы выполняли нагрузку 50 ватт при достоверно меньшем значении ДП, которое снизилось на 6,6% (р<0,05). На нагрузке 25 ватт у пациентов этой же группы ДП уменьшилось на 5,8%, однако, эти изменения не были статистически значимыми. В группе сравнения значения ДП достоверно не изменились. Данный факт косвенно свидетельствует о повышении адаптации к кислородной недостаточности больных, получавших препарат коронатера в дополнение к основной терапии ИБС.

Двойное произведение - это показатель косвенно характеризующий потребление кислорода миокардом. Известно, что у больных с низким потреблением кислорода на стандартной ступени нагрузки, равной 25 вт, толерантность к физической нагрузке выше. Низкое потребление кислорода на начальных ступенях нагрузки характерно для больных с низкой чувствительностью к гипоксии (или высокой резистентностью к гипоксии). Высокая же чувствительность к гипоксии характеризует несбалансированность системы транспорта кислорода в условиях нагрузки, определяет снижение физической работоспособности и может служить неблагоприятным прогностическим фактором у больных коронарным атеросклерозом. Высокая чувствительность к гипоксии у больных коронарным атеросклерозом предполагает повышение метаболических запросов органов и тканей (в том числе миокарда) при физической нагрузке, что, наряду с собственно нарушением коронарного кровотока, является фактором, лимитирующим физическую работоспособность при ИБС.

У пациентов первой группы повышение толерантности к физической нагрузке сопровождалось снижением величины ДП на стандартных ступенях нагрузки, что указывает на уменьшение

потребности миокарда в кислороде. На основании этого можно предположить наличие феномена экономизации кислородных и энергетических затрат при физической нагрузке у больных первой группы после проведенного лечения.

Таким образом, можно сказать, что исследуемый препарат коронатера, обладая антиишемическим действием, повышает физическую работоспособность больных, при добавлении его к стандартной схеме лечения стенокардии напряжения.

Суточное мониторирование ЭКГ у пациентов с ИБС дает возможность изучить эпизоды недостаточности кровоснабжения, вызываемые не только увеличением потребности миокарда в кислороде, что наблюдается во время нагрузочной пробы; но и эпизоды ишемии зависящие от нарушения коронарного кровообращения (без изменения частоты ритма). Однако, при сравнении нагрузочного теста и холтеровского мониторирования ЭКГ установлено, что депрессия сегмента. ST, обнаруженная при нагрузке, имеет большее значение в предопределении летального исхода, в том числе внезапной смерти, у больных с острой и хронической ИБС, чем депрессия ST при суточном мониторировании [Аронов Д.М., 2002; Лупанов В.П., 1997; Макаров Л.М., 2000; Ellestad M.H., 1996]. Кроме того, чувствительность и специфичность изменений сегмента ST для диагностики ИБС при холтеровском мониторировании ниже, чем у теста с физической нагрузкой [Crawford М.Н., Bernshein S.J., Dcedwania Р.С. etal., 1999].

Для оценки антиишемического действия исследуемого препарата коронатера всем пациентам, включенным в исследование, проводили суточное мониторирование ЭКГ с оценкой среднего количества эпизодов ишемии за сутки и средней длительности эпизодов ишемии. Результаты этого исследования представлены в таблице 5.

Таблица 5

Результаты суточного мониторирования ЭКГ (Х±т)

Показатель Группа До лечения После лечения

Среднее количество 1 4,3±0,36 3,6±0,17

эпизодов ишемии в сутки 2 3,6±0,2 3,4±0,42

Длительность эпизодов 1 4,1 ±0,2 4,0±0,1

ишемии, мин. 2 3,5±0,12 4,1 ±0,2

Исходно пациенты обеих групп не различались по величине исследуемых показателей. В конце курса терапии, в первой группе хотя и наблюдалось уменьшение преходящих ишемических изменений на ЭКГ на 26% с4,3±0,36 ДО 3,2±0,17 эпизодов ишемии в сутки, но оно не было статистически значимым. В группе сравнения среднее количество эпизодов ишемии миокарда, по сравнению с исходным значением, практически не изменилось. Длительность эпизодов ишемии за время наблюдения существенно не изменилась и была одинаковой у больных первой и второй групп.

Можно предположить, что отсутствие достоверных различий в количестве и длительности эпизодов ишемии при анализе суточной записи ЭКГ, связано с тем, что испытуемые, во время проведения исследования, не достигали уровня ЧСС необходимого для появления ишемических изменений на ЭКГ.

Изучение вариабельности ритма сердца проводилось с целью оценки состояния вегетативного тонуса исходно и в процессе терапии. Вычисляемые показатели позволяют определить соотношение влияний симпатического и парасимпатического звеньев регуляции на периферии, что является отражением взаимодействия эрго- и трофотрофных аппаратов в надсегментарных отделах вегетативной нервной системы.

Коронарные сосуды иннервированы симпатическими и парасимпатическими нервами. Первых больше, чем вторых, и происходят они из постганглионарных нейронов звездчатого узла. Активация симпатической нервной системы вызывает сужение коронарных сосудов. В сердце вазоконстрикторные влияния постоянно конкурируют с местными вазодилататорными, представляющими более мощный регуляторный механизм. Таким образом, здоровое сердце всегда находится как бы в состоянии функционального симпатолиза. При ишемической болезни сердца механизмы вазодилатации существенно нарушены, и усиленное симпатичекое влияние может способствовать избыточной коронарной вазоконстрикции.

Во многих современных исследованиях установлено, что анализ вариабельности ритма сердца является важным методом оценки функции автономной вегетативной системы сердца, а также ценным прогностическим показателем [Huikuri H.V., Makikallio Т., Airaksinen K.E.J. et al., 1999; Kautzncr S., Stovicek P., Anger Z. et al., 1998]. Оценка суточной холтеровской записи позволяет проводить анализ ВСР в условиях естественной активности человека. В нашем исследовании, анализируя 24-часовую запись ЭКГ, мы измеряли показатели временного анализа изменяемости интервалов R-R при синусовом ритме, описываемые на основе разницы между очередными интервалами R-R: rMSSD и pNN50. Эти показатели отражают напряжение парасимпатического звена ВНС, которое оказывает протективное действие на электрическую стабильность сердца.

Таблица 6

Изменение тонуса парасимпатического компонента ВНС _у больных ИБС после лечения, %_

Тонус парасимпатического компонента ВНС Группа 1 Группа 2

Усиление парасимпатического влияния 54,3 8,3

Ослабление парасимпатического тонуса 21,7 29,2

Отсутствие изменеиий 24 62,5

К окончанию курса лечения, при добавлении к стандартной схеме терапии исследуемого препарата коронатера, у 54% больных наблюдалось усиление влияния со стороны парасимпатического компонента вегетативной нервной системы; в то время как в группе сравнения такие потенциально полезные для больных ИБС изменения тонуса ВНС выявлены только в 8,3% случаев (табл.6).

Медиаторами симпатического отдела ВНС являются адреналин и норадреналин, которые стимулируют и рецепторы.

а-Адренергическая стимуляция усиливает недостаточность

кровоснабжения миокарда при ишемической болезни сердца, вызывая спазм во время нагрузки или при провокации холодом. Наконец, а-адренергическая активация клеток крови способствует их агрегации во время стресса у больных ишемической болезнью сердца.

Для оценки циркадной динамики ЧСС при холтеровском мониторировании используется расчет циркадного индекса (ЦИ), как отношения средней дневной к средней ночной ЧСС.

В нашем исследовании исходно группы не различались по величине ЦИ. Превышения нормального значения ЦИ не было обнаружено ни у одного из обследуемых пациентов. Нормальные значения ЦИ выявлены исходно у 45,7% больных первой группы и у 45,8%- второй группы; снижение этого показателя ниже нормального уровня определялось у 54,3% пациентов основной группы и у 54,2%-группы сравнения (табл. 7).

Таблица 7

Динамика значения циркадного индекса, по данным суточного

мониторирования ЭКГ, %

Значение ЦИ До лечения После лечения

у больных ИБС на фоне приема коронатеры

Нормальное 45,7 67,4

Сниженное 54,3 32,6

у больных ИБС группы сравнения

Нормальное 45,8 50

Сниженное 54,2 50

В основе патогенеза снижения ЦИ лежит прогрессирование вегетативной денервации сердца. Возможно, что исходно низкое значение ЦИ более чем у половины обследованных больных связано с длительным приемом р-адреноблокаторов большинством пациентов, включенных в исследование.

После проведенного курса терапии, дополненной препаратом коронатера, количество пациентов с нормальным значением ЦИ увеличилось до 67,4%. В группе сравнения не наблюдалось существенных изменений в значении ЦИ до и после лечения. Тенденция к нормализации ЦИ у больных на фоне добавления к стандартной схеме лечения ИБС исследуемого препарата коронатера, вероятно связана с усилением парасимпатического влияния на сердце.

