Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клиническая характеристика, патогенез и лечение двигательных расстройств при диабетической невропатии

На правах рукописи

Зиновьева Ольга Евгеньевна

Клиническая характеристика, патогенез и лечение двигательных расстройств при диабетической невропатии

14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в Московской медицинской академии им.И.М.Сеченова Научный консультант:

Член-корреспондент РАМН, профессор Николай Николаевич Яхно.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Пирадов Михаил Александрович

доктор медицинских наук, профессор Данилов Андрей Борисович

доктор медицинских наук, Никитин Сергей Сергеевич

Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский клинический институт им.М.Ф.Владимирского

Защита состоится «_»_2005 года

На заседании диссертационного совета Московской медицинской

академии им.И.М.Сеченова по адресу:

119992, г.Москва, Большая Пироговская ул., д.2, стр.3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им.И.М.Сеченова по адресу: 117008, Москва, Нахимовский пр-т, д.49.

Автореферат разослан « »_2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Игорь Владимирович Дамулин

Актуальность проблемы. Сахарный диабет (СД) является самым распространенным эндокринным заболеванием, при этом число больных во всем мире неуклонно возрастает, приобретая характер эпидемии. Количество больных СД в России достигает 8 миллионов человек. На долю СД I типа приходится 10-15% больных, а 85-90% случаев составляют пациенты СД II типа (Балаболкин М.И., 2000; Один В.И., 2003). Успехи в лечении привели к увеличению продолжительности жизни больных СД, которая в настоящее время лишь на 5-7 лет уступает средней продолжительности жизни в общей популяции. В сложившейся ситуации особую актуальность приобретают проблемы ранней диагностики и лечения, так называемых поздних осложнений СД, к которым относится и диабетическая невропатия (ДН). В зависимости от особенностей обследуемого контингента и используемых диагностических методов ДН отмечается у 12 - 95 % больных СД I и II типа (Балаболкин М.И., 1994; Котов СВ., 2000; Прихожан В.М., 1981; Celiker R. et al., 1996; Malik RA. et al., 1997; Martyn C.N. et al., 1997). Разработанная на сегодняшний день программа ЭНМГ обследования больных СД делает возможной объективизацию повреждения периферического нейромоторного аппарата (ПНМА), однако не позволяет оценить функциональное состояние наиболее проксимальных и дистальных отделов аксонов, которые при демиелинизирующем характере поражения страдают в первую очередь, что делает необходимым расширение ЭНМГ программы.

До настоящего времени, несмотря на большое число исследований, остаются недостаточно изученными клинические и патогенетические особенности двигательных расстройств при ДН. Наиболее распространенную клиническую форму ДН - дистальную симметричную невропатию, составляющую 50-65% в структуре поражения периферической нервной системы при СД, большинство авторов рассматривает как невропатию тонких волокон, сопровождающуюся сенсорными нарушениями (Бадалян Л.О. 1976; Pfeifer M.A. et al., 1995; Pozzessere G. et al., 2002; Vinik A.I. 2000). В литературе встречаются лишь отдельные указания на поражение двигательных аксонов при этой форме ДН

без анализа механизмов их развития и особенностей клинических проявлений (Горбачева Ф.Е. 2003; Дедов И.И. 2002; Щекина Р.В. 1998).

Широко обсуждается роль микрососудитых нарушений в развитии ДН. Особое значение придается диабетической микроангиопатии (ДМА) эндоневральных сосудов, приводящей к ишемизации нервных стволов (Ефимов А.С., 1989; Котов СВ., 2000). Учитывая, что микроциркуляторное русло всегда реагирует на патологическое воздействие как единая целостная система, определение поражения микрососудов в какой-либо доступной для исследования области дает адекватное представление о системе микроциркуляции в целом (Салтыков Б.Б., Пауков B.C., 2002). В связи с этим особое значение при обследовании больных СД приобретает простой и безопасный метод морфологического и иммуногистохимического исследования биоптатов кожи.

Все большее значение в поражении периферических нервов при СД придается иммунопатологическим реакциям (Щекина Р.В. 1998; Ваит P. et al., 2003; Fierro В. et al., 1991; Gauthier V.J. et al., 1992; Llewelyn J.G. 2003). Участие иммунных нарушений в развитии ДН делает патогенетически обоснованными попытки проведения иммунокорригирующей терапии (Горбачева Ф.Е. 1994; Dyck P.J. et al, 1999; Jaradeh S.S. et al., 1999; Krendal et al., 1997; Ogava T. et al., 2001).

В литературе представлены лишь единичные проспективные наблюдения за течением дистальной симметричной и проксимальной диабетической невропатии без проведения клинико-электронейромиографических и морфологических сопоставлений (Hilz M.J. et al., 2000; Loseron P. Et al. 2002). Недостаточно разработаны методы лечения дистальной и проксимальной диабетической невропатии с учетом их патогенетических особенностей.

Цель исследования. Изучить клинические проявления и патогенетические механизмы двигательных расстройств при дистальной симметричной и проксимальной диабетической невропатии, разработать патогенетически обоснованные методы лечения.

Задачи исследования.

1. Изучить клинические и электронейромиографические характеристики двигательных расстройств при дистальной симметричной диабетической невропатии.

2. Изучить клинические и электронейромиографические характеристики двигательных нарушений при проксимальной диабетической невропатии.

3. Изучить состояние гуморального иммунитета при дистальной симметричной и проксимальной диабетической невропатии.

4. Изучить состояние микрососудов при морфологическом и иммуногитохимическом исследовании биоптатов кожи у больных с диабетической невропатией.

5. Изучить эффективность иммунокоррегирующей терапии в лечении дистальной сенсорно-моторной и проксимальной диабетической невропатии.

Научная новизна работы.

1. Разработана расширенная программа ЭНМГ обследования больных сахарным диабетом, включающая определение резидуальной латентности и параметров F-волн, позволившая оценить функциональное состояние как самых дистальных, так и проксимальных отделов периферического нейромоторного аппарата. Показано, что изменения показателей резидуальной латентности и минимальных значений СРВ в проксимальных отделах аксонов являются наиболее информативными в диагностики субклинических проявлений демиелинизирующего поражения периферических нервов у больных СД.

2. Установлено прогредиентное течение дистальной симметричной диабетической невропатии с восходящим распространением двигательного дефекта у больных СД I и II типа.

3. Выявлен первично демиелинизирующий характер поражения нервов конечностей у больных СД I типа, в основе которого лежат дисметаболические и дизиммунные нарушения. В случаях СД II типа первичным является

поражение осевых цилиндров нервов вследствие микрососудистых нарушений с последующей ишемизацией нервных стволов.

При длительном прогредиентном течении дистальной ДН развивается сочетанное аксональное и демиелинизирующее повреждение периферических нервов у больных СД как I, так и II типа.

4. Проведенная биопсия кожи с последующим морфологическим и иммуногистохимическим исследованием биоптатов показала наличие патогенетически неоднородных изменений микрососудов у больных СД I и II типа. У больных СД I типа преобладают признаки аутоиммунного васкулита, а у пациентов с СД II типа - диабетической микроангиопатии.

5. Выделены и описаны две клинические формы проксимальной

диабетической невропатии:

- остро-подострая асимметричная;

- хроническая симметричная с возможной генерализацией и развитием периферического тетрапареза.

Показана ведущая роль иммунных нарушений в патогенезе обеих форм проксимальной диабетической невропатии.

6. Разработан алгоритм использования иммунокорригирующей терапии в лечении дистальной симметричной и проксимальной ДН.

Положения, выносимые на защиту.

1. Дистальная симметричная ДН имеет прогредиентный характер течения с восходящим распространением двигательных нарушений.

2. Дистальная симметричная ДН при СД I и II типа характеризуется патогенетической неоднородностью. В развитии ДН при СД I типа ведущее значение имеют метаболические и иммунные нарушения, приводящие к развитию миелинопатии. При СД II типа приоритетное значение имеют микрососудистые нарушения, приводящие к ишемии нервов и развитию аксонопатии.

3. Дизиммунные расстройства имеют важное значение в развитии двигательных нарушений при дистальной симметричной и проксимальной ДН.

4. Иммунокорригирующая терапия является эффективным патогенетически обоснованным методом лечения дистальной симметричной сенсорно-моторной и проксимальной диабетической невропатии.

Практическая значимость работы.

1. Предложена расширенная программа электронейромиографического обследования больных с диабетической невропатией, позволяющая оценить функциональное состояние как самых дистальных, так и проксимальных отделов двигательных аксонов и выявить ведущий патогенетический механизм повреждения периферических нервов.

2. Показана эффективность плазмафереза и гемосорбции в лечении дистальной симметричной диабетической невропатии на разных стадиях поражения периферических нервов. Выбор метода эфферентной терапии зависит от возраста больного и наличия сопутствующих заболеваний.

3. Подтверждена эффективность иммунокорригирующей терапии, включающей методы эфферентной терапии и кортикостероиды, в лечении острой асимметричной и хронической симметричной форм проксимальной диабетической невропатии.

Внедрение в практику.

Материалы диссертации внедрены в лечебно-профилактическую деятельность

ГКБ №61 г. Москвы. Материалы исследований используются в лекциях и

семинарских занятиях для студентов лечебного факультета ММА им.

И.М.Сеченова.

Апробация работы.

Работа заслушана и рекомендована к защите 2.11.2004г. на конференции

кафедры нервных болезней ММА им. И.М.Сеченова.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 18 научных работ.

Материалы диссертационной работы доложены на 4-ом Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 1997г.), юбилейной научной конференции, посвященной 100-летию клиники нервных болезней им. М.И.Аствацатурова Военно-медицинской академии (Санкт-Петербург 1997), конференциях «Пожилой больной» (Москва 2002 и 2003г.г.) Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, содержащих изложение собственного материала, обсуждения, выводов, списка литературы. Указатель литературы содержит 240 источников, из них отечественных - 63, зарубежных -177. Диссертация изложена на 204 страницах машинописного текста, иллюстрирована 29 таблицами и 4 рисунками. Материал и методы исследования.

Обследовано 235 больных СД, находившихся на стационарном лечении в терапевтическом и неврологическом отделениях ГКБ №61. Больных СД I типа было 88 человек (37,4%), больных СД II типа - 147 (62,6%). У всех обследованных диагностирован СД среднетяжелого и тяжелого течения в стадии суб - или декомпенсации. Средний уровень ИЪЛ1С составил 8,24±1,22%. Длительность заболевания варьировала от 1 года до 32 лет (средняя длительность - 11,3±6,9 лет). Возраст больных - от 17 до 72 лет (средний возраст - 51,8± 15,0 лет).

При клиническом обследовании 159 больных (67,6%) предъявляли жалобы на сухость во рту, жажду, кожный зуд, общую слабость, свидетельствующие о декомпенсации СД. У 37 больных СД I типа (42,0%) течение заболевания было тяжелым, о чем свидетельствовали стабильно высокие показатели гликемии, стойкая глюкозурия, периоды кетонемии, а также наличие таких осложнений как диабетическая ретинопатия, нефроангиопатия, ангиопатия конечностей. В 26 случаях (29,5%) имело место лабильное течение СД I типа, для которого характерны значительные колебания гликемии в течение суток, частые кетоацидотические и гипогликемические состояния. У всех больных СД II типа отмечалось среднетяжелое течение основного заболевания. При СД II типа

чаще встречались нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы - 84 человека (57,1%) страдали артериальной гипертензией, 46 (31,3%) -ишемической болезнью сердца, 6 из них перенесли инфаркт миокарда. Больным СД I типа проводилась инсулинотерапия под контролем гликемии и гликозилированного гемоглобина. У Больных СД II типа нарушения углеводного обмена корригировались диетой и приемом пероральных сахароснижающих препаратов (манинил, диабетон, глюренорм, сиафор), 29 пациентов получали комбинированную терапию - инсулин в сочетании с пероральными сахароснижающими препаратами.

В исследование не включали больных с клиническими и лабораторными проявлениями хронической почечной недостаточности, страдающих болезнями щитовидной железы, онкологическими заболеваниями, злоупотребляющих алкоголем, а также с клиническими проявлениями вертеброгенного корешкового синдрома.

Субъективные ощущения у больных, обусловленные диабетической полиневропатией - ДН (боль, жжение, парестезии, онемение) оценивались по шкале общих симптомов - TSS (Total Symptoms Score). Подсчет баллов проводился с учетом симптомов, наблюдавшихся у больного в течение последних 24 часов. Оценивалась симптоматика на нижних конечностях. Для оценки выраженности ДПН помимо жалоб пациентов (шкала TSS) анализировали также неврологическую симптоматику с использованием шкалы ДПН и определением стадии диабетической невропатии.

При исследовании неврологического статуса сила мышц верхних и нижних конечностей оценивалась по 6-балльной системе. Для выявления субклинического снижения силы в дистальных и проксимальных группах мышц нижних конечностей проводились пробы с функциональными нагрузками - ходьба на носках и на пятках, приседания, ходьба вверх по лестнице. Оценивались сухожильные рефлексы с рук (карпорадиальный, с двуглавой и трехглавой мышц) и ног (коленный и ахиллов рефлексы). Определялись пороги болевой, тактильной и вибрационной чувствительности.

В план обследования больных входили лабораторные методы исследования: клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, коагулограмма, гликемический и глюкозурический профиль, ЮЛЮ, анализ мочи на ацетон. Оценивались максимальные и минимальные показатели уровня глюкозы в крови в течение суток.

При иммунологическом обследовании определялось содержание ^ Л, ^ М, Ig О, Со и ЦИК в сыворотке крови 139 больных СД I и II типа. У этих больных оценивался также уровень токсичности плазмы крови с использованием парамецийного теста. В качестве биологического контроля определялось время выживания парамеций в плазме здоровых доноров, которое составило 22-24 минуты.

57 больным СД (40-СД I типа, 17 - СД II типа) выполнена биопсия кожи передней поверхности левого предплечья с последующим морфологическим и иммуногистохимическим исследованием, проводившимися на кафедре патологической анатомии ММА им.И.М.Сеченова. При морфологическом исследовании биоптатов определялись наличие и выраженность ДМА. При иммуногистохимическом исследовании определяли наличие фиксации в стенках микрососудов ^ Л, ^ М, ^ О, комплемента, альбумина, бета-липопротеидов, фибриногена и инсулиновых антител.

17 больным СД II типа с клиническими проявлениями ПДН проводилась люмбальная пункция с последующим определением клеточно-белкового состава цереброспинальной жидкости.

Исследование функционального состояния периферического нейромоторного аппарата проводилось методом стимуляционной ЭНМГ на приборе "Нейроэлектромиограф-2" фирмы МБН (Россия). ЭНМГ проводилась при кожной температуре конечностей не ниже 33-34°С. Анализировались следующие параметры:

амплитуда М-ответа мышц стоп и кистей, измерение амплитуды М-ответа мышц кистей и стоп проводилось по негативной фазе;

СРВ по двигательным волокнам в дистальных участках локтевого, срединного, малоберцового и большеберцового нервов; СРВ по икроножному нерву;

амплитуда S - ответа икроножного нерва, измерение проводилось от пика негативной фазы до пика позитивной фазы;

СРВ в проксимальных отделах нервов верхних и нижних конечностей по F-волне, оценивалась максимальная и минимальная СРВ в проксимальных участках нервов конечностей, а также показатель выпадения F-волн (диагностически значимым считалось выпадение более 50% F-ответов); проксимально-дистальный коэффициент для нервов верхних и нижних конечностей;

резидуальная латентность для нервов верхних и нижних конечностей. Все вышеперечисленные параметры стимуляционной ЭНМГ сопоставлялись с аналогичными параметрами в контрольной группе, в которую вошли 30 здоровых добровольцев, сопоставимых по возрасту и полу.

17 больным с ПДН, а также 31 пациенту с сенсорно-моторной дистальной ДН и наличием слабости в проксимальных отделах ног проведена игольчатая ЭМГ. Игольчатая ЭМГ выполнялась в лаборатории клинической электромиографии (руководитель - доктор биол. наук Л.Ф. Касаткина) НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН. Исследование проводилось на электромиографе «Кипойнт» (фирма Дантек, Дания). Были исследованы четырехглавая мышца бедра и передняя большеберцовая мышца. Определялись средняя длительность и амплитуда ПДЕ, количество полифазных и псевдополифазных ПДЕ (%). Результаты игольчатой ЭМГ оценивались на основе сравнения с возрастной нормой для исследованных мышц.

102 больным с клиническими проявлениями дистальной ДН и 12 больным с ПДН проведены курсы эфферентной терапии - ПЛФ в сочетании с ультрафиолетовым облучением крови или ГС.

ПЛФ проводился непрерывно-проточным методом на фракционаторах крови ПФ-0,5 и ПФ-0,5-0,3. За один сеанс удаляли до 1500-2000 мл плазмы.

Замещение плазмы осуществляли во время проведения сеанса ПЛФ реополиглюкином и физиологическим раствором в объеме, равном объему удаляемой плазмы. При больших объемах эксфузии плазмы (1500-2000 мл) после окончания сеанса ПФ вводили 10% раствор альбумина для поддержания онкотического давления и объема циркулирующей крови. Курс лечения составлял 3-5 сеансов ПФ с интервалами 2-3дня. Для УФО крови во время ПФ в систему на 10-15 минут включали аппарат "Изольда".

