Автореферат и диссертация по медицине (14.00.53) на тему:Клиническая нейроиммуноэндокринология язвенной болезни у людей пожилого возраста

На правах рукописи

ЖЕРНАКОВА Нина Ивановна

КЛИНИЧЕСКАЯ НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИНОЛОГИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ У ЛЮДЕЙ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

14.00.53 - геронтология н гериатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 4 ЯНВ 29Ю

Санкт-Петербург - 2010

003490597

Работа выполнена на кафедре внутренних болезней № 2 медицинского факультета ГОУ ВПО «Белгородский государственный университет»

Научные консультанты:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Кветнон Игорь Моисеевич

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Рапопорт Семен Исаакович

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Дьяконов Марк Михайлович

доктор медицинских наук, профессор Смирнов Олег Алексеевич

доктор медицинских наук Евеюкова Елена Владимировна

Ведушая организация: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится "_"_2010 года в_часов на заседании

диссертационного Совета Д 601.001.01 при Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН по адресу: 197110, Санкт-Петербург, пр. Динамо, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН (197110, Санкт-Петербург, пр. Динамо, 3).

Автореферат разослан "_"_2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук, доцент

Л.С. Козина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Соматическая патология в пожилом возрасте имеет свои особенности, связанные с наслоением патогенеза заболеваний на естественные процессы старения [Коркушко О.В. и соавт., 1993, 2003]. Одной из актуальных проблем современной геронтологии и гериатрии является язвенная болезнь (ЯБ). ЯБ представляет собой чрезвычайно сложную медицинскую научную проблему, которая и в настоящее время до конца ещё не решена [Григорьев П.Я., 1986; Василенко В.Х. и соавт., 1987; Циммерман Я.С., Михалева E.H., 2000; Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., 2000; 2007]. ЯБ относится к числу широко распространенных внутренних заболеваний. Так, по данным мировой статистики, она охватывает 6 - 10 % населения экономически развитых стран [Василенко В.Х., 1970; Логинов

A.C., 2000, 2006; Bernd Н„ 1975; David J.C., 1982].

Современная демографическая ситуация характеризуется увеличением доли лиц пожилого и старческого возраста в обществе. По прогнозам, в обозримом будущем 30 % населения Европы будет старше 65 лет. Особенно большая продолжительность жизни наблюдается в индустриально развитых странах. По данным ВОЗ, ожидаемая продолжительность жизни по достижении 65 лет составляет сейчас 16,7 лет, а по достижении 80 лет -более 8 лет [Максимова Т.М., 2002; Lovell M., 2006]. Учитывая этот факт, можно ожидать и рост количества пациентов пожилого возраста, страдающих ЯБ. Рост заболеваемости ЯБ подтвержден и в ряде других исследований [Логинов A.C. и соавт., 1989; Токмулина Г.М., 1995; Новицкий

B.А. и соавт., 1996].

Сегодня имеются успехи в лечении ЯБ, однако, несмотря на это, частота рецидивов или возникновения длительно рубцующихся форм заболевания у пациентов пожилого возраста может достигать 35 %. В связи с этим актуальны исследования, посвященные углубленному изучению патогенеза ЯБ в пожилом возрасте, поиску новых и оптимизации существующих схем терапии ЯБ.

С экономической точки зрения проблема стоит очень остро. Например, годовая стоимость поддерживающей терапии Н2-блокаторами во Франции составляет 700 млн долларов США [Deltenre M., 1997].

По-прежнему значительными остаются расходы, связанные с лечением больных ЯБ, которые в США, например, составляют 3,1 млрд. долларов, занимая 4-е место после расходов, связанных с лечением гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, желчно-каменной болезни, колоректального рака [Григорьев П.Я., Яковенко A.B., 1997].

Большое внимание в настоящее время уделяется изучению нейроиммуноэндокринных взаимодействий при различной соматической патологии [Анисимов В.Н. и соавт., 2001, 2006; Хависон В.Х., 2001, 2007]. По современным представлениям, ведущее значение среди гуморальных регуляторных факторов органов желудочно-кишечного тракта принадлежит пептидным гормонам и биогенным аминам, которые синтезируются и выделяются клетками диффузной нейроиммуноэндокринной системы [Кветной И.М. и соавт., 1999,2007; Pearse А. et al„ 1970].

Процессы старения, связанные с изменениями нейроиммуноэндокринных взаимодействий в желудочно-кишечном тракте, способствуют развитию его патологии. Данные литературы свидетельствуют об актуальности и необходимости изучения местных механизмов гормонального гомеостаза при экзогенных и эндогенных воздействиях. Моделируя определенное функциональное состояние эндокринных клеток, можно, по-видимому, тем самым создавать определенные условия, ускоряющие или, наоборот, замедляющие процессы старения желудочно-кишечного тракта и ульцерогенеза в нем [Кветной И.М. и соавт., 2003, 2006].

Таким образом, часто рецидивирующее течение, наличие тяжелых осложнений и преждевременная инвалидизация больных, высокая частота ЯБ у пожилых, неизученность нейроиммуноэндокринных взаимодействий при ЯБ в пожилом возрасте, необходимость поиска более эффективных схем терапии ЯБ у пожилых больных определяют как медицинскую, так и социально-экономическую значимость настоящего исследования [Минушкин О.Н. и соавт., 1995; Яковенко Э.П., Комаров Ф.И., 1995; Григорьев П.Я., 1997; Jess Н„ 1995].

Цель и задачи исследования. Цель работы - изучить особенности патогенеза, течения, клинических проявлений и лечения язвенной болезни в пожилом возрасте с позиции клинической нейроиммуноэндокринологии.

Для реализации цели сформулированы и последовательно решаются следующие задачи:

1) изучение структурно-функциональной организации основных клеток диффузной нейроиммуноэндокринной системы, локализованных в желудке, у пожилых больных, страдающих язвенной болезнью, на стадиях обострения, клннико-эндоскопической и истинной ремиссии;

2) изучение роли нейроэндокринных клеток желудка в патогенезе язвенной болезни в пожилом возрасте;

3) проведение сравнительной характеристики нейроиммуноэндокринного статуса у пожилых пациентов, страдающих язвенной болезнью, и у пациентов среднего возраста;

4) изучение особенности сигнального молекулярного взаимодействия у пожилых больных, страдающих язвенной болезнью;

5) изучение особенности клинической картины язвенной болезни в пожилом возрасте в зависимости от особенностей ее патогенеза;

6) предложение оптимизированных схем терапии язвенной болезни, основанные на применении препаратов, нормализующих нейроэндокринный статус;

7) изучение качества жизни пожилых больных, страдающих язвенной болезнью, на различных стадиях заболевания;

8) проведение морфологических и клинических параллелей между вариантами патогенеза язвенной болезни, клиническими проявлениями и вариантами ее терапии.

Основные положения, выносимые на защиту. 1. Язвенная болезнь как в пожилом, так и в среднем возрасте сопровождается гиперплазией различных нейроэндокринных клеток в слизистой оболочке желудка, что отражает участие нейроиммуноэндокринных сигнальных молекул, локально синтезирующихся в желудке в патогенезе заболевания.

2. Существенным отличием разных стадий язвенной болезни является то, что при истинной ремиссии в большей степени происходит восстановление нейроэндокринного статуса слизистой оболочки желудка, чем при клинико-эндоскопической ремиссии.

3. Уровень провоспалнтельных цитокннов при обострении язвенной болезни у пожилых пациентов достоверно повышается, более значимо при НР-инфекции. Нормализация показателя при отсутствии обсемененности НР происходит уже к стадии клинико-эндоскопической ремиссии, а при наличии НР-инфекции - только к периоду истинной ремиссии.

4. Восстановление уровня большинства сигнальных молекул нейроиммуноэндокринной системы в пожилом возрасте происходит только к периоду истинной ремиссии, но не в стадии клинико-эндоскопической ремиссии. Это свидетельствует о напряженности нейроиммуноэндокринных взаимодействий как на стадии обострения, так и на стадии клинико-эндоскопической ремиссии и о необходимости пролонгирования медикаментозной терапии вплоть до наступления истинной ремиссии.

5. У всех пациентов пожилого возраста, страдающих язвенной болезнью, в период обострения можно констатировать снижение основных компонентов, определяющих качество жизни. На стадии клинико-эндоскопической ремиссии показатели большинства параметров, характеризуюищх качество жизни, остаются достоверно измененными по сравнению с периодом истинной ремиссии. При этом худшие результаты наблюдаются у пациентов, получавших терапию только ингибиторами протоновой помпы (без антибиотиков и без мелатонина).

6. Включение мелатонина в схемы терапии язвенной болезни в пожилом возрасте является клинически перспективным с учетом антигеликобактерной активности и протективного влияния на нейроиммуноэндокринный статус.

Научная новизна работы. Научная новизна работы заключается в том, что язвенная болезнь в пожилом возрасте рассмотрена как апудопатия. Впервые дана характеристика нейроиммуноэндокринному статусу у пожилых больных с язвенной болезнью. Изучено состояние мелатонин-, серотонин-, гастрин- и соматостатинпродуцирующих клеток желудка на различных стадиях язвенной болезни: на стадиях обострения, клинико-эндоскопической и истинной ремиссии. Детально изучено состояние сигнального молекулярного взаимодействия при язвенной болезни

в пожилом возрасте на основе исследования уровней цитокинов, хемокинов и селектинов в зависимости от наличия/отсутствия НР-инфекции.

Выявлены особенности клинической картины язвенной болезни в пожилом возрасте в зависимости от особенностей патогенеза заболевания. Изучено состояние качества жизни пожилых больных с язвенной болезнью на различных ее стадиях, показано влияние особенностей патогенеза, течения и вариантов лечения заболевания на качество жизни. Предложены оптимизированные схемы этиопатогенетической терапии язвенной болезни, основанные на использовании препаратов, оказывающих протективное влияние на нейроиммуноэндокринный статус.

Практическая значимость работы. Использование результатов диссертационного исследования в практической работе геронтологической и гастроэнтерологической служб будет способствовать повышению качества помощи пожилым больным, страдающим язвенной болезнью.

Выявленные особенности состояния нейроэндокринных клеток слизистой оболочки желудка могут служить для оценки тяжести поражения, а также для оценки динамики заболевания.

Применение предложенных схем терапии язвенной болезни в пожилом возрасте будет способствовать повышению качества жизни пожилых больных с язвенной болезнью.

Результаты исследования могут использоваться в лечебных учреждениях гериатрического и геронтологического профиля, в деятельности научно-исследовательских подразделений, занимающихся проблемами нейроиммуноэндокринологии и геронтологии, а также в учебном процессе в учреждениях дипломного и последипломного образования врачей.

Связь с научно-исследовательской работой университета. Диссертационная работа является научной темой, выполняемой по основному плану НИР Белгородского государственного университета, а также является частью региональной программы «Здравосбережение».

