Автореферат и диссертация по медицине (14.00.28) на тему:Клиническая и гистобиологическая характеристика первичных герминативноклеточных опухолей центральной нервной системы

На правах рукописи

Азизян Вилен Неронович

КЛИНИЧЕСКАЯ И ГИСТОБИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПЕРВИЧНЫХ ГЕРМИНАТИВНОКЛЕТОЧНЫХ ОПУХОЛЕЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

14.00.28 - нейрохирургия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко РАМН

(директор - академик РАН и РАМН, профессор Коновалов А.Н.) Научный руководитель:

Доктормедицинскихнаук-Пицхелаури Давид Ильич Официальные оппоненты::

доктормедицинскихнаук-Голанов Андрей Владим ирович кандидатмедицинскихнаук-Пучков ВикторЛеонидович

Ведущая организация:

Научно-исследовательский институт неврологииРАМН(г.Москва)

Защита состоится " 24 " _мая_2005 г. в 13 часов на заседании диссертационного Совета № Д. 001.025.01 при НИИ нейрохирургии им. академика Н.Н. Бурденко РАМН (125047, Москва, ул. 4 Тверская-Ямская 16. Телефоны: 251-35-42,251-65-26).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН.

Автореферат разослан_2005 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

Доктор медицинских наук, профессор /С? Лошаков В.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Первичные герминативноклеточные опухоли центральной нервной системы (ГКО ЦНС), в число которых входят герминома, тератомы, эмбриональная карцинома, опухоль эндодермального синуса, хориокарцинома и смешанные опухоли, - относительно редко встречающиеся новообразования.

Наиболее частыми ГКО ЦНС являются герминомы - до 65% всех опухолей данной группы, далее идут тератомы - 18 - 20%, эмбриональная карцинома - 3,3 -5%, опухоль эндодермального синуса - 2 - 7%, хориокарцинома - 2 - 5%, остальные 30 - 32% приходятся на смешанные ГКО, в которых имеются элементы двух различных опухолей [Horowitz M.B. 1991, Jennings M.T. et all 1985, Matsutani M. Et all 1997].

Лечение первичных ГКО ЦНС комплексное, включающее три основных метода - хирургическое удаление, лучевую терапию и химиотерапию.

Тактика лечения зависит от степени злокачественности опухоли. При зрелых тератомах, которые являются доброкачественными опухолями единственный метод лечения - по возможности радикальное их удаление. При негерминогенных ГКО (НГКО) хирургическое вмешательство должно сочетаться с лучевой терапией и агрессивной химиотерапией [Matsutani M. et all 1997]. При «чистых» терминах достаточно только лучевой терапии (после стереотаксической верификации гистологического диагноза), так как эти опухоли являются чрезвычайно рентгеночувствительными.

В последнее десятилетие в лечении злокачественных ГКО большую роль стали отводить химиотерапии, введение в клиническую практику комбинированной терапии (химиотерапии в комплексе с лучевой терапией) позволило уменьшить дозу облучения при герминомах, сохранив при этом высокую выживаемость, и одновременно снизить риск развития побочных эффектов, связанных с высокими дозами облучения. Внедрение в схему лечения НГКО агрессивной химиотерапии дало возможность ощутимо повысить выживаемость в этой группе больных [Matsutani M.et all 1997].

Однако, несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении ГКО ЦНС, о чем свидетельствуют данные литературы, остается еще много спорных вопросов, так предметом дискуссии является вопрос выбора тактики лечения. Продолжаются споры об очередности трех звеньев комплексного лечения и целесообразности хирургического вмешательства при злокачественных ГКО.

За последние 7 лет (с 1995 по 2002г.) в НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко была проведена гистологическая верификация опухолей у 118 больных с различными видами ГКО ЦНС. Данные исследования, охватывающего такое число больных, позволяет комплексно охарактеризовать клинико-диагностические, патоморфологические и иммунногистохимические особенности этих опухолей и оптимизировать тактику лечения больных с данной патологией.

Цель исследования

Выявление прогностически значимых клинических и патоморфологических факторов у больных с первичными герминативноклеточными опухолями ЦНС с целью дифференцированного подхода к лечению этих больных.

Задачи исследования

• Анализ клинического течения первичных герминативноклеточных опухолей ЦНС, их топографических вариантов, особенностей хирургического, лучевого и химиотерапевтического лечения.

• Анализ отдаленных результатов лечения больных с первичными герминативно-клеточными опухолями ЦНС.

• Патоморфологическое и иммуногистохимическое исследования биоптатов опухолей с целью проведения дифференциации герминативноклеточных опухолей ЦНС для определения прогноза и тактики дальнейшего лечения.

• Сопоставление клинических и морфологических данных с показателями общей и безрецидивной выживаемости, а также выделение прогностически благоприятных и неблагоприятных факторов.

Новизна исследования

Впервые собран значительный клинический материал (118 больных), который позволил подробно описать клинические, рентгенологические, морфологические и иммунногистохимические признаки первичных герминативноклеточных опухолей ЦНС. Оптимизирован выбор тактики комбинированного лечения ГКО. Создан протокол ведения больных.

Практическая значимость

Полученные результаты позволят повысить эффективность лечения больных с герминативноклеточными опухолями ЦНС.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Описаны клиническая, нейрорентгенологическая, патоморфологическая и иммуногистохимическая характеристики различных первичных герминативноклеточных опухолей центральной нервной системы, позволяющие проводить дифференциальный диагноз с другими опухолями ЦНС.

2. Выявлены факторы, влияющие на общую и безрецидивную выживаемость больных с первичными ГКО ЦНС.

3. Оптимизирован выбор тактики лечения больных с различными первичными ГКО ЦНС.

4. Предложен алгоритм лечения ГКО ЦНС.

Внедрение в практику

Полученные результаты используются в повседневной практике НИИ нейрохирургии им.акад. Н.Н. Бурденко РАМН.

Апробация работы

Апробация диссертационной работы проведена на расширенном заседании проблемной комиссии «Биология и комплексное лечение внутримозговых опухолей» института нейрохирургии им. академика Н.Н. Бурденко РАМН 08.04.2005г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 2 работы. Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 179 страницах машинописного текста, состоит из 5 глав, заключения, выводов, двух приложений, списка литературы, в котором 199 источников (из них 11 отечественных и 188 иностранных). Материал иллюстрирован 60 рисунками и 28 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика больных

В настоящее исследование вошли больные с гистологически верифицированными первичными герминативноклеточными опухолями центральной нервной системы, проходившие обследование и лечение в НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН в период с 1995 по 2002 гг. Оно охватывает 118 больных в возрасте от 6 месяцев до 46 лет (медиана 15 лет). Среди них было 90 мужчин и 28 женщин (соотношение - 3,2:1). В 91 случае гистологический материал был исследован иммуногистохимическим методом.

Больные были разделены на 2 возрастные группы: детскую (возраст до 15 лет включительно) - 65 больных (55%) и взрослую - 53 больных (45%) - соотношение 1,23:1.

Подавляющее число случаев ГКО ЦНС приходится на 1-е и 2-е десятилетие

жизни.

Гистологические типыопухолей

Все герминативноклеточные опухоли (ГКО) были разделены на 6 гистологических групп.

1. Герминомы - 67 случаев, из них 7 - герминомы с синцитиотрофобластными клетками.

2. Тератомы - 30 случаев, из них 10 зрелых тератом, 18 - злокачественных, 2 -незрелых.

3. Эмбриональная карцинома - 6 случаев.

4. Хориокарцинома -1 случай.