Известно, что входящие в состав исследуемого препарата любисток и борнеол обладают седативным эффектом, воздействуя на центральную нервную систему [Остапчук И.Ф., 1991; Wang J, Shi YM, Zheng HM., 1993]. Исходя из этого, можно предположить, что препарат коронатера обладает вегстостабилизирующим действием.

С целью изучения состояния вегетативного обеспечения у пациентов обеих групп была проведена активная ортостатическая проба. По исходному состоянию вегетативного обеспечения группы достоверно не различались (табл.8). В обеих группах более чем у половины, пациентов определялось нормальное вегетативное обеспечение: в основной группе-у 26, в группе сравнения-у 13 человек. Среди пациентов с нарушением вегетативного обеспечения, в обеих группах, преобладали лица с недостаточным типом вегетативного обеспечения: в первой группе- 14, во второй группе- 8 человек. Избыточный тип вегетативного обеспечения деятельности в первой группе определялся у 6, во второй группе- у 3 человек.

Таблица 8

Тип вегетативного обеспечения у больных ИБС

Тип вегетативного обеспечения До лечения После лечения

на фоне приема коронатеры, %

Нормальное 56,5 58,7

Недостаточное 30 15,2

Избыточное 13,5 26,1

в группе сравнения, %

Нормальное 54,2 33,3

Недостаточное 33,3 29,2

Избыточное 12,5 37,5

К концу курса лечения в первой группе практически не изменилось количество больных с нормальным вегетативным обеспечением деятельности, которое определялось у 27 человек. Количество же пациентов с недостаточным вегетативным обеспечением в этой группе уменьшилось до 7, на фоне возросшей до 12 человек группы с избыточным вегетативным обеспечением.

После лечения у больных во второй группе не претерпело выраженных изменений представительство недостаточного типа

вегетативного обеспечения деятельности определяемое у 7 человек. На этом фоне выражено уменьшилось число пациентов с нормальным типом вегетативного обеспечения до 8, а представительство больных с выявленным избыточным вегетативным обеспечением возросло до 9 человек.

Данные по исходному состоянию оцениваемых показателей системы гемостаза и суммарной литической активности крови здоровых лиц и пациентов с ишемической болезнью сердца: стабильной стенокардией II-III ФК представлены в таблице 9.

Как видно из представленных результатов, при сравнении с показателями тромбоцитарно-сосудистого звена системы гемостаза здоровых, при ИБС имеет место достоверное укорочение времени начала реакции (Т,) на 33,2% (р<0,05). При этом, агрегационная активность тромбоцитов характеризовалась лишь тенденцией к повышению. Дезагрегация тромбоцитарных агрегатов наблюдалось в 53% случаев. Ретрактильная способность тромбоцитов существенно не различалась.

Таблица 9

Исходное состояние анализируемых параметров системы гемостаза при ИБС:

стабильной стенокардии Н-Ш ФК и у здоровых добровольцев (Xtm)

Показатели Здоровые Больные стабильной стенокардией

АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов (АГГ)

Ti (мин) 9,21 ±0,18 6,15 ±0,21*

Тг (мин) 13,32 ±1,11 10,71 ±2,03

А2(%) 37,54 ±4,32 41,32 ±2,17

А ю (%) 50,12 ±5,96 54,89 ± 1,41

А2о(%) 41,25 ±5,11 46,39 ± 5,26

МА(%) 54,36 ± 2,03 59,94 ± 4,15

ИД (отн.ед.) 1,22 ±0,21 1,18 ±0,33

Тромбозластография цельной крови (ТЭГ)

г (мин) 13,51 ±0,34 10,60 ±0,21*

к (мин) 7,48 ± 0,25 6,73 ± 0,99

t (мин) 35,48 ±1,81 36,18 ±2,16

МА (мм) 45,59 ± 1,55 50,18 ±3,27

СЛА (%) 11,61 ±1,67 8,54 ±2,64

ИТП (отн.ед.) 6,25 ± 0,22 7,74 ±0,34*

Примечания: здесь и в таблицах №№ 9-11, * - статически значимые отличия от показателей здоровых лиц.

Наряду с этим, коагуляционный компонент системы гемостаза пациентов с ИБС характеризовался усилением всех фаз свертывания крови, что наглядно демонстрирует хронометрическая и структурная гиперкоагуляция. В частности, время г укорочено на 21,5% (р<0,05), а ИТП, напротив - увеличен на 23,8% (р<0,05) от значений, выявленных у здоровых. Статистически достоверных различий в показателях СЛА крови больных ИБС и здоровых лиц не выявлено (таблица 9).

Таким образом, система гемостаза больных стабильной стенокардией II-III функционального класса характеризуется тенденцией к усилению АДФ -индуцированной агрегации тромбоцитов и достоверным увеличением скорости образования тромбоцитарных агрегатов. Структурная и хронометрическая гиперкоагуляция свидетельствует об активации I, II и III фаз свертывания крови. При этом, СЛА крови существенно не изменена.

Полученные результаты подтверждают данные ряда исследователей по оценке состояния гемокоагуляции и СЛА крови при ишемической болезни сердца [Adams M.R., Jessup W., Hailstones D., Celermajer D., 1997г., Boger R.H., Bode-Boger S.M., Frolich V.C., 1996 г., Curzen N.P., Kaddura S., 1996 г. и др.]. Однако сделать вывод о степени адаптации системы гемостаза больных ИБС в условиях редуцированного коронарного кровотока невозможно, поскольку однократное исследование проб венозной крови не дает информации о степени напряжения компенсаторных возможностей исследуемой системы в поддержании адекватного гемостатического потенциала крови.

В этой связи, нами проведено исследование в условиях функциональной пробы с двукратной локальной гипоксией верхней конечности, позволяющей оценить состояние резервных возможностей тромбоцитарно-сосудистого, коагуляционного компонентов системы гемостаза и суммарной литической активности крови.

Анализ реакции системы гемостаза и суммарной литической активности крови на функциональную пробу у здоровых и больных стабильной стенокардией Н-Ш функционального класса представлен в таблицах 10 и 11.

Таблица 10

Функциональное состояние системы гемостаза в группе здоровых до- и

после пробы с двукратной локальной гипоксией верхней конечности

Показатели До пробы После пробы

АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов (АГТ)

Т| (мин) 9,21 ±0,18 11,72 ±0,24*

Ti (мин) 13,32 ±1,11 15,03 ±2,16

А2 (%) 37,54 ±4,32 27,34 ± 3,76*

Аю (%) 50,12 ±5,96 36,18 ±4,27*

А20(%) 41,25 ±5,11 30,07 ±5,29*

МА (%) 54,36 ± 2,03 40,27 ± 3,72*

ИД (отн.ед.) 1,22 ±0,21 1,07 ±0,12*

Тромбоэластография цельной крови (ТЭГ)

г (мин) 13,51 ±0,34 15,57 ±0,27*

к (мин) 7,48 ±0,25 8,86 ±0,19*

t (мин) 35,48 ±1,81 35,85 ± 1,42

МА (мм) 45,59 ±1,55 39,89 ± 0,98*

СЛА (%) 11,61 ±1,67 25,79 ±1,57*

ИТП (отн.ед.) 6,25 ± 0,22 4,87 ± 0,17 *

В ответ на пробу, у здоровых лиц выявлено снижение кинетики процесса агрегации. При этом, время начала реакции увеличивается на

27,3%, а время достижения максимальной амплитуды АГГ - на 12,8% от значений до пробы (р<0,05). Индекс дезагрегации тромбоцитарных агрегатов на 12,3% превышал фоновые значения, а максимальная амплитуда АГТ снижалась на 25,9% от значений, выявленных до пробы (р<0,05).

В коагуляционном звене системы гемостаза выявлен гипокоагуляционный сдвиг гемостатического потенциала и усиление СЛА крови. Так, время г увеличилось на 15,2%, к - на 18,4% по сравнению со значениями до пробы (р<0,05). Достоверных различий времени t не выявлено. Наряду с этим, МА ТЭГ и показатель ИТП достоверно снижались на 12,5% и 22,1%, соответственно (р<0,05). При этом, СЛА крови в условиях пробы увеличивалась на 122,1% (р<0,05) от значений до пробы (табл. 10).