Апробация и реализация результатов. Результаты диссертации доложены и обсуждены на 3-й объединенной европейской гастроэнтерологической неделе (Осло (Норвегия), 1994), Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2005, 2007, 2008), Российских

национальных конгрессах «Человек и лекарство» (2006, 2007), Всероссийской конференции «50 лет мелатонину: итоги и перспективы исследований» (Санкт-Петербург, 2007), на других конференциях и семинарах по актуальным проблемам терапии, гастроэнтерологии, геронтологии (Смоленск, 2007, 2008; Москва, 2007; Белгород, 2008; Новополоцк (Беларусь), 2008,2009).

Основные результаты исследования используются в деятельности ряда лечебно-профилактических учреждений г. Белгорода, Курска, Старого Оскола, Санкт-Петерубрга, Шебекино, Новополоцка; используются в научной и педагогической деятельности Белгородского государственного университета.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 50 работ, из них - 13 статей в рецензируемых журналах (в т.ч. - 8 из перечня ВАК Минобразования РФ), 3 монографии, 2 главы в монографиях, 5 статей в сборниках научных трудов, 23 тезисов докладов, 4 методических работы.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 5 глав результатов собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Текст диссертации представлен на 247 страницах и содержит 12 таблиц, 60 рисунков. Список литературы включает 343 источника, из них 176 - отечественных и 167 - иностранных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Всего в настоящее исследование включено 226 пациентов, страдающих язвенной болезнью. Первую группу составили больные пожилого возраста. В нее было включено 178 человек (мужчин - 132, женщин - 46) в возрасте от 60 до 74 лет; средний возраст обследуемых больных ЯБ составил 64,3+3,2 года. Язвенный анамнез у пациентов составил в среднем 15,2+3,2 года,

в пожилом возрасте ЯБ впервые была зарегистрирована только у 11 пациентов. Критерии включения в группу: наличие неосложненной ЯБ желудка или двенадцатиперстной кишки, возраст 60 - 74 года. Критерии исключения: осложненное течение ЯБ (обоснование - в задачи исследования включено изучение консервативных методик терапии ЯБ); возраст 59 лет и младше и 75 лет и старше (обоснование - уменьшение продукции мелатоннна (М) с возрастом [\Vetterberg Ь. с соавт., 1993]); наличие у пациентов избыточного веса, никотиновой нУили алкогольной зависимости (обоснование - для исключения влияния на продукцию М таких факторов, как избыточный вес, курение и алкоголь [\Vetterberg Ь. с соавт., 1993]); наличие нарушений функционального состояния печени и почек (обоснование - наличие таких функциональных нарушений может повлиять на достоверность результатов в связи с тем, что метаболизм мелатоннна осуществляется печенью, а выведение - почками).

Всем этим пациентам были проведены общеклинические, эндоскопические и биохимические исследования, а 54 из них -иммуногистохимические исследования в биоптатах из слизистой оболочки желудка.

Для изучения возрастных особенностей сформирована вторая группа из пациентов среднего возраста. В нее вошли 48 пациентов (мужчин - 37, женщин - 11). Все они страдали ЯБ (в т.ч. ЯБ двенадцатиперстной кишки -35 человек и ЯБ желудка - 13 человек). Средний возраст обследуемых больных ЯБ составил 38,3+3,4 года. В этой группе всем пациентам были проведены общеклинические, эндоскопические и биохимические исследования, а также иммуногистохимические исследования в биоптатах из слизистой оболочки желудка.

Также было сформировано две контрольных группы. 32 добровольцам пожилого возраста, включенным в первую контрольную группу (средний возраст - 62,2+1,8 лет) без соматической патологии, были проведены биохимические исследования, а 17 из них - также и иммуногистохимические исследования в биоптатах из слизистой оболочки желудка. 15 здоровым добровольцам среднего возраста без каких-либо указаний на заболевания органов желудочно-кишечного тракта (вторая контрольная группа, средний

возраст - 33,8+4,9 лет) были проведены иммуногистохимические исследования в биоптатах из слизистой оболочки желудка.

Оценка эффективности различных вариантов терапии проводилась у пациентов 1-й группы с НР-инфекцией. Из всех пациентов 1-й группы, больных ЯБ, 147 человек страдали НР-ассоциированной ЯБ желудка, у 31 пациента НР выделена не была.

Пациенты, страдающие ЯБ, ассоциированной с НР-инфекцией, были разделены на 3 подгруппы в зависимости от применяемой терапии:

- в 1-ю подгруппу вошло 42 пациента, им осуществлялась монотерапия омепразолом 40 мг в сутки;

пациентам 2-й подгруппы (38 человек) проводилась комбинированная терапия: омепразол 40 мг в сутки + мелатонин (мелаксен фирмы «Юнифарм», США), 3 мг в вечернее время;

- 3-ю подгруппу составили 67 человек, которые получали стандартную терапию: омепразол 40 мг в сутки + кларитромицин 1 г в сутки + амоксициллин 2 г в сутки.

Все пациенты и добровольцы дали согласие на участие в исследовании. Исследование проведено в соответствии с современными принципами биомедицинской этики и безопасности клинических исследований. Показанием к назначению мелатонина у данных пациентов являлись нарушения сна при наличии астеноневротических изменений.

Для выполнения поставленных целей и задач обследование проводили: на стадии обострения (до начала терапии); на стадии клинико-эндоскопической ремиссии (через 2 недели от начала терапии); на стадии истинной ремиссии (через 1-1,5 мес после окончания терапии). Всем пациентам перед включением их в ту или иную группу проводили общеклиническое обследование: сбор анамнеза жизни и заболевания, клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, копрограмму и анализ кала на скрытую кровь, рентгеноскопию органов фудной клетки, электрокардиографию, ультразуковое исследование органов брюшной полости и почек.

Верификацию диагноза и стадии заболевания проводили с помощью эзофагогастродуоденоскопию. Осуществляли морфологическую оценку

состояния СО желудка, двенадцатиперстной кишки и оценку степени обсемененности НР. Генотипирование НР не проводили, т.к. это не влияло на назначение антигеликобактерных средств в связи с тем, что согласно действующим стандартам антигеликобактерная терапия проводится вне зависимости от варианта генотипа НР. Также проводили иммуногистохимические, биохимические, иммуноферментные исследования, математико-статистическую обработку результатов.

Возрастные морфофункцпональные особенности ненроэндокрннных клеток желудка при язвенной болезни Среднее количество иммунопозитивных ЕС-2 клеток, продуцирующих М, в желудке у здоровых лиц пожилого возраста составляло 8,2+2,2 на 0,1 мм2 слизистой оболочки (табл. 1). На стадии обострения ЯБ имелись выраженные различия в неироэндокринном статусе у больных и у здоровых людей. Так, при обострении количество М-иммунопозитивных клеток было достоверно выше контрольных показателей и составляло 16,8+2,9 клеток на 0,1 мм2 (р<0,05). К периоду достижения клинико-эндоскопической ремиссии произошло снижение количества ЕС-2-клеток до 13,9+2,0 на 0,1 мм2, однако оно не было достоверным. При истинной ремиссии количество М-продуцирующих иммунопозитивных клеток в слизистой оболочке желудка достоверно не отличалось от контрольной группы (здоровые люди), составляя 8,5+2,6 клеток на 0,1 мм2(р>0,05).

Таб.пща 1

Морфометрические показатели экспрессии мелатонина в желудке человека в норме и при язвенной болезни (среднее количество иммунопозитивных

клеток на 0,1 мм2 слизистой оболочки)

Группа пациентов Контроль Стадия Я Б

Обострение Клинико-эндоскопическая Истинная ремиссия

Пожилые 8,2+2,2 16,8+2,9* 13,9+2,0* 8,5+2,6**

Среднего возраста 9,2+1,9 17,7+2,1* 11,7+1,9** 11,5+2,8**

* — р<0,05 по сравнению с контрольной группой;

** — р<0,05 по сравнению с периодом обострения.

В среднем возрасте количество иммуноиозитивных ЕС-2 клеток, продуцирующих М, в желудке у здоровых испытуемых составляло 9,2+1,9 на 0,1 мм2 слизистой оболочки. На стадии обострения ЯБ имелись выраженные различия в нейроэндокринном статусе у больных и у здоровых людей. Так, при обострении количество М-иммунопозитивных клеток было достоверно выше контрольных показателей и составляло 17,7+2,1 клеток на 0,1 мм2 (р<0,05). К периоду достижения клинико-эндоскопической ремиссии произошло достоверное снижение количества ЕС-2-клеток - до 11,7+1,9 на 0,1 мм2 (р<0,05). При истинной ремиссии количество М-продуцирующих иммунопозитивных клеток в слизистой оболочке желудка достоверно не отличалось от контрольной группы (здоровые люди), составляя 11,5+2,8 клеток на 0,1 мм2(р>0,05).

Таким образом, как у пожилых пациентов, так и у лиц среднего возраста на стадии обострения количество М-иммунопозитивных клеток было достоверно выше нормы. Их количество к периоду истинной ремиссии нормализовывалось, однако восстановление количества

М-иммунопозитивных клеток у пожилых пациентов происходило более медленными темпами на стадии клинико-эндоскопической ремиссии, и в отличие от пациентов среднего возраста количество М-иммунопозитивных клеток не достигало нормальных значений.

В пожилом возрасте среднее количество СР(серотонин)-иммунопозитивных клеток в желудке у здоровых людей составляло 14,0+2,5 клеток на 0,1 мм2 слизистой оболочки (табл. 2).

На стадии обострения язвенной болезни у пациентов среднего возраста имелись выраженные различия в нейроэндокринном статусе у больных и у здоровых людей. При обострении количество СР-иммунопозитивных клеток было достоверно выше - 24,6+2,8 (р<0,05). К периоду достижения клинико-эндоскопической ремиссии не происходило достоверного снижения ЕС-1-клеток (р>0,05 по сравнению с периодом обострения): количество ЕС-1-клеток составило 20,7+3,8 на 0,1 мм2. При истинной же ремиссии количество иммунопозитивных клеток в слизистой оболочке желудка достоверно не отличалось от такового у пациентов контрольной группы (здоровых людей): количество ЕС-1-клеток было 17,8+2,9 (р>0,05).

Следовательно, у пациентов пожилого возраста количество СР-иммунопозитивных клеток было повышено не только в период обострения, но даже, в отличие от пациентов среднего возраста, и к моменту наступления истинной ремиссии.

Таблица 2

Морфометрические показатели экспрессии серотонина в желудке человека в норме н при язвенной болезни (среднее количество иммунопозитивных

клеток на 0,1 мм2)

Группа Контроль Стадия ЯБ

пациентов Обострение Клинико-эндоскопическая ремиссия Истинная ремиссия

Пожилые 14,0+2,5 26,6+1,9* 24,8+3,3* 22,6+2,2*

Среднего 15,7+2,6 24,6+2,8* 22,7+1,8* 17,8+2,9**

возраста

* - р<0,05 по сравнению с контрольной группой;

** -р<0,05 по сравпеншо с периодом обострения.

В пожилом возрасте среднее количество гастрин (Г)-иммунопозитивных в-клеток в желудке у здоровых людей составляло 25,1+2,8 на 0,1 мм2 (табл. 3). При обострении ЯБ отмечалась гиперплазия С-клеток, их количество составляет 42,8+3,5 клеток на 0,1 мм2 слизистой оболочки (р<0,05). К периоду достижения клинико-эндоскопическон ремиссии не произошло достоверного снижения в-клеток, их количество составляет 34,8+5,9 клеток на 0,1 мм2 (р>0,05 по сравнению с периодом обострения). При истинной ремиссии количество С-клеток в слизистой оболочке желудка по-прежнему не достигает нормальных значений (р<0,05 по сравнению с контрольной группой) и составило 34,0+2,2 клеток на 0,1 мм2.

