Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Клиническая оценка эффективности различных методов лечения болезни Иценко-Кушинга у детей

и

: 0 с\ Я

АКАДЕМИЯ мздищнскш: шик СССР всасовзшй ЗВДСЖРИНШЮШЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

На правах рукописи УМ 616.432-0С8.6-085-053.2

ЯШИНА. Регина Борисовна

КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ИЦЕНКО-ШШГА У ДЕТЕЙ

Специальность 14.00.03 - "Эвдокрннаяогия"

Автореферат диссвртацЕШ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1990

Работа выполнена во Всесоюзном эцдокринодогачеокоы научной центре АМН СССР (директор - профессор И.И.Дедов). Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор ЖУКОВСКИЙ М,А., доктор медицинских наук ЕУХМАН А.И.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук И.Б.Воронецкий,

доктор медашднскшс наук Д. Ф. Бережков

Ведущая организация - 2-й Московский ордена Жешша Государст-веюшй медицинский институт ш. Н.И.Пнрогош.

Запита диссертации состоится "-/У" ЛС£Ь.£ 1990 г. в час. на заседании Специализированного ученого совета (Д 001.13.01) при Всесоюзном эндокринологическом Еаучнса центре (г. Москва, ул. Ди.Удьянова, II).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Воеооозкого эндокринологического научного центра АЖ СССР.

Автореферат разослан 9 ¿7 " 1990 г.

Ученый секретарь Специализированного совета, доктор биологических наук,

профессор Л.К.Старосельцева

з

. .. ; ОВДАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

■■"■ Актуальность теш исследования. Болезнь Ицеяко-Кушшга - тжэ-"лое'нейроэндокринЕоэ заболеваете, резко нарушающее все процессы роста а формирования детского организма и приводящее к быстрой инвалвдизации больных. При прогрессировавши болезни продолжительность *яизни дехеЗ без лечения обычно не превышает 5 лет, что определяет необходимость поиска новых, более аффективных методов лечения. Особенности диагностики и клиники этого заболевания у детей изучена достаточно полно (Т.Н.Волкова, 1967; Ы.А.Жуковский, 1982), в то вредя как современные метода лечения еще не получили должной оценки.

Длительное время единственными методами лечения детей с данный заболеванием были двусторонняя тотальная адрзналэктоыия и рентгенотерапия гипогаламо-гшофизарной области. Однако, из-за частых осложнений первого метода и недостаточной эффективности второго их применение ограничено. В последние годы для лечения взрослых больных с болезнью Иденко-Кушнга с уснехои применяется протонное облучение гинойиза (Л.Е.Кирпатовская, 1983; Е.И.Марова с соавт.,

1987), которое, как показали исследования (Е.И.Ыарова с соавт.,

1988), наиболее эффективно у лиц молодого возраста (15-25 лет). У детей до настоящего времени этот вид лечения не применялся. '

Цель g задачи исследования. Целью настоящей работы является клиническая оценка эффективности различных методов (лучевых, медикаментозного, кокбинированного) лечения детей с болезнью Ицэнко -Кушичга.

В задачи исследования входило:

I. Анализ эффективности рентгенотерапии гшоталамо-гшофасар-ной области прд болезгш Ицекко-Кушинга (по архивным материалам).

2. Изучанаа возможно ста применения медицинского протонного пучка Института теоретической и даспершеитальяоП фазтга (ИТ2®) для лечения детой с болоэныо Ицетео-Кушшга.

3. Разработка показаний и доз облучения с учетом возраста датой и степени тяжести заболевания.

4. Оценка бдижайпжх и отдаленных результатов лечения протошш нучяом, влияния облучения па динамику фазнчсского ж полового развития детей, их гормональный статус*

5. Изучение целесообразности щшенення кодпкшентопнък ¿локаторов стерощдагенеза в надпочечниках (хяодатааа и оршотепа).

Оценка ь^фэкгавнйетй кщбкщкт&вного метода лоченкя болезни КцзЕко-Кутшшга у детей.

Еаучнат новизна. Впорвыэ в Советской Союзе проведено протонное ойяучеяие ршофаза детям о болезнью Нденко-КуЕинга я нроанаянэя-ровано его влияние на рост и разютие.

Визршо дан сравнительный анализ еЗфзктктосхн разлкчнш: негодов лзтейля детей о болезнью НденсоЧфшш^и Олродзлеах аоказапшг дан применения каадого метода (лучевого, кедакшентозного, комби-ворованного} о учетом возраста больного н тякеетн чочонея забоде-ваша.

Практическая данность работа. Проведенные Ессдадовапня показали более высокую эффективность протонного облучения гипофиза при лечении детей с лзпеой и средней тяжесть» точения бодезня Ицашо-Ку адата по сравыешпз с рантгенотерапией. Еооотаноше-аге темпов физического и полового развития детей после протоштерачкк евнде-гельствуст об отсутствии поврездазецего де2стЕшх протонного облучения на кнтактшй гипофаз, Это позволяет рекомендовать кротлпо-аерадню для лечения дэтей старые 9 д«е а кьчсадя с^аос гоягсисьяо-

ГО метода при легкой фор!в заболевания и в качестве этапа комбинированного лечения при среднем и гяяелоы течении болезни. Медп-каывнтознуй терапшэ йлокатораш стероидогепеза в надпочечниках режмевдувтея использовать в качестве вспомогательного ыэтода лечения при подготовке к лучевой тералш юш адреналзктоиш. Дета, страдающие тяжелой формой болезни Иценко-Кушинга, нуждаются в комбинированном лзчении с поэтапным применением всех трех методов.

Реализация работы д ее апробация. Полученные результата вне-дрош в лечебную практику детского и научно-консультатшшого отделений Всесоюзного эндокринологического научного центра АМН СССР н Московской областной детской консультативной поликлиники.