5. Смешанные опухоли - 5 случаев. Все опухоли состояли из двух компонентов разных гистологических типов, один из которых был злокачественным негерминогенным: в 2 случаях опухоль состояла из элементов герминомы и хориокарциномы; в одном - из герминомы и эмбриональной карциномы; в одном -из зрелой тератомы и эмбриональной карциномы; в одном - из герминомы и опухоли эндодермального синуса.

Герминативноклеточные опухоли не уточненного типа (НТГКО) - в эту фуппу вошли случаи, когда точная верификация опухоли, несмотря на иммунногистохимическое исследование, не представлялась возможной из-за малого количества гистологического материала, хотя их принадлежность к опухолям герминативноклеточного ряда не вызывало сомнения. В нашей серии наблюдений такие опухоли диагностированы в 9 случаях.

Процентное соотношение этих опухолей представлено на рисунке 1.

26%

/-1 % В тератомы

5% □ герминома

Рис. 1. Частота встречаемости различных видов ГКО ЦНС.

В эмбриональная

карцинома ■ хориокарцинома

а смешанные

опухоли В НТГКО

Локализацияопухолей

В 63 случаях опухоль локализовалась в пинеальной области, в хиазмально-селлярной области (ХСО) - у 27 больных. Одновременное поражение пинеальной и хиазмально-селлярной областей диагностировано у 15 больных. В 3 случаях опухоль располагалась в области III и IV желудочка и в одном случае - только в IV желудочке. У 2 пациентов опухолью были поражены зрительные бугры. Локализация в больших полушариях головного мозга наблюдалось в 3 случаях. В остальных случаях (единичных) местами расположения опухоли были спинной мозг, мосто-мозжечковый угол, задняя черепная ямка или имело место множественная локализация (рис. 2).

Методы клинического исследования

В дооперационном периоде всем больным было проведено неврологическое, нейроофтальмологическое и отоневрологическое, а больным с эндокринными нарушениями и эндокринологическое обследование.

Во всех случаях для уточнения локализации, характера, строения опухоли, а также выявления возможной диссеминации процесса по желудочковой системе были проведены КТ и/или МРТ.

Исследования проводились на томографах Tomoscan-LX (фирмы «Phillips»), СТ-МАХ (фирмы «General Electric»), Magneton 42 SP фирмы «Siemens» с напряженностью магнитного поля 1,0 Т, а также на томографе «Signa Gorisont» фирмы «General Electric» с напряженностью магнитного поля 1,5 Т. При КТ осуществлялось контрастное усиление при помощи 76% растворов урографина и верографина, омнипака 300 из расчета 1,0 мл/кг внутривенно. При МРТ контрастирование производилось препаратами Magnevist или Omniscan из расчета 0,2мл/кг.

Методика патоморфологического исследования

Биопсийный материал фиксировался в 10% нейтральном забуференном формалине на протяжении 12-24 часов. Длительность фиксации определялась в зависимости от размера и количества биоптатов. Фиксация проводилась в охлажденном формалине при температуре +4С.

После фиксации производилась заливка материала в парафин. Полученные парафиновые срезы толщиной 5 мкм окрашивались гематоксилином и эозином. На основании изучения этих срезов отбирались фрагменты для последующего иммуногистохимического исследования.

Иммуногистохимическое исследование выполнялось на серийных парафиновых срезах средней площадью не менее 1 см. Срезы помещали на небелковые

адгезивные стекла, депарафинировали и обрабатывали 3% раствором перекиси водорода в течение 10 минут для блокирования активности эндогенной пероксидазы. Затем проводилась промывка срезов в фосфатном буфере с последующим нанесением на них блокирующей сыворотки, воздействие которой продолжалось 20 минут. После стряхивания сыворотки срезы инкубировали в течение 18 часов при температуре 4С с антителами к следующим антигенам:

1) Хорионическому гонадотропину(ХГЧ)

2) Альфа-фетопротеину (АФП)

3) Плацентарной щелочной фосфатазе (ПЩФ)

4) Карциноэмбриональному антигену (КЭА)

Для выявления иммунного окрашивания применялся стандартный пероксидазно-антипероксидазный метод с использованием окрашивающего набора реагентов DAKO LSAB Kit. В качестве окрашивающего субстрата использовался раствор 3,3-диаминобезидина, содержащий перекись водорода. Аналогичным образом обрабатывали контрольные препараты, заменяя антитела «первого слоя» на фосфатный буфер. Во всех случаях проводилось докрашивание ядер гематоксилином.

Статистический анализ данных

Статистический анализ включал построение кривых продолжительности жизни и выявление влияния отдельных признаков на продолжительность жизни (по методу Каплан - Мейра), а также определение факторов риска (многомерная регрессионная модель пропорционального риска Кокса).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиника и диагностика герминативноклеточных опухолей центральной нервной системы

Клиника ГКО ЦНС

Особенности клинического проявления ГКО ЦНС в значительной степени определяются их локализацией и гистологической принадлежностью. Все злокачественные ГКО (герминомы, злокачественная тератома, хориокарцинома, эмбриональная карцинома и опухоль желточного мешка) характеризуются инвазивно-инфильтративным ростом, склонностью к диссеминации и появлением клинических симптомов за короткий промежуток времени.

В зависимости от локализации опухоли в клинической картине первичных ГКО ЦНС доминирующими были среднемозговая симптоматика, хиазмальный синдром, гипертензионный синдром, эндокринные нарушения, реже встречались другие клинические проявления.

Среднемозговая симптоматика была выявлена у 81 больного с опухолью локализующейся в пинеальной области. При этом у 45 (56%) преобладала грубая среднемозговая симптоматика. Последняя характерна для злокачественных ГКО, особенно для термином; она наблюдалась в 43 случаях (96%).

Гипертензионный синдром имел место у 80 больных (68%). Наиболее часто внутричерепная гипертензия как следствие окклюзионной гидроцефалии по причине сдавления или инфильтрации сильвиевого водопровода развивалась у больных с опухолями, локализующимися в пинеальной области, или при одновременном поражении пинеальной и хиазмально-селлярной областей - 67 случаев (84%).

Хиазмальный синдром диагностирован у 28 больных (67%). В 26 случаях (93%) это были больные со злокачественными ГКО, из которых 16 - с герминомами (57%). Грубый хиазмальный синдром был выявлен у 12 больных (43%); у 11 (92%) из них были злокачественные ГКО (у 7 - герминомы (64%), у остальных - НГКО).

Эндокринные нарушения выявлены у 46 больных (39%); в подавляющем большинстве случаев (40 больных - 87%) они были связаны с инфильтрацией инфундибулярной области дна III желудочка. Наиболее частыми эндокринными нарушениями были несахарный диабет - 39 случаев (85%), гипокортицизм - 29 случаев (63%), гипотиреоз и гипогонадизм - 27 (59%) и 26 (57%) соответственно, гиперпролактинемия и недостаточность соматотропного гормона - по 16 больных (35%), преждевременное половое созревание наблюдалось у 3 больных (7%). Эндокринные нарушение чаще всего имели место при герминомах - 28 случаев (61%) и НГКО -1 7 наблюдений (37%).

Длительность анамнеза у 67 больных (57%) составила более 6 месяцев. Наименьшая длительность анамнеза - 0,5 месяца, наибольшая - 210 месяцев, средняя продолжительность анамнеза - 20,3 месяца, медиана -1 0 месяцев.

Среди больных с герминомами длительность анамнеза более 6 месяцев наблюдалась у 41 (61%). При НГКО в 54% наблюдений длительность анамнеза составила менее 6 месяцев. У 7 (70%) больных со зрелыми тератомами анамнез составил более 6 месяцев.