Таблица 11

Функциональное состояние системы гемостаза больных ИБС: стабильной

стенокардией II-III функционального класса (X ± т)

Показатели До пробы После пробы

АДФ-иидуцированная агрегация тромбоцитов (АГГ)

Ti (мин) 6,15 ±0,21 4,56 ± 0,36*

Т2 (мин) 10,71 ±2,03 8,31 ±0,66*

А2(%) 41,32 ±2,17 42,60 ± 3,18

А„(%) 54,89 ± 1,41 64,72 ± 1,76*

А20(%) 46,39 ± 5,26 59,10 ±2,83*

МА (%) 59,94 ± 4,15 67,31 ±3,36*

ИД (отн.ед.) 1,18 ±0,33 1,36 ±0,12*

Тромбоэластография цельной крови (ТЭГ)

г (мин) 10,60 ±0,21 6,47 ±0,38*

к (мин) 6,73 ± 0,99 5,59 ±0,58*

t (мин) 36,18 ±2,16 2,74 ± 1,35*

МА (мм) 50,18 ±3,27 57,96 ± 2,04*

СЛА (%) 8,54 ±2,64 15,36± 1,81*

ИТП (отн.ед.) 7,74 ±2,04 10,59 ±1,96*

У обследованных больных воздействие локальной гипоксии вызывало усиление агрегационной активности тромбоцитов, гиперкоагуляцию и повышение суммарной литической активности крови. Усиление кинетики процесса образования тромбоцитарных агрегатов отражало сокращение времени Т| на 32,4 % и времени Тг - на 22,4% (р<0,05) от фоновых значений. Наряду с этим, на 10-й и 20-й минутах регистрации процесса агрегационная активность тромбоцитов превысила фоновые значения на 17,9% и 27,4%, соответственно (р<0,05). Максимальная амплитуда АГТ увеличилась на 123%, а ИД - на 14,8% (р<0,05) по сравнению со значениями до пробы. Ретрактильная способность тромбоцитов, по данным ТЭГ, усиливалась, о чем свидетельствовало сокращение времени t на 39,9% (р<0,05) от значений до пробы (таблица 11).

Изменения в коагуляционном звене системы гемостаза пациентов с ИБС в условиях функциональной пробы характеризовались усилением активности I, II и III фаз свертывания крови. Повышение скорости свертывания крови демонстрировало укорочение г на 39% (р<0,05) от фоновых значений. Динамика ИТП свидетельствовала об усилении структурных свойств сгустка на 36,9% от значений до пробы (р< 0,05). Структурная гиперкоагуляция подтверждалась укорочением времени t на 39,9% (р<0,05) и увеличением МА ТЭГ на 15,5% (р<0,05) от значений до пробы. Наряду с этим, проба индуцировала усиление СЛА крови на 79,9% (р<0,05) (таблица 11).

Таким образом, система гемостаза больных стабильной стенокардией II-III функционального класса в условиях пробы характеризуется: усилением АДФ - индуцированной агрегации тромбоцитов и скорости образования тромбоцитарных агрегатов; структурной и хронометрической гиперкоагуляцией и повышением суммарной литической активности крови.

При сравнении показателей тромбоцитарно - сосудистого звена системы гемостаза до лечения и после комплексного лечения без коронатера, - выявлена тенденция к снижению АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и скорости образования тромбоцитарных агрегатов. Так, время T, после комплексного лечения достоверно увеличивается на 16,6% в сравнении с показателем до лечения, а после терапии дополненной коронатера - на 15,8% (р<0,05). Время достижения МА АГТ (Т2) после лечения без коронатера увеличивается на 10,4%, а после терапии дополненной коронатера - на 10,1% от значений Т2 до лечения (р<0,05). Агрегационная активность тромбоцитов после обоих видов лечения характеризовалась лишь тенденцией к снижению.

Дезагрегация тромбоцитарных агрегатов наблюдалось в 48% случаев после лечения без коронатера и в 51% наблюдений после терапии дополненной коронатера. Ретрактильная способность тромбоцитов, оцениваемая на ТЭГ по времени t, существенно не изменилась в обеих группах, как и АДФ - индуцированная агрегация тромбоцитов.

В коагуляционном звене системы гемостаза после комплексного лечения регистрировали увеличение времени к на 13,8%, а после терапии дополненной коронатера - на 14,6% от значений выявленных до лечения (р<0,05). ИТП, отражающий структурные свойства сгустка, снизился на 14,9% после комплексного лечения и на 15,4% после терапии дополненной коронатера (р<0,05). Наряду с этим, СЛА крови у пациентов 2 группы увеличилась на 14,9% (р<0,05), а после терапии дополненной коронатера - на 15,4% (р<0,05), от значений до лечения. Статистически достоверных различий при сравнении обоих видов лечения нами не выявлено.

Несмотря на выявленное положительное влияние проводимого комплексного лечения и терапии, дополненной коронатера на систему гемостаза больных стабильной стенокардией Н-Ш функционального класса, -сделать вывод о влиянии проводимого лечения на состояние резервных возможностей исследуемой системы не представляется возможным. В этой

связи, нами проведена оценка тромбоцитарно-сосудистого, коагуляционного компонентов системы гемостаза и суммарной литической активности крови больных стабильной стенокардией после обоих видов лечения в условиях функциональной пробы.

Установлено, что во 2 группе после комплексного лечения воздействие локальной гипоксии вызывало усиление кинетики процесса образования тромбоцитарных агрегатов, отражаясь сокращением времени Tj на 14,6 % (р<0,05) и времени Т2 - на 10,7% (р<0,05) от значений до лечения. Вместе с тем, статистически значимых изменений агрегационной активности тромбоцитов в условиях пробы нами не выявлено. МА АГТ снижалась на 7,2% (р>0,05), по сравнению со значением до лечения. ИД достоверно не изменялся. Ретрактильная способность тромбоцитов, оцениваемая ТЭГ, характеризовалась тенденцией к снижению, о чем свидетельствовало отсутствие достоверных различий времени t до и после лечения без коронатера.

Изменения в коагуляционном звене системы гемостаза в условиях функциональной пробы, характеризовались повышением активности I, II и III фаз свертывания крови. Повышение скорости свертывания крови демонстрировало укорочение г на 16,5% (р<0,05) от значений до лечения. Динамика показателя ИТП свидетельствовала об усилении структурных свойств сгустка на 33,2% от значений до комплексной терапии без коронатера (р< 0,05). Структурная гиперкоагуляция подтверждалась тенденцией к увеличению МА ТЭГ на 7,4% (р>0,05) от значений до лечения. Наряду с этим, функциональная проба индуцировала усиление СЛА крови больных на 19,2% (р<0,05) от значений до лечения без коронатера.

У больных стабильной стенокардией после комплексного лечения, дополненного коронатера в условиях пробы отмечено снижение кинетики процесса агрегации, что наглядно иллюстрирует статистически значимое увеличение времени Tt на 41,7%, и времени Т2 АГГ - на 15,8% от значений до пробы (р<0,05). МА АГГ снижается на 10,8% от значений, выявленных до пробы (р<0,05) а ИД существенно не изменен (р>0,05).

В коагуляционном звене системы гемостаза выявлен гипокоагуляционный сдвиг гемостатического потенциала и усиление СЛА крови. Так, время г увеличивалось на 16,6%, к - на 15,6%, а время t - на 19,6% по сравнению с показателями до лечения (р<0,05). Вместе с тем, МА ТЭГ и ИТП достоверно снижались на 10,6% и 18,3%, соответственно (р<0,05). При этом, СЛА крови в условиях пробы" увеличивалась на 27,8% (р<0,05) от значений до комплексного лечения, дополненного коронатера.

В коагуляционном звене системы гемостаза выявлен гипокоагуляционный сдвиг гемостатического потенциала и усиление суммарной литической активности крови. Так, время т увеличилось на 16,6%, к - на 15,6%, а время t - на 19,6% по сравнению с показателями до лечения (р<0,05). Вместе с тем, МА ТЭГ и ИТП достоверно снижались на 10,6% и 18,3%, соответственно (р<0,05). При этом, СЛА крови в условиях пробы

увеличивалась на 27,8% (р<0,05) от значений до комплексного лечения, дополненного коронатера.

Адаптация- общее универсальное свойство живых систем изменять свои функциональные и структурные элементы в соответствии с условиями внешней среды и внутреннего состояния организма.

Чрезмерно выраженные защитные реакции могут привести к перенапряжению механизмов, ответственных за адаптацию. Отсюда возникает проблема экономизации адаптационных и компенсаторных механизмов. Изменение представительства различных типов

адаптационной реакции в динамике проведенного лечения для контрольной группы и группы сравнения представлены в таблице 12.

В основной группе, исходно типы адаптационной реакции были представлены следующим образом: реакция тренировки - у 23,9% человек, зона спокойной активации (ЗСА)- у 23,9% пациентов, зона повышенной активации (ЗПА)- у 50%, а 2,2% имел характеристики периферической крови, которые могли быть расценены, как стресс реакция. К концу курса лечения у больных первой группы перестали определяться изменения показателей периферической крови, характеризуемые как стресс реакция. Кроме того, выражено уменьшилось число пациентов с реакциями ОАС типа ЗПА- до 23,9%, а представительство больных с выявленными реакциями по типу ЗСА возросло до 50%. Не претерпело выраженных изменений представительство реакций по типу тренировки, определяемое у 26,1% больных.