ГС проводилась на аппарате УАГ-01 с использованием сорбента "Симплекс". За один сеанс через сорбент проходило количество крови, равное 1,5 объема циркулирующей крови. Курс лечения включал 3-5 сеансов ГС с интервалами 23 дня.

7 больных СД II типа с ПДН получали преднизолон в дозе 1мг/кг/сутки в течение 2-3 недель с последующим снижением дозы вплоть до отмены препарата.

Все больные СД перед проведением иммунокорригирующей терапии были переведены на дробное введение инсулина короткого действия. Индивидуальный подбор дозы инсулина проводился под контролем показателей гликемического профиля.

Для контроля эффективности ЭТ больным проводилось исследование содержания ЦИК, показателя токсичности плазмы крови и ЭНМГ -обследование до и после лечения.

Обработка полученных данных проводилась с использованием методов медицинской статистики на персональном компьютере. Количественные переменные, в предположении их нормального распределения, сравнивались с помощью критерия Стьюдента. Если предположение о нормальном распределении переменной нарушалось, сравнение проводилось непараметрическими методами: критерий Манна-Уитни для параллельных групп и критерий Уилкоксона для зависимых выборок. Гипотеза о нормальном распределении проверялась с помощью х2

Качественные переменные сравнивались с помощью 2-критерия и с помощью построения 95% доверительного интервала для разности относительных частот в случае парных сравнений. Порядковые признаки сравнивались с помощью непараметрических методов: критерий Манна-Уитни для параллельных групп и критерий Уилкоксона для зависимых выборок. Все статистические сравнения проводились на уровне значимости 95% (р<0,05).

Результаты исследований и их обсуждение.

В соответствии с поставленными задачами обследовано 204 больных СД I и II типа, с клиническими проявлениями дистальной симметричной диабетической невропатии.

На основании результатов неврологического исследования все больные были разделены на 3 группы, отражающие стадии течения дистальной симметричной диабетической невропатии. В первую группу вошли 128 пациентов с клиническими проявлениями дистальной сенсорной полиневропатией (ДСН), во вторую группу - 45 больных с дистальной сенсорно-моторной невропатией (ДСМН), в третью группу - 31 больной с дистальной сенсорно-моторной невропатией и слабостью в проксимальных отделах нижних конечностей (ДСМНиПС). Группу сравнения составили 14 больных СД, не предъявлявших неврологических жалоб и не имевших клинических проявлений ДН. Клиническая характеристика больных СД с клиническими проявлениями дистальной симметричной ДН представлена в таблице 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных СД с различными клиническими проявлениями дистальной симметричной невропатии.

Клиническая характеристика Группа сравнения (п=14) ДСН (п=128) ДСМН (п=45) ДСМНиПС (п=31)

Средний возраст 42,8±18,3 53,8±13,3* 53,7±15,6 47,8±15,4

Длительность СД 5,8±4,0 9,5±6,0** 13,7±б,7°° 16,1±7,5

Количество баллов по тэв Жалоб нет 4,67±2,32*«* 6,21±1,33°°° 7,35±1,52"

Количество баллов по дпн <3 6,35±1,73*** 8,18±1,14000 9,48±1,71"'

Относительные колебания гликемии, % 76,1 ±46,9 132,6±95,8** 173,6±98,9°° 208,7±176,4"

НЬА1с 6,45±1,91 7,63±0,93 7,92±1,06 8,86±1,75'

Коленные Живые 14(100%) 43(33,6%) 6(13,3%) -

рефлексы Снижены 85(66,4%) 33(73,4%) 10(32,3%)

Отсутсгву ют - - 6(13,3%) 21(67,7%)"

Ахилловы Живые 7(50%) 4(3,1%) - -

рефлексы Снижены 7(50%) 50(39,1%) 14(31,1%) 5(16,1%)

Отсутсгву ют - 74(57,8%) 31(68,9%)° 26(83,9%)"

Слабость в конечностях Нет Нет В стопах В стопах и бедрах

Гипестезия по типу «носков» - 89(69,5%) 45(100%) 31(100%)

Гипералгезия в стопах 35(27,3%) 16(35,6%) 6(19,4%)

Аллодиния - 14(10,9%) 8(17,8%) 5(16,1%)

Гиперпатия - 21(16,4%) 14(31,1%)°° 12(38,7%)

Снижение мышечно-суставного чувства - 34(26,6%) 31(68,9%)°°° 23(74,2%)

Сенситивная атаксия - 21(16,4%) 17(37,8%)°° 12(38,7%)

Вибрацион -ная чувствител ьность Надколе нник 8,00±0,00 6,92±1,03»»* 6,13±0,99°° 5,1б±0,86"'

Мед. лодыжка 8,00±0,00 5,12±0,95*** 4,52±1,01°° 3,15±1,06"'

Б.палец стопы 5,86±0,66 4,47±1,27»** 4,03±0,53°° 2,13±1,57"'

*** - р< 0,001; ** - р<0,01; *- р<0,05 при сопоставлении группы сравнения с ДСН

000 - р<0,001; °° - р<0,01; ° - р<0,05 при сравнении ДСН с ДСМН "'- р<0,001; " - р<0,01;'- р<0,05 при сравнении ДСМН с ДСМН+ПС

Представленные результаты указывают на наличие зависимости клинических проявлений дистальной ДН от длительности СД и состояния углеводного обмена, в первую очередь, от суточных колебаний уровня гликемии. Дебютируя с чувствительных расстройств по полиневропатическому

типу, дистальная симметричная невропатия, прогрессируя, приводит к развитию двигательных нарушений в дистальных, а затем и в проксимальных отелах ног. Таким образом, дистальная ДН характеризуется прогредиентностью течения с восходящим распространением двигательных расстройств.

Результаты ЭНМГ обследования больных СД с различными клиническими проявлениями дистальной симметричной невропатии представлены в таблице 2.

Таблица 2. Данные ЭНМГ обследования больных СД с различными

клиническими проявлениями дистальнои симметричной невропатии

Полученные данные указывают на наличие у больных СД без клинических проявлений ДН признаков субклинического поражения периферического нейромоторного аппарата в виде снижения СРВ в дистальных и проксимальных отделах нервов ног, амплитуды S-ответа, увеличения резидуальной латентности. Представленные результаты свидетельствует о наличии субклинической стадии дистальной ДН и указывают на раннее вовлечение в патологический процесс периферических нервов нижних конечностей.

В группе больных с преимущественно сенсорными проявлениями дистальной ДН отмечалось снижение СРВ как по чувствительным так и по двигательным волокнам в дистальных отделах нервов ног. Снижение СРВ в дистальных отделах нервов нижних конечностей сопровождалось увеличением П/Д коэффициента. Уменьшение амплитуды S-ответа икроножного нерва и М-ответов мышц стоп указывало на поражение осевых цилиндров нервов ног. Изменения проводимости в проксимальных участках нервов ног проявлялись снижением минимальных значений СРВ и увеличением числа выпадений F-волн.

Полученные данные позволяют объективизировать у больных с клиническими проявлениями ДСН повреждение не только сенсорных, но и моторных волокон дистальных отделов нервов нижних конечностей.

В группе больных с ДСМН, по сравнению с больными с ДСН, отмечалось достоверное снижение СРВ по двигательным и чувствительным волокнам нервов ног в дистальных и проксимальных отделах, указывающее на дальнейшее ухудшение функции проводимости. По сравнению с больными с ДСН, снизились показатели амплитуды М-ответов мышц стоп и S-ответа икроножного нерва, что указывало на более значительное повреждение осевых цилиндров нервов нижних конечностей. В целом, у больных ДСМН отмечалось более выраженное, по сравнению с ДСН, сочетанное поражение осевых цилиндров и миелиновых оболочек нервов нижних конечностей преимущественно в дистальных сегментах.

В группе пациентов с ДСМН и ПС обращает внимание снижение как максимальных, так и минимальных значений СРВ в проксимальных сегментах нервов нижних конечностей. Достоверное, по сравнению с ДСМН, уменьшение П/Д коэффициента указывает на более значительное нарушение проводимости в проксимальных отделах нервов ног, связанное главным образом с повреждением миелиновых оболочек. Снижение амплитуды М-ответов мышц кистей и стоп свидетельствует о поражении осевых цилиндров нервов. Полученные в данной группе результаты свидетельствуют о генерализованном характере повреждения периферического нейромоторного аппарата с преимущественно демиелинизирующим поражением проксимальных отделов двигательных аксонов нервов нижних конечностей.

С целью уточнения уровня и характера поражения ПНМА у больных СД с клиническими проявлениями ДСМНиПС проведена игольчатая ЭМГ четырехглавой мышцы бедра и передней большеберцовой мышцы. Результаты ЭМГ подтверждают невральный уровень поражения. Изменения ПДЕ, регистрируемые в проксимальных мышцах, в виде умеренного увеличения средней длительности, амплитуды ПДЕ и числа полифазных и псевдополифазных ПДЕ при отсутствии ПФ и ПОВ являются признаками демиелинизации. В то же время, выявленная в дистальных мышцах спонтанная активность (ПФ и ПОВ), указывает на поражение осевых цилиндров в дистальных отделах нервов нижних конечностей.

В целом, результаты ЭНМГ и ЭМГ исследования свидетельствуют о постепенном ухудшении функционального состояния ПНМА в зависимости от нарастания клинической симптоматики. Проведенное нейрофизиологическое обследование подтверждает прогредиентный характер течения дистальной симметричной ДН, обусловленный сочетанным повреждением осевых цилиндров и миелиновых оболочек нервов нижних конечностей.

Таким образом, на основании клинико - ЭНМГ сопоставлений выделены следующие стадии течения дистальной симметричной ДН:

- субклиническая (диагностируется на основании результатов ЭНМГ обследования);

- дистальная невропатия с преимущественным поражением сенсорных волокон;

- дистальная сенсорно-моторная невропатия с наличием слабости в дистальных отделах ног;

- дистальная сенсорно-моторная невропатия с присоединением проксимальной слабости.

Следует отметить, что перечисленные стадии дистальной ДН имеют место как при I так и при II типе СД. С целью выяснения особенностей патогенеза и клинических проявлений дистальной симметричной ДН в зависимости от типа СД все обследованные больные были разделены на две группы. Первую группу составили 88 больных СД I типа в возрасте от 17 до 61 года (средний возраст 35,9+11,8 лет) с длительностью СД от 2 до 25 лет (средняя длительность 11,3±7,3 года). Во вторую группу вошли 130 больных СД II типа в возрасте от 41 года до 72 лет (средний возраст 61,1 ±5,8 года) с длительностью заболевания от 1 года до 32 лет (средняя длительность 11,5±6,6 года). У большинства больных СД I отмечалась декомпенсация углеводного обмена, лабильное течение основного заболевания, при СД II типа чаще встречались заболевания сердечно-сосудистой системы (АГ, ИБС), увеличение массы тела.

Клинические характеристики дистальной симметричной ДН у больных СД I и II типа представлены в таблице 3.

Таблица 3. Клинические характеристики дистальной симметричной ДН у больных СД I и II типа.

Клиническая характеристика 1.СД1типа (п=88) 2.СД II типа (п=130)

Средний возраст 35,9±11,8 61,1±5,8***

Количество баллов по Твв 5,49±2,44 5,04±2,31

Количество баллов по ДПН 7,38±2,61 6,75±1,73

Коленные рефлексы Живые 29(33,0%) 36(27,7%)

Снижены или Отсутствуют 59(67,0%) 94(72,3%)

Ахилловы рефлексы Живые 12(13,7%) -

Снижены или Отсутствуют 76(86,4%) 130(100%)**

Слабость в ногах В дистальных отделах 21(23,9%)* 24(18,5%)

В проксимальных отделах 23(26,1%)*** 8(6,2%)

Гипестезия по типу «носков» 72(81,8%) 112(86,1%)

Гипералгезия в стопах 34(38,6%)** 23(17,7%)

Аллодиния 16(18,2%)** 11(8,5%)

Гиперпатия 27(30,7%)** 20(15,4%)

Снижение мышечно-суставного чувства 45(51,1%)** 41(31,5%)

Сенситивная атаксия 21(23,9%) 27(20,8%)

Вибрационная чувствитель ность Надколенник 6,33±1,36* 6,75±1,03

Мед. лодыжка 5,43±1,08** 6,11±1,14

Б.палец стопы 3,64« ,59** 4,25±1,38

Трофические нарушения 44(50%) 95(73%)**

*** -[><0,001; **-р<0,01; *-р<0,05при сравнении 1 и 2 групп.

Анализ полученных результатов показал, что выраженность субъективных и объективных симптомов дистальной ДН по шкалам Т88 и ДПН при СД I и II типа достоверно не отличалась. Для СД II типа более характерным было наличие трофических изменений кожи голеней и стоп. У пациентов с СД I типа в большем проценте случаев отмечалась слабость в дистальных и, особенно, в проксимальных отделах ног. Кроме того, у больных СД I типа чаще выявлялись такие нарушения чувствительности, как гипералгезия в стопах, аллодиния, гиперпатия, снижение мышечно-суставного и вибрационного чувства.

В целом для больных СД I типа более характерны были клинические проявления дистальной ДН, обусловленные поражением толстых

миелинизированных волокон, в то время как при СД II типа преобладали симптомы, связанные с повреждением тонких нервных волокон.

Сопоставление ЭНМГ показателей выявило достоверно более низкие показатели проводимости в дистальных и проксимальных отделах нервов конечностей у больных СД I типа по сравнению с пациентами с СД II типа. Полученные данные указывают на преобладание процессов демиелинизации у больных СД I типа. У пациентов с СД II типа отмечается более значительное снижение амплитуды М-ответов мышц стоп и кистей, 8-ответов икроножного нерва, что обусловлено преимущественным повреждением осевых цилиндров нервов.

Сравнение результатов ЭНМГ исследования у больных СД I и II типа без клинических проявлений дистальной симметричной ДН показало, что в случаях СД I типа первично изменяются показатели проводимости по нервам нижних конечностей в виде увеличения резидуальной латентности, снижения сенсорных и моторных СРВ в дистальных отделах ног, уменьшения минимальных значений СРБ(Р). У больных СД II типа без клинических проявления дистальной ДН - отмечалось снижение амплитуды 8- ответа икроножного нерва и М - ответов мышц стоп, показатели проводимости при этом были близки к норме.

Полученные результаты позволяют предположить, что у больных СД I типа первично страдает миелиновая оболочка, в случаях СД II типа - осевые цилиндры нервов конечностей.

С целью уточнения роли иммунных нарушений в патогенезе ДН 122 больным СД (88 - СД I типа, 34 - СД II типа) с различными клиническими проявлениями дистальной симметричной ДН проведено иммунологическое обследование, включавшее определение IgЛ, ^М, ^О, комплемента и ЦИК в плазме крови. Кроме того, в 57 случаях (36 - СД I типа; 21 - СД II типа) проведено также иммуногистохимическое исследование биопсийного материала (кожа внутренней поверхности предплечья).

Результаты иммунологического исследования представлены в таблице 4.

Таблица 4. Результаты иммунологического исследования у больных СД I и II типа с дистальной симметричной ДН._

Содержание в плазме крови

18 А (мг%)

18 М (мг%)

18 0 (мг%)

Со

(мг%)

ЦИК

(ед опт пл )

1 СД типа (п=88)

150,0*81,0

213,4±49,4

1363,9±188,9

36,7±5,4

78,6±15,9

2СД типа ("=34)

146,8±б7,5

193,8±44,9

1407,3±203,4

32,1±7,3

71,6±7,2

Норма

207,5±] 16,5

97,5±52,0

1150,0±350,0

35,0±15,0

54,2±2,0

Р1-Н Р2-Н Р 1-2

Р<0,01 Р<0,01 Р<0,05

Р< 0,001 Р<0,001 Р<0,01

Полученные данные указывают на повышенное содержание Ig M и ЦИК в плазме крови у больных 1 и 2 групп по сравнению с соответствующими параметрами нормы, а также на относительное увеличение концентрации этих показателей у больных СД I типа при сопоставлении с больными СД II типа. В таблице 5 представлены результаты иммуногистохимического исследования биоптатов кожи у больных СД I и II типа.

Таблица 5. Результаты иммуногистохимического исследования у больных СД I и II типа с дистальной симметричной ДПН.

Фиксация в стенках микрососудов (кол-во больных, %)

А 18 М 180 АТк инсулину Со

1 СД I типа (п=36) 1(2,8%) 32(88,9%)** 35 (97,2%)** 17(47,2%)*** 32(88,9%)***

2 СД II типа (п=21) - 11(52,3%) 12(57,1%) 3(14,2%) 6(28,5%)

***-р<0,001, ** -р<0,01 при сравнении 1 и 2 групп

Представленные результаты свидетельствуют, что при СД I типа в стенках микрососудов достоверно чаще отмечается фиксация и антител к

инсулину.

Таким образом, проведенное иммунологическое и иммуногистохимическое обследование выявляет наличие дизиммунных отклонений у больных СД как I, так и II типа, однако их выраженность преобладает в группе пациентов СД I типа.