В превалирующем большинстве случаев для злокачественных ГКО характерно прогрессирующее течение заболевания, с развитием грубого клинического дефицита. При зрелой тератоме как локальная, так и общемозговая симптоматика выражены слабее.

Опухолевые маркеры

Онкомаркеры играют важную роль в диагностике и мониторинге лечения первичных ГКО ЦНС, и среди них основное место принадлежит АФП и ХГЧ.

Больным с первичными ГКО ЦНС были проведены исследования сыворотки крови на опухолевые маркеры - АФП (альфа-фетопротеин) и ХГЧ (хорионический гонадотропин человека), повышение титра которых характерно для герминативно-клеточных опухолей. Уровни - альфа-фетопротеина и ХГЧ были исследованы у 70 больных (59%), из них у 24 (34%) выявлены повышенные значения онкомаркеров: только АФП - в 9 случаях (13%), ХГЧ - в 11 случаях (16%), в 4 случаях (5%) -повышение титров обоих маркеров.

Как было отмечено выше, у 24 больных (34%) установлены повышенные значения опухолевых маркеров в крови. Среди этих больных было 17 детей (40%). Кроме того, повышенные титры онкомаркеров чаще выявлялись у лиц мужского пола - 67%. У большинства больных с повышенными уровнями онкомаркеров опухоли локализовались в пинеальной области.

Распределение опухолевых маркеров в зависимости от гистологического типа опухоли представлено таблице 1.

Таблица 1

Вид опухоли АФП ХГЧ АФП+ХГЧ

Герминома* - 8 -

Злокачественная тератома 2 - 3

Эмбриональная карцинома 3 -

Хориокарцинома - 3 -

Другие НГКО 4 - 1

* - герминома с синцитиотрофобластными клетками.

Рентгенологическая характеристика ГКО ЦНС

В настоящее время основными диагностическими методами, дающими достаточно полную характеристику патологического процесса, являются КТ и МРТ. Возможности МРТ, по сравнению с КТ шире, так как она позволяет получить изображение в трех плоскостях, а кроме того, обладает большей разрешающей

способностью. МРТ дает возможность детально изучить топографию, структуру и размеры опухоли, а также выявить субэпендимарное и субарахноидальное метастазирование в пределах ЦНС, в частности в пределах спинного мозга, что особенно актуально при злокачественных ГКО.

Герминома пинеальнойобласти

Для термином, расположенных в пинеальной области, характерен инфильтративный рост с поражением зрительных бугров и наличие петрификата в толще опухоли.

По данным КТ, в пинеальной области в 18 наблюдениях (49%) опухоли отмечались повышенной плотностью. После введение контрастного вещества в 23 наблюдениях (62%) отмечалось его интенсивное гомогенное накопление в строме опухоли. В 28 случаях (76%) при КТ в строме опухоли был выявлен петрификат больших размеров, в 93% случаев петрификат был единичным и в преобладающем большинстве случаев располагался в центре.

МРТ произведено у 36 больных. В Т1 -взвешенном режиме для этих опухолей характерен изоинтенсивный или гетерогенный сигнал - в 11 (39%) и 13 случаях (46%) соответственно. В T2- взвешенном режиме опухоль на томограммах выглядела гиперинтенсивной или гетерогенной - 8 (29%) и 14 (50%) наблюдений соответственно.

При введении контрастного вещества во всех случаях отмечалось интенсивное его накопление, после чего более четко прослеживалась граница опухоли.

Опухоли пинеальной области в 14 случаях (39%) характеризовались симметричным инфильтративным ростом в область зрительных бугров; в строме опухоли определялся крупный петрификат. Сочетание инфильтрации зрительных бугров и крупного центрально расположенного петрификата описывается как симптом «бабочки». Такую КТ- или МРТ-картину можно считать патогномоничной для термином пинеальной области, так как она не встречается ни при какой другой опухоли.

Герминомахиазмально-селлярной области

Для термином хиазмально-селлярной локализации характерен инфильтративный рост с вовлечением дна и стенок III желудочка.

В 13 случаях (76%) при проведении КТ было выявлено, что герминомы локализующиеся в ХСО, имеют повышенную плотность; гетерогенная и пониженная плотность были диагностированы в 24% случаев. После введение контрастного вещества опухоль в 16 наблюдениях (88%) гомогенно и интенсивно накапливала его.

МРТ была проведена 28 больным. В 26 случаях (93%) для опухоли, локализующейся в хиазмально-селлярной области, был характерен инфильтративный рост. На МР-снимках в Т1-взвешенном режиме в 17 наблюдениях (61%) был зафиксирован пониженный МР-сигнал, в 6 случаях (21%) отмечался гетерогенный сигнал, а в 6 наблюдениях опухоль была изоинтенсивна (21%). В Т2-взвешенном режиме опухоль выглядела гиперинтенсивной в 20 (71%) случаях, в остальных - сигнал имел гетерогенный характер.

МРТ с контрастным усилением была проведена 15 пациентам с герминомой хиазмально-селлярной области. Во всех случаях опухоль накапливала контрастное вещество, при этом в 12 случаях (80%) оно накапливалось равномерно.

Зрелые и злокачественные тератомы

Зрелые тератомы являются доброкачественными опухолями, характеризуются очень медленным ростом и отсутствием инфильтрации окружающих структур.

При КТ и МРТ эти опухоли во всех случаях характеризовались наличием четких границ. У всех больных были выявлены гетерогенная структура опухоли и наличие в ней кистозного компонента.

При контрастном усилении во всех случаях как при КТ, так и при МРТ отмечалось гетерогенное накопление опухолью контрастного вещества. Гетерогенность структуры опухоли была обусловлена наличием мукоид- и жирсодержащих кист, множественных крупных петрификатов, волос, зачатков зубов.

Практически единственным отличием злокачественных тератом от зрелых форм является их диффузный рост. При КТ или МРТ злокачественные тератомы характеризовались инфильтративным ростом в 16 наблюдениях (80%).

Другие НГКО

Для все остальных НГКО (эмбриональная карцинома, хориокарцинома, смешанные опухоли) был характерен инфильтративный рост, часто сопровождающийся перифокальным отеком. При КТ 11 больных, установлено, что для этих опухолей характерна повышенная плотность, при введении контрастного вещества во всех случаях отмечалось его гомогенное или гетерогенное накопление.

МРТ проведена 13 больным. На МР-снимках в Т1 -взвешенном режиме у 5 больных (38%) опухоль имела изоинтенсивный сигнал, у 31% - гетерогенный, что связано с наличием кровоизлияния или кист, у 31 % больных опухоль выглядела гипоинтенсивной. В Т2-взвешенном режиме опухоль у 46% больных имела гиперинтенсивный сигнал, у 4 (23%) - гетерогенный, в остальных случаях гипо-изоинтенсивный. У 4 больных (57%) из 7 при введении контрастного вещества на МРТ выявлялось его неравномерное накопление в опухоли, в остальных случаях контрастное вещество распределялось равномерно.

Первичные метастазы ГКО ЦНС

В нашей серии наблюдений метастазирование до лечения при ГКО, по данным КТ и/или МРТ, были выявлены в 14 случаях. Метастазирование по оболочкам спинного мозга наблюдалось только при герминомах - 2 случая. Метастазы по желудочковой системе были выявлены в 12 случаях и в одном случае - как интракраниально, так и по спинному мозгу, из них в 7 случаях метастазы (50%) локализовались в передних рогах боковых желудочков. В 7 (50%) случаях метастазирования опухоль одновременно локализовалась в пинеальной и хиазмально-селлярной областях, в 5 наблюдениях (36%) - только в пинеальной, остальные локализации были представлены единичными случаями (14%).