Таблица 12

Динамика типов адаптационных реакций у больных ИБС, %

Тип адаптационной реакции До лечения После лечения

на фоне приема коронатеры

Реакция тренировки 23,9 26,1

Зона спокойной активации 23,9 50

Зона повышенной активации 50 23,9

Стресс реакция 2,2 0

в группе сравнения

Реакция тренировки 8,3 12,5

Зона спокойной активации 20,8 16,7

Зона повышенной активации 66,7 70,8

Стресс реакция 4,2 0

В контрольной группе, исходно фазность ОАС была представлена следующим образом: реакция тренировки- 8,3% пациентов, ЗСА- 20,8%, ЗПА- 66,7%, и в 4,2% - реакция по типу стресс. После лечения, у больных во второй группе не претерпело выраженных изменений представительство типов адаптационной реакции: реакция тренировки выявлена у 12,5% пациентов, ЗСА- у 16,7%, а ЗПА в 70,8% случаев; реакций, характеризующихся как стресс, выявлено не было.

Полученные результаты свидетельствуют в пользу того, что добавление к комплексной терапии больных ИБС растительного препарата коронатера способствует физиологически оптимальному перераспределению представительства фаз общего адаптационного синдрома, в пользу физиологически оптимальных.

Результаты использования растительного препарата коронатера в качестве дополнения к основной терапии ИБС полученные в нашем исследовании, свидетельствуют о возможности его применения для повышения работоспособности больных ИБС, улучшения насосной функции ЛЖ и уменьшения выраженности ишемических изменений в миокарде; для коррекции вегетативного дисбаланса и положительного влияния на механизмы адаптации. Благодаря этому, коронатеру можно рекомендовать к применению в дозе 5-15 пеллет три раза в день в комплексной терапии больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения.

ВЫВОДЫ

1. Курсовой прием препарата коронатера в комплексной терапии ИБС: стабильной стенокардии напряжения II—III ФК сопровождается значимым увеличением фракции выброса левого желудочка с исходно, до 60,9±1,1% и уменьшением конечно-систолического его объема с 46,9±1,3 мл исходно до 41,5±2,6 мл к окончанию лечения.

2. На фоне курсового приема препарата коронатера в комплексной терапии ИБС: стабильной стенокардии напряжения II—III ФК зарегистрировано повышение пороговой мощности нагрузки велоэр го метрической пробы с 70Д±5,6 Вт исходно, до 96,1±7,5 Вт и продолжительности нагрузочного теста с мшгут исходно, до

минут к окончанию лечения.

3. Результатом дополнения препаратом коронатера комплексной терапии ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-III ФК явилось снижение клинически регистрируемых в неделю приступов стенокардии с

исходно, до потребности в приеме нитроглицерина с

таблеток в неделю исходно, до таблеток к окончанию

терапии, количества и длительности эпизодов депрессии сегмента ST с 4,3±0,36 и 4,1±0Д минут соответственно исходно !Д6±0,17ш 4Щ0,Д у т при суточном мониторировании ЭКГ к завершению лечения.

4. Дополнение комплексной терапии ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-III ФК курсовым приемом препарата коронатера сопровождается перераспределением оцениваемых адаптационных реакций с формированием к окончанию лечения приоритета за энергосохранными и физиологически оптимальными реакциями типа спокойной активации до 50% в сравнении с исходным их уровнем в 23,9%.

5. Регистрируемые вегетостабилизирующие эффекты комплексной терапии ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-III ФК, характеризуясь формированием приоритета парасимпатических влияний,

усиливаются на фоне курсового приема препарата коронатера, приводя к сбалансированности симпато- парасимпатических влияний (с 12,9% исходно, до 54,3% к окончанию лечения) и «нормальным» значениям циркадного индекса по данным суточного мониторирования ЭКГ (с 45,8% исходно и до 67,4% после курса терапии).

6. Дополнение базисной терапии ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-III ФК курсовым приемом препарата коронатера вызывает снижение исходно повышенной агрегации тромбоцитов (увеличение на 41,7% времени начала реакции и снижение на 10,8% максимальной амплитуды агрегатограммы), гипокоагуляционный сдвиг гемостатического потенциала и увеличение суммарной литической активности крови на 27,8%.

7. В основе механизмов формирования позитивных изменений ряда клинических, лабораторных и электрофизиологических характеристик течения заболевания лежат зарегистрированные кардиотонический, коронаролитический, вегетостабилизирующий и адаптогенный эффекты действия курсового приема препарата коронатера в комплексной терапии ИБС: стабильной стенокардии напряжения Н-Ш ФК.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Механизмы нарушения мозгового и почечного кровотока при артериальной гипертонии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2001, Приложение №3 - С. 20-22. ( в соавт. Трифонова О.Ю., Иванов А.В., Тарасов М.Г., Бородулина Е.В., Грибов С.А., Попова Г.А., Удут

B.В).

2. Клинико-лабораторные эффекты пантовита в комплексной терапии ишемической болезни сердца // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии. Том 2. Тезисы докладов научной конференции.- Томск, 2002 г. -С.7-12. (в соавт. Афонина М.В., Грибов

C.А.).

3. Состояние системы перекисного окисления липидов и активность каталазы у больных ишемической болезнью сердца при терапии триметазидином и гелий-неоновым лазером // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии. Том 2. Тезисы докладов научной конференции.- Томск, 2002.- С.68-73. ( в соавт. Иванов М.В., Трифонова О.Ю., Авдеева О.В., Бурова Ю.Н., Удут В.В.)

4. Вегетативное обеспечение суточного профиля артериального давления при артериальной гипертонии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2002, Приложение №1 - С.103-106. ( в соавт. Трифонова О.Ю., Астапенко А.И., Удут В.В).

5. Нарушение вегетативного контура регуляции сердечно-сосудистой системы при стабильном и кризовом течении артериальной гипертонии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2002, Приложение №1 - С. 14-16. ( в соавт. Трифонова О.Ю., Астапенко А.И., Удут В.В).

6. Варианты снижения ксено биотической нагрузки в комбинированной терапии больных ИБС с нарушениями ритма // Актуальные проблемы фармакологии: Материалы конференции, посвященной 20-летию ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН.- Томск, 2004. -С.49-51. (всоавт. Гриднева Т.Д., Трифонова О.Ю.)

7. Патогенетическое обоснование вариантов медикаментозной профилактики прогрессирования кризового течения гипертонической болезни//Актуальные проблемы фармакологии: Материалы конференции, посвященной 20-летию ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН.- Томск, 2004. -С.129-131. (всоавт. Трифонова О.Ю., Иванов А.В., Бурова Ю.Н., Удут В.В.)

8. Механизм действия растительного коронаролитика коронатера в комплексной терапии ишемической болезни сердца // Актуальные проблемы фармакологии: Материалы конференции, посвященной 20-летию ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН.- Томск, 2004. -С.123-125. (•всоавт. Трифонова О.Ю., Грибов С.А.)

Список сокращений

АД -артериальное давление

БАБ - р-адреноблокаторы

ВИР -время изоволюметрического расслабления ЛЖ

ВНС -вегетативная нервная система

ВСР -вариабельности ритма сердца

ВЭМ - велоэргометрия

ГБ - гипертоническая болезнь

ГМФ - гуанозилмонофосфат

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДП -двойное произведение

ДэхоКГ - допплерозхокардиография

ЗПА - зона повышенной активации

ЗСА - зона спокойной активации

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ -инфаркт миокарда

КДО - конечно-диастолический объем ЛЖ

КСО -конечно-систолический объем ЛЖ

ЛЖ - левый желудочек

ЛП -левое предсердие

НК -недостаточность кровообращения

НТГ - нитроглицерин

ОАС -общий адаптационный синдром

САД - систолическое артериальное давление

ТМП - тетраметилпиразин

ТФН -толерантность к физической нагрузке

ТЭГ - тромбоэластография ФВ - фракция выброса

ФК -функциональный класс

ХС-ЛПВП -холестерин липопротеинов высокой плотности

ЦИ - циркадный индекс

ЧСС -частота сердечных сокращений

ЭКГ -электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

Ап - максимальную скорость потока позднего диастолического

наполнения ЛЖ

Еп - максимальную скорость потока раннего диастолического

наполнения ЛЖ N0 -окись азота

- квадратный корень суммы разностей последовательных ЯЯ интервалов

pNN50 - процентная представительство эпизодов различия

последовательных интервалов ЯЯ более чем на 50 мс

1-5А85

Тираж 100. Заказ 175. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники пр. Ленина, 40

Сердечно-сосудистые заболевания и, в первую очередь ишемическая болезнь сердца (ИБС), наиболее частая причина смерти мужчин старше 45 лет и женщин старше 65 лет во многих странах Европы, в том числе и в России [35, 78, 102, 107, 148]. Более того, в России, в отличие от стран Запада, не наблюдается тенденции к снижению смертности от сердечнососудистых заболеваний, в частности от ИБС [2, 35, 78]. Причина этого видится в том, что в последние десятилетия в развитых странах интенсивно проводятся мероприятия по профилактике этих заболеваний [49, 78]. Действительно, ежегодные финансовые затраты, связанные с профилактикой и лечением ИБС, в США приближаются к 80 миллиардам долларов, что составляет не менее 15% бюджета здравоохранения [78]. За последние три десятилетия реализуемые государственные программы позволили снизить заболеваемость ИБС почти на 30% (примерно на 1% в год), а смертность от этой нозологии снижается - на 2%-4% ежегодно [78]. Эти тенденции обусловлены как реализацией мер первичной и вторичной профилактики ИБС, так и совершенствованием ее лечения. Приведенные данные обусловливает социально-экономическую значимость поиска эффективных лекарственных средств лечения этого заболевания.