С целью выяснения роли микрососудистых нарушений в патогенезе дистальной ДН проведено морфологическое исследование биоптатов кожи 57 больных СД I и II типа. При сопоставлении результатов морфологического и клинико-ЭНМГ обследований выявлено, что умеренная и выраженная стадии ДМА отмечались у пожилых больных СД II типа с длительным течением СД и наличием сосудистых заболеваний, таких как АГ и ИБС. В этих случаях при неврологическом обследовании чаще отмечалась ДСМ, а при ЭНМГ исследовании - признаки аксонального поражения нервов ног. Начальная и незначительная ДМА чаще имели место у больных СД I типа молодого возраста со значительными колебаниями уровня гликемии, при этом выраженность ДМА не зависела от длительности СД. У пациентов с начальной и незначительной ДМА чаще отмечалась ДСМН с наличием двигательного дефекта в дистальных, а в ряде случаев и в проксимальных отделах ног. Результаты ЭНМГ обследования указывали на преимущественное поражение миелиновых оболочек в дистальных и проксимальных сегментах нервов нижних конечностей.

Таким образом, результаты морфологического и иммуногистохимического исследований позволяют предположить, что микрососудистые нарушения, характерные для ДМА, имеют большее значение в патогенезе дистальной ДН у пожилых больных СД II типа, приводя, вследствие ишемизации нервных стволов, к развитию аксонопатии нервов конечностей. В патогенезе дистальной ДН у молодых больных СД I типа более значимы дизиммунные нарушения, следствием которых является демиелинизирующее поражение периферических нервов, в микрососудах кожи преобладают признаки аутоиммунного васкулита.

Клинико - ЭНМГ сопоставления у больных СД II типа с проксимальной диабетической невропатией.

Проведено комплексное клиническое, иммунологическое и нейрофизиологическое (ЭНМГ и ЭМГ) обследование 17 больных СД II типа (3 мужчин и 14 женщин) в возрасте от 47 до 71 года (средний возраст 63,0±6,7года) с клиническими проявлениями ПДН. Во всех случаях диагностирован СД II типа средне-тяжелого течения в стадии субкомпенсации. Длительность основного заболевания варьировала от 1 года до 23 лет (средняя длительность - 17,6±6,0 года). Средний уровень ИЪЛ1С соответствовал 7,45±0,73%. Все пациенты принимали пероральные сахароснижающие препараты (манинил, диабетон, глюренорм, сиафор), в 5 случаях проводилась комбинированная терапия - инсулин в сочетании с перрральными сахароснижающими препаратами. У 9 (52,9%) пациентов отмечались АГ, ИБС.

При поступлении в клинику все больные предъявляли жалобы на слабость, боли различной интенсивности в ногах. 6 (35,3%) пациентов беспокоило ощущение онемения, 4 (23,5%) - чувство жжения в области бедер. Из-за слабости в ногах больные испытывали затруднения при ходьбе по лестнице, подъеме на подножку автобуса, приседании; 5 (29,4%) больных самостоятельно передвигались с трудом. Двое (11,8%) больных жаловались также на слабость мышц плечевого пояса, затруднения при поднимании рук вверх. 5(29,4%) пациентов отмечали прогрессирующее снижение веса до 10-12 кг за 4-6 месяцев, что привело к дефициту веса (ИМТ<19 кг/м2).

У 6 (35,3%) больных отмечалось острое или подострое начало заболевания, когда болевой синдром и асимметричная слабость в ногах достигали максимума за период от нескольких дней до 4 недель. У 11 (64,7%) пациентов имело место хроническое (от 5 недель до 12 месяцев) прогрессирование симптоматики, когда момент начала заболевания трудно верифицировался.

Во всех наблюдениях мышечная слабость сочеталась с болевым синдромом различной степени выраженности. Боль в ногах была, как правило, нечетко локализованной, усиливалась в ночное время, нарушая сон больных. Наиболее

выраженным болевой синдром был у пациентов с острым или подострым началом заболевания и описывался ими как постоянные жгучие или стреляющие боли, усиливающиеся при прикосновении одежды, постельного белья.

При исследовании неврологического статуса во всех случаях определялась слабость в проксимальных отделах ног (от 1,5 до 3 баллов), а у 5 (29,4%) больных - и в дистальных отделах (от 1 до 4 баллов). Обращало внимание, что при остром или подостром развитии заболевания двигательный дефект всегда был асимметричным, в то время как при хроническом развитии патологического процесса отмечался практически симметричный нижний вялый парапарез. У 2 (11,8%) пациентов выявлялась также симметричная слабость мышц плечевого пояса до 3 баллов. Снижение мышечной силы сопровождалось гипотонией, снижением и выпадением сухожильных рефлексов (чаще коленных и ахилловых). У 11 (64,7%) больных с хроническим течением заболевания двигательный дефект сочетался с выраженной гипотрофией мышц бедер, а у 5 (29,4%) пациентов - также и мышц голеней. В 12 (70,6%) случаях были выявлены симптомы натяжения нервных стволов -симптом Лассега и Вассермана. У 10 (58,8%) больных двигательные нарушения сочетались с аллодинией и гипералгезией в области бедер. У 13 (76,5%) пациентов отмечался полиневропатический тип расстройства всех видов чувствительности в виде «носков», а у 3 (17,6%) - также и в виде «перчаток».

Результаты ЭНМГ - обследования больных с ПДН выявили снижение СРВ в дистальных отделах нервов ног, составившее для малоберцового нерва -40,9±4,7 м/с (контроль 51,9±5,8 м/с), для большеберцового - 38,9±4,4 м/с (контроль 38,9±4,4 м/с). Отмечалось также снижение максимальных и минимальных значений СРВ в проксимальных отделах соответственно до 42,4±5,2 м/с и до 30,5±5,6 м/с (контроль 55,2±4,9 м/с и 45,4±3,6 м/с), увеличение резидуальной латентности для нервов ног - 3,8±0,9 мсек. (контроль 2,5±0,7 мсек) и выпадений Б- волн до 85%. Полученные данные свидетельствуют о нарушении проводимости в дистальных и проксимальных

участках нервов нижних конечностей. Выявлено уменьшение амплитуды М-ответов нервов стоп до 3,2±1,6 мВ и 5,0±2,3 мВ (контроль соответственно 6,1 ±2,2 мВ и 7,8±3,7 мВ), указывающее на поражение осевых цилиндров нервов ног.

Индивидуальный анализ результатов ЭНМГ исследования показал, что у 6 больных с остро или подостро развившимся асимметричным проксимальным нижним парапарезом на стороне более глубокого пареза регистрировались низкоамплитудные полностью рассыпанные Р-волны, что является признаком демиелинизирующего поражения проксимальных сегментов двигательных аксонов. На клинически интактной (у 2 больных) или на стороне с легким снижением силы до 4 баллов (у 4 больных) отмечалось нарушение проводимости в проксимальных отделах нервов ног в виде снижения минимальных значений СРВ(Р) до 28,6±9,5 м/с (контроль 45,4±3,6 м/с) при показателях максимальной СРВ(Р) близких к норме - 50,1±5,7 м/с (контроль 55,2±4,9 м/с), что предполагало поражение оболочек нервов и указывало на распространенность демиелинизирующего процесса.

У 11 больных с хронически развивавшимся симметричным нижним парапарезом достоверной разницы между ЭНМГ показателями справа и слева не получено.

Результаты игольчатой ЭМГ свидетельствовали о различиях в течении денервационно-реиннервационного процесса у больных с острой асимметричной и с хронической симметричной ПДН. У пациентов с асимметричной ПДН получены данные, указывающие на текущий распространенный денервационный процесс, в то время как у больных с симметричной ПДН отмечается функциональная перестройка ПДЕ, характерная для преобладания процессов реиннервации. Регистрация ПДЕ увеличенной амплитуды и длительности, а также увеличение числа полифазных и псевдополифазных ПДЕ также может служить подтверждением демиелинизирующего характера процесса.

Таким образом, результаты клинического и нейрофизиологического обследования указывали на неоднородность синдрома ПДН и целесообразность выделения двух его форм:

1. остро-подострая с асимметричным нижним вялым проксимальным парапарезом;

2. хроническая с симметричным нижним вялым пара парезом и наличием слабости, как в проксимальных, так и в дистальных отделах ног и возможным присоединением верхнего симметричного вялого парапареза, вследствие генерализации патологического процесса.

В настоящем исследовании на основании клинико - ЭНМГ сопоставлений первая форма ПДН может быть диагностирована у 6 больных (1 группа), вторая форма - у 11 больных СДП типа (2 группа).

При исследовании ЦСЖ у всех пациентов 1 группы и у 6 пациентов 2 группы определялось умеренное повышение содержания белка до 0,99 %о (норма - 0,33 %о), во всех случаях отмечался лимфоцитарный цитоз в количестве от 3 до 10 лимфоцитов в 1 мкл (норма - до 10 в 1мкл). Наличие белково-клеточной диссоциации в ЦСЖ у больных с различными формами ПДН может быть проявлением дизиммунных нарушений, что послужило основанием для исследования гуморального иммунитета.

Результаты иммунологического обследования показали, что у больных 1 группы имеет место относительное повышение содержание в плазме крови ^М до 294,4±91,4 мг% (2 группа - 169,8±76,9 мг%), в то время как во 2 группе преобладали ^О -1710,3±214,4 мг% (1 группа - 1003,9±195,6 мг%). В обеих группах отмечалось повышение содержания ЦИК в плазме крови соответственно до 72,8±16,7 ед опт.пл. и 79,6±12,9 ед.опт.пл. (норма 54,2±2,0 ед.опт.пл.)

Таким образом, изменения показателей гуморального иммунитета предполагают наличие дизиммунных нарушений как у больных с остро-подострой асимметричной ПДН (1 группа), так и с хронической симметричной ПДН (2 группа). Повышенное содержание ТяМ в 1 группе подтверждает

остроту патологического процесса, в то время как относительное увеличение ^О во второй группе является косвенным признаком хронического течения заболевания.

Клинико - ЭНМГ сопоставления у больных с дистальной симметричной сенсорно-моторной невропатией с наличием проксимальной слабости и проксимальной диабетической невропатией.

Результаты клинического и ЭНМГ обследования показали, что синдром проксимального нижнего парапареза может развиваться при прогрессирующем течении дистальной симметричной невропатии, чаще у больных с лабильным течением СД I типа, а также у пациентов с СД II типа, где этот синдром рассматривается в рамках проксимальной диабетической невропатии, представляющей собой редкую клиническую форму диабетической невропатии. Обращает внимание, что если ПДН имеет две формы - остро-подострую асимметричную и хроническую симметричную, то нижний проксимальный парапарез у больных с дистальной ДН развивается постепенно, исподволь и носит симметричный характер. Клиническая характеристика больных с ДСМН и ПС (1 группа) и ПДН (2 группа) представлены в таблице 6.

Таблица 6. Клиническая характеристика больных с дистальной симметричной сенсорно-моторной невропатии и проксимальной слабостью и с проксимальной диабетической невропатией.

Клиническая характеристика ДСМН и ПС (п=31) ДПН(п=17)

Средний возраст (годы) 47,8±15,4 63,0±6,7

Тип СД I тип 23(74%) -

II тип 8(26%) 17(100%)

Длительность СД (годы) 16,1 ±7,5 17,6±6,0

Относительные колебания гликемии, % 208,7±176,4*** 47,4±17,3

НЬА1С (%) 8,86±1,75* 7,45±0,73

Парезы в проксимальн ых отделах ног Асимметричные - 6(35,3%)

Симметричные 31(100%)*" 11(64,7%)

Парезы в дистальных отделах ног (симметричные) 31(100%)*** 5(29,4%)

Парезы в проксимальных отделах рук (симметричные) - 2(11,8%)

Симптомы Ласега и Вассермака - 12 (70,6%)

Гипестезия по типу «носков» 31(100%)*** 13 (76,5%)

Гипестезия по типу «перчаток» 31(100%)*** 3 (17,6%)

Гиперпатия в стопах 12(38,7%) 5(29,4%)

Снижение мышечно- суставного чувства в пальцах стоп 23 (74,2%) 11(64,7%)

Вибрационная чувствительность Мед. лодыжка 3,15±1,06** 5,65±1,01

Б палец стопы 2,13±1,57*** 4,38±1,37

Аллодиния и гиперапгезия в области бедер - 10(58,8%)

***- (»<0,001; ** - р<0,01; * - р<0,05

Представленные данные показывают, что в 1 группе преобладали больные СД I типа с декомпенсацией углеводного обмена, у которых помимо нижнего симметричного проксимального пареза отмечались также выраженные клинические проявлениями дистальной симметричной невропатии в виде нарушения всех видов чувствительности в по типу «носков» и «перчаток», а также слабости мышц стоп. Во 2 группе во всех случаях диагностирован СД II типа с субкомпенсацией углеводного обмена, в неврологическом статусе отмечался нижний проксимальный симметричный или асимметричный

парапарез, симптомы натяжения нервных стволов, в то время как проявления дистальной симметричной невропатии были менее выражены. Результаты ЭНМГ обследования показали, что у больных ДСМН и ПС отмечается достоверное, по сравнению с больными ПДН, снижение СРВ по двигательным волокнам в дистальных отделах малоберцового и большеберцового нервов, а также по чувствительным волокнам икроножного нерва. На поражение самых дистальных отделов аксонов указывает и рост показателя резидуальной латентности для нервов ног. Увеличение в 1 группе П/Д коэффициента также подтверждает преимущественное поражение дистальных отделов нервов ног у больных с ДСМН и ПС по сравнению с больными с ПДН. Однако изучение проводимости в проксимальных сегментах нервов ног показало, наличие более выраженных изменений у больных 2 группы, о чем свидетельствовало достоверное снижение максимальной СРБ(Р) и рост числа выпадений Р-волн, в то время как в 1 группе отмечалось лишь увеличение временной дисперсии Р-волн, проявлявшееся снижением минимальных показателей СРБ(Р). Уменьшение у больных 1 группы амплитуды сенсорного (8) ответа и М-ответов мышц стоп указывают на более значительное поражение осевых цилиндров в дистальных отделах нервов ног.

Таким образом, у больных ДСМН и ПС отмечалось более выраженное, по сравнению с больными с ПДН, сочетанное демиелинизирующее и аксональное повреждение дистальных участков нервов конечностей, в то время как у пациентов с ПДН преобладали демиелинизирующие процессы в проксимальных сегментах нервов ног.

Проведенное исследование показало участие дизиммунных и микрососудистых нарушений в развитии повреждения периферических нервов при СД, что делает обоснованным применение методов ЭТ (лечебный плазмаферез и гемосорбция) в лечении различных клинических форм диабетической невропатии.

Методы лечебного плазмафереза и гемосорбции в терапии дистальной симметричной диабетической невропатии.

С целью оценки эффективности эфферентных методов в лечении различных клинических проявлений дистальной ДН 122 больным СД I и II типа проводилось клиническое, иммунологическое и ЭНМГ обследование как до сеансов эфферентной терапии, так и в динамике - после курса ПЛФ или ГС, затем через каждые 2 месяца в течение года.

Принимая во внимание возраст больных, наличие сопутствующих соматических заболеваний (атеросклероз, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, перенесенный инфаркт миокарда), а также выраженность клинических и ЭНМГ - проявлений дистальной симметричной ДН, все пациенты были разделены на 4 группы.

В 1 группу вошли 47 больных СД 1 типа молодого возраста (средний возраст -37,6± 13,2 года) без сопутствующих соматических заболеваний с клиническими проявлениями дистальной сенсорно-моторной невропатии. Пациентам этой группы проводился ПЛФ в сочетании с УФО крови. 2 группу составили 30 больных СД I типа молодого возраста (средний возраст -33,4±5,7 года) с клиническими проявлениями дистальной сенсорной ДН. Двигательный дефект отсутствовал. Пациентам 2 группы также проводился ПЛФ в сочетании с УФО крови.

В 3 группу вошли 25 больных СД II типа пожилого возраста (средний возраст -63,2+4,4 лет) с клиническими проявлениями дистальной ДН. Обращало внимание, что 60% пациентов этой группы страдали артериальной гипертензией, 32% - ИБС, 4 больных перенесли инфаркт миокарда. В связи с наличием сопутствующей соматической патологии пациентам 3 группы проводилась ГС, как более щадящий метод эфферентной терапии. В 4 группу (группа сравнения) вошли 15 больных СД I и II типа, средний возраст - 50,6±13,9 лет, средняя длительность СД - 14,9±6,3 года с клиническими проявлениями дистальной сенсорной и сенсорно-моторной ДН, которым эфферентная терапия не проводилась.

Обращало внимание, что при исследовании неврологического статуса у пациентов 1,3 и 4 групп, помимо чувствительно-рефлекторных нарушений, отмечались также двигательные расстройства в дистальных и, в меньшей степени, в проксимальных отделах нижних конечностей. Данные ЭНМГ-обследования этих пациентов позволили объективизировать сочетанный демиелинизирующий и аксональный характер поражения периферических нервов ног.

Исходно пациенты 1 группы предъявляли жалобы на боли, ощущение онемения, чувство зябкости, «ползания мурашек», болезненные судороги в икроножных мышцах. При исследовании неврологического статуса отмечалось снижение всех видов чувствительности по полиневропатическому типу в дистальных отделах ног; снижение или выпадение коленных и ахилловых рефлексов. Кроме того, у 10 больных присутствовала слабость при тыльном и подошвенном сгибании стоп. В 20 случаях слабость в дистальных отделах ног выявлялась только при функциональных нагрузках (ходьба на носках и на пятках). В 9 случаях отмечался также двигательный дефект в проксимальных отделах нижних конечностей, выявляемый при попытке пациентов встать из положения сидя, при подъеме по лестнице.