Материалы диссертации долозонн на Т конференции молодюс учеши ВЭТЩ АМН СССР (1936), на П Всесоюзной конференция по детской эндокринологии (МоскЕа, 1988), на Ш Всесоюзном съезде эндокриноло~ гов (Ташкент, 1989) и на нехотделенческой научной конфзренщя ВЗЩ АШ СССР 05.07.1589.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и указателя литературы (60 отечественнш: и 156 еарубеетше наименований). Работа содерзит 26 таблиц и 17 рисунков и фотографий.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ даСЕРТАЦЩ Материалы и методы исследования В детской клинике ВЭНЦ АМН СССР за период о 1985 по 1989 гг. иаин обследовано 32 ребенка с болезньп Иценко-Кушнга, Кроме того, проанализированы архивные материалы 86 больных:, подвергшихся рентгенотералии. Из шк подробно изучен катание? 20 больныг, да-

наметеокое наблюдение за которыми осуществлялось на протяжении 5 лет. Возраст детей варьировал от 6,5 до 17 лет; из них девочек - 24, мальчиков - 28. По длительности заболевания больные распределялись следующим образом: менее I года - 7 больных (13,5?)» от 2 до 4 лет - 35 больных (67,2$), 5 и более лет - 10 больных (19,3$).

При исследовании детей использовались следующие методы: антропометрический, рентгенологический, электрокардаографилескнй, алектроэнцефелограЗпческий, ультразвуковой. Кроые того, определяли содержание гормонов в плазме: кортнзола, АКТГ, СТГ, ЛГ, йСГ, а также экскрецию 17-КС и 17-ОКС с кочэй.

Оценка физического развития больных производилась на основанпи антропометрических показателей, подученных путем взвеэвшшш и измерения длины тела обычным ростоыероы. Для оценки полученных данных использовали перцентильные графики длины и кассы тела здоровых детей, разработанные НИИ антропологии Ш7 совместно с детской клиникой ВЗЩ АМН СССР. Половой статус определяли по общепринятым мевдународшы критериям (Тьипег, 1981).

Рентгенологическое исследование, вюшчащее прямую е боковую краниографию, томографию турецкого седла, рентгенографию грудного и поясничного отделов позвоночника, а также кистей с лучезапястш-ки суставами проводилось в рентгеновском кабинете ВЭНЦ АМН СССР (зав.- доктор мед.наук А.И.Бухман) по общепринятым методикам. Определяли размеры турецкого седла (Бухман, 1975; шаепиооа ег в}.) 1976), степень выраженности остеопороза, а такяз сроки скелетного созревания, используя при этом данные о темпах скелетного созревания здоровых детей и подростков (М.А.Жуковский с соавт., 1980). Электрокардисч^афическое обследование проводили на аппарате "ЭПЮР" (СССР). Электроэнцефалограмм регистрирггались на 14-каналь-

ном злектроэнцефалографе фарш "Ечсон-Кохден" (Шошш). Ультразвуковое исследование надпочечников проводилось на аппарате фирии "тозмъа " (Япония).

Гормональное обследование больных выполнялось в лаборатории йзоишеи заделанных нарушений и гормонального анализа (зав.-проф. Н.П.Гончаров). Горюны коры надпочечников определялись сле-дузащош методами: экскреция I7-CKC о мотой методом Портера-Зялъ-tíepa в цодифисацкв Кремовой, экскреция I7-KC с мочой - методом Дреатера, уровень кортиэола в плазме - радаоимунтм методом отэ-чественннми наборами. Тротше гормонн гипофиза: АКТГ, СТГ, Ж\ ССГ определяли методом радиспмунного анализа с поыощьи стандартных наборов фирмы searie-Sorin (Франция). Для оценка функционала-ного состояния гипоталамо-пшорзарной системы использовалась проба с тироошберином (ГРГ). 250 у препарата разводили в 2 ш физиологического раствора и взодиди внутривенно, струйно, натощак в 8-9 часов утра. Забор крови производили на 0, 15, 30, 60, 90 и 120 минутах после введения ТРГ.

При проведении пробы на толерантность к глюкоза последит вводили внутрь из расчета 1,70 г/кг, но не болов 60 г- Для опредвло-ЕШ1 сахара бралл вапиллярвуп кровь через 30, 60, 90, 120, 150 капут после пришла глыкозы. Содержание сахара определяли глвкозоок-сядазнкм методом с использованием анализатора фирцн м вескшап " (США).

Методики лучевой терапии Методика рентгенотерапии. Облучзние проводилось по дробно-ип-теноивной методике возрастаачда.'.и дозами с одновременны.! умещавшем размеров полей (А.И.Дгалан, 1965). Ддя облучения использовали три поля: теменное и два височных. Рентгзнотерашв начинали с облучения теменного поля (размер ноля 6x7 см, разовая доза

15 рад), дал:ее о интервалом в 1-2 дня последовательно облучшш нравов височное поле (разыар ноля 4x5 ш, разовая доза 40 рад). Центральный пучок лучей при этом направляли иа гипофизарнущ область. Далее проводилось ежедневное попеременное облучение левого и правого Еисочнкх и теменного полей. Размер полей уменьшали до 3x4 см, а разовые дозы уэьличнвали до 60-100 рад. Облучение проводили при сяедглцшс физнко-техначесшас характеристиках: напряжение IBO кВ, сила тока 15 jjA, вожно-йокусноо расстояние 40 ш, фильтр I им Си t I ш AI. Продолжительность одного курса облучения варьировала'от 17 до 28 дней, курсовая доза - от 860 до 2510 рад. Повторные курен проводили через 6-8 мое., при этом kos« но-фокусное расстояние увеличивали до 60 см. Количество курсов рентгенотерапии е суммарные дозн облучения отраяеш в аабд. I.

' Таблица X

Суммарные дозн облучения при рентгенотерапии детей с болезнью Иценко-Кушнга

Количество ! Суммарная доза ! Количество

курсов | облучения, рад | больных

I 860-2510 23

П 1615-4270 54

Ш 2207-5625 9

Поглощенная доза с различных полей облучения определялась по кривым цроцентных глубинных доз рентгеновского излучения (Н.Г.Гусов о соавт., 1948).

Методика протонотерапЕИ. Облучение гилофзза протонным пучком проводилось на синхротроне ЙТЭФ (г. Москва), где создан специализированный стереотаксический комплекс для прецизионного облучения внутричерепных мишеней узкими пучкаыи протонов высоких энергий. При облучении гипофиза у детей ш использосалн ранее разработан-

ную методику (Е.И.Ыинакова, 1975) ыногополыю-конвергентного облучения о бипланарноЗ ротацией головы больного после облучения каждого поля. Энергия протонов - 200 мэВ, способ облучения - "напролет", т.е. анергия протонов подбиралась таким образом, чтобы максимум ионизации находился за пределами облучаемого объекта. Облучение проводили с 25 солей входа в левой височной области круглыми пучками протонов диаметром 5-7 ш. Суммарная доза в точке конвергенции варьировала от 50,0 до 100,Ш Гр и в среднем составила 78,2 Гр. Распределение "больных в зависимости от величины дозы облучения представлено в табл. 2.