Наиболее часто метастазировали герминомы - 9 наблюдений ив 3 случаях герминома с синцитиотрофобластными клетками (86%), в 1 случае -злокачественная тератома (7%) и в 1 - НГКО (7%).

Таким образом, частота риска метастазирования при всех злокачественных ГКО, по нашим данным, составляет 13% (по спинному мозгу - 5,9%), при герминомах -18% (по спинному мозгу - 8,3%), риск метастазирования при НГКО равен 4,9%.

В послеоперационном периоде с целью выявления опухолевых клеток в ликворе люмбальная пункция была проведена 15 больным. Анализ ликвора на опухолевые клетки был положителен в 7 случаях (47%). У 5 из этих 7 больных метастазы, по данным МРТ, не были выявлены.

Стереотаксическая биопсия

С целью верификации гистологического материала с 1995 по 2002 г. произведена 54 СТБ (46%). Из них в 41 случаях мишенью были опухоли, расположенные в пинеальной области (76%), в 10 наблюдениях (19%) - опухоли ХСО, в остальных 3 случаях (5%) - опухоль, локализующаяся в зрительном бугре и III желудочке.

В превалирующем большинстве случаев СТБ была проведена больными с герминомами (табл. 2).

Таблица 2. Распределение больных, которым была проведена СТБ, по гистологическому типу опухоли.

Гистологический тип опухоли Число больных

Герминома 41

Герминома с 2

синцитиотрофобластными клетками

Смешанная опухоль 1

ГКО неуточненного типа 7

Неинформативная биопсия 3

Итого 54

Полученные данные свидетельствуют о высокой которая в нашем исследовании доходит до 94,5%.

информативности СТБ,

Морфологическая характеристика первичных ГКО ЦНС

Гарминомы

Светооптическое исследование показало, что герминомы состоят из 2 типов клеток: крупных примитивных герминативных клеток и мелких - лимфоцитов. Клетки окружены фиброзными тяжами, разделяющими строму опухоли на дольки. Герминативные клетки, по данным светооптического исследования, представляют собой крупные клетки, содержащие большое количество гликогена в цитоплазме и большое центрично расположенное ядро, характерно наличие митозов.

Тератомы

Зрелые тератомы

Зрелые тератомы состояли из хорошо дифференцированных тканевых элементов - производных экто-, мезо-, и эндодермы; митозы отсутствуют. Часто выявляются кисты, выстланные кишечным или плоским эпителием.

Злокачественные тератомы

При микроскопическом исследовании в злокачественных тератомах выявляются производные экто-, мезо-, эндодермы, но, в отличие от зрелых тератом, эти структуры значительно менее дифференцированны, часто имеет место картина митозов.

Эмбриональнаякарцинома

При микроскопическом исследовании она представлена тяжами, эпителиальными клетками с признаками анаплазии. Содержит большое количество митозов и некрозов. Также для нее характерно отсутствие лимфоцитарной инфильтрации и внутриклеточного гликогена. В нашем материале в 2 случаях эмбриональная карцинома являлась компонентом смешанных опухолей: в одном случае - с герминомой, в другом - со зрелой тератомой.

Хориокарцинома

При микроскопическом рассмотрении хориокарциномы состоят из крупных синцитиотрофобластных клеток и клеток цитотрофобласта, что характерно только для хориокарицином. Кроме того, отличительной особенностью хориокарцином является высокая митотическая активность.

Опухоль эндодермального синуса

В нашем материале опухоль эндодермального синуса обнаружена только в одном случае, и то она входила в состав смешанной опухоли. При микроскопическом рассмотрении в ней выявляются тельца Шиллера - Дюваля и внутриклеточные (внутрицитоплазматические) эозинофильные тельца, которые содержат АФП.

Иммунногистохимическая характеристика ГКО ЦНС.

Экспрессия ХГЧ характерна для хориокарцином. При светооптическом рассмотрении ряд опухолей верифицированы как герминома. Однако, учитывая наличие в крови повышенных показателей ХГЧ, эти опухоли расценены как герминомы с синцитиотрофобластными клетками.

Экспрессия АФП выявлена в железистом эпителии опухоли эндодермального синуса, зрелых тератомах, злокачественных тератомах, в некоторых смешанных опухолях. При иммуногистохимическом окрашивании гранулы альфа-фетопротеина были локализованы внутри- и внеклеточно.

Экспрессия ПЩФ выявлялась во всех ГКО, кроме тератом. ПЩФ локализуется на цитоплазматической мембране.

Экспрессия КЭА может быть положительна в злокачественных тератом и эмбриональных карциномах, а также для в ряде смешанных ГКО. Однако этот маркер не имел определяющего значения для дифференциации ГКО с другими опухолями ЦНС.

ЛЕЧЕНИЕ ГЕРМИНАТИВНОКЛЕТОЧНЫХ ОПУХОЛЕЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Лечение ГКО ЦНС - сложная проблема, что обусловлено частой встречаемостью злокачественных форм ГКО. Такие опухоли требуют комплексного подхода, включающего три основных метода лечения, - хирургический, лучевую терапию и химиотерапию.

Хирургическое лечение

Удаление опухоли

Удаление опухоли в зависимости от локализации осуществлялось через задние и передние доступы. При опухолях пинеальной области в основном использовались затылочно-транстенториальный и инфратенториально-супрацеребеллярный доступы, а при расположении опухоли в ХСО или передних отделах III желудочка - субфронтальный, птериональный или транскаллезный.

В зависимости от радикальности удаления опухоли, эти операции были

разделены на 3 группы.

1. Тотальное удаление - ни по интраоперационным данным, ни по данным контрольных КТ или МРТ остатков опухоли не выявлено.

2. Субтотальное удаление - удалена значительная часть опухоли, но остаются ее небольшие фрагменты. По данным КТ или МРТ, выявляются остатки опухоли не превышающие 25% от ее первоначального объема.

3. Частичное удаление - объем оставленных фрагментов больше, чем 25% от первоначального объема опухоли.

Удаление опухоли было осуществлено в 67 случаях (57%). Из них тотальное удаление проведено в 31 случае, субтотальное в 19, частичное в 11. Открытая биопсия была проведена 6 больным.

Гидроцефалия и шунтирующие операции

По данным КГ и/или МРТ, гидроцефалия была выявлена у 87 больных (74%). В 58 случаях (68%) опухоль локализовалась в пинеальной области, в 4 случаях - в хиазмально-селлярной (4,7%), у 14 больных (16,5%) имело место одновременное поражение пинеальной и хиазмально-селлярной областей (при этом окклюзия был выявлена только на уровне сильвиева водопровода), в 9 случаях (10,5%) опухоли находились в других областях ЦНС.

В связи с гидроцефалией 62 больным (73%) произведены шунтирующие операции: вентрикулоперитонеостомия - 29 больным, вентрикулоцистерностомия по Торкильдоену - 9, эндоскопическая перфорация дна III желудочка - 24 (у 3 из них были проведены повторные шунтирующие операции (вентрикулоперитонеостомия) в связи с несостоятельностью стомы), интраоперационная перфорация дна III желудочка - 1 , интраоперационное стентирование водопровода мозга - 3.

До удаления опухоли или СТБ шунтирующие операции были проведены в 22 случаях (из них до удаления - в 12 случае, у 2 больных после тотального и субтотального удаления опухоли осуществлялась ревизия шунтирующей системы). В 23 случаях было произведено одномоментное шунтирование во время СТБ, открытой биопсии (15 случаев) или удаления опухоли, в 13 случаях - после проведения СТБ (7 больных) или удаления опухоли (6 наблюдений).