Иммунологическое обследование показало увеличение содержания и ЦИК в сыворотке крови. При морфологическом исследовании выявлены изменения микрососудов, соответствовавшие начальной или незначительной диабетической микроангиопати, причем выраженность микрососудистых нарушений не зависела от длительности СД. При иммуногистохимическом исследовании у большинства больных (86%) отмечалась фиксация в стенках микрососудов иммуноглобулинов М и/или О, а в 9 случаях - также антител к инсулину, что с учетом результатов иммунологического обследования, позволило предположить ведущую роль дизиммунных нарушений в развитии ДН у данной группы больных и делало патогенетически обоснованным проведение ПЛФ в сочетании с УФО крови.

За один сеанс ПЛФ удаляли до 1500-2000 мл плазмы. Курс лечения составлял 35 сеансов ПЛФ с интервалами 2-3 дня.

На фоне ЭТ все больные субъективно отмечали улучшение состояния в виде уменьшения болей в ногах, онемения. У 8 пациентов боли полностью регрессировали. При исследовании неврологического статуса отмечался регресс двигательных нарушений у больных с дистальной и проксимальной слабостью, выраженность которой исходно составляла 4 балла или определялась при функциональных нагрузках. В случаях с дистальными парезами до 3 баллов определялось нарастание силы до 4 баллов. Обращало внимание уменьшение зоны чувствительных нарушений.

Данные ЭНМГ обследования пациентов 1 группы до и после ПЛФ приведены в таблице 7.

Таблица 7. ЭНМГ показатели у больных 1 группы до и после ПЛФ.

Показатели 1 ДоПФ (п=47) 2 После ПФ (п=47) Контроль

СРВ в дистапьных отделах малоберцового нерва, м/с 38,5±5,5°°° 40,б±5,6» 51,9±5,8

СРВ в дистальных отделах большеберцового нерва, м/с 35,1±5,2000 37,1 ±6,0» 50,6±4,6

СРВ(Р) максимальная для нервов ног, м/с 49,8±7,500 50,5+6,0 55,2+4,9

СРВ(Р) минимальная для нервов ног, м/с 28,9±9,2°00 40,9±8,5*** 45,4±3,6

Выпадения Р-волн, % 66% 64% нет

Проксимально-дистальный коэффициент для ног 1,37±0,23°° 1,35±0,20 1,09±0,07

Резидуальная латентность (большеберцовый нерв), мсек 4,0+0,9°° 3,6±0,6"* 2,5±0,7

СРВ по икроножному нерву, м/с 35,3±5,6°°° 38,7±5,5* 52,9±6,1

Амплитуда Б-ответа икроножного нерва, мкВ 3,7±1,1000 3,8±1,3 10,3±4,8

Амплитуда М-отвега короткого разгибателя пальцев, мВ 2,711,7°°° 2,9±1,5 6,1 ±2,2

Амплитуда М-ответа мышцы, отводящей большой палец, мВ 3,3+2,1°°° 3,4±1,9 7,8±3,7

000 - Р1-К<0,001,00 - Р1-К < 0,01,0 - Р1-К < 0,05

*** - Р1-2<0,001, ** - Р1-2< 0,01, * - Р1-2 < 0,05

Результаты первичного ЭНМГ обследования указывали на снижение СРВ в дистальных и проксимальных отделах ног, увеличение П/Д коэффициента, снижение амплитуды М-ответов мышц стоп, что свидетельствует о сочетанном демиелинизирующем и аксональном поражении нервов нижних конечностей, более выраженное в дистальных сегментах. На фоне ПЛФ в сочетании с УФО крови отмечалось улучшение показателей проводимости в дистальных и проксимальных отделах в виде увеличения СРВ по моторным и сенсорным волокнам нервов ног.

Динамика показателей ЦИК и токсичности плазмы у больных 1 группы на фоне ЭТ представлена в таблице 8.

Таблица 8. Динамика показателей ЦИК и токсичности плазмы у больных 1 группы на фоне ПЛФ в сочетании с УФО крови.

Показатели До ПЛФ 1 После ПЛФ 2 Норма 3 Р 1-3 р 1-2

ЦИК (ед.опт.пл.) 78,4±15,3 40,1 ±6,6 <50-54 <0,001 <0,001

Токсич-сть (сек.) 977±97,2 1390±61,3 >1320 <0,001 <0,001

Таким образом, исходно показатели ЦИК и токсичность плазмы крови были значительно повышены, на фоне лечения отмечалась их нормализация.

Больные 2 группы предъявляли жалобы на ощущение онемения, зябкость стоп, болезненные судороги икроножных мышц. В неврологическом статусе отмечались чувствительно-рефлекторные нарушения, характерные для дистальной симметричной невропатии. У данной группы пациентов двигательные нарушения не выявлялись ни при стандартном исследовании силы мышц ног, ни при функциональных нагрузках.

При ЭНМГ обследовании получены данные, свидетельствующие о демиелинизирующем характере поражения нервов нижних конечностей. Иммунологическое обследование выявило увеличение содержания ^М и ЦИК.

Результаты морфологического исследования биоптатов кожи показали наличие признаков начальной или незначительной ДМА. При иммуногистохимическом исследовании в 88% случаев выявлена фиксация в стенках микрососудов IgM и G, а в 52% - также антител к инсулину.

Всем больным 2 группы проведено 3-5 сеансов ПЛФ в сочетании с УФО крови. Объем эксфузии плазмы составлял 800- 1000мл за один сеанс. На фоне лечения все пациенты отмечают улучшение состояния в виде уменьшения, а в 10 случаях - регресса болевого синдрома, уменьшения зябкости ног. При неврологическом обследовании выявляется уменьшение зоны чувствительных расстройств.

Таблица 9. ЭНМГ показатели у больных 2 группы до и после ПЛФ.

Показатели 1.ДоПФ (п=30) 2 После ПФ (п=30) Контроль

СРВ в дистальных отделах малоберцового нерва, м/с 39,5±5,4°°° 42,6±5,8*** 51,9±5,8

СРВ в дистальных отделах большеберц. нерва, м/с 37,215,4°°° 40,315,1*" 50,6±4,6

СРВ(Р) максимальная для нервов ног, м/с 53,8±6,3 54,5±5,7 55,2±4,9

СРВ(Р) минимальная для нервов ног, м/с 30,5±7,2°°° 41,9±6,7*** 45,4±3,6

Выпадения Б-волн, % 14% 12% нет

Проксимально-дистальный коэффициент для ног 1,45±0,22°°° 1,42±0,20 1,09±0,07

Резидуальная латентность (большеберцовый нерв), мсек 3,9±0,8°° 3,4±0,6** 2,5±0,7

СРВ по икроножному нерву, м/с 38,8±4,4°°° 40,8±4,2*** 52,9±6,1

Амплитуда 8-ответа икроножного нерва, мкВ 5,5±2,8°°° 5,6±2,8 10,3±4,8

Амплитуда М-ответа короткого разгибателя пальцев, мВ 5,7±1,2 5,6±1,5 6,1 ±2,2

Амплитуда М-ответа мышцы отводящей большой палец, мВ 6,7±1,9 5,7+2,1 7,8±3,7

о»« . Р1-К<0,001;00 - Р1-К < 0,01;0 -Р1-К < 0,05 ***. Р1-2<0,001; ** - Р1-2< 0,01; * -Р1-2 < 0,05

Данные, полученные при повторном ЭНМГ обследовании больных второй группы, свидетельствуют о более значительном, по сравнению с первой группой, улучшении показателей проводимости в дистальных отделах нервов ног. Выявлено также увеличение минимальных значений CPB(F), свидетельствующее об уменьшении временной дисперсии F-волн и улучшении функции проведения в проксимальных сегментах нервов нижних конечностей на фоне ПЛФ в сочетании с УФО крови.

В таблице 20 представлена динамика показателей ЦИК и токсичности плазмы у больных 2 группы на фоне лечения представлена в таблице 10. Таблица 10. Динамика показателей ЦИК и токсичности плазмы

у больных 2 группы до и после ПЛФ в сочетании с УФО крови.

Показатели До ПЛФ 1 После ПЛФ 2 Норма 3 Р 1-3 р 1-2

ЦИК (ед опт пл ) 68,4±6,9 42,8±5,2 <50-54 <0,001 <0,001

Токсичность (сек) 988197,2 1549±61,3 >1320 <0,001 <0,001

Из результатов, представленных в таблице следует, что на фоне ПЛФ в сочетании с УФО крови у пациентов 2 группы отмечалась нормализация показателей ЦИК и токсичности плазмы.

Пациенты 3 группы предъявляли жалобы, характерные для ДН - боли, ощущение онемения, зябкости, «ползания мурашек» в стопах, болезненные судороги икроножных мышц. При исследовании неврологического статуса у всех больных выявлены клинические проявления дистальной полиневропатии в виде чувствительно-рефлекторных расстройств. У 24 больных отмечалась слабость перонеальных групп мышц. Обращало внимание, что во всех случаях двигательный дефект был симметричен. Иммунологическое обследование вывило повышение в сыворотке крови IgM и ЦИК. При морфологическом исследовании биоптатов кожи отмечались изменения, характерные для ДМА различной степени выраженности, причем степень ДМА зависела от

длительности СД II типа. Полученные данные указывали на возможную роль сосудистого и иммунного фактора в развитии ДН у больных СД II типа и делали обоснованным применение гемосорбции. Курс лечения включал 3-5 сеансов ГС с интервалами 2-3 дня.

По окончании сеансов ГС все больные отмечали субъективное улучшение состояния в виде уменьшения или регресса болевого синдрома, ощущения «тепла» в стопах. При неврологическом обследовании выявлено уменьшение зоны чувствительных расстройств, нарастание силы в мышцах стоп до 5 баллов, у больного с исходным парезом 3 балла после ГС сохранялись лишь затруднения при ходьбе на пятках.

Данные ЭНМГ обследования пациентов 3 группы до и после ГС приведены в таблице 11.

Таблица 11. ЭНМГ показатели у больных 3 группы до и после ГС.

Показатели 1.ДоГС (п=25) 2 После ГС (п=25) Контроль

СРВ в дистальных отделах малоберцового нерва, м/с 41,8±3,2°°° 41,9±3,8 51,9±5,8

СРВ в дистальных отделах большеберцового нерва, м/с 37,б±3,4°°0 38,0±3,0 50,6±4,6

СРВ(Р) максимальная для нервов ног, м/с 50,9±5,5 52,2±4,6 55,2±4,9

СРВ(Р) минимальная для нервов ног, м/с 32,9+7,б000 35,7±9,2 45,4±3,6

Выпадения Р-волн, % 16% 14% нет

Проксимально-дистальный коэффициент для ног 1,36+0,12°°° 1,37±0,20 1,09±0,07

Резидуальная латентность (большеберцовый нерв), мсек 4,3+0,7°°° 3,4±0,3*** 2,5±0,7

СРВ по икроножному нерву, м/с 39,3+3,5°°° 41,3±3,4 52,9±6,1

Амплитуда Б-ответа икроножного нерва, мкВ 1,710,9°°° 1,6±0,8 10,3±4,8

Амплитуда М-ответа короткого разгибателя пальцев, мВ 1,9±0,9°°° 2,1±0,8* 6,1 ±2,2

Амплитуда М-ответа мышцы отводящей большой палец, мВ 3,111,2°°" 3,5±1,3» 7,8±3,7

000 - Р1-К<0,001;00 - Р1-К < 0,01; 0 - Р1-К < 0,05 "*-Р1-2<0,001; **-Р1-2<0,01; * -Р1-2<0,05

Таким образом, исходно у больных 3 группы отмечается снижение СРВ в дистальных и, в меньшей степени, в проксимальных сегментах нервов ног и

амплитуды М-ответа мышц стоп. Обращало внимание более значительное, по сравнению с больными СД I типа, повреждение осевых цилиндров нервов, то есть преобладание аксонопатии. На фоне ГС достоверной динамики показателей СРВ не получено, отмечается повышение амплитуды М-ответов мышц стоп, что может быть обусловлено улучшением функционального состояния осевых цилиндров нервов нижних конечностей. Динамика показателей ЦИК и токсичности плазмы у больных 3 группы на фоне лечения представлена в таблице 12.

Таблица 12. Динамика показателей ЦИК и токсичности плазмы у больных

Показатели До ГС 1 После ГС 2 Норма 3 Р 1-3 р 1-2

ЦИК (ед оиг.пл) 69,2±6,б 41,4±6,1 <50-54 <0,01 <0,001

Токсичность (сек.) 991±41 1404±46 >1320 <0,001 <0,001

Исходные показатели содержания ЦИК и токсичности плазмы крови у больных 2 группы превышали норму, после сеансов ГС отмечалась их нормализация.

В группе сравнения (4 группа), где эфферентная терапия не проводилась, жалобы больных и результаты неврологического осмотра также указывали на наличие клинических проявлений дистальной ДН. В 7 случаях отмечалась слабость в мышцах стоп до 4 баллов, выявляемая при тыльном и подошвенном сгибании. У 6 больных имела место слабость только перонеальных мышц, определявшаяся при функциональных нагрузках (ходьба на пятках). У всех пациентов отмечались нарушения всех видов чувствительности по полиневропатическому типу в виде «носков».

При иммунологическом исследовании выявлено повышение ^М и ЦИК в плазме крови. Результаты морфологического и иммуногистохимического исследования подтверждали наличие ДМА и фиксацию иммуноглобулинов М и О в стенках микрососудов.

На фоне лечения, включавшего витаминотерапию, ангиопротекторы, массаж, физиепроцедуры, больные субъективно отмечали лишь некоторое уменьшение болевого синдрома. При неврологическом осмотре сохранялись чувствительно-рефлекторные нарушения, а также слабость в мышцах стоп. Результаты ЭНМГ - обследования до и после лечения представлены в таблице 13. Таблица 13. ЭНМГ - показатели у больных 4 группы до и после лечения.

Показатели 1.До лечения (ч=20) 2.После лечения (п=20) Контроль

СРВ в дистальных отделах малоберцового нерва, м/с 38,615,0°°° 37,6+5,4 51,9±5,8

СРВ в дистальных отделах большеберцового нерва, м/с 36,8±4,9°°° 36,9±4,7 50,6±4,6

СРВ(Р) максимальная для нервов ног, м/с 53,2±5,0 53,9±5,0 55,2±4,9

СРВ(Р) минимальная для нервов ног, м/с 29,4±9,8°°° 32,6±7,2 45,4±3,6

Выпадения Р-волн 11 10 нет

Проксимально-дистапьный коэффициент для ног 1,46±0,15°°° 1,43±0,19 1,09±0,07

Резидуальная латентность (большеберцовый нерв), мсек 3,8±0,7°°° 3,7±0,8 2,5±0,7

СРВ по икроножному нерву, м/с 36,5±4,Г°° 37,7±3,9 52,9+6,1

Амплитуда Б-ответа икроножного нерва, мкВ 2,1 ±2,4°°° 2,1±1,9 10,3±4,8

Амплитуда М-ответа короткого разгибателя пальцев, мВ 2,3±1,2°°° 2,6±1,5 6,1 ±2,2

Амплитуда М-ответа мышцы отводящей большой палец, мВ 3,1±1,5°°° 2,9±1,4 7,8+3,7

°°° - Р1-К<0,001;00 -Р1-К < 0,01;0 - Р1-К < 0,05

Полученные данные указывают на снижение СРВ по нервам ног и уменьшение амплитуды М-ответа по сравнению с контролем и отсутствие динамики показателей на фоне лечения.

Обращает внимание, что исходно повышенное содержание ЦИК и токсичности плазмы у пациентов 4 группы не изменилось на фоне проводимой терапии.

С целью разработки оптимальной тактики применения ПЛФ и ГС в лечении тяжелой дистальной ДН проводилось наблюдение больных 1 и 3 групп в

течение года. Клинический эффект, полученный после проведения эфферентной терапии, сохранялся в течение 10-11 месяцев у пациентов обеих групп. Через этот период времени вновь отмечались жалобы, характерные для дистальной ДН, в виде болей в стопах и голенях, ощущения онемения, зябкости стоп, однако выраженность указанных проявлений была меньше, чем до первого курса эфферентной терапии. Развития двигательного дефекта не отмечалось. В неврологическом статусе выявлялось увеличение зоны гипестезии по полиневропатическому типу и усиление гипералгезии в стопах. При повторных ЭНМГ обследованиях через 10-11 месяцев вновь отмечалось снижение СРВ по сенсорным волокнам икроножного нерва до исходных значений; в остальном положительная динамика ЭНМГ показателей, полученная на фоне ЭТ, сохранялась в течение всего периода наблюдения в обеих группах.

Изучение содержания ЦИК и показателя токсичности плазмы в динамике выявило их повышение через 9-10 месяцев до исходных показателей. Нарастание дизиммунных нарушений, которые на 1 - 2 месяца у больных с ДСМН опережают развитие отрицательной динамики в неврологическом статусе и ухудшение ЭНМГ показателей, является показанием для проведения повторных курсов эфферентной терапии.

У пациентов 2 группы с ДСН клинический эффект и положительная динамика ЭНМГ параметров сохранялись в течение 12-14 месяцев, однако через 10-11 месяцев нарастали показатели ЦИК и токсичности плазмы, что делало необходимым проведение повторных курсов ПФ в сочетании с УФО крови.