Таблица 2

Распределение детей с болезнью Иценко-Кушпнга в зависимости от величины дозы протонного облучения гипофиза

Суммарная доза, Гр | 50-60 j 1 60-70 | 70-в0 | 80-90 j ; 90-1Ш

Число больных В % I 3,4 2 13 12 6,8 44,С 41,6 I 3,4

Продолжительность одного сеанса облучения составила 15-20 минут; на централки мишени и подготовку к облучению требовалось 2045 минут.

Результаты и их обсуждение Результаты клинического обследования. Анализ клинических данных исследуемых больных показал, что болезнь Иценко-Кушпнга развивалась чаще в возрасте 11-14 лет с одинаковой частотой у девочек и мальчиков и, как правило, без видоой причины. Паиболоэ рашшш симптомами заболевания были прекращение роста и увеличение массы тела. Остальные клинические признаки гиперкортицазма встречалась с различной частотой, которая определялась давностью заболевания н особенностями его течения. Отставшие в роста отме-

чалось у 46 из 52 больных (88,4$), из них у 31 ребенка (59,6$) длина тела была шизе 3 порцентели. Избыточную кассу тела шели 50 детей (.36%), причем у 18 детей (34,6$) уровень данного показателя превышал 97 перцентель. Перераспределение подкожного' жира по кушингоидаому типу отмечалось у 38 больных {73%). Артериальная гипертензия отмечалась у 39 детей (75?); систолическое давление в среднем составило 137,46+3,81 мм рт.от., диастолическое - 92,77+ +3,54 мм рт.ст. Задержи "полового развития определялась у 83,7%' детей пубертатного возраста. Оценку состояния углеводного обмена проводили по результатам орального глюкозотолерантного теста. Цри атом диабетический тип кривой был выявлен у 25 из 40 обследованных больных (73,6$), а лшоринсулинемический тип - у 9 (26,4$). Анализ кранногршш и томограмм не выявил (за исключением одного случая) увеличения размеров турецкого седла или изменения его стенок. Рентгенография кистей с лучезапястнши суставами выявила задержку скелетного созревания у 45 детей (86,5$), при этом различие мевду костным возрастом и паспортным варьировало от 1/2 до. 6 лет. Остеопороз различной выраженности, наиболее отчетливо определявшийся в грудном и поясничном отделах позвоночника, был выявлен у 50 больных (96,2$). При ЭКГ-исследовании изменения в виде гипертрофии левого желудочка, синусовой аритмии, метаболических к ишемических нарудений миокарда были обнаружены у 23 детей (44,2$). Анализ ЭЭГ выявил наличие изменений биоэлектрической активности шзга у всех больных. Они цроявшшсь в виде изменений биоритмюш, разракешш гипоталамическах образований и субкортикальных структур. ЗЭГ-исследоваяае проводилось больным в динамике: до начала т^рапик и через каздые 6 мес. после .¡тучевого лечения.

Ультразвуковое исследование надпочечников было проведено 17 (Зольным. При этом гиперплазия надпочечников была выявлена у семи больных (41#), неоднородность структуры - у пяти. Полученные данные свидетельствуют о невысокой информативности данного вида исследования для диагностики болезни Ицонко-Купшнта, однако оно необходимо ддяс исключения новообразования надпочечника.

Неврологическое исследование выявило полиморфную симптоматику: головная боль отмечалась у 37 детей (71,2/»), нарушение сна - у 20 (38,4^), эмоциональная неустойчивость - у 14 (27$), снижение памяти - у 8 (15,3#), склонность к депрессивным состояниям - у 5 (9,6$). При офтальмоневрологическом исследовании изменения на глазном дне в виде расширения и напряжения вен, сужения и извитости артерий, а такге отеков в области дисков зрительных нервов а по сосудам обнаружены у всех больных.

Анализ определения гормонов, отражащих функциональное состояние гшюфизарно-надпочечшковой оси,- 17-ОКС ночи, кортизола и АКТГ - показал, что у больных всех возрастных групп суточная экскреция 17-ОКС с ыочой значительно превышала норму (в 1,5—1 раза); содержание кортизола в сыворотке крови в утренние и, особенно, в вечерние часы также было повышенным (табл. 4), Абсолютные значения АКТГ у 23 больны (76,б£) находились в пределах нормы, однако-у 27 больных (ЭС$) отмечалось нарушение суточного ритма. По результатам клинических, рентгенологических и гормональных показателей вое больные были разделены на три группы: легкую, средней тяжести течения и тяжелую. Тяжесть течения заболевания являлась основным критерием для выбора метода лечения.

Результаты рентгенотерапия (по архивным материалам)

Из 146 детей с болезнь л Иценко-Кушнга, находившихся в датской клинике с 1961 по 1988 гг., рентгенотерапия в различных дозах бы-

ла проведена 86 детям. Из них 23 больных получили один курс облучения, 54 больных - два курса с интервалом р-8 нес. и 9 больных -три и более курсов. При этом курсовая доза варьировала от 860 до 2510 рад, а суммарная - от 1615 до 5625 рад. Анализ результатов лечения показал, что у 15 больных, получивших рентгенотерапию в дозе уонее 1000 рад, ремиссия развилась у 3 (20$). Иа 36 больных, суммарная курсовая доза у которых составила от 1015 до 2510 рад, ремиссия наступила у 15 (41,6?) и из 35 больных, получивших 25105625 рад, ремиссия развилась у 23 (65,7$). Полученные довше свидетельствуют о налой эффективности низких (менее 1000 рад) доз облучения.