На стадии обострения язвенной болезни имелись выраженные различия в нейроэндокринном статусе у больных и у здоровых людей. При обострении количество СР-иммунопозитивных клеток было достоверно выше - 26,6+1,9 (р<0,05). К периоду достижения клинико-эндоскопической ремиссии

не происходило достоверного снижения ЕС-1-клеток (р>0,05 по сравнению с периодом обострения): количество ЕС-1-клеток составило 24,8+3,3 на 0,1 мм2. При истинной ремиссии количество иммунопозитивных клеток в слизистой оболочке желудка также не нормализовывалось и по-прежнему достоверно отличалось от такового у пациентов контрольной группы (здоровых людей): количество ЕС-1-клеток было 22,6+2,2 (р>0,05). Количество СР-иммунопозитивных клеток у здоровых людей среднего возраста составляло 15,7+2,6 клеток на 0,1 мм2 слизистой оболочки.

Таблица 3

Морфометрические показатели экспрессии гастрина в желудке человека в норме и при язвенной болезни (среднее количество иммунопозитивных

клеток на 0,1 мм2)

Группа Контроль Стадия ЯБ

пациентов Обострение Клинико-эндоскопическая ремиссия Истинная ремиссия

Пожилые 25,1+5,8 42,8+3,5* 34,8+5,9* 34,0+2,9*

Среднего 26,9+4,0 40,8+4,3* 35,6+4,0* 31,3+3,2**

возраста

* - р<0,05 по сравнению с контрольной группой;

** - р<0,05 по сравнению с периодом обострения.

В среднем возрасте среднее количество гастрин-иммунопозитивных О-клеток в желудке у здоровых людей составляло 26,9+4,0 на 0,1 мм2' При обострении ЯБ отмечается гиперплазия О-клеток, их количество составляет 40,8+4,3 клеток на 0,1 мм2 слизистой оболочки (р<0,05). К периоду достижения клинико-эндоскопической ремиссии не произошло достоверного снижения О-клеток, их количество составило 35,6+4,0 клеток на 0,1 мм2 (р>0,05 по сравнению с периодом обострения). При истинной же ремиссии количество С-клеток в слизистой оболочке желудка достоверно не отличалось от такового у пациентов контрольной группы (здоровых лиц) и составило 31,3+3,2 клеток на 0,1 мм2 (р>0,05). Следовательно, у пациентов пожилого возраста количество Г-иммунопозитивных клеток было повышено

не только в период обострения, но даже, в отличие от пациентов среднего возраста, и к моменту наступления истинной ремиссии.

У пациентов пожилого возраста среднее количество СС (соматостатин) -иммунопозитивных 13Ь-клеток в желудке у здоровых испытуемых составляло 3,1+0,6 на 0,1 мм2 слизистой оболочки (табл. 4). На стадии обострения язвенной болезни имелись выраженные различия в нейроэндокринном статусе у больных и у здоровых. При обострении количество СС-иммунопозитивных клеток было достоверно выше: 5,0+0,8 клеток на 0,1 мм2 (р<0,05). К периоду достижения клинико-эндоскопической ремиссии происходило достоверное снижение количества БЬ-клеток до 3,3+0,4 на 0,1 мм2 (р<0,05).

Таблица 4

Морфометрические показатели экспрессии соматостатина

в желудке человека в норме и при язвенной болезни (среднее количество иммунопозитивных клеток на 0,1 мм')

Группа пациентов Контроль Стадия Я Б

Обострение Клинико-эндоскопическая ремиссия Истинная ремиссия

Пожилые 3,1±0,6 5,0+0,8* 3,3+0,4** 3,0±0,3**

Среднего возраста 3,3+0,5 5,4+0,8* 3,5+0,3** 2,8+0,4**

* - р<0,05 но сравнению с контрольной группой; ** -р<0,05 по сравнению с периодом обострения.

При истинной ремиссии количество СС-иммунопозитивных клеток в слизистой оболочке желудка достоверно не отличалось от такового у пациентов контрольной группы (здоровых лиц), составляя 3,0+0,3 клеток на 0,1 мм2 (р>0,05).

Аналогичные закономерности в отношении СС-иммунопозитивиых клеток наблюдались и в среднем возрасте. В среднем возрасте количество СС-иммунопозитивных БЬ-клеток в желудке у здоровых испытуемых составляло 3,3+0,5 на 0,1 мм2 слизистой оболочки. На стадии обострения язвенной болезни имелись выраженные различия в нейроэндокринном статусе у больных и у здоровых. При обострении количество СС-иммунопозитивных клеток было достоверно выше: 5,4+0,8 клеток

на 0,1 мм2 (р<0,05). К периоду достижения клинико-эндоскопической ремиссии происходило достоверное снижение количества БЬ-клеток до 3,5+0,3 на 0,1 мм2 (р<0,05). При истинной ремиссии количество СС-иммунопозитивных клеток в слизистой оболочке желудка достоверно не отличалось от такового у пациентов контрольной группы (здоровых лиц), составляя 2,8+0,4 клеток на 0,1 мм2 (р>0,05).

Следовательно, ЯБ как в пожилом, так и в среднем возрасте сопровождалась гиперплазией различных нейроэндокринных клеток в слизистой оболочке желудка, что отражало участие нейроиммуноэндокринных сигнальных молекул, локально синтезирующихся в желудке, в патогенезе заболевания. На стадии обострения ЯБ наблюдались выраженные различия в нейроэндокринном статусе у больных и у здоровых: при обострении количество иммунопозитивных клеток, продуцирующих СР, СС, Г и М в слизистой оболочке желудка, было достоверно выше. Существенным отличием клинико-эндоскопической и истинной ремиссии ЯБ являлось то, что при истинной ремиссии в большей степени происходило восстановление нейроэндокринного статуса слизистой оболочки желудка, чем при клинико-эндоскопической ремиссии. При этом у пациентов среднего возраста в стадии истинной ремиссии нейроэндокринный статус восстанавливался полностью, а у пожилых к моменту наступления истинной ремиссии все же оставалось повышенным количество СР- и Г-иммунопозитивных клеток.

Сигнальное молекулярное взаимодействие

при язвенной болезни в пожилом возрасте

Уровень провоспалительного цитокина интерферона-альфа (Щч[-а) в контрольной группе составил 130,2±56,8 пг/мл. При обострении язвенной болезни уровень ГОЧ-а был достоверно выше (395,2+39,7 пг/мл у больных с НР-ассоциированной язвенной болезнью и 299,2±20,1 пг/мл в группе пациентов, у которых язвенная болезнь не была ассоциирована с НР-инфекцией, р<0,05) (рис. I).

О 100 200 300 400 500

МКонтрольная группа ПНР+ ННР-

Рис. 1. Уровень интерферона-альфа в кровотоке на стадии обострения язвенной болезни.

* - р<0.05 по сравнению с контрольной группой.

На стадии клинико-эндоскопической ремиссии наблюдалось снижение уровня №N-(1: недостоверное (р>0,05) у больных с НР-ассоциированной язвенной болезнью - до 274,7+58,0 пг/мл и достоверное (р<0,05) в группе пациентов, у которых язвенная болезнь не была ассоциирована с НР-инфекцией - до 162,8±8,4. На стадии истинной ремиссии наблюдалось достоверное (р<0,05) снижение уровня ШЫ-а как у больных с НР-ассоциированной язвенной болезнью, так и в группе пациентов, у которых язвенная болезнь не была ассоциирована с НР-инфекцией, -до 171,0+26,3 пг/мл и 156,7±10,4 пг/мл соответственно, и эти значения достоверно не отличались от таковых у пациентов контрольной группы. Таким образом, обострение язвенной болезни характеризовалось выраженным повышением уровня провоспалительного цитокина №N-0 в кровотоке, а в динамике ее течения наблюдалось снижение ШЫ-а до практически нормальных значений. Однако восстановление уровня №N-0 происходило разными темпами. Следует подчеркнуть, что и при

НР-ассоциированной язвенной болезни, и при язвенной болезни, без НР-инфекции наблюдалось достоверное повышение уровня ШИ-а, по сравнению с пациентами из группы контроля, в период обострения. Но при НР-ассоциированной язвенной болезни повышение уровня ШЫ-а было настолько велико, что достоверно превышало даже увеличенный уровень 1Ш-а у пациентов без НР-инфекции (395,2±39,7 пг/мл против 299,2±20,1 пг/мл, р<0,05). На стадии клинико-эндоскопической ремиссии такая же диспропорция в уровнях 1Ш-а сохранялась (274,7±58,0 пг/мл у пациентов с НР-ассоциированной язвенной болезнью и 162,8±8,4 пг/мл у больных без НР-инфекции, р<0,05). И только на стадии истинной ремиссии наблюдалось достижение нормальных значений 1РЫ-а (171,0±26,3 пг/мл у пациентов с НР-ассоциированной язвенной болезнью и 156,7±10,4 пг/мл у больных без НР-инфекции, р>0,05 для обеих групп по сравнению со значениями 1Ш-а в контрольной группе - 130,2±56,8 пг/мл).

Уровень хемокина макрофагального хемотаксического белка-1 МСР-1 в контрольной фуппе составил 1,08±0,23 нг/мл, хемокина - 3,09+0,18 пг/мл. При обострении язвенной болезни уровень МСР-1 был достоверно выше (3,92±0,37 нг/мл у больных с НР-ассоциированной язвенной болезнью и 2,92±0,21 нг/мл в группе пациентов, у которых язвенная болезнь не была ассоциирована с НР-инфекцией, р<0,05). На стадии клинико-эндоскопической ремиссии наблюдалось снижение уровня МСР-1: недостоверное (р>0,05) у больных с НР-ассоциированной язвенной болезнью - до 3,57±0,56 нг/мл и достоверное (р<0,05) в группе пациентов, у которых язвенная болезнь не была ассоциирована с НР-инфекцией - до 1,14+0,34 нг/мл. Уровень фактора активации нейтрофилов (ИАР) снизился достоверно (р<0,05) в обеих группах пациентов: у больных с НР-ассоциированной язвенной болезнью - до 4,45±1,26 пг/мл и в группе пациентов, у которых язвенная болезнь не была ассоциирована с НР-инфекцией, - до 4,27+1,11 пг/мл.