Осложнения хирургического лечения и послеоперационная летальность

В послеоперационном периоде осложнения развились у 19 больных (16%). У 11 была выявлена гематома в ложе удаленной опухоли или в остатках опухоли, у 4 гематома распространилась по желудочковой системе, а у одного - сочеталась с эпидуральной гематомой. В 4 случаях развилась только пневмоцефалия. В одном случае сформировалась субдуральная гематома и в 2 - субдуральные гигромы. У 8 больных в связи с нарастанием гидроцефалии в раннем послеоперационном периоде были проведены шунтирующие операции.

В послеоперационном периоде нарастание неврологической симптоматики было отмечено у 23 больных (19%). У одного больного развился грубый гемипарез (после удаления герминомы пинеальной области, врастающей в зрительный бугор и ножку мозга). Следует отметить, что у данного больного в дооперационном периоде выявлялась умеренная пирамидная симптоматика. У 2 больных с опухолями хиазмально-селлярной области развились грубые психические нарушения: у одного

эмоционально-личностные расстройства, злобность, агрессивность, субдепресивная симптоматика, у другого - галлюцинации, акинетико-гиперкинетический мутизм. После тотального или субтотального удаления опухолей, локализующихся в пинеальной области, в 19 (54%) из 35 случаев наблюдалось нарастание глазодвигательных нарушений. У одной больной после удаления опухоли хиазмально-селлярной области отмечалось нарастание зрительные нарушения (12,5%).

Послеоперационная смертность составила 1,5% - погиб 1 больной. Девочка 6 месяцев, которой была произведена резекция тератомы хиазмально-селлярной области с последующей ревизией операционной раны и эвакуацией гематомы из ложа опухоли. У больной в послеоперационном периоде развилась дыхательная недостаточность и выраженные нарушения водно-электролитного баланса, что послужило причиной смерти.

Лучевая терапия

Лучевую терапию получили 82 больных, из них 42 (51%) по радикальной программе, 24 (29%) - с облучением только головного мозга, 16 (20%) - с облучением только очага опухоли. У 22 больных лучевая терапия не проводилась, так как у 10 из них была зрелая тератома и у одного - незрелая тератома, и было

решено осуществлять после тотального удаления опухоли динамический контроль, в остальных 11 случаях причиной отказа от облучения явились тяжесть состояния больного или его смерть (7 случаев), возраст больного младше 3 лет (1 случай), отказ родственников или самого больного от проведения дальнейшего лечения (3 случая). В 14 случаях данных о проведении лучевой терапии нет.

Лучевая терапия была проведена у 40 (49%) больных детского возраста и в 42 (51%) случаях у взрослых.

При герминомах облучение получили 55 больных с различной локализацией опухоли. Лучевая терапия всей краниоспинальной области была проведена в 30 случаях (55%). Облучение всего головного мозга было проведено 21 больному (38%). Локальное облучение при гистологическом диагнозе герминома, прошли 4 больных (7%).

Что касается НГКО (злокачественная тератома, эмбриональная карцинома, хориокарцинома, смешанные ГКО и НТГКО), то в этих случаях лучевая терапия была проведена у 27 больных. Из них облучение по радикальной программе прошли 12 больных (44%), локальным полем - 11 (41%), в остальных случаях кроме очага опухоли облучался и весь головной мозг (15%).

Химиотерапия

Химиотерапия была проведена 39 больным. До лучевой терапии -1 8 (46%): 6 больным - в режиме РЕ (цисплатин+этопозид), 12 - по протоколу SIOP-96. После лучевой терапии - 3 больным (8%): 1 - в режиме РЕ, 1 - использованием цисплатина, этопозида и ифосфамида (режим ICE) и 1 - в режиме РЕВ и PCV. До и после лучевой терапии - 14 больным (36%): 12 - в режиме РЕ, 2 - в режиме РЕВ. Только химиотерапия - 4 больным (10%): 3 из них в связи с тяжестью состояния лучевая терапия не была проведена, 1 больной скончался до проведения лучевой терапии от инфекционных осложнений, развившихся на фоне полихимиотерапии.

Химиотерапия среди детей была проведена у 21 (54%) больного, среди взрослых у 46%.

В ЙНХ была разработана схема комбинированного лечения больных с герминомами, которая предусматривает проведение химиотерапии в режиме РЕ (цисплатин + этопозид) до и после лучевой терапии. Всего проводится 4 курса химиотерапии, 2 - до и 2 - после лучевой терапии. Интервал между курсами химиотерапии - 21-28 дней в зависимости от уровня тромбоцитов и лейкоцитов в крови.

1 и 2-й курсы - цисплатин 25 мг/м2 и этопозид 80 мг/м2 - в/в -1 - 4-й дни. Через 2 - 4 недели после окончания 2-го курса химиотерапии: лучевая терапия -облучение всего головного мозга в СОД 24 Гр. Через 2 недели после окончания лучевой терапии - повторно 2 курса химиотерапии по вышеуказанной схеме.

По данной схеме в ИНХ с 2000 по 2005 г. были пролечены 25 больных с "чистыми" герминомами.

Но в наш материал вошли 12 больных, получивших лечение с 2000 по 2002 гг. (в возраст от 15 до 31 года). Из них 11 больных - мужского пола. В 6 случаях опухоль локализовалась в пинеальной области, в 4 - как в пинеальной, так и в хиазмально-селлярной областях, в 2 - только в хиазмально-селлярной области. У всех больных уже после проведения первого курса химиотерапии был установлен полный регресс опухоли.

Следует отметить, что как лучевая, так и комбинированная терапия в основном выполнялась на базе НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН и под руководством проф. О.Г. Желудковой (Республиканская детская клиническая больница) или на основе их рекомендаций в других клиниках.

Отдаленные результаты лечения герминативноклеточных опухолей. Анализ общей и безрецидивной выживаемости.

В фуппе больных с первичными ГКО ЦНС катамнез был прослежен в 103 случаях (88%). Минимальный срок наблюдения - 2 месяца, максимальный - 108 месяцев, медиана - 24 месяца. Из анализа выживаемости были исключены больные, скончавшиеся во время операции или в течение 1 месяца после нее. Анализировалась общая и безрецидивная выживаемость (ОВ и БРВ). Общая выживаемость отсчитывалась от момента начала лучевой или химиотерапии, или после удаления. Максимальный период ОВ составил 108 месяцев, медиана - 26 месяцев. Безрецидивная выживаемость рассчитывалась как время от момента проведения удаления, или начала химио- или лучевой терапии до появления рецидива или метастазов опухоли. Максимальный период БРВ составил 108 месяцев, минимальный - 2 месяца, медиана - 25,5 месяца.

Отдаленные результаты лечения при ГКО.

Проведенный анализ показал, что 3- и 5-летняя общая выживаемость во всей фуппе ГКО составила 83%. Безрецидивная 3- и 5-летняя выживаемость была несколько ниже и составила 78% и 76% соответственно (рис.3 и 4). Что же касается больных со зрелыми тератомами, то как ОВ, так и БРВ у них составила 100%.

Рис. 3 Общая выживаемость больных с ГКО ЦНС.

Рис. 4.

Безрецидивная выживаемость больных с ГКО ЦНС.

5-летняя ОВ для термином составила 92%, для злокачественных тератом -54% и для других НГКО - 73% соответственно. 5-летняя БРВ при герминомах составила 89%, при злокачественных тератомах - 28% и при других НГКО - 64% (рис. 5 и 6).

Рис. 5. Общая выживаемость больных с различными злокачественными ГКО ЦНС.

Рис. 6.

Безрецидивная выживаемость больных с различными злокачественными ГКО ЦНС.