В данной работа подробно анализируется результаты рентгенотерапии, проведенной по дробно-интенсивной методике в дозах 2510- • 5625 рад 20 больным, динамическое наблюдение за которыми осуществлялось на протяжении от 5 ыео. до 5 лет. В рассматриваемую группу всшш дети в возрасте от 9 до 16 лет (10 девочек и 10 мальчиков) с давностью заболевания от 1года до 7 дет; 4 больных имели легкую, форму заболевания ж 16 - среднюю. В течение первого года после I курса рентгенотерапии у 14 больных (7С$) отмечалась положительная динамика в виде улучшения общего состояния, снижения кассы тела э среднем на 2,6 яг за год, увеличения длины тела в средней на 4,3 ал за год. Достоверно снизились показатели артериального давления. Более, чем у половину больных исчезли стрип и кушингопдное перераспределение подкоишого жара. Ира рентгенологическом исследовании прогрессировапие скелетного созревания в среднем на I год выявлено у II больных (55$), уменьшение остеопороза - у 3 (.15%). Ьо всех возрастных группах происходила нормализация экскреции 17-ОКО с мочой. 6 больным, у которых после одного курса рентгенотерапии эффекта не наступило, был проведен Л курс рентгенотерапии

в аналогичные дозах, поала козоро.о еще у 2 детей развилась ре-ииссия заболевания. У 4 из .14 больных, у когорт ремиссия разнялась после одного курса рентгенотерапии, в дальнейшей через 30-3S ыес. настудил рецидив заболевания, потребовавший повторного облучения иди адреналэкгошя. Всего через 42-48 нео. после рентгенотерапии р сиг с сия сохранялась у 13 большее (65/0. Частота рецидивов при данном. виде лечения составила 29$. ' Показателя окончательного роста в данной группа болышх составили: у девочек 147,6 ¿4,1 са, у мальчиков - 156,8+5,7 си, Полученные данные свидетельствуют об определенной клинической эффективности релтгенотерэшш в лечешш детей о болездь» 1;щсшсо-4'уизнга, однко характер распределения поглощенной дозы, приводящий к облзчешта в бнсокоё дозе всего объема головного мозга, делает применив этого метода в настоящее зреет петанатольннм.

Результат прогоногерашга Протонное облучение гаггофиза в качества самостоятельного народа лэчепня было проведено 20 больным л возрасте от 9 до 17 лег (G девочкам и 14 мальчикам) с давностью заболевания от 8 нес» до 5 лет. 5 детей имели легкув форму (I группа) н у 15 была средняя тяжесть меченая болезни (П группа). Терапевтическую эффективность протонного облучения оценивали по динамике клинических, антропометрических, биохимических, рентгенологических, офтальмоневроло-гических, электроэнцефалографических и гормональных показателей. Катамяестичэское обследование большее проводилось через каждые 6-8 мес. после облучения в течение 2 лет, а далее I раз а Ю-12 мес. Ешшайший клиничеекгй эффект оценивали в сроки от 3 до 12 мес. после облучения, отдаленные результата - через 12-18 мес. Распределение больных по срокам наблюдения после лрогонотерапин представлено в табл. 3.

Таблица 3

Распределение больных по срокаа на&тденая после протоногератш гппофаза

Длитель- } кость заблю} дения, мес.| 3-6 | I 6-12 ] ! 12-18 ( 18-24 1 ! ! 1 24-36 | 36-60 1 160 !и более

Числе больных 20 18 15 13 Ы 10 7

Эффект лечения проявлялся уже через 3-6 ыес. после облучения и выражался в погюжгельной динамике роста (от I до 8 см), сниаевш е-;ассы тела (от 2 до 7 кг), однако в указанный срок различия кезду полученными данными оказались недостоверными (р>0,5). Аналогичные ойразом менялось и артериальное давление. Такие клинические проявления гкпзркортицлзиа, как перераыфедедоние подкожного гшра по кушягоадному типу, ыатронкза, стряи полностьв исчезли у всех детей с легкой формой и более чем у половины детей со средней тя-кестъю течения болезни.

Отчетливая положительная ЭЭГ-динамтка отмечалась у всех больных в виде появления белее регулярного альфа-ритма, редукцаи признаков воздействия патологического процесса на диэнцефальную область, однако умеренно выраженные явления ирригации днэнцефальшх структур у всех больных сохранились. Признаков поражения мозговых структур левой височной доли, через которые проходит протонный пучок в процессе облучения, ни в одном случае ке отмечалось. В неврологическом статусе изменения выракалясь в снятии депрессивного сгоодша, исчезновении головной боли, раздрагакельности, повышении аизнеяно-го тонуса, нормализации сна. При исследовании данной группа больных через 1.2 г 13 'лес. после протонного облучения гипофиза отмечалась дальвзЬке;. положительная динамика течения заболевания

(табл. 4). Из таблицы бедно, что роли через 6 н 12 ыес. посла облучения средние показатели дашни тела детей в обеих грушах достоверно но отличались от исходных данных (р>0,5), то через

18 ыео. различая данных показателей стали достоверными (р <0,05). Что касается величины массы тела, то после облучения ее абсолютные значения стлались у всех больных, однако, учитывая постепенное восстановление .темпов роста, это снижеше в дальнейшем сменялось стабилизацией, а затем и нарастанием массы пропорционально увеличению длины тела. В связи о этим различия ыеиду величиной массы тела до и после лечения оказалась недостоверными (р>0,5). Показатели артериального давления в I групде большее до' начала лечения находиись в пределах норш и достоверных их изменений в различные сроки доояа лечения не отмечалось (р>0,5). Во П грушэ больнше артериальное давленно до лечения было выше нормы, а чераз 12 и 18 нес, - после облучения эти показатели достоверно снизились (р<0,02, р<0,01). У всех детей I группы перераспределение подвозного лпра но Еушнгондной!у талу, матронизи, стрзз отсутствовали уге через 6 нес. после протоЕотерашш, в то время как у часта больных П группы эта признают сохранялись. Через 12 я 18 аес. посла облучения сгрш отсутствовали у всох больных П группы, куиин-гоиднов перераспределение сохранялось у 3 больных через 12 ыео. и у 2 больных через 18 ыес. после облучения. Состояние углеводного обмена - один из признаков активности заболевания. Нарушение толерантности л глюкозе отмечалось у 18 больных данной группы (90$). Тенденция к нормализации характера гликеыичеекой кривой отмечалась ухе через 6 глее, посте облучения. В дальнейшем нарушение толерантности к глюкозе не выявлялось ни у одного больного I группы, а во П групде оно сохранялось у 5 де^ей через 12 мес. и у 3 - через

19 ыео. после протонотерапш.