На стадии истинной ремиссии наблюдалось достоверное (р<0,05) снижение уровней МСР-1 и КАР как у больных с НР-ассоциированной язвенной болезнью, так и в группе пациентов, у которых язвенная болезнь не была ассоциирована с НР-инфекцией, - соответственно до 1,22+0,34 нг/мл и

1,11 ±0,43 нг/мл для МСР-1, до 3,16+0,32 пг/мл и 3,12+0,16 пг/мл для ИАР. Эти значения достоверно не отличались у таковых от пациентов контрольной группы.

нг/мл нг/мл

□ мср-1, нр+ имср-1, hp-

Dnaf, нр+ Bnaf, нр-

Рис. 2 Рис.3

Рис. 2. 3. Динамика уровней хемокинов (макофагального хемотакического белка-1 - рис.2, фактора активации нейтрофилов - рис. 3) в процессе лечения язвенной болезни (а - стадия обострения; б - стадия клинико-эндоскопической ремиссии; в - стадия истинной ремиссии). * - р<0,05 по сравнению с контрольной группой.

Таким образом, обострение язвенной болезни характеризовалось выраженным повышением уровней хемокинов МСР-l и NAF в кровотоке, а в динамике ее течения наблюдалось снижение уровней этих сигнальных молекул до практически нормальных значений. Однако восстановление уровней хемокинов происходило различными темпами как в зависимости от типа хемокина, так и от наличия/отсутствия HP-инфекции (рис. 2). Восстановление уровня NAF наблюдалось уже на стадии клинико-эндоскопической ремиссии, в то время как уровень МСР-l, достоверно не

отличающийся от такового в контрольной группе, достигался только к периоду истинной ремиссии.

В нашем исследовании мы изучали молекулы адгезии из группы селектинов: вМР-40 (яР-селектин) и ЕЬАМ-1 (яЕ-селектии). Уровень вМР-40 и ЕЬАМ-1 (далее ЕЬАМ-1) в контрольной группе составил соответственно 51,4±11,0 нг/мл и 512,6±41,3 нг/мл. При обострении язвенной болезни достоверного повышения уровней данных молекул не происходило: уровень СМР-40 составил 65,3±18,3 нг/мл у больных с НР-ассоциированной язвенной болезнью и 56,3±14,2 нг/мл в группе пациентов, у которых язвенная болезнь не была ассоциирована с НР-инфекцией; для ЕЬАМ-1 - соответственно 499,3+28,4 нг/мл и 516,7±31,0 нг/мл

На стадии клинико-эндоскопической ремиссии уровень селектинов также достоверно не отличался от такового в контрольной группе пациентов: у больных с НР-ассоциированной язвенной болезнью - 66,2±18,1 нг/мл и в группе пациентов, у которых язвенная болезнь не была ассоциирована с НР-инфекцией, - 55,2±7,1 нг/мл для СМР-40, для ЕЬАМ-1 - соответственно 496,1+30,2 нг/мл и 506,5±33,8 нг/мл.

На стадии истинной ремиссии уровень селектинов в кровотоке также не отличался от такового в контрольной группе: у больных с НР-ассоциированной язвенной болезнью и в группе пациентов, у которых язвенная болезнь не была ассоциирована с НР-инфекцией, - для вМР-40 соответственно 56,2±9,4 нг/мл и 53,0±9 нг/мл, для ЕЬАМ-1 - 498,9±29,2 нг/мл и 508,7+17,4 нг/мл

Таким образом, достоверных изменений уровня селектинов в кровотоке у пациентов как с НР-ассоциированной язвенной болезнью, так и у больных, не имеющих НР-инфекции, не наблюдалось ни в период ремиссии, ни в период обострения. Эти показатели оставались стабильными весь период лечения пациентов

Особенности клинического течения язвенно» болезни в пожилом возрасте

Клиническое течение и симптомы язвенной болезни в пожилом возрасте имели отличия в зависимости от отсутствия/наличия НР-инфекции и степени обсемененности слизистой НР (табл. 5).

НР-инфекция отягощает течение язвенной болезни. Эпигастральная боль достоверно чаще встречалась у пациентов с НР-инфекцией 3-й степени по сравнению с пациентами с обсемененностью 1-й степени (87.5% и 61,9% соответственно, р<0,05). Боль другой локализации, наоборот, была более характерна для низкой степени обсемененности (28.6% и 8,7% соответственно. р<0,05).

Безболевой вариант был более характерен для пациентов, у которых не было выявлено НР-инфекции; у них такая форма встречалась в 12,9% случаев. При обсемененности 3-й степени безболевая форма встречалась у 2.5% пациентов, при 2-й - у 4.3%, при 3-й - у 4,8% больных (для всех случаев р<0,05).

Имеется достоверная зависимость степени обсемененности слизистой НР и частоты таких симптомов, как изжога и запоры. При наличии НР-инфекции изжога встречалась у 52,4-63,8% пациентов, при ее отсутствии - у 29.0% (р<0,05). Запоры встречались у пациентов с 3-й степенью обсемененности НР у 40,0% пациентов, при 2-й степени - у 43.5%, при 1-й степени - уже только в 19,0% случаев. При язвенной болезни, не ассоциированной с НР, запоры встречались у 12,9% пациентов (р<0.05 по сравнению с пациентами с обсемененностью НР 3-й и 2-й степени).

Сравнительная эффективность этнопатогенетических вариантов медикаментозной терапии язвенной болезни в пожилом возрасте

Эрадикационные эффекты схемы «ингибиторы протоновой помпы и антибактериальные препараты». В нашем исследовании 52 пациента, страдающих язвенной болезнью, ассоциированной с НР-инфекцией, получали терапию по схеме «ингибиторы протоновой помпы и антибактериальные препараты».

Таблица 5

Клинические симптомы при язвенной болезни в зависимости от степени обсемененности Helicobacter pylori

Клинический симптом Частота встречаемости

обсеменен- ность 3 степени обсеменен- ность 2 степени обсеменен-ность 1 степени отсутствие обсемененности

абс. % абс. % абс. % абс. %

Эпигастральная боль 70 87,5 40 87,0 13 61,9 21 67,7

Боль другой локализации 8 10,0 4 8,7 6 28,6 6 19,4

Безболевой вариант 2 2,5 2 4,3 1 4,8 4 12,9

Суточная циркадность боли 56 70,0 27 58,7 13 61,9 12 38,7

Изжога 51 63,8 25 54,3 11 52,4 9 29,0

Тошнота 31 38,8 20 43,5 12 57,1 16 51,6

Рвота 8 10,0 2 4,3 0 0 2 6,5

При анализе степени обсемененности были получены следующие данные. До терапии 3-я степень обсемененности была выявлена в 31 случае (59,6%), 2-я - в 19 случаях (36,5%), 1-я в 2 случаях (3,9%). После терапии 3-я степень обсемененности определялась у 1 пациента (1,9%), 2-я -у 6 человек (11,5%), 1-я - у 7 (13,5%), не было выявлено НР у 38 пациентов (73,1% случаев). В целом в 24 случаях (46,2%) с 3-й степенью

обсемененности и в 14 случаях со 2-й степенью обсемененности (26,9%) была достигнута полная эрадикация НР. Всего полная эрадикация НР таким образом была достигнута в 38 случаях (73,1%). В 6 случаях, или 11,5%. показатели обсемененности снизились с 3-й степени до 2-й; в 5 случаях (9,6%) - со 2-й до 1-й. В 3 случаях - одной с 3-й степенью и двух с 1-й степенью (всего 5,8%) - динамики не отмечалось.

Эрадикационные эффекты схемы «ингибиторы протоновой помпы». В нашем исследовании 60 пациентов, страдающих язвенной болезнью, ассоциированной с НР-инфекциеи, получали терапию по схеме «ингибиторы протоновой помпы». При анализе степени обсемененности были получены следующие данные. До терапии 3-я степень обсемененности была выявлена в 40 случаях (66.7%), 2-я - в 18 случаях (30.0%), 1-я - в 2 случаях (3.3%). После терапии 3-я степень обсемененности определялась у 24 пациентов (40,0%), 2-я - у 32 человек (53,3%), 1-я - у 4 (6,7%). Эрадикация НР не была достигнута ни у одного пациента. В целом в 14 случаях, или 23.3%. показатели обсемененности снизились с 3-й степени до 2-й; в 2 случаях (3,3%) - с 3-й до 1-й. В остальных случаях динамика не отмечалась.

Эрадикационные эффекты схемы «ингибиторы протоновой помпы + мелатонин». В нашем исследовании 78 пациентов, страдающих язвенной болезнью, ассоциированной с НР-инфекцией, получали терапию по схеме «ингибиторы протоновой помпы + мелатонин». При комбинированной терапии (омепразол + мелатонин) имели место следующие результаты: в 34 случаях (43%) до лечения обсемененность составляла «+++». У этих пациентов через 2 недели в 6 случаях (17,6% от пациентов этой подгруппы) наблюдалась обсемененность «++», в 23 случаях (67,6% от пациентов этой группы) - «+», у 5 больных (14,7%) обсемененности выявлено не было. Через 1,5 месяца наблюдения результаты оказались аналогичные предыдущим. Еще у 43% пациентов (34 человек) до лечения обсемененность НР составила «++», после комбинированной терапии через 2 недели и через месяц - «+». У 14% пациентов (10 человек) до лечения обсемененность НР составила «++», через 2 недели наступила полная эрадикация; а через 1.5 месяца в 10 случаях (71.4%) наблюдалась полная эрадикация и в 4 случаях (28.6%-пациентов этой подгруппы) - вновь обсемененность «+».

Следовательно, монотерапия язвенной болезни омепразолом приводила к снижению степени обсемененности НР, что свидетельствовало о его антигеликобактерной активности. Кроме того, включение мелатонина в схемы противоязвенной терапии спосбствовало нормализации неГфоиммуноэндокринного статуса (табл. 6).

Наибольшей антигеликобактерной активностью обладала схема «ингибиторы протоновой помпы + антибактериальные средства». Альтернативной антигеликобактерной активностью обладала схема «омепразол + мелатонпн», что является клинически перспективным.

Таблица 6

Соотношение гастрин- и соматостатинпродуцирующих клеток антрального отдела желудка у больных язвенной болезнью на стадиях обострения, клинико-эндоскопической и истинной ремиссии)

Группа Контроль Стадия ЯБ

пациентов Обострение Клинико-эндоскопичес кая ремиссия Истинная ремиссия

(5ЮЬ, среди 8,2+2,2 8,3+1,0 11,1+2,4 11,1+2,6

всех

пациентов

Терапия без 7,7+1,3 13,4+3,8 13,5+3,2

мелатонина

Терапия с 7,4+0,6 8,2+1,9* 8,3+1,0*

мелатонином

*-р<0.05 между пациентами, получающими мелатонин и получающими терапию без мелатонина.