Результаты ряда крупных международных исследований подтверждают, что смертность при этой нозологии находится в прямой зависимости от выраженности преходящей ишемии миокарда [172, 182]. Именно поэтому целевой установкой лечения больных ИБС является полное устранение всех эпизодов ишемии миокарда, как болевых, так и безболевых. Только такой подход к терапии данного заболевания определяет действенность профилактики возникновения инфаркта миокарда и внезапной смерти. [26, 185]. Одним из ведущих мероприятий подобного «профилактического» подхода в лечении ИБС является назначение антиангинальной терапии. Несмотря на то, что вопросы, посвященные изучению влияния антиангинальной терапии на развитие болезни, до сих пор остаются открытыми, ряд проспективных исследований содержит убедительные данные в пользу существенного улучшения прогноза заболевания путем предупреждения эпизодов преходящей ишемии миокарда. Так, в исследовании Total Ischemic Burden Bisoprolol Study (TIBBS) [194] было показано, что у больных, у которых под влиянием антиангинальных препаратов происходит полное исчезновение эпизодов ишемии миокарда, смертность оказалась существенно ниже, чем у больных, у которых такой эффект не был достигнут. При этом арсенал антиангинальных средств достаточно ограничен и представлен по сути тремя группами (нитратами, бета-адреноблокаторами и антагонистами кальция) [38, 47, 58-63, 122, 194]. Нитраты, препараты, фактически возмещающие существующий у этих больных недостаток эндотелиального расслабляющего фактора, действие которых приводит к коронародилатации и угнетению агрегации тромбоцитов [18-19, 86, 157]. Кроме того, нитраты, благодаря периферическому вазодилатирующему действию, уменьшают пред- и постнагрузку на сердце снижая потребность миокарда в кислороде [34, 51, 86, 157, 171]. Бета-адреноблокаторы, блокируя положительный инотропный и хронотропный эффекты катехоламинов, уменьшают потребность миокарда в кислороде, обладают еще и кардиопротекторным действием [24, 69, 137]. И, наконец, антагонисты кальция, эффекты которых реализуются за счет снижения энергозатрат миокарда, уменьшения тонуса гладкой мускулатуры сосудов, коронарной вазодилатации и улучшения кровоснабжения миокарда [1, 15, 197].

В рамках обсуждаемых «профилактических» программ больные стенокардией напряжения вынуждены пожизненно принимать антиангинальные средства. На этом «фоне», неизбежное прогрессирование заболевания предопределяет и увеличения доз препаратов. Это, в свою очередь, создает новые проблемы в тактике лечения. Основное, - это по сей день открытая проблема толерантности к разным группам антиангинальных средств и, конечно же, повышение риска развития побочных эффектов их действия [73, 122]. Действительно, «привыкание» к нитратам и дигидропиридиновым антагонистам кальция требует увеличения дозы и даже последующей их отмены [72, 77, 90, 187]. Именно поэтому, там, где требуется длительное применение лекарств, снижение нежелательного побочного их действия, повышение эффективности комплексного лечения, вполне резонно и оправдано квалифицированное назначение фитопрепаратов с подобными свойствами.

На сегодняшний день эффективность применения лекарственных средств из биологического сырья не оспаривается. Действительно, популярность лечения фитопрепаратами имеет объективную основу:' это не ксенобиотики и, следовательно, менее токсичные вещества, а побочные эффекты от них развиваются гораздо реже, чем от средств химического синтеза [20, 80-83]. При этом вероятность развития толерантности, поскольку это, как правило, комплексные препараты, низка [20, 99]. Обозначенные преимущества растительных препаратов дают основание считать целесообразным их применение в комплексной терапии для повышения эффективности лечения больных ИБС и уменьшения нежелательных побочных эффектов лекарственных средств химического синтеза.

Данные литературы позволяют рассматривать в качестве одного из антиангинальных средств растительный препарат коронатера [20, 44, 80, 120, 121, 181]. Коронатера представляет собой смесь любистока сычуаньского и борнеола в пеллетах, каждая из которых содержит 39 мг активного вещества. В КНР коронатера применяется для лечения ИБС, профилактики острых нарушений коронарного кровообращения, инфаркта миокарда и занимает ведущее место среди традиционных и химических лекарственных препаратов, применяемых при приступах стенокардии.

Однако клинические исследования, позволяющие верифицировать возможные механизмы его действия при ишемической болезни сердца единичны и не систематизированы.

Цель исследования: Оценить эффективность и вскрыть механизмы действия препарата коронатера в комплексной терапии ишемической болезни сердца: стабильной стенокардии напряжения II-III функционального класса. Задачи исследования:

1. Оценить состояние и изменения параметров центральной и внутрисердечной гемодинамики при курсовом применении препарата коронатера в составе комплексной терапии стабильной стенокардии напряжения II-III функционального класса;

2. Изучить влияние препарата коронатера на толерантность к физической нагрузке пациентов с ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса;

3. Оценить антиишемический эффект и влияние на систему регуляции агрегатного состояния крови курсового применения препарата коронатера в комплексной терапии ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-III функционального класса;

4. Оценить состояние и изменения параметров вегетативного обеспечения функций, компенсаторно-приспособительных реакций и неспецифической резистентности при курсовом применении препарата коронатера в составе комплексной терапии стабильной стенокардии напряжения II-III функционального класса;

5. Определить точки приложения и вскрыть вероятные механизмы действия препарата коронатера в комплексной терапии ишемической болезни сердца: стабильной стенокардии напряжения II-III функционального класса.

Научная новизна. В работе впервые, методом открытого, сравнительного контролируемого исследования изучено влияние курсового применения препарата коронатера на показатели центральной и внутрисердечной гемодинамики, физическую работоспособность, состояние вегетативного обеспечения функций и компенсаторно-приспособительных реакций, ряд параметров неспецифической резистентности и систему регуляции агрегатного состояния крови у пациентов с ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК. Показано, что позитивные клинические результаты курсового приема препарата коронатера в комплексной терапии ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-III ФК реализуются за счет суммации кардиотонического, коронаролитического, вегетостабилизирующего и адаптогенного эффектов. При этом вскрыто влияние курсового приема препарата в основном на тромбоцитарно-сосудистое звено системы регуляции агрегатного состояния крови, характеризующееся снижением спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Кардиотонические эффекты препарата, содержащего монотерпеновый спирт борнеол, характеризуются значимым приростом фракции выброса левого желудочка и уменьшением конечно-диастолического его объема. Коронаролитический и антиагрегационный эффекты препарата, содержащего фталиды и алкалоид тетраметилпиразин, характеризуются, помимо повышения пороговой мощности нагрузки и продолжительности нагрузочного теста, снижением среднего числа и длительности эпизодов депрессии сегмента ST при холтеровском мониторировании ЭКГ и уменьшением потребности в приеме специфических препаратов. Вегетостабилизирующие и адаптогенные эффекты препарата подтверждаются формированием приоритета сбалансированности симпато- парасимпатических влияний, «нормальных» значений циркадного индекса и физиологически оптимальных типов адаптационных реакций.

Практическая значимость. Полученные данные по коронаролитическому, кардиотоническому, вегетостабилизирующему и адаптогенному эффектам препарата коронатера позволяют считать целесообразным его применение в комплексной терапии ишемической болезни сердца: стабильной стенокардии напряжения II-III функционального класса.

Положения, выносимые на защиту:

1. Курсовой прием препарата коронатера в комплексной терапии ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-III функционального класса сопровождается специфическими кардиотоническими и коронаролитическими эффектами, обусловленными присутствием в лекарственном средстве монотерпенового спирта борнеола, фталидов и алкалоида тетраметилпиразина.

2. В механизмах формирования позитивных клинических результатов комплексной терапии ИБС: стабильной стенокардии напряжения- II-III функционального класса, дополненной курсовым приемом препарата коронатера значительна роль неспецифических вегетостабилизирующих и адаптогенных эффектов лечения.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: научной конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической кардиологии» (Томск, 2000 г.); национальной научно-практической конференции с международным участием «Охрана и укрепление здоровья населения. Международный и отечественный опыт» (Москва, 2001 г.); Всероссийской конференции «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2001 г.); заседаниях Томского областного научно-практического общества врачей физиологов (2002 г.); конференциях: «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Томск, 2002, 2003 гг.)