Таким образом, проведенное комплексное клиническое, иммунологическое и ЭНМГ обследование больных СД I и II типа с клиническими проявлениями дистальной симметричной сенсорно-моторной невропатии, в том числе и с проксимальной слабостью, показало равноценную клиническую эффективность ПЛФ и ГС в лечении этой формы ДН. Оптимальным является курс эфферентной терапии, включающий 3-5 сеансов ПЛФ или ГС с интервалами 23 дня. При проведении ПЛФ больным с тяжелой дистальной симметричной ДН

рекомендованы объемы эксфузии не менее 1500 мл, а также сочетание ГШФ с УФО крови. Выбор метода эфферентной терапии определяется индивидуально с учетом возраста больных и наличия сопутствующих заболеваний. Показаниями к повторным курсам ЭФ является нарастание ЦИК и токсичности плазмы крови, которые на 1-2 месяца опережают нарастание клинических и ЭНМГ проявлений ДН. Показана также целесообразность назначения ПЛФ в сочетании с УФО крови больным СД I типа с клиническими проявлениями ДСН и ЭНМГ - признаками демиелинизиующего поражения периферических нервов нижних конечностей. В этих случаях рекомендовано проведение 3-5 сеансов ПЛФ с объемом эксфузии 800-1000 мл плазмы за 1 сеанс; частота курсов ПЛФ - 1 раз в год. Основным критерием для проведения повторных курсов ПФ является увеличение содержания ЦИК и показателя токсичности, опережающие нарастание клинических и ЭНМГ проявлений ДСН на 2-3 месяца.

С целью оценки эффективности иммунокорригирующей терапии (ПЛФ, ГС, кортикостероиды) в лечении проксимальной диабетической невропатии (ПДН) проведено комплексное клиническое, ЭНМГ и иммунологическое обследование 17 больных СД II типа с клиническими проявлениями ПДН. У 6 больных на основании клинико-ЭНМГ обследования диагностирована остро-подострая асимметричная форма ПДН, у 11 - хроническая симметричная ПДН. В группе больных с остро-подострой асимметричной ПДН 3 пациентам проведены курсы ПФ, 2- ГС, 1 - кортикостероиды (преднизолон). В случаях с хронической симметричной ПДН 3 больных получали кортикостероиды, 8 пациентам проводилась ЭТ (5- ПЛФ, 3- ГС), трое из них получали комбинированное лечение - ПЛФ или ГС и кортикостероиды.

Курс ПЛФ состоял из 3-5 сеансов с интервалами 2-3 дня. Общий объем эксфузии составил 3500-5500 мл плазмы.

Курс ГС включал 3-5 процедур с общим объемом перфузии 4,5 - 6 ОЦК. Использовался угольный сорбент «Симплекс».

Преднизолон назначался в дозе 1 мг/кг/сутки в течение 2-3 недель с последующим постепенным снижением дозы вплоть до отмены препарата. Выбор метода ЭТ (ПЛФ или ГС) основывался на оценке общего состояния, возраста больного и лабораторных показателей. Больным пожилого возраста с наличием сопутствующих заболеваний (АГ, ИБС, инфаркт миокарда в анамнезе), а также пациентам с гипопротеинемией и нарушениями электролитного баланса проводилась ГС, как более щадящий метод экстракорпоральной иммунокоррекции.

В целом в группе больных СД II типа с клиническими проявлениями ПДН на фоне иммунокорригирующей терапии отмечалась положительная динамика в виде значительного уменьшения, а в 12 случаях - регресса болевого синдрома, уменьшения или регресса чувствительных нарушений в области бедер, увеличения силы в ногах.

Результаты ЭНМГ обследования больных с ПДН после проведения иммунокорригирующей терапии указывали на улучшение показателей проводимости в дистальных и проксимальных сегментах нервов нижних конечностей в виде уменьшения резидуальной латентности, увеличения СРВ в дистальных отделах большеберцового нерва и минимальных значений СРБ(Р), уменьшения числа выпадений Б-волн.

Динамика показателей ЦИК и токсичности плазмы у больных ПДН на фоне ЭТ представлена в таблице 14

Таблица 14. Динамика показателей ЦИК и токсичности плазмы

на фоне ЭТ.

Показатели До ЭТ 1 После ЭТ 2 Норма 3 Р 1-3 р 1-2

ЦИК (ед.опт.пл.) 73,4±7,1 40,2±6,3 <50-54 <0,001 <0,001

Токсичность (сек.) 955+-106 1394±45 >1320 <0,001 <0,001

Полученные результаты свидетельствуют о нормализации исходно повышенных показателей ЦИК и токсичности плазмы крови у больных СД с ПДН на фоне эфферентной терапии.

Индивидуальный анализ эффективности иммунокорригирующей терапии в группе больных с острой асимметричной ПДН показал, что все пациенты уже после первых двух сеансов ПЛФ или ГС субъективно отмечали улучшение самочувствия в виде значительного уменьшения жгучих болей, улучшения ночного сна, нарастания силы в мышцах бедер. После курса ЭТ в 5 случаях болевой синдром регрессировал, в 1 - значительно уменьшился. Регрессировали гипералгезия и аллодиния в области бедер. Симптомы Лассега и Вассермана не определялись. У всех пациентов наросла сила в проксимальных отделах ног с 2-3 до 4-5 баллов. Рецидивов заболевания не отмечалось.

Анализ ЭНМГ показателей больных с острой асимметричной ДПН после курса иммунокорригирующей терапии показал улучшение функции проводимости в проксимальных сегментах нервов ног, на что указывало увеличение максимальных и минимальных показателей СРБ(Р). У всех больных отмечалась нормализация показателей ЦИК и токсичности плазмы крови.

Анализ эффективности иммунокорригирующей терапии (ПЛФ, ГС, кортикостероиды) в группе пациентов с хронической симметричной ПДН также выявил положительную динамику в виде уменьшения или регресса болевого синдрома и чувствительных нарушений в области бедер, нарастания силы в проксимальных отделах ног до 4 баллов, а у 2 больных с проксимальным тетрапарезом отмечалось нарастание силы и в мышцах плечевого пояса до 5 баллов. В случаях, когда нижний симметричный проксимальный парез сочетался с дистальной слабостью (5 больных), определялось увеличение силы и в дистальных отделах ног до 3-4 баллов. Симптомы натяжения нервных стволов регрессировали во всех случаях. Следует отметить, что у больных с хронической симметричной ПДН клинический эффект на фоне ЭТ отмечался после 4-5 сеансов ПЛФ или ГС, в

одном случае курс ПЛФ был продлен до 7 сеансов. У 3 пациентов, получавших ЭТ клинический эффект после 5 сеансов был минимальным, что послужило основанием к назначению преднизолона в дозе 1 мг/кг/сутки в течение 3 недель. На фоне комбинированной терапии отмечался регресс болевого синдрома, нарастание силы в ногах до 4 баллов. Рецидивов заболевания не было.

Повторное ЭНМГ исследование показало улучшение проводимости в дистальных и проксимальных участках нервов ног в виде увеличения СРВ в дистальных отделах нервов ног, уменьшения резидуальной латентности и увеличения минимальной CPB(F). Динамика показателей СРВ в дистальных отделах отмечалась лишь у больных с клиническими проявлениями дистальной симметричной невропатии (5 случаев).

У всех пациентов на фоне лечения выявлена нормализация ЦИК и токсичности плазмы крови.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют об эффективности методов ЭТ и кортикостероидов в лечении как острой, так и хронической формы ПДН, однако последняя характеризуется более торпидным течением и требует, в ряде случаев, проведения более длительных курсов ЭТ или комбинированного лечения, включающего помимо ПФ или ГС курсовую терапию кортикостероидами.

Выводы.

1. Двигательные нарушения у больных сахарным диабетом отмечаются как в случаях дистальной симметричной, так и проксимальной диабетической невропатии, однако, сроки их развития, клинические проявления различны и обусловлены патогенетическими особенностями разных клинических форм диабетической невропатии.

2. Дисталъная симметричная диабетическая невропатия характеризуется восходящим прогредиентным течением. Дистальная невропатия, начинаясь как невропатия тонких волокон, проводящих болевую и температурную чувствительность, прогрессируя приводит к поражению более толстых миелинизированных волокон, что клинически проявляется присоединением двигательного дефекта в дистальных отделах ног с последующим проксимальным распространением мышечной слабости.

3. Прогрессирование дистальной симметричной невропатии у больных сахарным диабетом I и II типа приводит к развитию сочетанного демиелинизирующего и аксонального поражения нервов конечностей.

4. Двигательные нарушения как проявления дистальной сенсорно-моторной невропатии чаще развиваются у больных сахарным диабетом I типа, что связано с особенностями патогенеза основного заболевания. В патогенезе дистальной симметричной невропатии у больных сахарным диабетом I типа ведущая роль принадлежит метаболическим и иммунным нарушениям, следствием которых является преимущественно демиелинизирующее поражение периферических нервов.

5. Метод электронейромиографии является высокоинформативным в диагностике субклинической стадии дистальной диабетической невропатии и определении ведущего патогенетического механизма повреждения периферических нервов при сахарном диабете.

6. Показатели резидуальной латентности и временной дисперсии Б-волн являются ранними маркерами поражения миелиновых оболочек нервов конечностей у больных сахарным диабетом. При демиелинизирующем поражении проксимальных отделов аксонов сначала отмечается увеличение временной дисперсии Б-волн, затем нарастает количество выпадений Б-волн и лишь на заключительном этапе регистрируется снижение максимальных значений скорости распространения возбуждения в проксимальных сегментах нервов.

7. Показана роль иммунопатологического фактора в патогенезе дистальной диабетической невропатии, что подтверждают результаты иммунологического (повышение содержания ^М и ЦИК в плазме крови) и иммуногистохимического исследования (фиксация в стенках микрососудов ^М, ^О, комплемента и антител к инсулину)

8. Морфологическое исследование биопататов кожи указывает на приоритетное значение микрососудистых нарушений в патогенезе дистальной симметричной невропатии при сахарном диабете II типа, которые вследствие ишемизации нервных волокон, приводят к развитию аксонопатии.

9. Участие иммунопатологических и микрососудистых нарушений в патогенезе диабетической невропатии является основанием для использования методов эфферентной терапии (плазмаферез и гемосорбция) в ее лечении. Показана равноценная клиническая эффективность гемосорбции и плазмафереза в лечении дистальной симметричной невропатии, выбор метода эфферентной терапии определяется индивидуально, с учетом возраста больного и наличия сопутствующих заболеваний.

10.Проксимальная диабетическая невропатия клинически неоднородна и включает две формы:

- остро-подострую асимметричную;

- хроническую симметричную с возможной генерализацией патологического процесса и развитием тетрапареза.

В основе патогенеза обеих форм лежат дизиммунные нарушения, приводящие к демиелинизирующему поражению проксимальных отделов аксонов нервов конечностей. 11.Методы иммунокорригирующей терапии эффективны в лечении проксимальной диабетической невропатии, однако, хроническая форма проксимальной невропатии более торпидна к лечению и, в ряде случаев, целесообразно проведение комбинированной терапии, включающей, помимо эфферентной терапии (плазмафереза или гемосорбции), также и кортикостероиды.

Практические рекомендации.

1. Для объективизации поражения периферического нейромоторного аппарата и выявления ведущего патогенетического механизма повреждения у больных сахарным диабетом необходимо проведение ЭНМГ и ЭМГ- обследования.

2. Комплекс ЭНМГ-методов должен включать помимо определения СРВ в дистальных отделах нервов конечностей, анализ таких показателей, как минимальные и максимальные значения СРВ в проксимальных участках нервов конечностей, резидуальную латентность.

3. Метод биопсии кожи с последующим морфологическим и иммуногитохимическим исследованием является малотравматичным и высокоинформативным в оценке выраженности диабетической микроангиопатии и дизиммунных нарушений и может быть рекомендован при обследовании больных СД.

4. Методы эфферентной терапии (плазмаферез и гемосорбция) могут быть использованы в лечении дистальной симметричной невропатии. Плазмаферез следует применять в лечении молодых больных СД без сопутствующей соматической патологии. Гемосорбция является методом выбора у пожилых больных СД с наличием сопутствующих заболеваний.

5. Рекомендовано проведение иммунокорригирующей терапии, включающей плазмаферез, гемосорбцию, кортикостероиды, в лечении острой и хронической форм проксимальной диабетической невропатии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Горбачева Ф Е, Зиновьева О Е, Парфенов В А, Алексеева М Е, Королева Т В Клинический опыт применения плазмафереза в терапии диабетической невропатии // Журн клиническая медицина -1992 -№3 -С 15-18

2 Горбачева Ф Е, Зиновьева О Е, Щекина Р В К вопросу о лечении диабетической невропатии // Журн вестник практической неврологии -1995 -№1- С 79-80

3 Зиновьева О Е, Королева Т В, Щекина Р В К вопросу о диагностике демилинизирующей невропатии при сахарном диабете и методы ее коррекции // Всероссийский съезд неврологов тез Докладов Ниж Новгород -1995ю-С 99

4 Горбачева Ф Е, Зиновьева О Е, Алексеева М Е, Щекина Р В Новые методы лечения тяжелых форм диабетической невропатии // 4 Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» -1997 - С 34

5 Горбачева Ф Е, Зиновьева О Е, Алексеева М Е, Щекина Р В Диабетическая амиотрофия подходы к лечению //Неврологический журнал -1997 -№2 -С 17-22

6 Горбачева Ф Е, Зиновьева О Е, Щекина Р В К оценке терапевтической эффективности плазмафереза и гемосорбции при диабетической полиневропатии // Актуальные вопросы клинич и военной неврологии -С-Петербург - 1997 -С 100

7 Горбачева Ф Е, Зиновьева О Е, Щекина Р В Роль электромиографического исследования в диагностике и прогнозировании восстановления периферического пареза лицевого нерва у больных сахарным диабетом // Сборник материалов научно-практической конференции -Тула -1997 -С43

8 Горбачева Ф Е, Зиновьева О Е, Мохова О И Опыт применения препарата Тиогамма в лечении диабетической невропатии //Неврологический журнал -2000 -№1 -С 46-49

9 Горбачева Ф Е, Зиновьева О Е, Щекина Р В Функциональное состояние периферического нейромоторного аппарата у больных с диабетической амиотрофией //

Тез Научно-практической конференции -С-Петербург -2000 -С 435

10 Горбачева ФЕ, Зиновьева ОЕ, Щекина Р В Роль демиелинизирующего фактора в развитии диабетической невропатии // Восьмой Всероссийский съезд неврологов - Казань -2001 -С 215

11 Горбачева Ф Е, Зиновьева О Е, Салтыков Б Б К вопросу о выраженности микрососудистых нарушений у больных сахарным диабетом и их роли в патогенезе диабетической невропатии // Материалы научно-практической конференции 55 лет сотрудничества Москва - Тула - 2002 - С 62-63

12 Салтыков Б Б, Зиновьева О Е Особенности патогенеза микроангиопатии и невропатии у пожилых больных сахарным диабетом II типа // Журн клиническая геронтология - 2003 -№10 -С29-33

13 Горбачева Ф Е, Зиновьева О Е, Мохова О И Течение дистальной симметричной невропатии у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом // Неврологический журн -2003 -№3 -С 21-25

14 Зиновьева О Е, Салтыков Б Б , Горбачева Ф Е Микроциркуляторные нарушения у больных сахарным диабетом II типа и их роль в патогенезе диабетической невропатии // Журн клиническая геронтология -2003 -№10 -С 10-13

15 Горбачева ФЕ, Зиновьева ОЕ, Мохова О И Сравнительная оценка эффективности антиоксидантной терапии в лечении диабетической полиневропатии // Неврологический журн -2004 -№1 -С36-40

16 Зиновьева ОЕ, Касаткина Л Ф, Самойлов МИ Роль процессов демиелинизации в развитии и течении дистальной симметричной невропатии у больных сахарным диабетом // Материалы научно-практич конференции -Москва -2004 -С 27

17 Горбачева Ф Е, Зиновьева О Е, Микулин В В и др Метод лечебного плазмафереза и гемосорбции в терапии диабетической невропатии // Пособие для врачей - Москва - 2004 -30с

18 Зиновьева О Е, Алексеева М Е, Королева Т В , Салтыков Б Б Клинический опыт применения гемосорбции у пожилых больных сахарным диабетом // Журн клиническая геронтология -2004 -№8 -С 10-14

Список сокращений

АТ - артериальная гипертензия ГС - гемосорбция

ДМА - диабетическая микроангиопатия

ДН - диабетическая невропатия

ДСМН- дистальная сенсорно-моторная невропатия

ДСМН и ПС - дистальная сенсорно-моторная невропатия и проксимальная слабость ДСН - дистальная сенсорная невропатия ИБС - ишемическая болезнь сердца

П/Д коэффициент - проксимально-дистальный коэффициент

ПДЕ - потенциал двигательной единицы

ПДН - проксимальная диабетическая невропатия

ПЛФ - плазмаферез

ПНМА - периферический нейромоторный аппарат ПОВ - положительные острые волны ПФ - потенциалы фибриляций ПФЦ- потенциалы фасцикуляций СД - сахарный диабет

СРВ - скорость распространения возбуждения

УФО -ультрафиолетовое облучение

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЭМГ - электромиография

ЭНМГ - электронейромиография

ЭТ - эфферентная терапия

НЬА1С - гликозилированный гемоглобин ^ - иммуноглобулины

Заказ № 131 Подписано в печать 01.02.05 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 2

ООО "Цифровичок", тел. 741-18-71, 505-28-72 www.cfr.rn

"""402

2Z ФЕЭ 2005

Сахарный диабет (СД) является самым распространенным эндокринным заболеванием, при этом число больных во всем мире неуклонно возрастает, приобретая характер эпидемии. Количество больных СД в России достигает 8 миллионов человек. На долю СД I типа приходится 10-15% больных, а 85-90% случаев составляют пациенты СД II типа (5, 41). Успехи в лечении привели к увеличению продолжительности жизни больных СД, которая в настоящее время лишь на 5-7 лет уступает средней продолжительности жизни в общей популяции. В сложившейся ситуации особую актуальность приобретают проблемы ранней диагностики и лечения, так называемых поздних осложнений СД, к которым относится и диабетическая невропатия (ДН). В зависимости от особенностей обследуемого контингента и используемых диагностических методов ДН отмечается у 12 - 95 % больных СД I и II типа (6, 36, 44, 91, 163, 165). Разработанная на сегодняшний день программа ЭНМГ обследования больных СД делает возможной объективизацию повреждения периферического нейромоторного аппарата (ПНМА), однако не позволяет оценить функциональное состояние наиболее проксимальных и дистальных отделов аксонов, которые при демиелинизирующем характере поражения страдают в первую очередь, что делает необходимым расширение ЭНМГ программы.