Клиннко-морфофункцнональные корреляции при язвенной болезни в пожилом возрасте

Язвенная болезнь и качество жизни. Для определения клинико-социального статуса мы использовали опросник определения качества жизни БР-Зб. Анализ качества жизни с помощью опросника БР-Зб показал, что у пожилых пациентов, страдающих язвенной болезнью, во время обострения снижались показатели по шкалам ОН (общего здоровья) на 27,2+3,9 баллов, ролевого функционирования (КР) - на 22,7+4,7 баллов, боли (Р) - на 22,2+4,1

меньше баллов, физического функционирования (РБ) - на 28,5+1,2 баллов, жизнеспособности (УТ) - на 29,1+3,2 баллов, психологического здоровья (МН) - на 33,0+5,9 баллов, ролевого эмоционального функционирования (ЯЕ) - на 29,1+5,6 баллов и социального функционирования (8Р) - на 34,2+1,8 баллов.

В среднем возрасте у пациентов, страдающих язвенной болезнью, во время обострения снижались показатели по шкалам ОН (общего здоровья) на 30,8+3,6 баллов, ролевого функционирования (ЯР) - на 27.8+4.9 баллов, боли (Р) - на 40,1+5,0 баллов, физического функционирования (РИ) - на 16.7+3.3 баллов, жизнеспособности (УТ) - на 17,2+4,1 баллов, психологического здоровья (МН) - на 38.2+4,8 баллов, ролевого эмоционального функционирования (ЯЕ) - на 33,0+5,2 баллов и социального функционирования (БР) - на 22,1+3.0 баллов (рис. 4).

Обострение Кл.-энд. ремиссия Истинная ремиссия

■Обострение •Кл.-энд. ремиссия ■Истинная ремиссия

Рис. 4. Клинико-морфологические соответствия между стадией язвенной болезни и оценкой качества жизни по опроснику БР-Зб. (а - пациенты среднего возраста; б - пожилого).

Как у пожилых, так и у пациентов среднего возраста наблюдались изменения по всем критериям качества жизни. В то же время по шкале боли

изменения были менее выраженными, что может быть связано с меньшей выраженностью болевого синдрома и большей долей пациентов с безболевой формой ЯБ, а вот по шкалам физического функционирования, жизнеспособности и социального функционирования изменения были более значимыми.

На стадии клинико-эндоскопической ремиссии не все показатели возвращались к исходным значениям. Оставались достоверно измененными показатели по шкалам ролевого функционирования (ИР), физического функционирования (РБ), психологического здоровья (МН) и ролевого эмоционального функционирования (ЫЕ), а у пожилых пациентов, кроме того, - по шкалам жизнеспособности (УТ) и социального функционирования (ЭР) баллов.

Это свидетельствовало о том, что клинико-эндоскопическая ремиссия с медико-социальной точки зрения - это лишь этап в благоприятном течении язвенной болезни, который требовал активной терапевтической тактики.

Таким образом, биологические (морфофункциональная, нейроиммуноэндокринная оценка) и медико-социальные (оценка по критериям качества жизни) составляющие язвенной болезни являлись звеньями единого патогенетического и саногенетического процесса, а клинико-эндоскопическая ремиссия - лишь промежуточным этапом течения заболевания.

Сравнительная характеристика динамики качества жизни при язвенной болезни в зависимости от схемы медикаментозной терапии. У всех пациентов, страдающих язвенной болезнью, в период обострения можно констатировать сниженне основных компонентов, определяющих качество жизни. У пациентов, страдающих язвенной болезнью, во время обострения снижались показатели по шкалам общего здоровья (вН), ролевого функционирования (КР), боли (Р), физического функционирования, жизнеспособности (УТ), психологического здоровья (МН), ролевого эмоционального функционирования (ИЕ) и социального функционирования

На стадии клинико-эндоскопической ремиссии не все показатели качества жизни возвращались к норме. Причем характер и скорость восстановления показателей зависели от характера терапии.

Так, у пациентов, получающих ингибиторы протоновой помпы и антибиотики, на стадии клинико-эндоскопической ремиссии оставались достоверно измененными показатели по шкалам ролевого функционирования (ИР), физического функционирования (РБ), психологического здоровья (МН) и ролевого эмоционального функционирования (ИЕ).

Худшие результаты наблюдались у пациентов, получавших терапию только ингибиторами протоновой помпы. На стадии клинико-эндоскопической ремиссии ни один из показателей, за исключением боли (Р) и жизнеспособности (УТ), не возвращался к исходным значениям: оставались достоверно измененными показатели по шкалам ролевого функционирования (ИР), физического функционирования (РР), психологического здоровья (МН). ролевого эмоционального функционирования (11Е), общего здоровья (СН). психологического здоровья (МН).

А вот при использовании в схемах терапии мелатонина результаты практически не отличались от таковых при схеме «ингибиторы протоновой помпы + антибиотики»: оставались достоверно измененными показатели по шкалам ролевого функционирования (ИР), физического функционирования (РР), психологического здоровья (МН) н ролевого эмоционального функционирования (ИЕ).

Следует подчеркнуть, что у пациентов без сопутствующей НР-инфекции изначально показатели качества жизни были изменены в меньшей степени и восстанавливались значительно быстрее. В этой группе пациентов анализ качества жизни с помощью опросника ББ-Зб показал, что снижение показателей по шкалам боли (Р) и психологического здоровья (МН) было менее выражено, чем при НР-инфекции. Уже на стадии клинико-эндоскопической ремиссии большинство показателей достоверно улучшались. На стадии клинико-эндоскопической ремиссии оставались достоверно измененными показатели по шкалам психологического здоровья (МН) и ролевого эмоционального функционирования (ИЕ).

Таким образом, у пожилых пациентов биологические (морфофункциональная, нейроиммуноэндокринная оценка) и медико-социальные (оценка по критериям качества жизни) составляющие язвенной болезни являлись звеньями единого патогенетического и саногенетического процесса, а клинико-эндоскопическая ремиссия - лишь промежуточным этапом течения заболевания.

ВЫВОДЫ

1. Язвенная болезнь в пожилом возрасте является апудопатией, так как. нейроиммуноэндокринная система является заинтересованной в развитии данного заболевания. На стадии обострения язвенной болезни наблюдаются выраженные различия в нейроэндокршшом статусе у больных и у здоровых: при обострении количество иммунопозитивных клеток, продуцирующих серотонин, соматостатин, гастрин и мелатонин в слизистой оболочке желудка, достоверно выше.

2. Существенным отличием клинико-эндоскопической и истинной ремиссии язвенной болезни является то, что при истинной ремиссии в большей степени происходит восстановление нейроэндокринного статуса слизистой оболочки желудка, чем при клинико-эндоскопической ремиссии. При этом у пациентов среднего возраста на стадии истинной ремиссии нейроэндокринный статус восстанавливается полностью, а у пожилых к моменту наступления истинной ремиссии все же остается повышенным количество серотонин- и гастриниммунопозитивных клеток.

3. Повышение количества мелатонин-продуцирующих клеток в слизистой оболочке желудка в период обострения язвенной болезни свидетельствует о включении саногенетических механизмов борьбы с заболеванием со стороны организма. В связи с этим использование мелатонина в качестве лекарственного средства, входящего в схемы медикаментозной терапии язвенной болезни, является патогенетически

обоснованным. Это также подтверждается достоверным влиянием на динамику качества жизни, сходным по силе при использовании схемы «ингибиторы протоновый помпы + антибиотики» и превосходящим по эффекту монотерапию ингибиторами протоновой помпы.

4. Уровень IFN-a при обострении достоверно повышается как у пожилых пациентов с HP-ассоциированной язвенной болезнью, так и при язвенной болезни без HP-инфекции. Причем повышение этого провоспалительного цитокина более значимо при НР-инфекции. Нормализация показателя при отсутствии обсемененности HP происходит уже к стадии клинико-эндоскопической ремиссии, а при наличии НР-инфекции - только к периоду истинной ремиссии. Уровни хемокинов МСР-1, NAF при обострении достоверно повышаются как у пациентов с HP-ассоциированной язвенной болезнью, так и при язвенной болезни без НР-инфекции. Нормализация МСР-1 при отсутствии обсемененности HP происходит уже к стадии клинико-эндоскопической ремиссии, а при наличии НР-инфекции - только к периоду истинной ремиссии. Уровень NAF нормализуется к стадии клинико-эндоскопической ремиссии.

5. Уровни селектинов GMP-40 и ELAM-1 при язвенной болезни вне зависимости от ее стадии и наличия/отсутствия НР-инфекции меняются незначительно и достоверно не отличаются от таковых у здоровых пациентов.

6. Восстановление уровня большинства сигнальных молекул нейроиммуноэдокринной системы происходит только к периоду истинной ремиссии, но не на стадии клинико-эндоскопической ремиссии. Это свидетельствует о напряженности нейроиммуноэндокринных взаимодействий как в стадии обострения, так и в стадии клинико-эндоскопической ремиссии и о необходимости пролонгирования медикаментозной терапии вплоть до наступления истинной ремиссии.

7. НР-пнфекция отягощает течение язвенной болезни. Эпигастральная боль достоверно чаще встречается у пациентов с НР-инфекцией 3-й степени по сравнению с пациентами с обсемененностью 1-й степени. Боль другой локализации, наоборот, более характерна для низкой степени обсемененности. Безболевой вариант более характерен для пациентов, у которых не было выявлено НР-инфекции. Имеется достоверная зависимость степени обсемененности слизистой НР и частоты таких симптомов, как изжога и запоры.

8. У пожилых пациентов, страдающих язвенной болезнью, на стадии обострения можно констатировать снижение основных компонентов, определяющих качество жизни. У пациентов, получающих ингибиторы протоновой помпы и антибиотики, на стадии клинико-эндоскопической ремиссии остается достоверно измененными ряд показателей. При этом худшие результаты наблюдаются у пациентов, получавших терапию только ингибиторами протоновой помпы, а лучшие - у пациентов, получавших помимо того терапию антибиотиками или мелатонином.

9. Комбинированная терапия (омепразол + мелаксен) по сравнению с монотерапией омепразолом отчетливо улучшает морфологическую, электронно-микроскопическую и иммуногистохимическую картину у больных язвенной болезнью, что свидетельствует о достижении более глубокой ремиссии на комбинированной терапии в те же сроки, что и на монотерапии омепразолом.

10. Клинические и морфофункциональные нейроэндокринные компоненты стадийного течения язвенной болезни в пожилом возрасте имеют тесные корреляционные причинно-следственные взаимодействия. Ведущими факторами, гарантирующими благоприятное течение язвенной болезни, являются ликвидация НР-инфекцип и нормализация нейроиммуноэндокринного статуса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение уровня основных нейроэндокринных клеток (мелатонин-, серотонин-, гастрин- и соматостатинопродуцирующих) в слизистой оболочке желудка может служить критерием тяжести поражения, а также использоваться для оценки динамики течения заболевания и эффективности его терапии.

2. Включение мелатонина в схемы терапии язвенной болезни в пожилом возрасте может быть целесообразным для активизации саногенетических механизмов и достижения более быстрого восстановления нейроэндокринного статуса.

3. Увеличение концентрации основных сигнальных молекул -провоспалительных цитокинов (ПТЧ-а), хемокинов (МСР-1 и МАР) - может служить показателем тяжести язвенной болезни в пожилом возрасте, а определение их уровня использоваться для оценки состояния пациентов в динамике наряду с клинической и эндоскопической динамикой.