Публикации. По материалам диссертационного исследования опубликовано 8 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, иллюстрирована 2 рисунками, 18 таблицами и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, главы по собственным результатам исследования и их обсуждению, заключения, выводов, библиографического указателя, включающего 198 источников (107 отечественных и 91 иностранных авторов).

108 ВЫВОДЫ

1. Курсовой прием препарата коронатера в комплексной терапии ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-III ФК сопровождается значимым увеличением фракции выброса левого желудочка с 56,3±1,2% исходно, до 60,9±1,1% и уменьшением конечно-систолического его объема с 46,9±1,3 мл исходно до 41,5±2,6 мл к окончанию лечения.

2. На фоне курсового приема препарата коронатера в комплексной терапии ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-III ФК зарегистрировано повышение пороговой мощности нагрузки велоэргометрической пробы с 70,2±5,6 Вт исходно, до 9б,1±7,5 Вт и продолжительности нагрузочного теста с 14,7±0,9 минут исходно, до 18,4±0,7 минут к окончанию лечения.

3. Результатом дополнения препаратом коронатера комплексной терапии ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-III ФК явилось снижение клинически регистрируемых в неделю приступов стенокардии с 11,8±1,26 исходно, до 3,89±0,92, потребности в приеме нитроглицерина с 8,25±1,17 таблеток в неделю исходно, до 3,0±0,71 таблеток к окончанию терапии, количества и длительности эпизодов депрессии сегмента ST с 4,3±0,36 и 4,1±0,2 минут соответственно исходно до 3,6±0,17 и 4,0±0,1 минут при суточном мониторировании ЭКГ к завершению лечения.

4. Дополнение комплексной терапии ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-III ФК курсовым приемом препарата коронатера сопровождается перераспределением оцениваемых адаптационных реакций с формированием к окончанию лечения приоритета за энергосохранными и физиологически оптимальными реакциями типа спокойной активации до 50% в сравнении с исходным их уровнем в 23,9% .

5. Регистрируемые вегетостабилизирующие эффекты комплексной терапии ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-III ФК, характеризуясь формированием приоритета парасимпатических влияний, усиливаются на фоне курсового приема препарата коронатера, приводя к сбалансированности симпато- парасимпатических влияний (с 12,9% исходно, до 54,3% к окончанию лечения) и «нормальным» значениям циркадного индекса по данным суточного мониторирования ЭКГ (с 45,8% исходно и до 67,4% после курса терапии).

6. Дополнение базисной терапии ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-III ФК курсовым приемом препарата коронатера вызывает снижение исходно повышенной агрегации тромбоцитов (увеличение на 41,7% времени начала реакции и снижение на 10,8% максимальной амплитуды агрегатограммы), гипокоагуляционный сдвиг гемостатического потенциала и увеличение суммарной литической активности крови на 27,8%.

7. В основе механизмов формирования позитивных изменений ряда клинических, лабораторных и электрофизиологических характеристик течения заболевания лежат зарегистрированные кардиотонический, коронаролитический, вегетостабилизирующий и адаптогенный эффекты действия курсового приема препарата коронатера в комплексной терапии ИБС: стабильной стенокардии напряжения II-III ФК.

Заключение

Несмотря на большие успехи, достигнутые в лечении ИБС, многие вопросы в этой области остаются нерешенными. В первую очередь это по сей день открытая проблема толерантности к разным группам антиангинальных средств и, конечно же, повышение риска развития побочных эффектов [73, 122]. Действительно, «привыкание» к нитратам и дигидропиридиновым антагонистам кальция требует увеличения дозы и даже последующей их отмены [72, 77, 90, 187]. Неизбежное прогрессирование заболевания требует периодического увеличения дозы препаратов, что приводит к повышению риска развития побочных эффектов от лечения. Именно поэтому, там, где требуется длительное применение лекарств, снижение нежелательного побочного их действия, повышение эффективности комплексного лечения, свою положительную роль может сыграть добавление к основной терапии препарата из лекарственных растений.

В последнее время в медицинской практике использовалось небольшое количество различных лекарственных растений [80, 83]. Однако, их преимущества перед синтетическими препаратами в большинстве случаев очевидны: это не ксенобиотики и, следовательно, менее токсичные вещества, а побочные эффекты от них развиваются гораздо реже, чем от средств химического синтеза [20, 80, 82]. При этом вероятность развития толерантности, поскольку это, как правило, комплексные препараты, низка [20, 99]. Обозначенные преимущества растительных препаратов дают основание считать целесообразным их применение в комплексной терапии для повышения эффективности лечения больных ИБС и уменьшения нежелательных побочных эффектов лекарственных средств химического синтеза.

Данные литературы позволяют рассматривать в качестве одного из антиангинальных средств растительный препарат коронатера [20, 44, 80, 120,

121, 181]. Коронатера представляет собой смесь любистока сычуаньского и борнеола в пеллетах, каждая из которых содержит 39 мг активного вещества.

В КНР коронатера применяется для лечения ИБС, профилактики острых нарушений коронарного кровообращения, инфаркта миокарда и занимает ведущее место среди традиционных и химических лекарственных препаратов, применяемых при приступах стенокардии.

Однако клинические исследования, позволяющие верифицировать возможные механизмы его действия при ишемической болезни сердца единичны и не систематизированы.

Настоящее исследование посвящено изучению влияния на сердечнососудистую систему применения растительного препарата коронатера в составе комплексной терапии пациентов с ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III ФК.

Исследования проведены у 70 пациентов (мужчины в возрасте 39-60 лет) с верифицированным диагнозом ИБС: стабильная стенокардия напряжения 2-3 ФК, НК 0-2А (по классификации Стражеско - Василенко), составивших две разные по колличеству больных клинические группы. Пациенты обеих групп были сопоставимы по возрасту, давности заболевания, наличию в анамнезе инфаркта миокарда с давностью более 6 месяцев, а также по исходному уровню большинства исследованных показателей. Поскольку мы оценивали антиишемический эффект препарата коронатера, обязательным условием включения пациентов в натоящее исследование было наличие воспроизводимой депрессии сегмента ST электрокардиограммы при велоэргометрии, либо причиной ограничивающей физическую работоспособность было возникновение типичного приступа стенокардии.

Пациенты обеих групп получали схожую базисную терапию, подобранную не позднее 3 недель до начала исследования, включавшую moho- или комбинированную терапию антианганальными препаратами: (3-адреноблокаторами, пролонгированными нитратами и ингибиторами АПФ в сочетании антиагрегантом аспирином-кардио.

В основной группе к лечению добавлялся исследуемый препарат коронатера, в дозе 5-15 пеллет три раза в сутки.

Всем больным, включенным в исследование, проводили подробное клинико-инструментальное исследование. Пациенты заполняли дневники самонаблюдения, где ежедневно фиксировали количество приступов стенокардии и таблеток нитроглицерина, принимаемых в дополнение к плановой терапии. На всех этапах наблюдения оценивалась переносимость препарата и побочные эффекты. С целью оценки функциональных резервов сердечно-сосудистой системы, всем больным проводилось ультразвуковое исследование сердца, функциональная нагрузочная проба, суточное мониторирование ЭКГ, изучались показатели вариабельности ритма и циркадный профиль ритма сердца, функциональное состояние вегетативной нервной системы у исследуемых больных, гематологические параметры, характеризующие состояние системы адаптации организма. Изучаемые параметры оценивались до лечения и в конце третьей недели терапии.

В ходе исследования не было зарегистрировано каких-либо побочных эффектов препарата коронатера.

Субъективно стенокардия напряжения проявляется ангинозными приступами. Именно эти приступы, красочно описанные Геберденом еще в 1772 году [45], приводят к изменению физического, психологического, эмоционального состояния больного, его социального статуса.

В нашем исследовании к окончанию курса лечения, подавляющее большинство пациентов отмечали субъективное улучшение самочувствия. В обеих клинических группах достоверно уменьшилось число приступов стенокардии и количество принимаемых таблеток нитроглицерина в неделю. Однако, в группе больных, получавших препарат коронатера мы достигли более вараженной динамики: частота ангинозных приступов уменьшилась на 67%, недельная потребность в нитроглицерине снизилась на 64%. В группе сравнения эти показатели снизились- на 32% и 31% соответственно. Это свидетельствует в пользу антиангинального эффекта коронатеры.

При анализе динамики параметров диастолической функции сердца мы не обнаружили достоверных изменений в соотношении скоростей раннего и позднего диастолического наполнения по окончании курса лечения у пациентов обеих групп. Что касается времени изоволюметрического расслабления, до лечения величина этого показателя незначительно превышала нормальное значение у пациентов первой группы. По окончании курса терапии ВИР снизилось до нормального уровня, однако, эти изменения не носили характера статистически значимых.