Факторы, влияющие на выживаемость Гистологический тип опухоли

Гистологический тип опухоли является прогностически значимым фактором для больных с первичными ГКО ЦНС. При зрелых тератомах выживаемость, как общая, так и безрецидивная, составляет 100%, при герминомах - 94%, а при НГКО, которые характеризуются высокой степенью злокачественности, прогноз неблагоприятный: 5-летняя ОВ не превышает 62%, а 5-летняя БРВ - 45%.

Локализация

3- и 5-летняя ОВ больных с опухолями, локализующимися в пинеальной области составила 83%, при локализации в хиазмально-селлярной - 78%, а при локализации в пинеальной и хиазмально-селлярной областях 3-летняя ОВ была на уровне 79%. Схожие результаты были получены и при анализе БРВ: 3- и 5-летняя БРВ при локализации опухоли в пинеальной области составила 78 и 73% соответственно, в хиазмально-селлярной - 73%, при поражении обеих областей -85%.

При герминомах, локализующихся в пинеальной области, 3- и 5-летняя ОВ была выше, чем при других их локализациях и составила 96%, при локализации в хиазмально-селлярной области - 82%, в обеих областях - 83%. Но этот фактор влияния на общую выживаемость не оказывал.

3- и 5-летняя ОВ при локализации НГКО в пинеальной области составила только 55%, при локализации в хиазмально-селлярной области - 68%, при локализации в обеих этих областях 3-летняя ОВ была на уровне 50%, при других же локализациях - 83%. Следует отметить, что наиболее часто рецидивировали НГКО, расположенные в пинеальной области. К примеру, 3-летняя БРВ при локализации опухоли в пинеальной области составила 40%, а 5-летняя БРВ - 28%, при локализации в хиазмально-селлярной области 3-и 5-летняя БРВ - 75%, а при других локализациях 3-летняя БРВ - 62%. У больных с опухолями в ПО и ХСО рецидивов не было.

Возраст

Несмотря на то, что 5-летняя ОВ в группе взрослых больных была выше и составила 88% против 80% у детей, эти данные не являются достоверными. При анализе БРВ возрастной фактор оказался прогностически значимым: в то время как показатели БРВ взрослых были на том же уровне, что и ОВ, у детей 3-и 5-летняя БРВ была на уровне 69% и 64% соответственно (р=0,04).

Герминомы имели лучшую, но достоверно не значимую, общую выживаемость: 3 и 5-летняя ОВ у взрослых составила 95%, а у детей - 86%. Для взрослых 3- и 5-летняя БРВ составила 95%, а для детей - 75% (р=0,06).

В фуппе больных с НГКО картина была иной, 3-летняя ОВ у детей (хотя и недостоверно) была несколько выше и составила 65%, против 54% у взрослых. Но при БРВ стало отмечаться преобладание, правда, недостоверное, выживаемости у взрослых: 3-и 5-летняя БРВ у них составила 56%, в то время как у детей - 50% и 34% соответственно.

Пол

Анализ выживаемости показал, что пол является прогностически значимым фактором в общей группе ГКО. Выживаемость мужчин была достоверно выше, чем женщин (р=0,02). Так, у мужчин 3- и 5-летняя ОВ составили 85%, а у женщин только - 65%. Это объясняется тем, что у больных мужского пола чаще встречались такие виды ГКО, как зрелые таратомы и герминомы. Кроме того, эти опухоли у мужчин чаще локализовались в пинеальной области, при которых, как показал анализ, выживаемость была выше. Что касается БРВ, то хотя она у мужчин и была выше, но разница не была достоверной.

В фуппе термином общая выживаемость среди мужчин, так же как и в общей группе ГКО, была достоверно выше по сравнению с женщинами (р=0,02): 3- и 5-летняя ОВ достигла 96% и 72% соответственно. БРВ у женщин также была ниже: 3-и 5-летняя БРВ для мужчин - 94%, а для женщин - только 62% (р=0,007).

При НГКО, достоверная значимость пола не была выявлена, несмотря на то, что общая выживаемость среди мужчин была выше (3-летняя ОВ составила 65% и 55% соответственно). Так же как и во всей группе ГКО, БРВ была ниже в группе больных мужского пола: 3- и 5-летняя ОВ - 48% и 32% соответственно.

Длительность анамнеза

У большинства больных в общей группе ГКО длительность анамнеза была более 6 месяцев. Анализ выживаемости во всей группе ГКО не показал достоверной разницы между больными с длительностью анамнеза до 6 месяцев и более этого срока.

Анализ влияния длительности анамнеза показал, что у больных с герминомами она достоверно влияла на общую выживаемость (р=0,045). Так, 3- и 5-летняя ОВ при длительности анамнеза более 6 месяцев составила 85%, а до 6 месяцев -100%. Вероятнее всего причиной этого является то, что у подавляющего числа больных с длительностью анамнеза менее 6 месяцев опухоль локализовалась в пинеальной области (80% случаев). В свою очередь, анализ безрецидивной выживаемости показал отсутствие разницы между этими двумя группами.

Что же касается общей выживаемости больных с НГКО, то она была практически одинаковой. При длительности анамнеза более 6 месяцев 3- и 5-летняя ОВ составила 62%, а до 6 месяцев - 61%. Практически такая же картина была и при БРВ: 5-летняя выживаемость составила 39% и 31 % соответственно. Следует отметить, что разница выживаемости в группе НГКО не была значимой.

Радикальность удаления

Сравнение двух групп больных с тотальным и нетотальным удалением (субтотальное, частичное, биопсия), показало, что 3- и 5-летняя ОВ были одинаковы и составили 86%.

Практически схожие результаты получены и при анализе БРВ: 3- и 5-летняя БРВ при тотальном удалении составили 86% и 75% соответственно, при частичном удалении или СТБ - 81 %.

При герминомах тотальное удаление опухоли не привело к достоверному улучшению показателей выживаемости.

Анализ выживаемости в группе больных со злокачественными тератомами, показал, что 5-летняя ОВ при тотальном и нетотальном удалении достает 62% и 58% соответственно. Также некоторое преобладание было отмечено и при безрецидивной выживаемости, где 3-летняя БРВ составила 53% и 38%.

Так же как и при всех остальных ГКО, в группе оставшихся НГКО показатели выживаемости были несколько выше при тотальном удалении. Так, 5-летняя ОВ при тотальном удалении составила 75%, при нетотальном удалении - 72%; 5-летняя же БРВ была 75% и 68% соответственно.

Следует отметить, что, как и в группе термином, радикальность удаления не является прогностически значимым фактором ни при злокачественных тератомах, ни при других НГКО.

Первичные метастазы

Наличие первичных метастазов при ГКО приводит к снижению как общей, так и безрецидивной выживаемости в группе больных со злокачественными ГКО. Так, 3-летняя ОВ в общей группе больных с ГКО, у которых были выявлены первичные метастазы, составила только 65%, против 85% у больных, у которых они отсутствовали. Такие же результаты были получены и при анализе безрецидивной выживаемости: 3-летняя БРВ при наличии метастазов была на уровне 55%, а при их

отсутствии - на уровне 80%. Несмотря на то, что разница не была статистически достоверной, все же следует отметить, что имелась некоторая тенденция к достоверности этих результатов (р=0,07).

Первичные метастазы при герминомах приводят к снижению как общей, так и безрецидивной выживаемости. Анализ данных показал, 3-летняя ОВ при наличии метастазов составила 65%, а при их отсутствии 3- и 5-летняя ОВ 98% (р=0,0006). Кроме того, опухоль чаще рецидивировала у больных с первичными метастазами, в результате чего 3-летняя БРВ составила 65% и 92% соответственно (р=0,008) (рис. 7 и 8).