4. Определение показателей качества жизни является интегральной оценкой влияния заболевания на медико-социальный статус пациента и может использоваться для определения достижения задач лечения и необходимости пролонгирования лечебных мероприятий.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в журналах из перечня ВАК

1. Антихеликобактерные эффекты мелатонина/ С.И.Рапопорт, Н.К.Малиновская, H.H. Жернакова, С.Н. Рыбникова, Л.И. Постникова, Л.Е. Пархоменко // Клиническая медицина. - 2007. - № 3. - С.40-43.

2. Жернакова H.H. Нейроэндокринные предикторы прогноза течения и эффективности лечения язвенной болезни / Н.И. Жернакова, К.И. Прощаев, С.Н. Рыбникова, Л.И. Постникова // Вестник Российского университета дружбы народов: Серия Медицина. - 2007. - № 6. - С. 126-129.

3. Жернакова Н.И. Особенности клинических проявлений HP-ассоциированной язвенной болезни в пожилом возрасте/ Н.И. Жернакова // Клиническая медицина. - 2009. - № 4. - С. 18-20.

4. Жернакова Н.И. Роль мелатонина в патогенезе заболеваний пищеварительной системы/ Н.И. Жернакова, С.Н. Рыбникова // Клиническая медицина. - 2008. - № 4. - С. 14-18.

5. Медико-социальные проблемы геронтологии и гериатрии: осведомленность населения и медицинских работников / К.И. Прощаев, А.Н. Ильницкий, П.Н. Зезюлин, C.B. Филиппов, A.A. Лукьянов, Н.И. Жернакова II Успехи геронтологии. - 2008. - Т. 21, № 1. - С. 160-164.

6. Немедикаментозная терапия язвенной болезни двенадцатиперстной кишики у больных пожилого возраста / А.Н. Ильницкий, К.И. Прощаев, Н.И. Жернакова. П.Н. Зезюлин II Терапевтический архив. - 2009. - № 1. -С. 43-37.

7. Реабилитационные программы при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки с дебютом в пожилом возрасте / С.И. Рапопорт, 11.11. Жернакова, А.Н. Ильницкий, К.И. Прощаев, П.Н. Зезюлин // Клиническая медицина. - 2009. - № 6. - С. 37-39.

8. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки: морфофункциональные, нейроэндокринные и клинические параллели / С.И. Рапопорт, Н.И. Жернакова, К.И. Прощаев, И.М. Кветной, С.Н. Рыбникова// Клиническая медицина. - 2008. - № 5. С. 28-30.

Монографии

9. Жернакова Н.И. Основы здорового питания и диетологии/ Н.И. Жернакова. - Белгород: Везелица, 2008. - 220 с.

10. Жернакова Н.И. Язвенная болезнь в пожилом возрасте: особенности патогенеза, клиники, лечения/ Н.И. Жернакова, К.И. Прощаев, А.Н. Ильницкий. - Белгород: Везелица, 2008. - 184 с.

11. Прощаев К.И. Введение в семейную гериатрию/ К.И. Прощаев, А.Н. Ильницкий, Н.И. Жернакова. В.В. Гилева. - Белгород-Новополоцк: ПринтМастер, 2008. - 56 с.

Главы в монографиях

12. Коновалов С.С. Нейроиммуноэндокринология ульцерогенеза и пути его профилактики / С.С.Коновалов, А.Н. Ильннцкий, К.И. Прощаев, И.М. Кветной, Н.И. Жернакова //В кн.: Профилактическая нейроиммуноэндокринология. - СПб.: Прайм-Еврознак, 2008. - С. 262-305.

13. Прощаев К.И. Гериатрические аспекты в гастроэнтерологии и диетологии/ К.И. Прощаев, А.Н. Ильницкий, Н.И.Жернакова // В кн.: Избранные лекции по гериатрии / Под ред. Хавинсона В.Х. - С.-Пб.: Прайм-Еврознак. 2008. - С. 281-330.

Методические пособия

14. Афанасьев Ю.И. Кислотозависимые заболевания гастродуоденальной системы / Методические рекомендации/ Ю.И. Афанасьев, Н.И. Жернакова. - Белгород: Изд-во Белгородского госуниверситета, 2006. - 67 с.

15. Жернакова Н.И. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь / Методические рекомендации/ Н.И. Жернакова, Д.Н. Чертов. С.Н. Рыбникова

Белгород, Изд-во Белгородского университета потребительской кооперации, 2002. - 21 с.

16. Жернакова Н.И. Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с хеликобактерной инфекцией: Методические рекомендации / Н.И. Жернакова, Д.Н. Чертов, Т.В. Дмитриева, Н.Б. Хомякова. - Белгород, Изд-во Белгородского университета потребительской кооперации, 2003. - 24 с.

17. Жернакова Н.И. Современные подходы к диагностике и лечению язвенной болезни: Методические рекомендации / Н.И. Жернакова. Д.Н. Чертов, Н.Г. Панасюк, Н.С. Юрина. - Белгород, Изд-во Белгородского университета потребительской кооперации, 2004. - 26 с.

Статьи в других журналах

18. Жернакова Н.И. Влияет ли степепень обсемененности слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori на выраженность симптоматики и качество жизни пожилых пациентов с язвенной болезнью?/ Н.И. Жернакова. К.И. Прощаев, А.Н. Ильницкий // Объединенный научный журнал. - 2008. -№ 12.-С. 5-7.

19. Жернакова Н.И. Нейроэндокринные аспекты ульцерогенеза/ Н.И. Жернакова// Объединенный научный журнал. - 2008. - № 12. - С. 19-21.

20. Жернакова Н.И. Роль эпифиза и мелатонина в физиологии человека/ Н.И. Жернакова, Е.В. Жернаков, С.Н. Рыбникова // Научные ведомости БелГУ. - 2006. -Вып. 4. - № 3 (23). - С. 101-103.

21. Жернакова Н.И. Современные представления о пэтогенностп хеликобактер пилори/ Н.И. Жернакова. Л.К. Пархоменко // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологин. колонопроктологип. - 1996. - Т.4. №3. - С. 27-29.

22. Малиновская H.K. Мелаксен в комбинированной терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки/ Н.К. Малиновская, С.И. Рапопорт, И. И. Жернакова И Альманах клинической медицины. - 2005. - Т. 14., № 2. - 2006. -С. 97-102.

Статьи в сборниках

23. Жернакова Н.И. Содержание гастрина и соматостатина в крови у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в зависимости от стадии заболевания/ Н.И. Жернакова // Взгляд в прошлое, оценка настоящего и проблемы будущего медикаментозной терапии в гастроэнтерологии. Нетрадиционное решение проблем: Сб. науч. тр. -Смоленск - Москва. - 1994. - С. 175-179.

24. К механизмам противоязвенных эффектов мелатонина / Н.К. Малиновская, Ф.И. Комаров, С.И. Рапопорт, И.М. Кветной, Н.И. Жернакова II Сб. материалов третьей международной конференции «Болезни цивилизации в аспекте учения В.И.Вернадского», г. Москва. - М., 2005. - С 33-35.

25. Жернакова Н.И. Клиническое обоснование применения мелатонина (мелаксена) в комбинированной терапии язвенной болезни/ Н.И. Жернакова // Сб. науч. тр. «От студента к специалисту-профессионалу». - Белгород: Логня, 2007. - С.289-293.

26. Жернакова Н.И. К вопросу изучения проблемы язвенной болезни/ Н.И. Жернакова // Сб. науч. тр. «От студента к специалисту-профессионалу». - Белгород: Логия, 2007. - С.286-289.

27. Прощаев К.И. Функциональная морфология слизистой оболочки и нейроэндокринных клеток желудочно-кишечного тракта при ваготомии/ К.И. Прощаев, И.М. Кветной, Н.И. Жернакова II Весенняя геронтологическая конференция: Сб. статей и тезисов докладов. - Белгород: БелГУ, 2009. - С. 11-19.

Тезисы докладов

28. Антихеликобактерное действие мелаксена / Н.К. Малиновская, Ф.И. Комаров, С.И. Рапопорт, Н.И. Жернакова II Сборник 13 Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство», г. Москва. - М., 2006. -С. 205.

29. Жернакова Н.И. Возрастная функциональная морфология мелатонин-продуцирующих клеток желудка при явзенной болезни/ Н.И. Жернакова, И.М. Кветной // Геронтологические чтения - 2009: Сб. тез. -Белгород-Новополоцк: БелГУ, ПГУ, 2009. - С. 9-10.

30. Жернакова Н.И. Динамика нейроэндокринных показателей при язвенной болезни/ Н.И. Жернакова // Взаимодействие медицинской науки и практики: Мат. очно-заочной конф. - Новополоцк - Смоленск - Белгород, 2007.-С. 12.

31. Жернакова Н.И. Клинико-эпидемиологическая характеристика язвенной болезни: анализ литературы/ Н.И. Жернакова, С.Н. Рыбникова, Л.И.

Постникова II Взаимодействие медицинской науки и практики: Мат. очно-заочной конф. - Новополоцк - Смоленск - Белгород, 2007. - С. 19-20.

32. Жернакова Н.И. Нейроэндокринные отличия клшшко-эндоскопической и истиной ремиссии язвенной болезни/ Н.И. Жернакова. С.Н. Рыбникова, К.И. Прощаев // Научные труды VIII международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке, концепция болезней цивилизации», г. Москва, 14-27 ноября 2007 г. - М.: Изд-во РУДН. 2007. - С. 33-34

33. Жернакова Н.И. Нейроэндокринный статус слизистой оболочки желудка при язвенной болезни/ Н.И. Жернакова, К.И. Прощаев // Тезисы докладов 36-й конференции молодых ученых. - Смоленск: Изд-во СГМА. 2008.-С. 184.

34. Жернакова Н.И. Сигнальное молекулярное взаимодействие при язвенной болезни у пожилых людей/ Н.И. Жернакова // Геронтологические чтения - 2009: Сб. тез. - Белгород-Новополоцк: БелГУ, ПГУ, 2009. - С. 10-11.

35. Жернакова Н.И. Соматостатин- и мелатонинпродуцирующие клетки в слизистой оболочке антральной отдела желудка при язвенной болезни в пожилом возрасте/ Н.И. Жернакова // Тезисы очно-заочного терапевтического семинара. - Новополоцк, 2009. - С. 33.

36. Жернакова И.И. Сравнительная характеристика влияния различных вариантов противоязвенной терапии на качество жизни пациентов пожилого возраста/ Н.И. Жернакова // Тезисы очно-заочного терапевтического семинара. - Новополоцк, 2009. - С. 51.

37. Жернакова Н.И. Стадии язвенной болезни и качество жизни пациентов/ Н.И. Жернакова // Взаимодействие медицинской науки и практики: Мат. очно-заочной конф. - Новополоцк - Смоленск - Белгород. 2007.-С. 14 с.