При анализе показателей внутрисердечной гемодинамики после курса лечения, достоверные изменения, по сравнению с исходными данными, мы выявили только у пациентов первой клинической группы: достоверно улучшилась систолическая функция ЛЖ, хотя сократимость сегментов с исходной асинергией и их количество не изменились. Наблюдаемое у пациентов первой группы уменьшение объемов ЛЖ (в большей степени КСО)- на 11,5%, сопровождавшееся, соответственно, увеличением на 7,6% ФВ ЛЖ, достоверно свидетельствует об улучшении центральной гемодинамики.

Обращает на себя внимание тот факт, что у больных, получавших в дополнение к основной терапии исследуемый препарат, улучшение сократимости ЛЖ происходило на фоне отсутствия изменений в сократимости сегментов с исходной асинергией и их количестве. Насосная функция зависит от сократимости разных отделов миокарда, и благодаря наличию ряда резервных механизмов компенсации, даже при нарушении регионарной сократимости до опредленного предела, общая насосная функция сердца может сохраняться на нормальном уровне за счет повышения сократимости интактных отделов сердца [96]. Факт улучшения сократительной способности миокарда у пациентов первой группы, вероятно связан с кардиотоническим действием борнеола, входящего в состав исследуемого препарата коронатера. Борнеол, действуя на интактные участки миокарда левого желудочка, приводит к улучшению показателей его систолической функции.

Таким образом, зарегистрированные изменения в данных эхо-кардиографии свидетельствуют о том, что добавление к стандартной схеме лечения стенокардии напряжения препарата коронатера не влияет на диастолическую функцию больных, но вызывает достоверное улучшение сократительной функции ЛЖ, а именно увеличение ФВ и уменьшение КСО.

Во многих исследованиях указывается на большое значение нагрузочных проб в определении прогноза заболевания у больных со стенокардией напряжения [26, 48, 93, 116, 127]. Применение велоэргометрии в обследовании этих больных позволяет объективизировать оценку их функционального состояния.

Считается, что толерантность к физической нагрузке дает возможность точно определить как степень недостаточности коронарного кровообращения, так и состояние адаптации кровообращения миокарда [4, 5,31].

При проведении повторной велоэргометрии, в группе пациентов у которых к стандартной схеме терапии был добавлен изучаемый препарат, мы наблюдали достоверное увеличение толерантности к физической нагрузке на 37%, общей мощности нагрузки на 42% и на 25%- общей продолжительности нагрузочной пробы на велоэргометре, при снижении величины ДП на стандартных ступенях нагрузки, данный факт косвенно свидетельствует о повышении адаптации к кислородной недостаточности [40].

Критерием эффективности препарата мы считали увеличение продолжительности велоэргометрической пробы более чем на 120 секунд. Согласно этому, в нашем исследовании препарат оказался эффективным у 86,5% пациентов.

В группе сравнения эти показатели так же имели тенденцию к увеличению, но эти изменения не носили характера статистически значимых. Более того, продолжительность велоэргометрической пробы в этой группе увеличилось более чем на 120 секунд только у 9 (38%) пациентов.

Антиишемический эффект исследуемого препарата мы объясням тем, что в любистоке, входящем в состав коронатеры, содержится алкалоид тетраметилпиразин (ТМП), который через активацию N0-синтетазы, стимулирует продукцию окиси азота, обладающей коронародилатирующим действием. Кроме того, в ответ на увеличение синтеза окиси азота увеличивается продукция циклического ГМФ, обладающего, помимо вазодилатирующих, антиагрегационными свойствами. В любистоке содержатся еще и фталиды, которые также обладают противоишемическим действием [120, 121, 181, 192].

Кроме того, в состав исследуемого препарата входит монотерпеновый спирт борнеол, который тоже обладает коронарорасширяющим действием [44, 80].

Динамика показателей нагрузочной пробы свидетельствует о том, что исследуемый препарат коронатера, обладая антиишемическим действием, повышает физическую работоспособность больных, при добавлении его к стандартной схеме лечения стенокардии напряжения.

Для оценки антиишемического действия исследуемого препарата коронатера всем пациентам, включенным в исследование проводили также суточное мониторирование ЭКГ [4, 28, 43, 84, 105, 125], однако следует сказать, что чувствительность и специфичность изменений сегмента ST как критерия ишемии миокарда при холтеровском мониторировании ниже, чем у теста с физической нагрузкой [31].

После курса терапии, дополненной изучаемым препаратом коронатера, в первой группе хотя и наблюдалось уменьшение преходящих ишемических изменений на ЭКГ на 26%, но оно не было статистически значимым. В группе сравнения среднее количество эпизодов ишемии миокарда, по сравнению с исходным значением, практически не изменилось. Длительность эпизодов ишемии за время наблюдения существенно не изменилась и была одинаковой у больных первой и второй групп.

Вероятно, отсутствие достоверных различий в количестве и длительности эпизодов ишемии при анализе суточной записи ЭКГ, связано с тем, что испытуемые, во время проведения исследования, не достигали уровня ЧСС необходимого для появления ишемических изменений на ЭКГ.

Изучение показателей вегетативной нервной системы-вариабельности ритма сердца проводилось с целью оценки состояния вегетативного тонуса исходно и в процессе терапии.

Во многих современных исследованиях установлено, что анализ вариабельности ритма сердца является важным методом оценки функции автономной вегетативной системы сердца, а также ценным прогностическим показателем [158-161]. Оценка суточной холтеровской записи позволяет проводить анализ ВСР в условиях естественной активности человека.

Сердце в норме получает как симпатическую, так и парасимпатическую иннервацию, при этом электрическая стабильность миокарда зависит от синергизма этих двух отделов вегетативной нервной системы [28, 76]. В экспериментальных и клинических исследованиях установлено, что парасимпатические влияния оказывают протективное действие на электрическую стабильность, тогда как повышенная симпатическая активность- противоположное действие [118, 160]. Кроме того, снижение вагусной активности в отношении сердца способствует усилению симпатических влияний [84, 158], а гиперсимпатикотония через избыточную а-адренергическую стимуляцию усиливает недостаточность кровоснабжения миокарда при ишемической болезни сердца, вызывая спазм во время нагрузки или при провокации холодом атеросклеротически измененных артерий. Наконец а-адренергическая активация клеток крови способствует их агрегации во время стресса у больных ишемической болезнью сердца [184].

В нашем исследовании усиление влияния со стороны парасимпатического компонента вегетативной нервной системы к окончанию курса лечения наблюдалось у 54% больных получавших препарат коронатера в дополнение к стандартной схеме терапии; в то время как в группе сравнения такие потенциально полезные для больных ИБС изменения тонуса ВНС выявлены только в 8,3% случаев.

У 21,7% больных из первой группы и 29,2%- из второй группы, по окончании курса лечения, определялось ослабление парасимпатического влияния.

Не выявлено существенных изменений показателей вариабельности ритма сердца по сравнению с исходными их значениями в 24% случаев у больных получавших препарат коронатера. А в группе сравнения более половины пациентов (62,5%) не имели изменений в значении этих показателей.

Анализируя динамику значения циркадного индекса, по данным суточного мониторирования ЭКГ, следут сказать, что превышения нормального значения ЦИ не было обнаружено ни у одного из обследуемых пациентов. Нормальные значения ЦИ выявлены исходно у 45,7% больных первой группы и у 45,8%- второй группы; снижение этого показателя ниже нормального уровня определялось у 54,3% пациентов основной группы и у 54,2%- группы сравнения.

В основе патогенеза снижения ЦИ лежит прогрессирование вегетативной денервации сердца: при изолированном поражении парасимпатического или симпатического звена регуляции отмечается снижение данного показателя (ниже 1,25) [28]. Возможно, что исходно низкое значение ЦИ у половины обследованных больных связано с длительным приемом бета-адреноблокаторов большинством пациентов, включенных в исследование [53].

После проведенного курса терапии, дополненного препаратом коронатера, количество пациентов с нормальным значением ЦИ увеличилось до 67,4%. Соответственно сниженное значение ЦИ к концу курса лечения определялось у 32,6% пациентов первой группы. В то время, как в группе сравнения не наблюдалось существенных изменений в значении ЦИ до и после лечения: к концу курса терапии в группе сравнения у 50% больных выявлено нормальное значение ЦИ; снижение ЦИ ниже нормы обнаружено также у 50% испытуемых группы контроля.

Тенденция к нормализации ЦИ у больных на фоне добавления к стандартной схеме лечения ИБС исследуемого препарата коронатера, вероятно связана с усилением парасимпатического влияния на сердце.

Известно, что входящие в состав исследуемого препарата любисток и борнеол обладают седативным эффектом, воздействуя на центральную нервную систему [80, 120, 121]. Динамику показателей вариабельности ритма сердца, на наш взгляд, можно объяснить вегетостабилизирующим действием исследуемого препарата коронатера.

Достаточно значимыми в развитии изучаемого заболевания являются нарушения в системе регуляции агрегатного состояния крови [56, 86, 109].