Таблшга. 4

Динамика глинических и гормональных показателей у детей с легкой и средней формами течения болезни Иценхо-Кушшга через б, 12 и 18 мес. после облучения

_ _До лечения___|___6 мес.____|___ _12 мес._____|____ ,£8_мес.___

легкая ! средняя | легкая ! средняя 1 легкая ! средняя ' легкая ! средняя (п = 5) IV? - 15) ! (Д - 5) ЦП т 15) | (* - 4) }(/? =13) [ </? = 3) {{/? - 12)

л -.азателъ

-!-

■Ь

!

!

Г

I

8

!

Дшша 141,70+4,21 144,30+4,92 155,25+4,13 155,50+3,88

тела, см 7 138,67+4,53 7 140,88+3,87 7 143,23+5,21 7 149,32

р>0,5 р>0.5 р>0,2 р?0,5 р<0,05

51,32+4,17 47,64+4,35 45,87+2,24 47,52+2,96

52,70+3,72 7 48,95+4,12 7 48,34+4,05 7 49,44+3,32 м

р> 0,5 р>0,5 р>0,5 р>0,5 р>07б т

Масса тела, кг

Артериальное давление, мм рт.ст.

систолическое

103,20+6,14 96,е0+5,86 37,30+4,86 95,26+2,58

7 128,30+4,92 7 117,64+5,07 7 108,24+5,12 7 37,62+4,66

р >0,5 р>0,1 р>0,5 р <0,62 р>0,5

диастоличе-ское

72,32+4,92 66,24ь4,64 76,50+3,64 • 64,82+3,14

7 93,10+3,76 7 81.31+4,35 7 73,40+4,93 7 . 69,14+4,31

р>0,5 р >0,1 р>0,5 р<0,02 р >0,5

р<С,-01

69,14+4,3 р<0;02

Перераспределение подкожного жира, % больных

МатрОНЬоа, % больных

80 100

80 100

33 40

23 10

16,6

I

Продолжение табл. 4

% Зольных

Дгфференца-ровка скелета в годах

40

100

40

9,5+1,5 11(511,5 без динамики

I'7-СКС мота, 19,14+2,64 шсмоль/с 7 29,34+?, 19

Корткзол,

толь/л 765,25+ 925,65+ 8 час 404,5СГ +78,92?

23 чао 658,80+ 885,40+ +45,20Г +66,32"

АК'ГТ\ пмоль/л

8 час 8,80+2,02 10,42+2,26

11,5+0,5 12+1,5 12,5+0,5 13+1,5

9,98+1,32 8,23+1,23 • 7,19+1,64 ■ ~

14,26+2,34 " 13,71+3,02 ? П, 17+2,86

р<0,05 p<Q,05 р< 0,05 р<ё,05 р<0,05 р<0,О5

Pj>0,5 pj>0,5 Pj>0,5 Pj>0,5 Pj>0,5 PI>0,5

401,92+ +67,427

Р«г0,се PX>0,2

363,15+ +71,427 •p<0,05 Pj-cO.Cß

635,50+ +92,327

~p < 0,05

0,001

528,62+ +74,607 •р<0,£Б PjcO.GQI

368,50*. +31,257 ~p<0,05 pj > 0,5

214,5S+ +45,317 -p<0,05 PX>0,5

438,62+ +58,367

p<0,05

p1>0,05

424,80+ +67,257 •p< 0,05 PI>0,05

292,24+ +43,037 p<0,05 PI>0,5 159,42+ ±29,557 p< 0,05 Pl^O.5

386,10+ ±71,257

•p < 0,05

Рг>0,5

219,C2+

±63,557

-p<0,C5

PI>0,5

6,48+1,62 8,02+1,98 6,62+1,36 7,24+1,48 5,84+1,60 7,82+0,96 p>Q,5 p>0,5 p?-0,5 p>0,5 p >0,2 p>0;5 Pj^-0,1 PX>0,5 PI>0,I P1>0,2 Pj-^0,05 Pj>0,2

Цродоягеше табл. 4

I 11111 Iii 111 Ijl 11 _ Ii-11 _ Ijl - § _ Ijl 11 _ Ijl _ 1 _ Ijl _ e Z I|I _ 111

ЖГГ, пмоль/я

23 чао 6,34+1,36 4,20+1,24 7,52+1,46 3,64+1,30 5,12+2,04 3,60+0,82 4,22+1,88

~ 12,80^2,68 . T T . . ... 7 . Г.. 7

p>0,2 p>0,G5 p>0,2 p<0,C5. p>0,2 p<0,05

pj>0,5 pj>0,5 pj<0,05 pj>0,5 pI>0,5 *Pj>0,5 Pj>0,5

Прамечаше: p - кратернй достоверности различий показателей до и после лечения;

Pj - критерий достоверности различий показателей по сравнении с нормальными.

ё

Изменения гормональных показателей з целом отражали клиническую динамику течения болезни. Следует отметить, что гормональные изменения, характвризуицае функциональное состояние гзпофязерно-падпочечниковой оси, наступали раньта, чзм клинические. Тая, улз через 6 иео. посла облучения (табл. 4) определялось достоверное (р<0,05) снижение уровня кортизола в плазме как в утренние, так и в вечерние часы. Отмечалось также снижение экскреции Г7-0КС о ыочой (р<0,05) и уровень данного показателя в обеих группах достоверно не отличался от порш (р^> 0,5). Тто. касается АЕТГ, то его абсолютные значения находились в пределах нормы у большинства бстышх п до лэчешш, нарушался лишь суточный ритм. После облучения содержание ЖГТ снижалось, однако разлитая средних показателя до и после лечения оказались недостоверными (р>0,5; р>0,2). Череп 12 я 18 мео. после аротонотераши экскреция 17-СКС с мочой, а отасе содерЕанпе кортизола а АКТГ в крови б 8 чао а в 23 чао достоверно не отличались от норагы (р^>0,5). Восстановление суточного ритма кортизола я ЛКТГ отмечалось, как правило, не раньше. ч«1-через 18 иео. после облучения гипофиза. Анализ сроков наступденвя реыпссип у детей показывает, что у подавляющего большинства больных она развивалась через 6-8 мес. поема облучения, в то время как о полной клипто-гормональной ремиссии мозно было говорить но попечении 12-13 мес. Результаты лечения детей с болезнью Иценко-Ку-пшнга через 6, 12 и 18 мес. после облучения отражены в табл. 5. Как следует из таблицы, через 6 мео. после облучения ремлескя развилась у 80$ больных I группы и 53,3$ болы па П груши, через 12 мес.- у 100$ и 61,4,0 соответственно, через 18 мес.- у 75$ больных П группы."Всего положительный результат наблюдался у 83,3$ больных П групгш через 1С мес. тосле облучения.

cd vp

la.