38. Жернакова Н.И. Цитокины, хемокины и селектины при язвенной болезни в пожилом возрасте/ Н.И. Жернакова. К.И. Прощаев, А.Н. Ильницкий // Тезисы очно-заочного терапевтического семинара. -Новополоцк, 2009. - С. 37.

39. Жернакова Н.И. Язвенная болезнь в пожилом возрасте как апудопатия/ Н.И. Жернакова // Геронтологические чтения - 2009: Сб. тез. -Белгород-Новополоцк: БелГУ, ПГУ, 2009. - С. 11-13.

40. Ильницкий А.Н. Динамика медико-социальных показателей течения язвенной болезни двенадцатипертсной кишки с дебютом в пожилмо возрасте под влиянием одно- и трехэтапных немедикаментозных мероприятий/ А.Н. Ильницкий, Н.И. Жернакова. П.Н. Зезюлин // Взаимодействие медицинской науки и практики: Мат. очно-заочной конф. -Новополоцк - Смоленск - Белгород, 2007. - С. 15.

41. Ильницкий А.Н. Нейроэндокринные аспекты диетотерапии пациентов с терапевтической патологией/ А.Н. Ильницкий. Н.И. Жернакова. В.В. Люцко // Геронтологические чтения - 2008. - Белгород. 2008. - С. 7-8.

ЖЕРНАКОВА Н.И. КЛИНИЧЕСКАЯ НЕЙРОИММУИОЭПДОКРППОЛОГИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ У ЛЮДЕЙ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА// Автореф. дис. ... докт. мед. наук: 14.00.53 - СПб., 2009. 36 с.

Подписано в печать 02. 11. 2009. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Исч. л. 1.0.

Тираж 150 экз. Закач_.

Отпечатано с готового оригинал-макета. ЗАО «Принт-Экспресс» 197101. С.-Петербург, ул. Большая Монетная. 5 лит. Л

В 30-е годы XIX века Ж. Крювелье выделил ЯБ в самостоятельную нозологическую форму. Полвека спустя академиком АМН СССР В.Х. Василенко был сформулирован основной патогенетический механизм язвообразования - нарушение соотношения факторов агрессии и защиты слизистой оболочки желудка.

В настоящее время, основываясь на данных о генетической природе биоритмов человеческого организма, а также на сущности феномена дезадаптации, представляющего собой результат рассогласования генетически детерминированных эндогенных ритмов, организма и экзогенных ритмов, обосновывается принципиально новая концепция патогенеза как собственно язвенной болезни (ЯБ), так и природы ее сезонных обострений.

В последние годы пересмотрена роль НР-инфекции в генезе ЯБ. НР-инфекцию следует рассматривать не как этиологический фактор ЯБ, а как фоновый и патогенетический фактор, ухудшающий ее течение.

Одновременно у лиц пожилого возраста наблюдается ряд изменений, которые способствуют появлению, и отягощению ЯБ (нарушения пищеварения вследствие возрастных изменений ротовой полости, пищевода; изменения слизистой оболочки желудка, двенадцатиперстной кишки и сосудов, их питающих и т.д.).

Процессы старения, связанные с изменениями нейроиммуноэндокринных взаимодействий в желудочно-кишечном тракте способствуют развитию его патологии. Данные литературы свидетельствуют об актуальности и необходимости изучения местных механизмов гормонального гомеостаза при экзогенных и эндогенных воздействиях. Моделируя определенное функциональное состояние эндокринных клеток, можно, по-видимому, тем самым создавать определенные условия, ускоряющие или, наоборот, замедляющие процессы старения желудочно-кишечного тракта и ульцерогенеза в нем.

Новые взгляды на этиопатогенез ЯБ с позиций биоритмологии и теории адаптации диктуют поиск новых подходов к медикаментозной терапии ЯБ, в том числе и в отношении HP. Реинфицирование HP, а следовательно, необходимость проведения повторной санирующей терапии со сменой антибиотика и формирование в этой связи антибиотикоустойчивых форм инфекции, также предполагает необходимость поиска новых, патогенетически обоснованных путей лечения ЯБ.

В то же время терапевтическое окно применения многих препаратов и их сочетаний у пожилых пациентов ограничено вследствие наличия сочетанной патологии, необходимости профилактики полипрагмазии и возрастных особенностей фармакодинамики и фармакокинетики лекарственных средств. Это диктует поиск новых и совершенствование существующих схем терапии ЯБ в пожилом возрасте.

В связи с этим нами проведено исследование, посвященное проблеме клинической нейроиммуноэндокринологии ЯБ в пожилом возрасте.

Актуальность темы

Соматическая патология в пожилом возрасте имеет свои особенности, связанные с наслоением патогенеза заболеваний на естественные процессы старения [Коркушко О.В. с соавт., 1993, 2003]. Одной из актуальных проблем современной геронтологии и гериатрии является язвенная болезнь. ЯБ представляет собой чрезвычайно сложную медицинскую научную проблему, которая и в настоящее время до конца ещё не решена [Григорьев П.Я., 1986; Василенко В.Х. и соавт., 1987; Циммерман Я.С., Михалева E.H., 2000; Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., 2000, 2007]. ЯБ относится к числу широко распространенных внутренних заболеваний. Так, по данным мировой статистики, она охватывает 6-10 % населения экономически развитых стран

Василенко В.Х., 1970; Логинов A.C., 2000, 2006; Bernd H., 1975; David J.C., 1982].

Современная демографическая ситуация характеризуется увеличением доли лиц пожилого и старческого возраста в обществе. По прогнозам, в обозримом будущем 30 % населения Европы будет старше 65 лет. Особенно большая продолжительность жизни наблюдается в индустриально развитых странах. По данным ВОЗ, ожидаемая продолжительность жизни по достижении 65 лет составляет сейчас 16,7 лет, а по достижении 80 лет — более 8 лет [Максимова Т.М., 2002; Lovell M., 2006]. Учитывая этот факт, можно ожидать и рост количества пациентов пожилого возраста, страдающих ЯБ. Рост заболеваемости ЯБ. подтвержден и в ряде других исследований [ Логинов A.C. и соавт., 1989; Токмулина Г.М., 1995; Новицкий В.А. и соавт., 1996];

Сегодня имеются успехи в лечении ЯБ, однако, несмотря на это,- частота рецидивов или возникновения длительно рубцующихся форм заболевания у пациентов пожилого возраста может достигать 35 %. В связи, с этим актуальны исследования, посвященные углубленному изучению патогенеза ЯБ в пожилом возрасте, поиску новых и оптимизации существующих схем терапии ЯБ.

С экономической точки зрения проблема стоит очень остро. Например, годовая стоимость поддерживающей терапии Н2-блокаторами во Франции составляет 700 млн долларов США [Deltenre M., 1997]. По-прежнему значительными остаются расходы, связанные с лечением больных ЯБ, которые в США, например, составляют 3,1 млрд долларов, занимая 4-е место после расходов, связанных с лечением гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, желчно-каменной болезни, колоректального рака [Григорьев П.Я., Яковенко A.B., 1997].

Большое внимание в настоящее время уделяется изучению нейроиммуноэндокринных взаимодействий при различной соматической патологии [Анисимов В.Н. и соавт., 2001, 2006; Хависон В.Х., 2001, 2007].

По современным представлениям, ведущее значение среди гуморальных регуляторных факторов органов желудочно-кишечного тракта принадлежит пептидным гормонам и биогенным аминам, которые синтезируются и выделяются клетками диффузной нейроиммуноэндокринной системы [Кветной И.М. и соавт., 1999, 2007; Pearse A. et al., 1970].

Процессы старения, связанные с изменениями нейроиммуноэндокринных взаимодействий в желудочно-кишечном тракте, способствуют развитию его патологии. Данные литературы свидетельствуют об актуальности и необходимости изучения местных механизмов гормонального гомеостаза при экзогенных и эндогенных воздействиях. Моделируя определенное функциональное состояние эндокринных клеток, можно, по-видимому, тем самым создавать определенные условия, ускоряющие или, наоборот, замедляющие процессы старения желудочно-кишечного тракта и ульцерогенеза в нем [Кветной И.М. и соавт., 2003', 2006].

Таким образом, часто рецидивирующее течение, наличие тяжелых осложнений и преждевременная инвалидизация больных, высокая частота ЯБ-у пожилых, неизученность нейроиммуноэндокринных взаимодействий при ЯБ в пожилом возрасте, необходимость поиска более эффективных схем терапии ЯБ у пожилых больных определяют как медицинскую, так и социально-экономическую значимость настоящего исследования1 [Минушкин О.Н. и соавт., 1995; Яковенко Э.П., Комаров Ф.И., 1995; Григорьев П.Я., 1997; Jess Н., 1995].

Цель и задачи исследования

Цель работы — изучить особенности патогенеза, течения, клинических проявлений и лечения язвенной болензи в пожилом возрасте с позиции клинической нейроиммуноэндокринологии.

Для реализации цели сформулированы и последовательно решаются следующие задачи: и

1) изучение структурно-функциональной организации основных клеток диффузной нейроиммуноэндокринной системы, локализованных в желудке, у пожилых больных, страдающих язвенной болезнью, на стадиях обострения, клинико-эндоскопической и истинной ремиссии;

2) изучение роли нейроэндокринных клеток желудка в патогенезе язвенной болезни в пожилом возрасте;

3) проведение сравнительной характеристики нейроиммуноэндокринного статуса у пожилых пациентов, страдающих язвенной болезнью, и у пациентов среднего возраста;

4) изучение особенности сигнального молекулярного взаимодействия у пожилых больных, страдающих язвенной болезнью;

5) изучение особенности клинической картины язвенной болезни в пожилом возрасте в зависимости от особенностей ее патогенеза;

6) предложение оптимизированных схем терапии язвенной болезни, основанных на применении препаратов, нормализующих нейроэндокринный статус;

7) изучение качества жизни пожилых больных, страдающих язвенной болезнью, на различных стадиях заболевания;

8) проведение морфологических и клинических параллелей между вариантами патогенеза язвенной болезни, клиническими проявлениями и вариантами ее терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Язвенная болезнь как в пожилом, так и в среднем возрасте сопровождается гиперплазией различных нейроэндокринных клеток в слизистой оболочке желудка, что отражает участие нейроиммуноэндокринных сигнальных молекул, локально синтезирующихся в желудке в патогенезе заболевания.

2. Существенным отличием клинико-эндоскопической и истинной ремиссии язвенной болезни является то, что при истинной ремиссии в большей степени происходит восстановление нейроэндокринного статуса слизистой оболочки желудка, чем при клинико-эндоскопической ремиссии.

3. Уровень провоспалительных цитокинов при обострении у пожилых пациентов достоверно повышается. Повышение уровня провоспалительных цитокинов более значимо при НР-инфекции. Нормализация показателя при отсутствии обсемененности НР происходит уже к стадии клинико-эндоскопической ремиссии, а при наличии НР-инфекции - только к периоду истинной ремиссии.