Именно поэтому в исследовании пристальное внимание было уделено изучению гемостатического потенциала в сравниваемых группах и проводилась оценка его изменения в процессе лечения. По результатам исследования было установлено, что система гемостаза больных стабильной стенокардией II-III функционального класса характеризуется тенденцией к усилению АДФ - индуцированной агрегации тромбоцитов и достоверным увеличением скорости образования тромбоцитарных агрегатов. Структурная и хронометрическая гиперкоагуляция, выявленная методом ТЭГ, свидетельствует об активации I, II и III фаз свертывания крови. На этом фоне не выявлено существенных изменений суммарной литической активности крови. Полученные результаты подтверждают данные ряда исследователей по оценке состояния гемокоагуляции и суммарной литической активности крови при ишемической болезни сердца [8, 36, 56, 109]. При этом сделать вывод о степени адаптации системы гемостаза больных ИБС к условиям редуцированного коронарного кровотока невозможно, поскольку однократное исследование проб венозной крови не дает информации о степени напряжения компенсаторных возможностей исследуемой системы в поддержании адекватного гемостатического потенциала крови при стабильной стенокардии II - III функционального класса. Именно поэтому мы использовали косвенный метод оценки простациклингенерирующей активности сосудистого эндотелия путем использования функциональной пробы с двукратной локальной гипоксией верхней конечности, как метода, позволяющего оценить состояние резервных возможностей тромбоцитарно-сосудистого, коагуляционного компонентов системы гемостаза и суммарной литической активности крови [95]. По результатам выполненного анализа было установлено, что у больных стабильной стенокардией II-III функционального класса воздействие локальной гипоксии вызывало усиление агрегационной активности тромбоцитов, гиперкоагуляцию и повышение суммарной литической активности крови. Усиление кинетики процесса образования тромбоцитарных агрегатов отражало сокращение времени начала агрегации на 32,4 % и времени достижения максимальной агрегационной активности тромбоцитов -на 22,4% от фоновых значений. При этом, на 10-й и 20-й минутах регистрации процесса агрегационная активность тромбоцитов превышала фоновые значения на 17,9% и 27,4%, соответственно. Максимальная амплитуда агрегатограммы увеличивалась на 12,3%, а индекс дезагрегации - на 14,8% по сравнению со значениями до пробы. Ретрактильная способность тромбоцитов, по данным ТЭГ, усиливалась, о чем свидетельствовало сокращение времени формирования фибрин-тромбоцитарной структуры сгустка на 39,9%. Изменения в коагуляционном звене системы гемостаза больных стенокардией II-III функционального класса в условиях функциональной пробы характеризовались усилением активности I, II и III фаз свертывания крови. Повышение скорости свертывания крови демонстрировало укорочение времени реакции на 39%. Динамика показателя ИТП свидетельствовала об усилении структурных свойств сгустка на 36,9%. Структурная гиперкоагуляция подтверждалась укорочением времени формирования фибрин - тромбоцитарной структуры сгустка на 39,9% и увеличением максимальной амплитуды ТЭГ на 15,5%. Наряду с этим, у больных стабильной стенокардией II-III функционального класса проба индуцировала усиление суммарной литической активности крови на 79,9%.

Таким образом, система гемостаза больных стабильной стенокардией II-III функционального класса, оцененная в условиях пробы характеризуется: усилением АДФ - индуцированной агрегации тромбоцитов и скорости образования тромбоцитарных агрегатов; структурной и хронометрической гиперкоагуляцией и повышением суммарной литической активности крови.

Анализ фоновых характеристик системы регуляции агрегатного состояния крови после обоих вариантов комплексного лечения позволил установить, что имеет место снижение АДФ - индуцированной агрегационной активности тромбоцитов и скорости образования тромбоцитарных агрегатов, увеличение времени образования сгустка и структурная гипокоагуляция. При этом, суммарная литическая активность крови после обоих видов лечения достоверно повышается. Для детализации зарегистрированных позитивных изменений в системе регуляции агрегатного состояния крови опять же была проведена оценка гемостатического потенциала крови при проведении функциональной нагрузочной пробы.

В результате этого исследования было установлено, что только в основной группе, т.е. там, где комплексная терапия была дополнена курсовым приемом препарата коронатера зарегистрировано снижение кинетики процесса агрегации, что наглядно иллюстрирует статистически значимое увеличение времени начала реакции на 41,7% и времени достижения максимальной амплитуды агрегатограммы - на 15,8% от значений до пробы. Максимальная амплитуда агрегатограммы снижается на 10,8% от значений, выявленных до пробы, при отсутствии изменений в величинах индекса дезагрегации. Наряду с этим, агрегационная активность тромбоцитов на 2-й (А2), 10-й (Аю) и 20-й (Аго) минутах регистрации процесса характеризовалась тенденцией к снижению, что наглядно демонстрирует отсутствие достоверных различий амплитуды агрегатограмм до и после комплексного лечения коронатера. В коагуляционном звене системы гемостаза выявлен гипокоагуляционный сдвиг гемостатического потенциала и усиление суммарной литической активности крови. Так, время начала реакции увеличивалось на 16,6%, константа тромбина - на 15,6%, а время формирования фибрин - тромбоцитарной структуры сгустка - на 19,6% по сравнению с показателями до лечения. Вместе с тем, максимальная амплитуда тромбоэластограммы и показатель структурных свойств сгустка - индекс тромбодинамического потенциала достоверно снижались на 10,6% и 18,3%, соответственно. При этом, суммарная литическая активность крови в условиях пробы увеличивалась на 27,8% от значений таковой, оцененной до комплексного лечения, дополненного препаратом коронатера.

Таким образом у пациентов с ИБС: стенокардией напряжения II-III ФК в результате проведенной комплексной терапии, дополненной курсовым приемом препарата коронатера терапии формируются позитивные изменения в системе регуляции агрегатного состояния крови. Несмотря на то, что более выраженные изменения зарегистрированы в состоянии тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза, позитивный ответ определен и для его коагуляционной и фибринолитической составляющей. Совокупность сформировавшихся и выявленных изменений системы регуляции агрегатного состояния крови можно охарактеризовать, как возросшие её функциональные резервы.

Детерминированную оцениваемыми вариантами комплексной терапии совокупность зарегистрированных изменений мониторируемых параметров анализируемых систем организма можно расценить, как повышение его адаптированности к ряду проявлений собственно заболевания. При этом, как показали результаты выполненного исследования, возрастание адаптационных резервов анализируемых систем организма было несколько выше в группе пациентов, где комплексная терапия дополнялась курсовым приемом препарата коронатера. Эти моменты явились основанием для изучения тех характеристик гомеостаза, которые собственно и несут информацию о состоянии и изменении компенсаторно-приспособительных реакций организма. В этом плане, наиболее приемлемым вариантом получения такой информации явилась оценка динамики фаз общего адаптационного синдрома.

В ходе исследования обратил на себя внимание тот факт, что при использовании коронатеры к окончанию лечения происходит заметное перераспределение представительства фаз общего адаптационного синдрома. Так в основной группе, исходно типы адаптационной реакции были представлены следующим образом: реакция тренировки- 32,9%, зона спокойной активации- 23,9%, зона повышенной активации-50%, а 2,2% испытуемых имели характеристики периферической крови, которые могли быть расценены, как стресс реакция (хронический стресс). К концу курса лечения у больных первой группы перестали определяться изменения показателей периферической крови, характеризуемые как хронический стресс. Кроме того, выраженно уменьшилось представительство зоны повышенной активации- до 23,9%, а зоны спокойной активации-возросло до 50%. Не претерпело выраженных изменений представительство реакций по типу тренировки, определяемое у 26,1% больных.

В контрольной группе, исходно фазность ОАС были представлены следующим образом: реакция тренировки- 8,3%, зона спокойной активации- 20,8%, зона повышенной активации- 66,7%, и 4,2% реакций, характеризующихся как хронический стресс. После лечения у больных во второй группе не претерпело выраженных изменений представительство типов адаптационной реакции: реакция тренировки выявлена у 12,5% пациентов, ЗСА- в 16,7%, а ЗПА в 70,8%) случаев; реакций, характеризующихся как хронический сресс, выявлено не было.

Полученные результаты свидетельствуют в пользу того, что добавление к комплексной терапии больных ИБС растительного препарата коронатера способствует физиологически оптимальному перераспределению представительства фаз общего адаптационного синдрома, что представляется значимым свойством исследуемого препарата в свете проблемы экономизации адаптационных и компенсаторных механизмов при патологии [21, 66].

Результаты использования растительного препарата коронатера в качестве дополнения к основной терапии ИБС полученные в нашем исследовании, свидетельствуют о возможности его применения для повышения работоспособности больных ИБС, улучшения у них насосной функции ЛЖ и уменьшения выраженности ишемических изменений в миокарде; для коррекции вегетативного дисбаланса и положительного влияния на механизмы адаптации. Благодаря этому, коронатеру можно рекомендовать к применению в дозе 5-15 пеллет три раза в день у больных с ИБС: стабильной стенокардией напряжения II- III ФК как вспомогательное средство комплексной терапии.