До настоящего времени, несмотря на большое число исследований, остаются недостаточно изученными клинические и патогенетические особенности двигательных расстройств при ДН. Наиболее распространенную клиническую форму ДН - дистальную симметричную невропатию, составляющую 50-65% в структуре поражения периферической нервной системы при СД, большинство авторов рассматривает как невропатию тонких волокон, сопровождающуюся сенсорными нарушениями (2, 178, 181, 221). В литературе встречаются лишь отдельные указания на поражение двигательных аксонов при этой форме ДН без анализа механизмов их развития и особенностей клинических проявлений (24, 27, 62).

Широко обсуждается роль микрососудитых нарушений в развитии ДН. Особое значение придается диабетической микроангиопатии (ДМА) эндоневральных сосудов, приводящей к ишемизации нервных стволов (28, 36). Учитывая, что микроциркуляторное русло всегда реагирует на патологическое воздействие как единая целостная система, определение поражения микрососудов в какой-либо доступной для исследования области дает адекватное представление о системе микроциркуляции в целом. (49). В связи с этим особое значение при обследовании больных СД приобретает простой и безопасный метод морфологического и иммуногистохимического исследования биоптатов кожи.

Все большее значение в поражении периферических нервов при СД придается иммунопатологическим реакциям (62, 74, 117, 121, 157). Участие иммунных нарушений в развитии ДН делает патогенетически обоснованными попытки проведения иммунокорригирующей терапии (21, 109, 140, 152, 169).

В литературе представлены лишь единичные проспективные наблюдения за течением дистальной симметричной и проксимальной диабетической невропатии без проведения клинико-электронейромиографических и морфологических сопоставлений (131, 158). Недостаточно разработаны методы лечения дистальной и проксимальной диабетической невропатии с учетом их патогенетических особенностей.

Цель исследования. Изучить клинические проявления и патогенетические механизмы двигательных расстройств при дистальной симметричной и проксимальной диабетической невропатии, разработать патогенетически обоснованные методы лечения.

Задачи исследования.

1. Изучить клинические и электронейромиографические характеристики двигательных расстройств при дистальной симметричной диабетической невропатии.

2. Изучить клинические и электронейромиографические характеристики двигательных нарушений при проксимальной диабетической невропатии.

3. Изучить состояние гуморального иммунитета при дистальной симметричной и проксимальной диабетической невропатии.

4. Изучить состояние микрососудов при морфологическом и иммуногитохимическом исследовании биоптатов кожи у больных с диабетической невропатией.

5. Изучить эффективность иммунокоррегирующей терапии в лечении дистальной сенсорно-моторной и проксимальной диабетической невропатии.

Научная новизна работы.

1. Разработана расширенная программа ЭНМГ обследования больных сахарным диабетом, включающая определение резидуальной латентности и параметров Б-волн, позволившая оценить функциональное состояние как самых дистальных, так и проксимальных отделов периферического нейромоторного аппарата. Показано, что изменения показателей резидуальной латентности и минимальных значений СРВ в проксимальных отделах аксонов являются наиболее информативными в диагностики субклинических проявлений демиелинизирующего поражения периферических нервов у больных СД.

2. Установлено прогредиентное течение дистальной симметричной диабетической невропатии с восходящим распространением двигательного дефекта у больных СД I и II типа.

3. Выявлен первично демиелинизирующий характер поражения нервов конечностей у больных СД I типа, в основе которого лежат дисметаболические и дизиммунные нарушения. В случаях СД II типа первичным является поражение осевых цилиндров нервов вследствие микрососудистых нарушений с последующей ишемизацией нервных стволов.

При длительном прогредиентном течении дистальной ДН развивается сочетанное аксональное и демиелинизирующее повреждение периферических нервов у больных СД как I, так и II типа.

4. Проведенная биопсия кожи с последующим морфологическим и иммуногистохимическим исследованием биоптатов показала наличие патогенетически неоднородных изменений микрососудов у больных СД I и II типа. У больных СД I типа преобладают признаки аутоиммунного васкулита, а у пациентов с СД II типа -диабетической микроангиопатии.

5. Выделены и описаны две клинические формы проксимальной диабетической невропатии:

- остро-подострая асимметричная;

- хроническая симметричная с возможной генерализацией и развитием периферического тетрапареза.

Показана ведущая роль иммунных нарушений в патогенезе обеих форм проксимальной диабетической невропатии.

6. Разработан алгоритм использования иммунокорригирующей терапии в лечении дистальной симметричной и проксимальной ДН.

Положения, выносимые на защиту.

1. Дистальная симметричная ДН имеет прогредиентный характер течения с восходящим распространением двигательных нарушений.

2. Дистальная симметричная ДН при СД I и II типа характеризуется патогенетической неоднородностью. В развитии ДН при СД I типа ведущее значение имеют метаболические и иммунные нарушения, приводящие к развитию миелинопатии. При СД II типа приоритетное значение имеют микрососудистые нарушения, приводящие к ишемии нервов и развитию аксонопатии.

3. Дизиммунные расстройства имеют важное значение в развитии двигательных нарушений при дистальной симметричной и проксимальной ДН.

4. Иммунокорригирующая терапия является эффективным патогенетически обоснованным методом лечения дистальной симметричной сенсорно-моторной и проксимальной диабетической невропатии.

Практическая значимость работы.

1. Предложена расширенная программа электронейромиографического обследования больных с диабетической невропатией, позволяющая оценить функциональное состояние как самых дистальных, так и проксимальных отделов двигательных аксонов и выявить ведущий патогенетический механизм повреждения периферических нервов.

2. Показана эффективность плазмафереза и гемосорбции в лечении дистальной симметричной диабетической невропатии на разных стадиях поражения периферических нервов. Выбор метода эфферентной терапии зависит от возраста больного и наличия сопутствующих заболеваний.

3. Подтверждена эффективность иммунокорригирующей терапии, включающей методы эфферентной терапии и кортикостероиды, в лечении острой асимметричной и хронической симметричной форм проксимальной диабетической невропатии.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Сахарный диабет (СД) - самое распространенное из эндокринных заболеваний, характеризующееся хронической гипергликемией и глюкозурией, вследствие абсолютной или относительной недостаточностью инсулина, приводящей к нарушению обмена веществ, поражению сосудов, нервов и патологическим изменениям в различных органах и тканях. По определению И.И.Дедова (1998), СД - системное гетерогенное заболевание, обусловленное абсолютным (I тип) или относительным (II тип) дефицитом инсулина, который вначале вызывает нарушение углеводного обмена, а затем всех видов обмена веществ, что в конечном итоге приводит к поражению всех функциональных систем организма (25).

Количество больных СД неуклонно увеличивается во всех странах и, по данным ВОЗ, уже превышает 150 миллионов человек, а по прогнозам Международного института сахарного диабета, к 2010 году это число достигнет 218,3 миллионов человек (6, 41, 102) В целом считается, что происходит увеличение числа пациентов с СД на 3% в год. В России за последние 15 лет число больных возросло более чем в 2 раза, достигнув в отдельных регионах 2-4% от всего населения, причем на долю СД I типа приходится 10-15% больных, а 85-90% случаев составляют пациенты СД II типа (5).

Несмотря на сходство клинических и лабораторных проявлений, СД I и II типа по происхождению, патогенетическому развитию и клиническим проявлениям представляют собой разные заболевания. СД I типа в настоящее время рассматривается как аутоиммунная болезнь, имеющая стадийное течение и развивающаяся вследствие воздействия аутоиммунного патогенного фактора на островковые клетки поджелудочной железы, приводя к абсолютному дефициту инсулина (1, 26, 27, 32, 41, 59, 234). Патогенез СД II типа представляется следующим образом: у большинства больных первичным нарушением является инсулинорезистентность, которая приводит к усилению секреции инсулина. Гиперинсулинемия с одной стороны, уменьшает число рецепторов на клетках-мишенях, усиливая инсулинорезистентность, с другой стороны, способствует ожирению, ир- клетки теряют способность реагировать на гипергликемию. Нарушается регенерация р - клеток и возникает относительный дефицит инсулина. Из-за дефицита инсулина снижается утилизация глюкозы в тканях и усиливается гликогенолиз и глюконеогенез в печени - возникает гипергликемия. Для больных СД II типа с ожирением характерны дислипопротеидемии, так как избыток инсулина стимулирует липогенез и секрецию липопротеидов низкой плотности. У 30% больных СД II типа без ожирения через 5-10 лет после клинического проявления заболевания возникает абсолютный дефицит инсулина (5, 25, 48, 102). У части пациентов выявляются антитела к антигенам р -клеток, предполагают, что в таких случаях абсолютный дефицит инсулина вызван аутоиммунным разрушением р - клеток (32, 58, 153,216).

Таким образом, иммунопатологические механизмы играют роль в патогенезе СД I и II типа, что послужило основанием для выделения аутоиммунного сахарного диабета (АИСД), при котором дефицит инсулина или его функции обусловлены развитием аутоагрессии к антигенам островковых клеток или тканевым рецепторам инсулина. АИСД включает такие клинические формы, как СД I типа, варианты СД с образованием антител к рецепторам инсулина и инсулин-аутоиммунный синдром (1,41)

В настоящее время достаточно хорошо изучены патогенетические механизмы СД, разработаны эффективные методы лечения, что привело к значительному увеличению продолжительности жизни больных, которая сегодня составляет около 65 лет и лишь на 5-7 лет уступает средней продолжительности жизни в популяции в целом (28). В этой связи все большее значение приобретают вопросы профилактики и лечения поздних осложнений, таких как диабетическая микро- (ретинопатия и нефропатия) и макроангиопатия (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей), периферическая невропатия, которые могут приводить к ранней инвалидизации и даже смерти больных. Так, в США зарегистрировано более 16 миллионов больных СД, при этом болезнь является основной причиной слепоты в трудоспособном возрасте, хронической почечной недостаточности и нетравматической ампутации в общей популяции (92).

Частота поражения периферической нервной системы при СД, по данным разных авторов, колеблется от 12 до 95% (7, 36, 44, 63, 76, 91, 123, 165). Такой большой разброс обусловлен особенностями обследованного контингента, критериями и методами диагностики. Наибольшая частота диабетической невропатии (ДН) отмечается в исследованиях, где в качестве диагностического стандарта используются ЭНМГ и биотензиометрия (определение порога вибрационной чувствительности) (2, 7, 24, 40, 52, 62, 103, 114, 154, 185).

Классификация диабетической невропатии.

В настоящее время предложено несколько вариантов классификаций ДН, используемых в клинической практике. P.J.Dyck с соавторами (1999) выделяют:

1. Симметричную дистальную полиневропатию с сенсорными, вегетативными и двигательными нарушениями.

2. Симметричную проксимальную моторную невропатию.

3. Асимметричную невропатию: краниальную, туннельную, множественную мононевропатию, туловищную радикулопатию и плексопатию.

4. Смешанные формы.

В представленной классификации отсутствуют указания на поражение центральной нервной системы при СД, что делает ее недостаточно полной. В.М.Прихожан (1981,1987) предложил выделять центральную и периферическую невропатию. И.А.Строков с соавторами (1998), учитывая актуальность профилактики ДН, обращают особое внимание на субклиническую (бессимптомную) периферическую невропатию, выявляемую при использовании инструментальных методов исследованиях (количественное тестирование сенсорных волокон, ЭНМГ). С.В.Котов с соавторами (2000) предприняли попытку объединения предыдущих классификаций в более полную версию. А. Периферическая невропатия

1. симметричная, преимущественно сенсорная и дистальная полиневропатия;

2. асимметричная, преимущественно моторная и чаще проксимальная полиневропатия;

3. радикулопатия;

4. мононевропатия, в том числе множественная;

5. автономная (висцеральная) невропатия Б. Центральная невропатия

1. диабетическая энцефалопатия, энцефаломиелопатия;

2. острые нервно-психические расстройства на фоне декомпенсации метаболизма;

3. острое нарушение мозгового кровообращения (преходящее, инсульт).

Авторы предложенной классификации подчеркивают, что разделение на центральную и периферическую невропатию носит условный характер, так как поражение центральной и периферической нервной системы у больных СД часто развивается одновременно.

К наиболее часто встречающимся формам ДН относится дистальная симметричная преимущественно сенсорная полиневропатия, клинические проявления которой отмечаются у 3050% больных СД, в то время как субклинические нарушения, выявляемые при инструментальном обследовании, имеют место более чем в 90% случаев (7, 36, 71, 79, 106). Дистальная ДН развивается постепенно, имеет медленно прогрессирующее течение. Субъективные ощущения при ДН включают боли, жжение, онемение, парестезии, болезненные судороги икроножных мышц. В типичных случаях отмечается нарушение всех видов чувствительности по полиневропатическому типу в дистальных отделах конечностей по типу «носков» и «перчаток». О поражении вегетативных волокон свидетельствуют трофические изменения кожи, ногтей, образование безболевых язв. Определявшиеся у больных с дистальной ДН расстройства болевой и температурной чувствительности, а также трофические изменения в области голеней и стоп, привели к предположению, что дистальная симметричная ДН является невропатией тонких слабомиелинизированных волокон (82, 188, 219, 221). В то же время, выявляемые у больных СД нарушения вибрационной чувствительности, снижение ахилловых рефлексов, указывают на вовлечение в патологический процесс толстых быстропроводящих нервных волокон. В развернутой клинической стадии ДН отмечаются двигательные нарушения в виде слабости, преимущественно в дистальных отделах ног, сопровождающейся умеренной гипотрофией мышц голеней и стоп (24, 68, 78, 97). Одним из частых симптомов дистальной ДН является боль, носящая невропатический характер и возникающая на любой стадии течения заболевания. Клинические варианты невропатической боли (дизестезическая, трункальная, мышечная) указывают на поражение различных типов нервных волокон. Так, дизестезические (жгучие, стреляющие) боли, сопровождающиеся нарушениями поверхностной чувствительности и вегетативными расстройствами, свидетельствуют о преимущественном повреждении тонких волокон нервов конечностей (55, 82). У больных с клиническими проявлениями ДН чаще имеет место сочетание различных вариантов невропатической боли, указывающее на повреждение как тонких слабомиелинизированных, так и быстропроводящих волокон периферических нервов.

Дистальная симметричная ДН с одинаковой частотой отмечается у больных СД I и II типа. Различия в патогенезе основного заболевания не могут не сказаться на развитии и клинических проявлениях ДН в зависимости от типа СД. В литературе представлены лишь отдельные попытки сравнения особенностей течения ДН у больных СД I и II типа (46, 74, 203). Несомненный интерес представляет анализ особенностей течения дистальной симметричной невропатией у детей, страдающих СД I типа (27, 44). На большом клиническом материале авторами показано, что для ДН в детском и подростковом возрасте наиболее характерно:

- снижение ахилловых и коленных рефлексов при отсутствии выраженных нарушений чувствительности;

- болевой синдром нередко отсутствует на всем протяжении развития дистальной полиневропатии;

- вибрационная чувствительность у детей страдает в последнюю очередь, вслед за расстройствами поверхностных видов и отмечается при тяжелых формах дистальной полиневропатии;

- двигательные нарушения у детей предшествуют сенсорным. Таким образом, у взрослых пациентов СД с дистальной симметричной ДН на ранних стадиях заболевания преобладают сенсорные и вегетативные нарушения, указывающие на поражение тонких слабомиелинизированных волокон. По мере прогрессирования заболевания присоединяются двигательные нарушения в виде слабости преимущественно в дистальных отделах ног, снижение мышечно-суставного чувства, сопровождающееся в ряде случаев проявлениями сенситивной атаксии. Указанные клинические проявления свидетельствуют о повреждении толстых быстропроводящих волокон.