4. Восстановление уровня большинства сигнальных молекул нейроиммуноэндокринной системы в пожилом возрасте происходит только к периоду истинной ремиссии, но не в стадии клинико-эндоскопической ремиссии. Это свидетельствует о напряженности нейроиммуноэндокринных взаимодействий как на стадии обострения, так и на стадии клинико-эндоскопической ремиссии и о необходимости- пролонгирования медикаментозной терапии вплоть до наступления истинной ремиссии.

5. У всех пациентов пожилого возраста, страдающих язвенной болезнью, в период обострения можно констатировать снижение основных компонентов, определяющих качество жизни. На стадии клинико-эндоскопической ремиссии показатели большинства параметров, характеризующих качество жизни, остаются достоверно измененными по сравнению с периодом истинной ремиссии. При этом худшие результаты наблюдаются у пациентов, получавших терапию только ингибиторами протоновой помпы (без антибиотиков и без мелатонина).

6. Включение мелатонина в схемы терапии язвенной болезни в пожилом возрасте является клинически перспективным с учетом антигеликобактерной активности и протективного влияния на нейроиммуноэндокринный статус.

Научная новизна работы

Научная новизна работы заключается в том, что ЯБ в пожилом возрасте рассмотрена как апудопатия. Впервые дана характеристика нейроиммуноэндокринному статусу у пожилых больных с язвенной болезнью. Изучено состояние мелатонин-, серотонин-, гастрин- и соматостатинпродуцирующих клеток желудка на различных стадиях язвенной болезни: на стадиях обострения, клинико-эндоскопической и истинной ремиссии. Детально изучено состояние сигнального молекулярного взаимодействия при язвенной болезни в пожилом возрасте на основе исследования уровней цитокинов, хемокинов и селектинов в зависимости от наличия/отсутствия НР-инфекции.

Выявлены особенности клинической картины ЯБ в пожилом возрасте в зависимости от особенностей патогенеза заболевания. Изучено состояние качества жизни пожилых больных с ЯБ на различных ее стадиях, показано влияние особенностей патогенеза, течения и вариантов лечения заболевания на качество жизни. Предложены оптимизированные схемы этиопатогенетической терапии ЯБ, основанные на использовании препаратов, оказывающих протективное влияние на нейроиммуноэндокринный статус.

Практическая значимость работы

Использование результатов диссертационного исследования в практической работе геронтологической и гастроэнтерологической служб будет способствовать повышению качества помощи пожилым больным, страдающим ЯБ.

Выявленные особенности состояния нейроэндокринных клеток слизистой оболочки (СО) желудка могут служить для оценки тяжести поражения, а также для оценки динамики заболевания.

Применение предложенных схем терапии ЯБ в пожилом возрасте будет способствовать повышению качества жизни пожилых больных с ЯБ.

Результаты исследования могут использоваться в лечебных учреждениях гериатрического и геронтологического профиля, в деятельности научно-исследовательских подразделений, занимающихся проблемами нейроиммуноэндокринологии и геронтологии, а также в учебном процессе в учреждениях дипломного и последипломного образования врачей.

Связь с научно-исследовательской работой университета

Диссертационная работа является научной темой, выполняемой по основному плану НИР Белгородского государственного' университета, а также является частью региональной программы «Здоровьесбережение».

Апробация и реализация результатов

Результаты диссертации доложены и обсуждены на 3-й объединенной европейской гастроэнтерологической неделе (Осло (Норвегия), 1994), Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2005, 2007, 2008), Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (2006, 2007), Всероссийской конференции «50 лет мелатонину: итоги и перспективы исследований» (Санкт-Петербург, 2007), на других конференциях и семинарах по актуальным проблемам терапии, гастроэнтерологии, геронтологии (Смоленск, 2007, 2008; Москва, 2007; Белгород, 2008; Новополоцк (Беларусь), 2008, 2009).

Основные результаты исследования используются в деятельности ряда лечебно-профилактических учреждений г. Белгорода, Курска, Старого

Оскола, Санкт-Петербурга, Шебекино, Новополоцка; используются в научной и педагогической деятельности Белгородского государственного университета.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 50 работ, из них -4 монографии, 2 главы в монографиях, 12 статей в рецензируемых журналах (в т.ч. - 8 из перечня ВАК Минобразования РФ), 5 статей в сборниках научных трудов, 23 тезиса докладов, 4 методических работы.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, 5 глав результатов собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Текст диссертации представлен на 247 страницах и содержит 12 таблиц, 60 рисунков. Список литературы включает 343 источника, из них 176 — отечественных и 167 - иностранных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Язвенная болезнь в пожилом возрасте является апудопатией, т. к. нейроиммуноэндокринная система является заинтересованной в развитии данного заболевания. В стадии обострения язвенной болезни наблюдаются выраженные различия в нейроэндокринном статусе у больных и у здоровых: при обострении количество иммунопозитивных клеток, продуцирующих серотонин, соматостатин, гастрин и мелатонин в слизистой оболочке желудка, достоверно выше.

2. Существенным отличием клинико-эндоскопической и истинной ремиссии язвенной болезни является то, что при истинной ремиссии в большей степени происходит восстановление нейроэндокринного статуса слизистой оболочки желудка, чем при клинико-эндоскопической ремиссии. При этом у пациентов среднего возраста в стадии истинной ремиссии нейроэндокринный статус восстанавливается полностью, а у пожилых к моменту наступления истинной ремиссии все же остается повышенным количество серотонин- и гастриниммунопозитивных клеток.

3. С учетом свойств мелатонина как на уровне организма, так и на уровне органов желудочно-кишечного тракта, а также результатов экспериментальных исследований, продемонстрировавших его язвопротективные эффекты при различных моделях язв, на настоящем этапе не вызывает сомнений роль нарушений продукции мелатонина в патогенетических механизмах возникновения и обострения язвенной болезни. Повышение количества мелатонин-продуцирующих клеток в слизистой оболочке желудка в период обострения язвенной болезни свидетельствует о включении саногенетических механизмов борьбы с заболеванием со стороны организма. В связи с этим использование мелатонина в качестве лекарственного средства, входящего в схемы медикаментозной терапии язвенной болезни, является патогенетически обоснованным. Это также подтверждается достоверным влиянием на динамику качества жизни, сходным по силе при использовании схемы «ингибиторы протоновый помпы + антибиотики» и превосходящим по эффекту монотерапию ингибиторами протоновой помпы.

4. Уровень IFN-a при обострении достоверно повышается как у пожилых пациентов с HP-ассоциированной язвенной болезнью, так и при язвенной болезни без HP-инфекции. Причем повышение этого провоспалительного цитокина более значимо при НР-инфекции. Нормализация показателя при отсутствии обсемененности HP происходит уже к стадии клинико-эндоскопической ремиссии, а при наличии НР-инфекции - только к периоду истинной ремиссии. Уровни хемокинов МСР-1, NAP при обострении достоверно повышаются как у пациентов с НР-ассоциированной язвенной болезнью, так и при язвенной болезни без НР-инфекции. Нормализация МСР-1 при отсутствии обсемененности HP происходит уже к стадии клинико-эндоскопической ремиссии, а при наличии НР-инфекции - только к периоду истинной ремиссии. Уровень NAF нормализуется к стадии клинико-эндоскопической ремиссии.

5. Уровни селектинов GMP-40 и ELAM-1 при язвенной болезни вне зависимости от ее стадии и наличия/отсутствия НР-инфекции меняются незначительно и достоверно не отличаются от таковых у здоровых пациентов.

6. Восстановление уровня большинства сигнальных молекул нейроиммуноэдокринной системы происходит только к периоду истинной ремиссии, но не в стадии клинико-эндоскопической ремиссии. Это свидетельствует о напряженности нейроиммуноэндокринных взаимодействий как в стадии обострения, так и в стадии клинико-эндоскопической ремиссии и о необходимости пролонгирования медикаментозной терапии вплоть до наступления истинной ремиссии.

7. Клиническая симптоматика язвенной болезни в пожилом возрасте имеет отличия в зависимости от отсутствия/наличия НР-инфекции и степени обсемененности слизистой НР. НР-инфекция отягощает течение язвенной болезни. Эпигастральная боль достоверно чаще встречается у пациентов с НР-инфекцией 3-й степени по сравнению с пациентами с обсемененностью 1-й степени. Боль другой локализации, наоборот, более характерна для низкой степени обсемененности. Безболевой вариант был более характерен для пациентов, у которых не было выявлено НР-инфекции. Имеется достоверная зависимость степени обсемененности слизистой НР и частоты таких симптомов, как изжога и запоры.

8. У пожилых пациентов, страдающих язвенной болезнью, в период обострения можно констатировать снижение основных компонентов, определяющих качество жизни. У пациентов, получающих ингибиторы протоновой помпы и антибиотики, на стадии клинико-эндоскопической ремиссии оставались достоверно измененными показатели по шкалам ролевого функционирования, физического функционирования, психологического здоровья и ролевого эмоционального функционирования. Худшие результаты наблюдались у пациентов, получавших терапию только ингибиторами протоновой помпы. В стадии клинико-эндоскопической ремиссии ни один из показателей, за исключением боли и жизнеспособности, не возвращается к исходным значениям. При использовании в схемах терапии мелатонина результаты практически не отличаются от таковых при схеме «ингибиторы протоновой помпы + антибиотики»: достоверно изменены показатели по шкалам ролевого функционирования, физического функционирования, психологического здоровья и ролевого эмоционального функционирования.

9. Комбинированная терапия (омепразол + мелаксен) по сравнению с монотерапией омепразолом отчетливо улучшает морфологическую, электронно-микроскопическую и иммуногистохимическую картину у больных язвенной болезнью, что свидетельствует о достижении более глубокой ремиссии на комбинированной терапии в те же сроки, что и на монотерапии омепразолом.

10. Клинические и морфофункциональные нейроэндокринные компоненты стадийного течения язвенной болезни в пожилом возрасте имеют тесные корреляционные причинно-следственные взаимодействия. Ведущими факторами, гарантирующими благоприятное течение язвенной болезни, являются ликвидация НР-инфекции и нормализация нейроиммуноэндокринного статуса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение уровня основных нейроэндокринных клеток (мелатонин-, серотонин-, гастрин- и соматостатинопродуцирующих) в слизистой оболчке желудка может служить критерием тяжести поражения, а также использоваться для оценки динамики течения заболевания и эффективности его терапии.

2. Включение мелатонина в схемы терапии язвенной болезни в пожилом возрасте может быть целесообразным для активизации саногенетических механизмов и достижения более быстрого восстановления нейроэндокринного статуса.

3. Увеличение концентрации основных сигнальных молекул — провоспалительных цитокинов (1Р1М-а), хемокинов (МСР-1 и МАТ1) - может служить показателем тяжести язвенной болезни в пожилом возрасте, а определение их уровня использоваться для оценки состояния пациентов в динамике наряду с клинической и эндоскопической динамикой.

4. Определение показателей качества жизни является интегральной оценкой влияния заболевания на медико-социальный статус пациента и может использоваться для определения достижения задач лечения и необходимости пролонгирования лечебных мероприятий.