Наблюдение за бальными в отдаленные сроки после протонотсрапии гипофиза (24-60 мес.) показало, что нормализация гормональных па казагелей, возникшая через 12-18 мес. после ойдучеетя, сохранялась. Экскреция I7-GKC с мочой, а такие уровень кортизона в крови в 8 чао и в 23 чао были достоверно ниже исходных данных (р<0,05; р<0,01) п не отличались от нормы (pj>0,5). Содержание АКТГ в 8 час достоверно не отличалось от исходного уровня (р> 0,5;р>0,2), а в 23 часа это различие било достоверным (р<0,05). При этом оба показателя но отличались от нормы (р1>0,5; Pj>0,2). Полученные данные свидетельствуют о стойкости терапевтического эффекта, развивающегося после протонного облучения, а также о восстановлении гшгафизарно-надпочечникоЕЫХ взаимоотношений. Отдаленные результат»! протопотераши представлены в табл. 6.

Таблица 6

Отдаленные результаты протонотерашш гипофиза детей о болезнью Ицелко-Кушинга

Срок паблвде- ! 24 мес. ! 36 мес. • 60 мес. ¡свыше 60 мес.

ния, эффект _С п ш 132 s Д2 2 ÍQl _}_ í __

лечения |решс!рецн-!ремис!реци-1ремис1реци-!реыис-!рзци-________1сия _!сия _!див _!сия _!с:ш _ _

Количество

больных 12 I II - Ю - 7

Наряду о высокой эффективностью данного метода лечения, следует отметить также редкость возникновения рецидивов заболевания. Так, в нашем наблюдении лишь у одной больной на фоне клинического улучшения через 1,5 года после протонного облучения гипофиза наступило ухудшение состояния, потребовавшее дополнительного лечения.

Одной из задач данного исследования являлось изучение влияния протонотерапии на динамику роста и полового развития детей. Cono-

ставление иэдивццуалышх показателей дшпш тела детой до леченая и чероз 18 neo. после облучения показала, что народу с устранением гиаеркортидазыа, отмечался скачок роста, составивший о? 4 до 12 см за год. Показатели окончательного роста у группы больных, достигших 18-20-датнего возраста (10 человек) находились в пределах 158-169 cu в в среднем данный показатель составил 162,7+4,3 см, что является сЬциадьно приемлемым.

Дгн оценки функционального состояния гипогаламо-гипо|иззрной системы детей с болезнью Иценко-Кушинга до и после облучекш £0 вольный была проведена цроба о тиролибериноц с определение!.». СТГ. Длина тела всех детей данной группы значительно отставала oí нормы (низе 10 перцектели) и показатели СТГ, как базалыша, так и стшузшрованкне, бшш низкие (рис. I, кривая I). После облучения при проведении пробы о ТЕГ отмечалось два типа реакции па спшудя-цвю: в первом случае уровень СТГ после прогоиохсрагши оставался низким е практически из реагировал на введение препарата (кривая П); во второй случая как базальный, так п стимулированный уровень СТГ после облучения значительно возрастал (кривая Ш). Сопоставление полученных данных с показателями длины тела этих детей показало, что у большх первой группы, несмотря на реьгассзш болезни Иценко-Кушинга, темпы роста оставались недостаточными (2-4 см в год), в то время как длина тела детей второй группы увеличивалась на 6-12 сы в год. Как известно, при болезни Иценко-Кушинга соыатотропная функция гипофиза находится в угнетенной состоянии. Полученные результаты пробы с ТРГ свидетельствуют о той, что после протонного облучения у части больных происходит "расторыаяива-ние" игаоталамо-гипофизарной системы и активизация функвди гипофиза, обеспечивающая скачок роста.

Дшкшка СТГ в ходе пробы с тиролнборзном у детой о болезнью Иценко-Кушшга до лечения (I) н поели протонотерапин гипофиза (П, И)

СТГ, нг/мл

Рис. I

Другим ваяным показателем эффективности проведенного лечения является динамика полового развития. Если до лечения базадьные уровни ЯГ и ОТ всех больных независимо от возраста соответствовали црепубертатному уровни (ЛГ - 2,87+0,64 мЕц/ыл. 4СГ - 2,09+ ¿0,52 кЗд/ыл), то после протонного облучения гипофгеа эти показатели достоверно возрастали и в среднем соответствовали Ш стадии цубертатпого развития (Ж* - 10,98+1,24 ыЕл/гш, ЖГГ - 12,01+1,46 мЕд/мл, р<0,05). Приведенные данные свидетельствуют об отсутствии поврвэдащего действия протонного облучения на соматотропнув и гонддетропнуи функции гипорза.

Наблюдение за детьми после цротонотррашш в течение 1-5 лет не выявило осложнений, местных и общих лучевых реакщ®, неврологических нарушений. Ни в одном случае не возникли признаки поражения хизненно-ваяннх центров (дыхательного, сосудодвигагальнсго и др.), основополагающих функций'(зрение, речь), изменения интеллекта, памяти, поведенческих реакций. В указанные сроки наблвдения заместительная терапия потребовалась одному больному, у которого через 30 ыес. после облучения в доза свыше 100 Гр возникли признака вад-почачшшовой недостаточности, которая устранялась приемом 2,5 uv чреднизолода в сутки.

Проведенные исследования свидетельствуют о высокой эффективности протонного облучения гипофиза каа самостоятельного иотода прн лечении детей с легкой формой (100* ремиссий) ж средней тяаестьв течения болезни Иценко-Кузпшга (83? кдшшческого аффекта). Восстановление темпов физического а полового развития детей позволяет сделать вывод об отсутствии говрездающего действия протонного облучения на мозговые структуры, нормально функционирующие клетке аденогшофи&а ж очигагь этот вид лучевого воздействия безопасны» для детей.