К редким формам ДН относится преимущественно моторная проксимальная диабетическая невропатия (синонимы: диабетическая амиотрофия, проксимальная амиотрофия, диабетическая пояснично-крестцовая радикулоплексоневропатия, синдром Брунса -Гарланда), частота которой, по данным разных авторов, составляет ОД — 0,5% случаев (22, 44, 15, 103). Впервые асимметричную атрофию и слабость проксимальных групп мышц нижних конечностей без сенсорных изменений у больных СД описал Ь.Вгипз в 1890 году. Позже Н.Оаг1ап<1 назвал этот синдром диабетической миелопатией, а затем, после тщательного клинического и ЭНМГ исследования - диабетической амиотрофией (121). Проксимальная диабетическая невропатия в основном развивается у пожилых больных СД II типа, описаны единичные случаи развития заболевания у пациентов с СД I типа (207, 225). Основными клиническими проявлениями ПДН являются: боль, слабость и гипотрофия проксимальных групп мышц нижних конечностей, снижение или отсутствие коленных рефлексов на стороне поражения, чувствительные нарушения в области бедер выражены незначительно или отсутствуют (65, 73, 103, 111). Симптомы ПДН могут сочетаться с проявлениями дистальной симметричной невропатии, крайне редко в патологический процесс вовлекаются мышцы плечевого пояса с развитием верхнего вялого парапареза и гипотрофией мышц (169, 227). В большинстве случаев описывают острое или подострое развитие болевого синдрома с последующим присоединением асимметричной мышечной слабости в проксимальных отделах ног и гипотрофией пораженных групп мышц. Боли в области бедер нередко носят жгучий, стреляющий характер, иррадиируют в промежность, ягодицы, усиливаясь в ночное время. Степень пареза варьирует от минимальной до глубокой. Отмечаются положительные симптомы натяжения нервных стволов. Нередко в течение несколько месяцев отмечается прогрессирующее снижение веса до 10-12 килограммов (10, 94, 110, 143, 175, 191, 207, 228),. А.К.АзЬигу и 1и.Ваго1т с соавторами обратили внимание на клиническую и, вероятно, патогенетическую неоднородность ПДН (72, 73). А.К.АзЬигу предлагает выделять две формы ПДН - острую или подострую асимметричную и хроническую симметричную (72). Большинство авторов отмечают склонность ПДН к самостоятельному восстановлению в течение от нескольких месяцев до года, по некоторым данным — до 2 лет (120, 187, 225). В то же время, есть указания на довольно высокий процент рецидивов заболевания (19 - 20%), неполного восстановления двигательных функций, а также возможность прогрессирования симптомов ПДН (140, 211).

Электронейромиография и игольчатая миография при диабетической невропатии.

В настоящее время в клинической практике используются электронейромиографическое (ЭНМГ) и электромиографическое (ЭМГ) исследования для объективизации поражения различных структур периферического нейромоторного аппарата, в том числе на доклинической стадии; определения ведущего патогенетического механизма и тяжести поражения, а также для оценки эффективности проводимой терапии (3, 18, 24, 37, 40, 45, 62, 71, 79, 80, 145, 168, 181, 185)

К наиболее широко используемым ЭНМГ методам относятся определение скорости распространения возбуждения (СРВ) по двигательным и чувствительным волокнам в дистальных отделах нервов конечностей, оценка параметров вызванных М-ответов, а также потенциалов двигательных единиц при игольчатой ЭМГ (2, 37, 87, 130, 132, 149, 160).

Важную роль в диагностике субклинических форм невропатий играет оценка проксимально-дистального (П/Д) коэффициента, который представляет собой соотношение СРВ в проксимальных и дистальных участках нервов конечностей. Этот показатель позволяет определить относительное снижение СРВ при нормальных абсолютных значениях (19).

Для измерения СРВ в проксимальных отделах нервов используют показатели F-волны. Рядом авторов подтверждена информативность исследования данного параметра в диагностике поражения проксимальных участков нервов при различных невропатиях (19, 67, 119, 144, 150, 170, 173,226).

В зависимости от преимущественного повреждения миелиновой оболочки или осевых цилиндров периферических нервов выделяют аксональную и демиелинизирующую полиневропатию. ЭНМГ критериями поражения миелиновой оболочки является снижение СРВ по двигательным и чувствительным волокнам. Вызванные М-ответы часто полифазны, растянуты, их амплитуда может быть несколько снижена (40, 44, 45, 87, 117). Результаты ЭНМГ обследования с оценкой этих параметров, показали, что использование одного критерия снижения СРВ для подтверждения поражения миелиновых оболочек периферических нервов является недостаточным, так как на ранних стадиях поражения (до 3 недель) этот показатель остается в норме в 90% случаев (79, 91, 95). В последние годы расширился арсенал ЭНМГ показателей, указывающих на нарушение проводящей функции периферических нервов и подтверждающих демиелинизирующий характер патологического процесса. К таким показателям относятся: увеличение резидуальной латентности и латентностей Р-волн, выпадения Р-волн, повышение временной дисперсии поздних моторных ответов, развитие блоков проведения возбуждения (18, 20, 62, 146, 150). При игольчатой ЭМГ у больных с демиелинизирующим поражением периферических нервов регистрируются полифазные и псевдополифазные ПДЕ увеличенной амплитуды и длительности при относительно малом числе денервационных потенциалов - ПФ и ПОВ (18, 19, 145).

В случаях аксонального характера поражения при ЭНМГ исследовании отмечалось снижение амплитуды М-ответов при показателях СРВ близких к норме. Результаты игольчатой ЭМГ показали наличие денервационных изменений в виде ПФ и ПОФ при меньшей выраженности изменений амплитуды и длительности ПДЕ и их полифазии (19, 45).

Необходимо отметить, что изолированные аксональные и демиелинизирующие полиневропатии наблюдаются только на ранних этапах патологического процесса. При прогрессировании заболевания выявляются признаки сочетанного аксонального и демиелинизирующего поражения периферических нервов, и определить первичный характер повреждения нервных волокон в большинстве случаев не представляется возможным (145).

Электронейрофизиологические методы высокоинформативны в выявлении и определении степени, а также характера поражения периферических нервов у больных СД.

Большинство авторов отмечает, что ЭНМГ показатели коррелируют с клиническими проявлениями ДН и длительностью основного заболевания (2, 36, 40, 44, 71, 210). В случаях с дистальной ДН отмечается симметричный характер поражения нервов конечностей, более выраженный в дистальных отделах, на что указывает снижение СРВ по двигательным и чувствительным волокнам, увеличение П/Д коэффициента (24, 62). У больных на доклинической стадии ДН с небольшой длительностью СД СРВ в дистальных отделах нервов может оставаться нормальной, но в ряде случаев отмечается ее снижение (62). Подобные изменения происходят, если наблюдается поражение быстропроводящих двигательных волокон большого диаметра, а тонкие медленнопроводящие волокна остаются сохранными. У пациентов с клиническими проявлениями дистальной сенсорной невропатией наиболее часто наблюдается снижение потенциала действия чувствительных нервов, особенно в нижних конечностях (103, 171).

В .случаях с проксимальной диабетической невропатией (ПДН) отмечается более выраженное нарушение проводимости в проксимальных отделах нервов конечностей, о чем свидетельствует снижение СРВ в проксимальных сегментах нервов, сопровождющееся уменьшение П/Д коэффициента, выпадения Б-волн (22, 62, 72, 94, 228). У больных с хронической симметричной ПДН ЭНМГ-признаки поражения проксимальных сегментов нервов сочетаются с проявлениями дистальной невропатии в виде снижения СРВ в дистальных отделах нервов и амплитуды М-ответов мышц стоп (73, 103,207).

В целом, в литературе встречаются противоречивые данные о зависимости клинических и ЭНМГ признаков ДН от особенностей 1 I течения основного заболевания. По данным некоторых исследований, поражение периферических нервов более выражено при длительном течении СД (24, 36, 71), однако другие работы этот факт не подтверждают (97, 114). В ряде наблюдений отмечена зависимость степени поражения ПНМА от эффективности метаболического контроля (84, 123), однако другие авторы не выявили подобной взаимосвязи (95, 113). Подобные противоречия могут быть связаны с тем, что сопоставления проводились без учета особенностей отдельных форм ДН, клинический полиморфизм которых вероятно обусловлен патогенетической неоднородностью.

Широко обсуждается вопрос о последовательности вовлечения в патологический процесс различных структур ПНМА у больных с ДН.

Прихожан В.М. подчеркивал, что при СД в процесс постепенно вовлекаются все отделы периферической нервной системы (клетки передних рогов спинного мозга, аксоны, мышцы), однако ведущей является патология чувствительных волокон (44).

Неретин В.Я. с соавторами отмечали, что при СД преимущественно страдает сегментарный аппарат спинного мозга на поясничном уровне с преобладанием' снижения СРВ в срединных сегментах нервов ног (40).

Ефимова О.В. показала, что у пациентов с СД преобладали изменения со стороны чувствительных волокон и зависели от длительности основного заболевания (29).

Бадалян Л.О. с соавторами выявили у пациентов с СД поражение двигательных и чувствительных нервов конечностей, проявлявшееся снижением СРВ и амплитуды М-ответа мышц кистей и стоп и свидетельствовавшее о сочетанном повреждении аксонов и миелиновых оболочек (2).

Райхель Г. обнаружил преимущественно демиелинизирующий тип изменений ЭНМГ параметров у пожилых больных СД II типа (45). Результаты исследования ВЛ.Неретина с соавторами показали преобладание процессов демиелинизации у молодых больных СД I типа, причем наиболее выраженное снижение СРВ зарегистрировано в проксимальных сегментах нервов конечностей (40). По данным Щекиной Р.В., у больных СД первично страдает миелиновая оболочка нервов, что проявляется снижением СРВ на субклинической стадии, затем присоединяются изменения со стороны осевых цилиндров и усугубляются процессы демиелинизации (62).

Результаты комплексного ЭНМГ и ЭМГ обследования пациентов с ПДН выявляют сочетанное аксональное и демиелинизирующее поражение периферических нервов, причем признаки миелинопатии преобладали в проксимальных отделах аксонов, а проявления аксонопатии - в дистальных участках нервов ног (22, 72, 73).

В ряде работ авторы делают попытку выделить наиболее информативный метод ЭМГ диагностики ДН. V.Bril и M.R.Werb полагают, что ЭМГ отдельного мышечного волокна позволяет выявить признаки поражения ПНМА у больных СД при нормальных показателях СРВ. Авторы отмечают, что джиггер-феномен и показатель плотности мышечных волокон в двигательных единицах у больных СД положительно коррелирует с уровнем гликозилированного гемоглобина (HbAl), в то время как связи СРВ с HbAl не обнаружено (80).

Накопление значительного фактического материала, затруднения при систематизации полученных данных делают необходимым разработку единых методических подходов к ЭНМГ и ЭМГ исследованию у больных СД. Единая программа ЭНМГ и ЭМГ обследования была разработана в 1988 году на международной конференции с Сан-Антонио (США)(185). В 1992 году были приняты рекомендации и дополнения, касающиеся стандартизации методов исследования ДН (182). Однако, на сегодняшний день, с учетом развития представлений о патогенезе различных невропатий, в том числе ДН, появилась необходимость включения дополнительных параметров в стандартную программу ЭНМГ обследования. В первую очередь речь идет о более детальном изучении показателей проводимости в проксимальных сегментах нервов, включающем определение максимальных и минимальных значений СРВ, оценку временной дисперсии моторных и сенсорных ответов, выпадений F-волн.

Патогенез дисталъной симметричной диабетической невропатии.

Патогенез дистальной симметричной ДН сложен и является результатом взаимодействия многих факторов, к которым относятся различные метаболические, сосудистые, аутоиммунные, генетические и другие нарушения. До недавнего времени патогенетические механизмы поражения нервной системы сводятся к двум основным взаимодополняющим теориям: метаболической и сосудистой. Доказана тесная взаимосвязь метаболических сдвигов и состояния эндоневрального кровотока (44, 49, 51, 89, 90, 115, 148, 197, 202, 231).

В основе метаболической теории развития ДН лежит активизация полиолового пути превращения глюкозы с образованием сорбитола с помощью фермента альдозоредуктазы. Затем, при участии сорбитолдегидрогеназы, сорбитол превращается во фруктозу. Полиоловый путь активируется только в условиях гипергликемии. Сорбитол, являясь мощным осморегулятором, накапливается в тканях, в том числе в шванновских клетках, вызывая их отек, набухание и гибель (64, 88, 122, 134, 147). Однако, в последние годы показано, что сорбитол накапливается в микромолярных, а не в миллимолярных концентрациях и не может существенно влиять на осмотический градиент (7, 34, 129, 164, 177). Вместе с тем, не вызывает сомнений, что активизация полиолового пути трансформации глюкозы может влиять на состояние интраневрального кровотока, приводя к его снижению, развитию хронической гипоксии и, как следствие, к функциональным и структурным изменениям нервов (109, 129, 137, 192, 199). Встает вопрос о поиске связующего звена метаболических и сосудистых нарушений. Все большее внимание исследователей привлекает оксид азота - N0, являющийся мощным локальным вазодилататором. Повышение активности альдозоредуктазы препятствует образованию N0, что приводит к нарушению кровоснабжения нервов (93, 124, 161). Помимо сорбитола и оксида азота в развитии ДН участвуют простогландины, нарушение метаболизма которых вызывает нарастание тканевой гипоксии. Снижение синтеза простогландинов, являющихся сильными вазодилататорами, приводит к сужению интраневральных сосудов, агрегации тромбоцитов, нарастанию микроваскулярной ишемии и эндоневральной гипоксии. Кроме того, некоторые простогландины снижают ноцицептивный порог и участвуют в генерации болевого импульса (109, 118).

В последнее десятилетие интенсивно изучается один из предрасполагающих механизмов развития ДН - дефицит нейротрофического обеспечения, осуществляемый факторами роста (66, 240). Нейротрофические факторы необходимы для роста и поддержания нормальной функции сенсорных, симпатических и двигательных нейронов, помогают предотвратить ретроградную дегенерацию, участвуют в процессе регенерации нервов (127, 138, 180, 193, 209, 213). Инсулин, инсулиноподобные факторы роста, а также рецепторы к ним обнаружены в тканях нервной системы и скелетных мышц. Показано, что их содержание снижено при СД, что соотносится с тяжестью повреждения периферических нервов и микрососудистых нарушений (12,139, 214, 234). Нейротрофические факторы защищают нейроны от апоптоза. Усиление неферментного гликирования всех белков, включая белки периферических нервов, приводит к нарушению их функции. Изменения происходят в различных белковых структурах нервного волокна, включая нейрофиламенты, являющиеся основными структурными составляющими аксонов (7, 83, 85, 193). В экспериментах показано, что количество продуктов гликозилирования коррелирует с выраженностью поражения периферических нервов (84, 86, 205, 214).

Гипергликемия и недостаточность инсулина при СД приводит к развитию метаболического стресса, в результате происходит повышенное образование свободных радикалов, нарушающих функции клеточных мембран, что ведет к нарушению функции нервной ткани. У больных СД отмечается недостаточность эндогенных антиоксидантных систем, накапливаются продукты свободных радикалов и перекисей, оказывающие токсическое воздействие на клеточные структуры, в том числе на нейрональные мембраны (116, 136, 159, 180, 186,218).

Развитию ДН способствует недостаточность витаминов группы В. Нервная ткань относится к инсулиннезависимым и для поддержания в ней биохимических преобразований на достаточном уровне требуется комплекс витаминов группы В, включая тиамин и пиридоксин. Гиповитаминоз В и С ведет к нарушению обмена углеводов в нервной ткани и накоплению свободных радикалов и продуктов ПОЛ (7, 201, 229).

В настоящее время продолжается полемика относительно роли сосудистого фактора в патогенезе ДН. Известно, что при СД в эндоневральных сосудах развиваются изменения, характерные для диабетической микроангиопатии (утолщение базальной мембраны капилляров, гиперплазия перицитов, увеличение периваскулярного пространства), приводящие к снижению кровотока и к эндоневральной гипоксии и ишемии нервов (49, 77, 137, 148, 162, 195). В то же время, ряд исследователей наблюдали утолщение базальной мембраны капилляров при других заболеваниях, а также у практически здоровых людей. Важная роль в регуляции эндоневрального кровотока принадлежит нейрональному контролю. Эпи- и периневральные сосуды иннервируются симпатическими нервами, которые страдают на ранних стадиях СД (189) Кроме того, эндоневральную гипоксию усугубляют гемореологические факторы - повышенная вязкость крови, пониженная способность эритроцитов к деформации, нарушение константы диссоциации гемоглобина в результате неферментного гликирования (85, 86, 108, 117). Таким образом, микроциркуляторные нарушения участвуют в развитии ДН, причем наибольшее значение придается изменениям в системе интраневральных сосудов.

В последние годы особое внимание уделяется участию аутоиммунных механизмов в патогенезе ДН (7, 98, 152). У больных с дистальной симметричной полиневропатией обнаружены специфические антитела к глутаминовой кислоте. Наличие этих антител сочеталось со снижением скорости распространения возбуждения по нервам, указывающим на демиелинизирующий характер поражения (146). Кроме того, доказано, что при СД I типа антитела к инсулину могут нейтрализовать факторы роста нервов. Наибольший дефицит факторов роста нервов определяется в периферических нервных волокнах, проводящих болевую и тактильную чувствительность (240). Таким образом, аутоиммунные механизмы при СД I типа могут способствовать быстрому прогрессированию и тяжелому течению ДН (117, 190). У больных СД II типа иммунные нарушения возникают, как правило, не первично, а в ответ на имеющиеся метаболические сдвиги, которые и вызывают появление аутоантигенов, но именно дизиммунные расстройства в значительной мере определяют развитие и течение ДН и ДМ А.

В патогенезе дистальной ДН принимают участие гены, задействованные в синтезе ламинина - гликопротеина, являющегося составной частью мембраны капилляров и участвующего в процессах регенерации нервов (49, 163). Проводятся исследования по определению роли генов, кодирующих синтез витамина Д в развитии ДН, так как в настоящее время установлена важная роль витамина Д в аутоиммунных реакциях (7).