Рис. 7. Общая . выживаемость больных с

герминативноклеточны ми опухолями при наличии метастазов.

Рис. 8. Безрецидивная выживаемость больных с герминативно-клеточными опухолями при наличии метастазов.

В случае негерминогенных ГКО общая выживаемость больных с первичными метастазами не превысила 13 месяцев, а при отсутствии их 3-летняя ОВ составила 63%. Такая же тенденция к ухудшению выживаемости была выявлена и в отношении безрецидивной выживаемости. Так, БРВ больных с метастазами составила только 1 год, а при их отсутствии 3-летняя БРВ достигла 48%. Отметим, что как при ОВ, так и при БРВ достоверность не была значима вследствие ограниченного числа больных с метастазами при НГКО.

Лучевая и комбинированная терапия

Нами проанализированы 2 группы больных со злокачественными ГКО, которым проводилась: 1) только лучевая терапия; 2) комбинированное лечение, включающее лучевую и химиотерапию.

Первая группа (лучевая терапия)

В общей фуппе злокачественных ГКО, 3- и 5-летняя ОВ при проведении лучевой терапии по радикальной программе и при облучении всего головного мозга составила 91% и 75%, а при облучении только локальным полем 3-летняя ОВ была 75%. Следует отметить, что ни один из больных, которым проводилась лучевая терапия локальным полем, не дожил до срока 5 лет. Однако отметим, что полученная разница не была достоверной.

Анализ безрецидивной выживаемости показал, что худшие результаты были получены у больных, которым была проведена лучевая терапия только локальным полем. Так 3-и 5-летняя БРВ после облучения по радикальной программе составила 95%, при облучении всего головного мозга 3-летняя БРВ составила 72%, при облучении локальным полем у 58% больных период БРВ составил всего 2 года (р=0,0045) (рис.9).

Небольшая разница в ОВ в этих группах, при сравнении с БРВ, когда эта разница имела достоверное значение, объясняется тем, что те герминомы, которые давали рецидив после локального облучения, повторно подвергались лучевой терапии с хорошим эффектом.

Безрецидивная выживаемость О рецидив живы

Рис. 9. Безрецидивная выживаемость больных с ГКО в зависимости от методики облучения.

В отношении термином также было выявлено, что облучение всей краниоспинальной области приводит к повышению показателей выживаемости. БРВ при облучении только локальным полем не превысила 2 лет, а при облучении как локальным, так и всей желудочковой системы 3-летняя БРВ составила 100%, но достоверной разницы не выявлено, хотя и была тенденция к ней (р=0,07).

Что же касается роли различных методик облучения при НГКО, то в этом случае показатели выживаемости выглядели следующим образом: 3-летняя ОВ при облучении только локальным полем составила 71%, при облучении всей желудочковой системы - 50%, но вместе с тем выживаемость более 3 лет была отмечена только у больных, которым была облучена вся желудочковая система. При облучении только локальным полем БРВ в этой группе составила менее 12 месяцев,

при облучении всей желудочковой системы 3-летняя БРВ составила 45%. Однако при статистическом анализе этот результат не был достоверен (р=0,84).

Вторая группа (комбинированная терапия)

Анализ результатов лечения больных с ГКО, которым проводилась комбинированная терапии (лучевая + химиотерапия) и только лучевая терапия показал, что комбинированная терапия несколько улучшает показатели выживаемости: 3- и 5-летняя ОВ составила 94% и 81% соотвественно (р=0,058) (рис. 10). Многофакторный анализ по Сох выявил достоверное влияние комбинированной терапии на выживаемость больных с ГКО.

Рис. 10. Общая выживаемость больных с ГКО, которым проводилась комбинированная и только лучевая терапия.

Однако при анализе безрецидивной выживаемости такой тенденции не было выявлено: 3- и 5-летняя БРВ в группе получавших комбинированную терапию составила 86% и 76% соответственно, а в группе получавших только лучевую терапию-74%.

В фуппе больных с герминомами применение комбинированной терапии привело к повышению выживаемости. Но разница не была достоверна, и результаты выглядели следующим образом: 3-летняя ОВ при комбинированной терапии составила 100%, при проведении только облучения - 93%. Следует отметить, что при комбинированной терапии ни в одном случае не был выявлен рецидив опухоли, а 3- и 5-летняя БРВ составила 100%, при проведении только облучения - 88%. Так же как и в остальных группах ГКО, при НГКО проведение комбинированной терапии привело к улучшению показателей выживаемости. 3- и 5-летняя ОВ составила 81%, при проведении только облучения - 65%, а 3- и 5-летняя БРВ - 60% и 45% соответственно, при проведении только облучения - 54%.

Наличие повышенных титров опухолевых маркеров в крови

По результатам проведенного нами анализа ОВ и БРВ, выживаемость больных с ГКО у которых повышенны титры онкомаркеров, ниже чем у больных с нормальными титрами онкомаркеров. Однако, разница в выживаемости в группах больных с повышенными и нормальными титрами онкомаркеров не была достоверно значимой (3-летняя ОВ составила 74% и 90% соответственно), но все же следует подчеркнуть, что имелась тенденция к достоверной разнице (р=0,07). При анализе безрецидивной выживаемости эта разница была достоверно значимой: 3-

летняя БРВ при наличии повышенных титров онкомаркеров составила 45%, нормальных титрах - 82% (р=0,001) (рис. 11).

при

Рис. 1 1 .

Безрецидивная выживаемость больных с ГКО при

повышенных титрах опухолевых маркеров.

Наши исследования показали, что у больных с герминомами при нормальных титрах онкомаркеров 3-летняя ОВ составила 94%, в то время как у 75% больных повышенными титрами ХГЧ ОВ была не более 24 месяцев, но эти результаты не являются достоверными. Анализ же БРВ достоверно показал, что при наличии повышенных титров опухолевых маркеров прогноз существенно ухудшается. Так, БРВ при наличии повышенных титров ХГЧ в крови составила только 12 месяцев, в то время как при нормальных титрах 3-летняя БРВ имела место в 94% случаев (р=0,01). Наличие онкомаркеров в крови при всех НГКО (злокачественные тератомы и другие НГКО) также можно считать неблагоприятным фактором, но достоверной разницы в выживаемости больными с повышенными и нормальными титрами опухолевых маркеров не выявлено. 3-летняя ОВ при наличии повышенных титров онкомаркеров составила 75%, а 3- и 5-летняя ОВ при нормальных титрах онкомаркера - 68%. Однако при этом нужно учесть, что 5-летняя ОВ не была выявлена ни у одного больного с повышенными титрами онкомаркеров. Анализ безрецидивной выживаемости показал, что 3-летняя БРВ больных при наличии повышенных титров опухолевых маркеров составила 49%, но до 5 лет они не доживали; при нормальных же титрах онкомаркера 3- и 5-летняя БРВ составила 50%, р=0,57, разница не достоверна.

При анализе влияния различных факторов на выживаемость с использованием регрессионной модели по Сох с целью выявления прогностических факторов, независимо влияющих на выживаемость больных с ГКО, были получены следующие данные (табл. 3).

Таблица 3

СЫ1 = 25,97 (И »Юр = ,00379

У№1с1 Р

Возраст 0,224213 0,635852

Пол 2,772964 0,095878

Анамнез 0,043922 0,834000

Локализация 0,965102 0,325912

Метастазы 8,511039 0,003532

Гистологический тип опухоли 9,696225 0,001848

Повышенные титры онкомаркеров 0,324544 0,568894

Из приведенных в таблице 3 данных, очевидно, что независимое достоверное влияние на выживаемость пациентов с различными ГКО ЦНС имеют 3 фактора: наличие метастазов, гистологический тип опухоли и проведение комбинированной терапии.