Результата медикаментозной терапии

Для лечения детей с болезнью Иценко-Яушинга использовали два препарата, относящиеся к группа блокаторов стеровдогеноза в надпочечниках - хлодауан и оршетан, Хлодитан назначали из расчета 50-'70 ыкг препарата на кг массы тела, суточная доза в среднем составила 2,0-3,0 г. Деятельность одного курса лечения варьировала от 6 до 13 недэль (в среднем 9 недель), средняя курсовая доза достигала 200 г при индивидуальных колебаниях от 115 до 225 г. препарата. Количество курсов лочакия,- 1-3, интервал меаду ниъщ - 3-6 ш-сяцев. Данад» группу составила 10 оольшх в возрасте от 6 до 15

лет с давностью заболевания от I года до 3 лот. Первые признаки действия препарата появились па 8-12 день леченая и выражались а улучзшнил общего ссстояшч, псбледнопли поет лгца, синзешш артериального давления. Потеря массы тела за Г куро лечения в ерздаеа составила 4,04 кг при индивидуальных колебаниях от 1,5 до 7 кг. Арториальноо давление за 8 недоль лечения снизилось в средней о 131,54+5,71/89,12+3,14 им рт.ст. до 113,55+3,75/78,61+3,09 ш рт. ст. (рс0,05 и р< 0,02). Изменения гормональных показателей на-блвдались сразу яе после начата терапии хлодитансм и выражались в снижении экскреции I7-GKC с мочой в среднем с 21,40+3,35 мкмоль/е до 12,52+2,70 1,'кмоль/о (р<0,05) за 8 недель лечения, кортизона в 8 час в среднем с 865,50+74,10 нмель/д до 634,32+53,42 ныоль/л (р<0,05). В процессе лечения хлодатаном у всех больных за исключением одного отмечалось увеличение содержания ЖГГ г среднем о 9,41+2,12 до 15,35+2,23 шоль/л (р< 0,05), что подтвзрздаот предположение о частично сохраненном механизме отрицательной обратной СВЯЗИ при болезни Иценко-Кутлинта ( Hardy J1932). После одного курса лечения стабилизация состояния отмечалась у 4 больных, клиническое улучшение - у 5. Пята больным бт проведен второй курс лечения, после которого еще у 2 бсяьпых появились признаки клинического улучшения. Апашга отдаленных результатов лечения показал, что у всех больных, которым терапия хлодатадом нримопшгась в качестве первоначального метода лечения, терапевтический э(£фзкт оказался нестойким н сохранятся от 2 до 6 мес. с момента отмени препарата, после чего развивался рецидив.

Орпметен назначали в таблетках, содер-тагра-: 250 мг препарата, из расчета 15-20 кг на кг кассы тела; суточшч деза в среднем сосза-вза.та 0,75-1,0 г, курсовая ~ 35 г при влдивдтуалъздах колебаниях от 25 до 60 г в сутки, длительность одного курс" лочоштя 4.-I0 недель.

Для оценки терапевтической эффективности ориыетен dan назначен 7 детям с болезнью Иценко-Купинга, ранее не получавшим какого-либо лечения. Возраст детей варьировал от II до 14 лет, данность заболевания - от 8 иве. до 4 лет. Действие препарата начинало проявляться через 10-14 дней лечения и внрааалось в улучшении сшо-чувотБия, СНЮЕ8ШШ артериального давления. Потеря массн тела за I курс лечения в 'броднем составила 2,21 кг при ивдиввдуальннх колебаниях от 0,8 до 4,2 кг. Показатели артериального давления снизились в среднем с 128,75+4,92/85,30+2,91 т рт.ст. до 117,82+ +3,35/01,20+3,К ш рт.ст.", однако ^азжчал между немн оказались недостоверными (р>0,1 и р>0,5). На фоне лечения ордаетеноы происходило уызныпвЕЕО экскреции I7-QKC с мочой в среднем с 24,30+ +3,82 ш'лоль/с до 18,50+3,10 шшоль/с (р>0,1), снижение уровня Ёортизола в :tpoE2 в 8 час в среди си с 758,85+78,52 шоль/л до 537,35+68,30 каолъ/я (р< 0,05) ¡ а таюг.е повшеаиэ содергакия ДКТГ в крона в 8 час в среднем с 7,80+1,97 шолъ/л до 11,04+2,25 шоль/л (р>0,2). В результате одного курса лечения орЁыетеноы клшшческоа улучшение отмечалось у 4 больше: с стабилизация течения заболевания - у 3. Дальнейшее пабдддетес в данной группе больных выявило постепенное нарастанкб гипоркортнцазма через 1-3 ыесе после отмены пр&парата.

Подученане результаты иедккдаентозпого леченая, детей с болезнью Иценко-ЦКушнха хлодатаном н оршатеноа свидетельствуют об их относительной клвннческо! эффекгЕвностн, однако нестойкость достигаемого при атоы терапевтического аффгкта не позволяет использовать ех в качество ионотерашаг заболевания.

Результаты комбинированного леченая

Варианты комбинаций различных методов лечения применялись у 10 больных в возрасте от 9 до 15 лет с давностью заболевания ог

3 мес. до б лет. 4 детей данной группы имели среднюю тяжесть н 6 - тяжелое течение болезни Иценко-Куъганга. 6 больным односторонний тотальную адреналэктошш комбинировали с прототип облучением гшофгеа (I группа). Хирургическое лечение проводилось з хирургическом отделении ВЭНЦ АШ СССР (зав.отд,- проф. К.Н.Казеез). Остальным четярем больным с тяжелой формой применяли поэтапно всэ три метода лечения: хирургический, медикаментозный и .тучэвой (П группа). В качестве I этапа комбинированного лечения проводили одностороннею тотальную адреналэктоми), затем с интервалом 1-4 месяца после адреналэктэмик проводили облучение гипофиза з дозе 60,4-89,8 Гр. Анализ результатов комбинированного лечешш показал, что ремиссия развилась у 5 из 6 большее I группы через 4-6 кес. посла облучения. 7 одной больной отмечалось ютнзческоэ улучшение, но решссшг яе насгушшо, в связи о чс.\' ой было дополнятогапо назначено лечение хдодитапогд. В срок наблюдения от 1,5 до 3 лег достигнутая ремгсскя у всех больных сохранялась. Всей 4 больным П группы через 2 недоля поме односторонней едреналэктогжя начинали курс лечения хлодитаноы. Продолжительность курсового лочеыия хлодитаяоы составляла от 6 мео. до 1,5 лет. доза протонного облучения пшофигза варьировала от 83,5 до 89,5 1р. 7 двух больных данной грушш через 6 и 10 мес. после облучения развилась ремиссия заболевания, у одного больного отмечалось юшгако-гормональнов улучшение и еще у одной больной, несмотря на все вида проведенного лечония, эффекта не било. В дальнейшем этой больной была проведена двусторонняя тотальная адреналэктгажс, а прп гистологическом исследования выявлен эденоыатоз коры нздоочечппков.