Таким образом, показана тесная взаимосвязь и взаимовлияние различных звеньев патогенеза дистальной ДН.

Патогенез проксимальной диабетической невропатии.

На сегодняшний день нет единого мнения по поводу того, является ли проксимальная моторная невропатия специфическим осложнением СД и каков патогенез этого клинического варианта невропатии. В литературе представлены описания подострого развития асимметричной поясничной радикулоплексоневропатии как у больных СД II типа, так и при его отсутствии (110). В обоих случаях подчеркивается аутоиммунный механизм развития заболевания, отмечается, что в ряде случаев у больных с недиабетической природой заболевания впоследствии развился СД. Ряд авторов относят проксимальную амиотрофию к редким моторным формам ДН и выделяют две ее клинических разновидности: подострую асимметричную и хроническую симметричную проксимальную диабетическую невропатию (72). Обсуждается метаболическая природа заболевания, аргументом в пользу которой является наличие сегментарной демиелинизации в корешках и проксимальных участках нервов как проявление невральной дисфункции метаболического генеза (111). Остается неясным, почему ПДН развивается чаще у пациентов, страдающих СД II типа с умеренными показателями гликемии, и почему нормализация углеводного обмена лишь у небольшой части больных ведет к регрессу неврологической симптоматики, в то время как у большинства - наблюдается прогрессирование двигательных расстройств.

Сторонники сосудистой теории патогенеза ПДН, на основании результатов морфологических исследований, рассматривают эту клиническую форму ДН как результат ишемического повреждения корешков и проксимальных отделов двигательных аксонов вследствие первично развившейся диабетической микроангиопатии (103). Однако на сегодняшний день, установлено, что, несмотря на большую продолжительность СД, проявления микроангиопатии могут быть выражены незначительно или отсутствовать. Результаты проведенных в последние годы иммуногистохимических исследований у больных с ПДН, свидетельствуют о том, что изменения микрососудов являются проявлениями аутоиммунного васкулита с признаками лифоцитарно-макрофагальной инфильтрации и эндоневрального отека (99, 156, 187, 207).

В настоящее время широко обсуждается роль дизиммунных механизмов в патогенезе как СД II типа, так и его осложнений, в том числе - ПДН. Пусковым фактором иммунных нарушений при СД является гипергликемия, которая приводит к усилению неферментного гликирования тканей, в том числе белковых и липидных компонентов миелиновых оболочек. Гликолипиды и гликопротеиды, связанные с миелином приобретают антигенные свойства. Антигены периферических нервов обусловливают выработку аутоантител. В ряде работ показано, что IgM являются антителами к антигенам миелина периферических нервов - MAG (миелин, ассоциированный гликопротеид), и их титр резко повышен при демиелинизирующих невропатиях (121, 222). В случаях подострой асимметричной ПДН выявлено отложение депозитов антиген-антитело, IgM и компонентов комплемента в эндотелии микрососудов, что, по мнению авторов, является проявлением острой стадии аутоиммуного процесса (48, 49). Авторы предполагают, что фиксация в эндотелии микрососудов IgM, комплемента, фибриногена и других компонентов плазмы является следствием деструкции базальной мембраны или нарушения проницаемости гематоневрального барьера на фоне аутоиммунного васкулита (143). Обращает внимание наличие умеренной белково-клеточной диссоциации в цереброспинальной жидкости у больных с ПДН (103, 152, 228). Подобный гиперпротеиноз в ликворе отмечается и при других полирадикулоневропатиях аутоиммунной этиологии.

Таким образом, с учетом представленных в литературе фактов, допустимо участие иммунопатологических реакций, играющих роль пускового фактора в патогенезе ПДН с последующим присоединением структурных изменений эндоневральных сосудов (по типу ДМА) и ишемизацией нервных волокон.

Лечение диабетической невропатии.

Многофакторный характер патогенеза ДН делает обоснованными различные подходы к лечению этой патологии. Основное проявление СД - хроническая гипергликемия, которая индуцирует цепь метаболических нарушений в органах и тканях, поэтому первостепенное значение в лечении осложнений СД, в том числе ДН, имеет коррекция углеводного обмена. В случаях острой гипергликемической болевой полиневропатии восстановление эугликемического состояния приводило к регрессу неврологической симптоматики (55, 103, 108). Результаты мультицентрового рандомизированного исследования (Diabetes Control and Complications Trial - DCCT), а также проспективного исследования больных СД в Великобритании (United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKJPDS) показали роль хронической гипергликемии в развитии поздних осложнений СД (101, 216). По данным DCCT, интенсивная инсулинотерапия снижает риск развития клинических проявлений невропатии у больных СД I типа на 64% через 5 лет от начала строгого метаболического контроля. Нарушения СРВ по нервам и симптомы автономной невропатии уменьшаются соответственно на 44% и 53%. Доказано, что поддержание нормальных показателей гликемии (НЬА1с< 7,0%) значительно уменьшает риск развития диабетической невропатии у больных СД I типа (27, 107, 155, 239). Вместе с тем, столь жесткий контроль показателей углеводного обмена у многих пациентов недостижим, так как сопровождается увеличением частоты гипогликемических состояний, которые, в свою очередь, могут стать причиной развития невропатии. В случаях СД II типа контроль показателей гликемии существенно не повлиял на развитие и прогрессирование ДН. Наиболее рациональным является поддержание показателей углеводного обмена на уровне эугликемии и предотвращение их колебаний в течение суток (1, 5, 81, 206, 212).

Таким образом, остается актуальным поиск новых патогенетически обоснованных методов профилактики и лечения поздних осложнений СД.

Применение ингибиторов альдозоредуктазы (ИАР), блокирующих патологический полиоловый путь превращения глюкозы, представлялся перспективным направлением лечения ДН. Использование ИАР - изодибута, сорбинила, толрестата, фидарестата, поналрестата, зенарестата — оказывало положительное воздействие на клинические проявления ДН, а в ряде случаев, достоверно улучшало нейрофизиологические показатели функции нервов (88, 125, 133, 135, 142). Немногочисленные исследования, посвященные изучению влияния ИАР на морфологические характеристики периферических нервов, дали противоречивые результаты. P.J.Dyck с соавторами не обнаружили морфологических изменений в парных биоптатах нервов до и после применения ИАР (103). A.A.F.Sima с соавторами выявили снижение содержания сорбитола в биоптатах на 42% и увеличение регенерирующих миелиновых волокон у пациентов, принимавших сорбинил в течение 1 года, по сравнению с группой, получавшей плацебо (198). В экспериментальных исследованиях при МРТ-спектроскопии периферических нервов крыс обнаружено достоверное уменьшение уровня гидратации нервов у животных, пролеченных ИАР, по сравнению с группой не получавшей ИАР. На . основании полученных данных, обсуждалась возможность использования ИАР для профилактики ДН, однако, длительное применение указанных препаратов невозможно из-за их гепато- и нефротоксичности (168, 178, 179).

В настоящее время не разработаны лекарственные препараты, блокирующие на начальных стадиях неферментное гликирование белков. Обсуждалась роль аминогуанидина, ингибирующего образование конечных продуктов избыточного гликирования белков (AGEs). В экспериментальных исследованиях прием аминогуанидина улучшал функцию проводимости по двигательным и чувствительным волокнам периферических нервов, предупреждал снижение эндоневрального кровотока у животных с СД (83, 84). Однако широкое внедрение этого препарата в практику оказалось невозможным из-за его побочных эффектов.

Традиционно в качестве симптоматической терапии ДН применялись витамины группы В. До последнего времени имелись только водорастворимые формы витаминов Bl, В6, В12, которые в терапевтических дозах плохо проникали в нервную ткань и потому были малоэффективны. Бенфотиамин является жирорастворимой формой производных тиамина, свободно проникает через гематоневральный барьер и только внутриклеточно превращается в активный метаболит производных тиамина, не влияя при этом на уровень глюкозы в крови (8, 14, 47, 141, 204). В то же время, появились данные, указывающие на способность препаратов бенфотиамина (бенфогамма 150, мильгамма 100 и мильгамма N) блокировать образование AGEs, что делает патогенетически обоснованным использование препаратов этой группы в лечении ДН (56, 204).

Несомненный интерес для фармакотерапии ДН представляли нейротрофические факторы. Применение их у животных с длительным экспериментальным диабетом предупреждало нарушение проводимости по моторным и сенсорным волокнам периферических нервов (69, 183, 217). Однако при проведении клинических испытаний эффективность человеческого рекомбинантного фактора роста нерва (ФРН) не превышала эффект плацебо, кроме того на фоне терапии ФРН отмечалось развитие болевого синдрома вследствие усиленного образование субстанции Р (70, 131,211,220).

В настоящее время одним из наиболее перспективных направлений в профилактике и лечении ДН является использование антиоксидантов. Результаты клинических испытаний показали эффективность препаратов а - липоевой кислоты (тиоктацид, тиогамма, берлитион, эспа-липон) в терапии ДН (9, 15, 23, 184, 203, 236). Лечебный эффект указанной группы препаратов можно объяснить следующими механизмами действия: увеличивают проникновение глюкозы в периферические нервы, стимулируют фактор роста нервов (126), способствуют регенерации нервных волокон, стимулируя коллатеральный спраутинг (105), улучшают метаболизм в нерве, посредством нормализации активности Na-K-АТФазы (232).

Учитывая роль микрососудистых и гемореологических нарушений в патогенезе ДН, в лечении этого осложнения СД широко применяют вазоактивные и реотропные препараты (вазодилататоры и антиагреганты), которые путем увеличения эндоневрального кровотока и содержания Na-K-АТФазы улучшают проводящую функцию нервных волокон и повышают устойчивость нервной ткани к гипоксии (81, 96, 128).

В настоящее время можно считать доказанной роль иммунных нарушений в патогенезе СД I и II типа и его поздних осложнений, что делает обоснованным проведение иммунокорригирующей терапии, включающей кортикостероиды и методы эфферентной терапии (ПЛФ и ГС).

С иммунопатолгической концепцией патогенеза ПДН связано использование иммуносупрессивной терапии в лечении этой формы ДН (10, 22, 62). Аналогичный опыт есть и за рубежом, где ряд авторов описывают драматический эффект от кортикостероидов у больных с ПДН (103, 150, 189, 223). При назначении препаратов этой группы для профилактики декомпенсации углеводного обмена показан перевод больных СД с пероральных сахароснижающих средств на дробное введение инсулина короткого действия. Таким образом, показана эффективность метода снижения иммунологической реактивности с помощью кортикостероидов, однако, сами препараты имеют достаточно широкий спектр противопоказаний.

В последнее десятилетие в клиническую практику широко внедряются методы ЭТ (ПЛФ и ГС), обладающие детоксикационным, иммунотропным и гемореологическим воздействием.

ГС обеспечивает активное удаление из кровеносного русла различных веществ благодаря активированным углям, обладающим высокой пористостью и сорбционной способностью. На поверхности сорбента фиксируются различные токсические молекулярные комплексы, что обеспечивает основной детоксикационный эффект операции (30, 33, 62). Помимо этого, в результате ГС улучшается периферическое кровообращение, реологические свойства крови, устраняется тканевая гипоксия (11, 13, 39, 42). В последние годы ведутся работы по созданию специфических сорбентов с использованием принципов ионообмена, гидрофобного связывания, биоспецифических и иммунных взаимодействий. На основе высокоселективных иммуносорбентов развивается ЫЭЬ-аферез -удаление из крови липопротеидов низкой плотности (ЛИНИ), широко применяемый у больных с семейной гиперхолистеринемией, атеросклерозом (38). Создан биоспецифический сорбент для удаления антител к инсулину (4).

Сущность ПЛФ состоит в дробной эксфузии крови с последующим отделением форменных элементов от плазмы. Плазму вместе с циркулирующими в ней патологическими соединениями удаляют, замещают донорской или кровезамещающими растворами, а форменные элементы реинфузируют. ПЛФ обеспечивает восстановление нормальной микроциркуляции, нормализацию гепаринорезистентности, деблокирование макрофагальной системы. Особо подчеркивается иммунотропное действие ПЛФ за счет освобождения кровеносного русла от ЦИК, клеток-киллеров, супрессоров, комплексов антиген-антитело, компонентов комплемента. Эффект процедур связан и с удалением из крови продуктов нарушенного метаболизма, токсических веществ низкой и средней молекулярной массы, неизвестных медиаторов заболевания (30,31).

В настоящее время курсы ГС и ПЛФ рассматриваются как методы неспецифической терапии, повышающие эффективность общепринятых методов лечения, особенно в случаях резистентности к ним больного. Методы гравитационной хирургии крови показаны при всех патологических состояниях, где требуется коррекция состава плазмы, клеток крови и иммунных нарушений (13, 30). В последние годы ПЛФ успешно используется при лечении невропатий аутоиммунного генеза (острой и хронической воспалительной демиелинизирующей невропатии) (57).

ПЛФ и ГС используются в лечении аутоиммунного СД и таких его осложнений, как диабетическая ангиопатия нижних конечностей, ретинопатия, невропатия (21, 39). Показано, что методы ЭТ оказывают выраженное иммунокорригирующее действие, улучшают гемореологические показатели, стабилизируют углеводный обмен, уменьшают потребность в инсулине (13, 61).

В последние годы предприняты успешные попытки использования в качестве одного из методов иммунокорригирующей терапии внутривенного человеческого иммуноглобулина в лечении ПДН (167, 196).

Таким образом, развитие представлений о патогенезе ДН способствуют разработке и внедрению в клиническую практику новых методов патогенетической терапии. Однако, несмотря на накопленный большой фактический материал, остаются неясными некоторые механизмы развития и прогрессирования различных клинических форм ДН. Назрела необходимость систематизации результатов многочисленных исследований в области нейродиабетологии, что делает актуальным разработку новых методических подходов к обследованию и определению терапевтической тактики в отношении больных СД с различными клиническими формами ДН.

Выводы.

1. Двигательные нарушения у больных сахарным диабетом отмечаются как в случаях дистальной симметричной, так и проксимальной диабетической невропатии, однако, сроки их развития, клинические проявления различны и обусловлены патогенетическими особенностями разных клинических форм диабетической невропатии.

2. Дистальная симметричная диабетическая невропатия характеризуется восходящим прогредиентным течением. Дистальная невропатия, начинаясь как невропатия тонких волокон, проводящих болевую и температурную чувствительность, прогрессируя, приводит к поражению более толстых миелинизированных волокон, что клинически проявляется присоединением двигательного дефекта в дистальных отделах ног с последующим проксимальным распространением мышечной слабости.

3. Прогрессирование дистальной симметричной невропатии у больных сахарным диабетом I и II типа приводит к развитию сочетанного демиелинизирующего и аксонального поражения нервов конечностей.

4. Двигательные нарушения как проявления дистальной сенсорно моторной невропатии чаще развиваются у больных сахарным диабетом I типа, что связано с особенностями патогенеза основного заболевания. В патогенезе дистальной симметричной невропатии у больных сахарным диабетом I типа ведущая роль принадлежит метаболическим и иммунным нарушениям, следствием которых является преимущественно демиелинизирующее поражение периферических нервов.

5.Метод электронейромиографии является высокоинформативным в диагностике субклинической стадии дистальной диабетической невропатии и определении ведущего патогенетического механизма повреждения периферических нервов при сахарном диабете.

6. Показатели резидуальной латентности и временной дисперсии волн являются ранними маркерами поражения миелиновых оболочек нервов конечностей у больных сахарным диабетом. При демиелинизирующем поражении проксимальных отделов аксонов сначала отмечается увеличение временной дисперсии Р-волн, затем нарастает количество выпадений Р-волн и лишь на заключительном этапе регистрируется снижение максимальных значений скорости распространения возбуждения в проксимальных сегментах нервов.

7. Показана роль иммунопатологического фактора в патогенезе дистальной диабетической невропатии, что подтверждают результаты иммунологического (повышение содержания ^М и ЦИК в плазме крови) и иммуногистохимического исследования (фиксация в стенках микрососудов ^М, ^О, комплемента и антител к инсулину)

8. Морфологическое исследование биоптатов кожи указывает на приоритетное значение микрососудистых нарушений в патогенезе дистальной симметричной невропатии при сахарном диабете II типа, которые вследствие ишемизации нервных волокон, приводят к развитию аксонопатии.

9. Участие иммунопатологических и микрососудистых нарушений в патогенезе диабетической невропатии является основанием для использования методов эфферентной терапии (плазмаферез и гемосорбция) в ее лечении. Показана равноценная клиническая эффективность гемосорбции и плазмафереза в лечении дистальной симметричной невропатии, выбор метода эфферентной терапии определяется индивидуально, с учетом возраста больного и наличия сопутствующих заболеваний.

10. Проксимальная диабетическая невропатия клинически неоднородна и включает две формы:

- остро-подострую асимметричную;

- хроническую симметричную с возможной генерализацией патологического процесса и развитием тетрапареза.

В основе патогенеза обеих форм лежат дизиммунные нарушения, приводящие к демиелинизирующему поражению проксимальных отделов аксонов нервов конечностей.

11.Методы иммунокорригирующей терапии эффективны в лечении проксимальной диабетической невропатии, однако, хроническая форма проксимальной невропатии более торпидна к лечению и, в ряде случаев, целесообразно проведение комбинированной терапии, включающей, помимо эфферентной терапии (плазмафереза или гемосорбции), также и кортикостероиды.