Рецидивирование первичных ГКО

Развитие рецидива или метастазов после прохождения лечения нами было выявлено у 16 больных (15%) со злокачественными ГКО. Минимальный период развития рецидива составил 2 месяца, максимальный - 4 3 месяца, медиана - 7 месяцев.

Наиболее часто рецидивировали НГКО - 13 случаев (81%), при герминомах развитие рецидива после лечения, наблюдалось только в 3 случаях (19%), чаще рецидивировали опухоли, локализующиеся в пинеальной области - 9 больных (56%), реже опухоли располагавшиеся в хиазмально-селлярной области - 3 случая (19%), и еще реже опухоли других локализаций. В 5 случаях (31%) у больных с рецидивами опухолей изначально были повышенны титры опухолевых маркеров, в 4 из них был высоким уровень АФП.

У 9 больных (56%) рецидив опухоли проявился в виде метастазирования по желудочковой системе, у 2 (22%) из них метастазирование было выявлено и по оболочкам спинного мозга.

Летальные исходы

Летальный исход при сборе катамнестических данных был зафиксирован в 19 случаях (19%). Из них 12 детей и 7 взрослых. Среди умерших больных преобладали мужчины - 1 1 случаев. Медиана продолжительности жизни после выписки из стационара составила 6 месяцев.

В 6 случаях летальный исход был зафиксирован у больных с герминомами, в 7 случаях - со злокачественной тератомами, 1 случай - эмбриональной карциномы, 2 - случая смешанных ГКО (герминома+эмбриональная карцинома и герминома+хориокарцинома), в остальных 3 случаях это были ГКО не уточненного типа.

Причинами смерти явились:

1. Прогрессирование опухоли: а) продолженный рост - 4 больных (21%), б) метастазирование - 4 больных (21%); в) отказ от дальнейшего лечения в связи с прогрессированием опухоли 4 больных (21 %).

2. Угнетение функции костного мозга - 2 (11%) на фоне химиотерапии.

3. Прогрессирующая гидроцефалия - 1 (5%) вследствие дисфункции шунтирующей системы.

4. Соматическая патология - 1(5%): на фоне тяжелой пневмонии развился отек легких.

5. Причина неизвестна - 3 (16%).

22

Алгоритм лечения ГКО ЦНС (пояснения к рис. 12)

1) Лучевая терапия - облучение всей желудочковой системы - 30-35 Гр + Локально - 20-25 Гр.

2) Комбинированная терапия с редуцированными дозами облучения -

1. 2 курса химиотерапии в режиме РЕ (этопозид, цисплатин) + лучевая терапия 24 Гр (на весь головной мозг) + 2 курса РЕ

2. по протоколу SIOP-96 для термином - 4 курса полихимиотерапии в режиме ICE (ифосфамид, цисплатин, этопозид), затем локальное облучение в СОД 40 Гр.

*Учитывая высокую степень эффективности комбинированного лечения при герминомах, выявленную как в нашей работе, так и в работах зарубежных авторов, рекомендуется использовать вышеуказанные схемы лечения, с целью уменьшения риска развития побочных эффектов лучевой терапии.

3) Комбинированная терапия - по протоколу SIOP-96 для секретирующих НГКО

1. Химиотерапия -4 курса полихимиотерапии в режиме ICE

2. При наличии остатков опухоли после химиотерапии, перед лучевой терапией их удаление.

3. Лучевая терапия

• При отсутствии метастазов локальное облучение в СОД 54Гр

• При наличии метастазов краниоспинальное облучение - 30 Гр на краниоспинальную область, а также дополнительно 24 Гр на очаг опухоли.

При гистологической верификации ГКО более редких локализаций лечение проводится по вышеуказанной схеме.

** - при наличии окклюзионной гидроцефалии проводятся шунтирующие операции.

Сокращения в алгоритме:

МРТ - магнитно-резонансная томография

КТ- компьютерная томография

ОПО - опухоль пинеальной области

ХСО - хиазмально-селлярная область

Mts - метастазы

СТБ - стереотаксическая биопсия

Зл. НГКО - злокачественные негерминогенные герминативноклеточные опухоли (злокачественная тератома, эмбриональная карцинома, опухоль эндодермального синуса, хориокарцинома и смешанные опухоли, содержащие один из этих компонентов).

Выводы

1. Все опухоли с повышенными титрами онкомаркеров (АФП, ХГЧ) в сыворотке крови при гистологической верификации являются негерминогенными ГКО или герминомами с синцитиотрофобластическими клетками. При повышенных титрах этих маркеров нет необходимости в гистологической верификации опухолей для выработки тактики лечения.

2. Наличие рентгенологического симптома «бабочки» при опухолях в пинеальной области, которая характеризуется симметричной инфильтрацией обеих бугров и наличием единичного крупного петрификата, указывает на герминому.

3. Гистология опухоли, наличие метастазов являются важными прогностически независимыми факторами. Наилучший прогноз заболевания имеется при герминомах и зрелых тератомах.

4. Хирургическое удаление является основным и единственным методом лечения зрелых тератом. Радикальность удаления термином и негерминогенных герминативноклеточных опухолей не имеет прогностического значения.

5. Применение комбинации химиотерапии с лучевой терапией улучшает прогноз больных с негерминогенными герминативноклеточными опухолями, в сравнении с проведением только лучевой терапии.

6. При герминомах комбинация химиотерапии с лучевой терапией со снижением дозы облучения до 24 Гр является высокоэффективной. Этот метод лечения можно рекомендовать в качестве альтернативы лучевой терапии с краниоспинальным облучением с СОД 55 Гр.

Практические рекомендации

Всем больным с подозрением на наличие герминативноклеточной опухоли ЦНС необходимо проведение исследования сыворотки крови на опухолевые маркеры (АФП и ХГЧ). При повышенном уровне этих маркеров в крови гистологическая верификация не требуется.

Учитывая склонность ГКО опухолей к метастазированию необходимо проведение до лечения МРТ головного и спинного мозга с контрастным усилением.

Тотальное удаление при герминативноклеточных опухолях рекомендуется проводить только при зрелых тератомах. При герминомах и негерминогенных герминативноклеточных опухолях (НГКО) хирургическое вмешательство необходимо только с целью гистологической верификации опухоли или при наличии остатков опухоли после химиотерапии при НГКО.

В лечении злокачественных НГКО ЦНС необходима комбинация химиотерапии и лучевой терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Азизян В.Н., Пицхелаури Д.И., Лошаков В.А., Кобяков Г.Л., Альфа-фетопротеин и (3-хорионический гонадотропин человека в диагностике и мониторинге лечения первичных интракраниальных герминативноклеточных опухолей / Рос. АМН. НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. - М., 2005. - 7 с. Рук. Деп. в ЦНМБ ММА им. И.М. Сеченова № Д - 27571 от 16.03.2005г.

2. А.Н.Коновалов, Д.И.Пицхелаури, В.Н.Азизян, В.Н.Корниенко, А.Г.Коршунов, А.Г.Меликян, В.А.Лошаков, Н.К.Серова. Ятрогенное метастазирование опухолей пинеальной области. // Журнал Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. Москва.-2004, №4:28-34.

Заказ №508. Объем 1 пл. Тираж 100 яЬ.

Отпечатано в ООО «ПетроруппЛ г Г. Москва, ул. Шлиы-2а, тел. 250-42-06 г www.postator.ra ^

07 ШЙ 2005'