28

Выводы. '

1. Анализ аффективности различных методов лечения болезни Ицгэнко-Кушанга у детей свидетельствует о fsoa, что наибольшая час-vosa ремиссий достигается ьрп применении цротрнотерапии гипофиза.

2. Протонное облучение гипофиза показано в качестве самостоятельного метода лечения всем больным о легкой формой и части больных средней тяжести течения болезни Ицанко-Кушинга старте S-лакюго воздет. Величина дозы облучения находится в гределаг 6Ü-90 Гр ж зависит or возраста больного и тяжести течения заболевания..

3. Hps проведении протосотерашог детям с легкой формой болезнц Ецзико-Кушинга реавссия заболевания развилась в 100$ случаев в орокк от 6 до 12 мес., а у детей средней тяжести точения болезни - в 75$ случаев в сроет от 6 до 18 иео. после облучения.

4. Отдаленные результата протонного облучения гипофиза свидетельствует; о сохранении стойкой роаиссиж у больных в сроки наблюдения от 2 до 5 лет.

5. Восстановление r-ешов роста к полового развития детей с болезнью Кдешо-Еупшнга после протонотерапии гипофиза указывает па отсутствие горгюзящего действия отого вида лечения на соыатотроп-ную ж гокадогропнув функция гипофиза.

6. Изучение результатов рентгенотерапии ишогалшо-гипофизарной области, проведенной по дробнонвнтенсивной методике в суммарных дозах 2510-5625 рад, показало, что ремнеешх развилась у 65$ больных в сроки от 6 до 12 woo. после облучения, Частота рецидивов щш этогз методе лечения составила 29$. Проведоше рентгенотерапия в чевыпвх догах из-за малой зффамЕиюстЕ нецелесообразно.

7. Пра леадяЕн хлодатакоу детеР с боявзпьв Иценко-Кушкга сч&-бЕлазацяя состояейи и клиническое улучшение отмечались у 90$ боль-

ннх, однако во всех случаях достигнутый терапевтический эффект оказался нестойки;.! и сохранялся в теченио 2-6 нес. посла отмени црепарата. При лечешп орпметепоы гашнческий эффект отмечался у всех больных и сохранился в течение 1-3 кео. посла его отмени. Полученные данные с виде т ель ствувт о целесообразности применеппя указанных препаратов лки в сочетании о хнрургжчэст! шш лучев®* методами лечения.

3. При комбинации односторояиоЗ тотальной адренатоктошш я протонного облучения гипофиза у больных со средней тякестьз) и тяхе-лнм гэчешем болезнн Яцешш-Кушшга ремиссия достигалась у 83,3,'5 большое. В отдельных случаях у детей с тяяолам течением болезни для достижения ре:.:ясс1пг необходимо поэтапное применение всах трех методов лечения: хпрурттчэсЕОГо, медикшгептозного я луче-от.

Практические рекеггацдацгя •

1. При "каличеп у роб еж:; легт.ой форма, а в неко-хорта случаях я сродной тяжести течения болезни Ицзшсо-Куспига, протоногерапия гипофиза ыоязт бить щшивнона как самостоятельный метод лечения дай дэгей стариэ 9 дет. Ваиичзна доз.л обдучепия находятся в пределах 60-90 Гр и 58.етсит от возраста больного и тяжести течения заболевания.

2. ?1здэкякеятозная тзралкя препаратами хяоднгап а орамотен щя-водст к клиническому улучшен*® ¡ют от-абгшгзации состояния, однако вследствие пвстойсостЕ достигаемого зффекта ее цсг.соообрззно п_щ-ыенять шь в сочетании с хирургическим ига лу^еаш

3. Дети, страдемгпте тя;~етсЗ ^ориоа полезна Ицет^-Рукингг,_ чуз~ дачтея в комбзпчровакгаяг лстетад с пег'гдааовзпиол' п'сх грех основ-пек истодов: глфуигаческох'о, аюяхтатеега-с• зного ^ г/геъото.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Прл-гонотерашя в лечении болезни Иценко-Кушнга у дезой //Тезисы докладов Второй Всесоюзной конференции педиатров-звдокрн-нолсгов.- Москва, 1988.- С. 91.

2. Медикаментозное лечение болезни Ицёнко-Купшнга у детей (соавт. М.А.Жуковскзй) //Тезисы докладов Второй Всесоюзной конференции педиатров-эндокринологов.- Москва, 1988.- С. 61.

3. О дифференциальной диагностике болезни Иценко-Кушнга в юве-нельвого остеопороза у детей (соавт. М.А.Хуковский, А.И.Еухман) //Педиатрия,- 1989.- й 3.- С. 91-92.

4. Новые аспекты лечения болезни Иценко^Сушинга у детей (соавт. Д.И.Бухыан, Ы.А.Яуковский) //Тезисы докладов Третьего Всесоюзного съезда эндокринологов.- Ташкент, 1989.- С. 419-420.

5. Лучевая терапия в лечении болезни Иценко-Кушннга у детей (соавт. Ы. А.Жуковский, А.И.Еуяиан) //Педчатрпя.- 1989.- й П.-С. 47-49.

6. Клиническая оценка эффективности протонного облучения гипофиза у детей о болезнью Ицекко-Кушнга (соавт. И.А.Жуковский, А.И.Бухыан и др.) //Ысдицннокая радиология.- 1990.- К I.- С. 17-22.

Проектно-Производствчнков Объединение АСУ ИСК ТрахпрудныУ пер.4 зьк.№109 тирЛЕОэкз. Л-Г7001 ох 2.01.90г.