Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клиническая эффективность препаратов метаболического действия и ивабрадина у больных ИБС

Г"

V

На правах рукописи

Богачева Екатерина Валерьевна

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТОВ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ И ИВАБРАДИНА У БОЛЬНЫХ ИБС

14.00.06. - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□03453*1 ¿"о" ""

Волгоград 2008

003453198

Работа выполнена в Волгоградском государственном медицинском университете.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Бакумов Павел Анатольевич

Официальные оппоненты:

Ведущее учреждение:

доктор медицинских наук, профессор Лопатин Юрий Михайлович

доктор медицинских наук, профессор Лямина Надежда Павловна

ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет»

Защита состоится <1

Л> СI.

2008 г. в

У/

часов на заседании

диссертационного совета Д 208.008.02 при ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1,

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета.

Реферат разослан J » 2008 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.008.02 доктор медицинских наук, профессор

А.Р.Бабаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования:

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается одной из наиболее серьезных проблем современной медицины. Она составляет 50% в структуре заболеваемости трудоспособного населения и примерно 30-50% от причин общей смертности в развитых странах мира [Карпов Ю.А., 2003.}. Основными целями лечения и вторичной профилактики ИБС являются: улучшение качества жизни пациента за счет снижения частоты приступов стенокардии, профилактика острого инфаркта миокарда и других осложнений, предупреждение преждевременной смерти.

Критериями успешного лечения стенокардии является полное или почти полное устранение приступов стенокардии и возвращение к нормальной активности при минимальных побочных явлениях [АСС/АНА, 2002]. Возможности нитратов, p-блокаторов и антагонистов кальция, обладающих антиангинальным действием через изменение гемодинамических параметров [Марцевич С.Ю., 2003], нередко оказываются недостаточными для предупреждения стенокардии [Филиппова Е.В., 2003]. Другой путь лечения ишемии миокарда - повышение эффективности утилизации кислорода миокардом без влияния на показатели гемодинамики. Милдронат, не обладающий прямым инотропным эффектом, оказывает цитопротективное действие. Его прямой метаболический эффект на уровне клетки способствует повышению эффективности работы миокарда при меньшем потреблении кислорода [Недошивин А.О., 2002]. Существуют препараты и другого механизма действия. Таким препаратом является актовегин, который в условиях гипоксии, увеличивает потребление кислорода, и способствует его накоплению в клетках [Шилов A.M., 2004]. Однако, среди всех препаратов, обладающих описаиными выше механизмами действия, только триметазидин рекомендован европейским и американским кардиологическими обществами для лечения пациентов со стенокардией напряжения и хронической сердечной недостаточностью (ХСН),

/

При ИБС снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) - более важный фактор, чем другие позитивные эффекты антиангинальной терапии. В настоящее время возможности медикаментозного уменьшения , ЧСС при лечении больных с ИБС весьма ограничены. При лечении ИБС ß-адреноблокаторы в связи с их высокой антиангинальной эффективностью, отрицательным хронотропным эффектом и положительным влиянием на прогноз заболевания являются препаратами первой линии и применяются наиболее часто. К сожалению, в практическом здравоохранении редко используются адекватные антиангинапьные дозы этих препаратов из-за опасений врачей получить резкую брадикардию.

В настоящее время разработан принципиально новый препарат -ивабрадин (кораксан, "Servier", Франция) - селективно и специфически ингибирующий f-каналы синусового узла, что приводит к изолированному отрицательному хронотропному влиянию на сердце [Fox K.M., Thadani U., 2003]. Недавно проведенные многоцентровые клинические исследования доказали высокую антиангинальную эффективность ивабрадина у больных со стабильной стенокардией, сопоставимую с таковой при использовании атенолола и амлодипина [Fox К., 2004, Fox K.M. 2003, Tardiff J., 2005]. В сентябре 2008 года на конгрессе Европейского общества кардиологов доложены результаты исследования BEAUTIFUL, которое показало положительное влияние ивабрадина в составе комплексной терапии на сердечно-сосудистые события у пациентов со стабильной ИБС и систолической дисфункцией левого желудочка [Fox К., 2006].

Определение мозгового натрийуретического пептида (МНУП) становится в настоящее время одним из стандартов диагностики сердечной недостаточности [Vettencourt Р., 2004], Определение уровня МНУП позволяет выявить у больных'дисфункцию левого желудочка (ЛЖ) раньше, чем появятся клинико-инструменгальные ее признаки [Heart and Soil Study, 2004].

В существующей литературе мы не нашли данных о влиянии кораксана, милдроната и актовегина на уровень МНУП в крови у пациентов с ИБС и

сопутствующей ХСН. В настоящее время не существует сравнительных исследований по эффективности актовегина и милдроиата. В доступной литературе отсутствуют данные по сравнительным фармакоэкономическим исследованиям данных препаратов.

Все вышеуказанное послужило предпосылкой к выполнению настоящей работы.

Цель исследования.

Повышение эффективности лечения больных стенокардией напряжения III ФК с сопутствующей ХСН I-II ФК путем включения в схему терапии препаратов метаболического действия (актовегина и милдроиата) или кораксана, а также объективизация эффективности лечения с использованием в качестве основного маркера уровень мозгового натрийуретического пептида.

Задачи исследования.

1. Изучить влияние актовегина (Актовегин, NYCOMED, Австрия) в составе комплексной терапии на клинические проявления стенокардии и ХСН, на сократительную функцию миокарда, частоту и продолжительность эпизодов безболевой ишемии миокарда у больных стенокардией напряжения I-II ФК с сопутствующей ХСН 1-Й ФК и динамику уровня МНУП путем определения NT-proBNP в крови.

2. Изучить влияние триметилшдрозиния (Милдронат, GRINDEX, Латвия) в составе комплексной терапии на клинические проявления стенокардии и ХСН, на сократительную функцию миокарда, частоту и продолжительность эпизодов безболевой ишемии миокарда у больных стенокардией напряжения III ФК с сопутствующей ХСН I-II ФК и динамику уровня МНУП путем определения NT-proBNP в крови.

3. Изучить влияние ивабрадина (Кораксан, SERVIER, Франция) в составе

л\С МПЛС1СС11СЙ ТСрмПд"! IIS ICiTIIIIIilSCICIIS ТТГЧГЧОГ» ТТОТТТ1ГТ ^тмглиоттгт TJ YPM UO

сократительную функцию миокарда, ЧСС, частоту и продолжительность эпизодов безболевой ишемии миокарда у больных стенокардией напряжения I-

II ФК с сопутствующей ХСН 1-И ФК и динамику уровня МНУП путем определения ЫТ-ргоВЫР в крови.

4. Провести сравнительный фармакоэкономический анализ применения препаратов метаболического действия (актовегина и милдроната) в составе комплексной терапии у больных стенокардией напряжения 1-П ФК.

5. Провести фармакоэкономический анализ применения кораксана в составе комплексной терапии у больных стенокардией напряжения 1-И ФК.

Научная новизна.

Впервые показано, что у больных стенокардией напряжения 1-Н ФК с сопутствующей ХСН 1-Н ФК актовегин и милдронат оказывают положительное влияние на клиническое течение стенокардии и ХСН, приводят к снижению уровня ЭТ-ргоВЫР. Впервые исследовано влияние кораксана на уровень N1-ргоВМР и показано, что кораксан улучшает клинические проявления стенокардии и ХСН у больных стенокардией напряжения 1-Н ФК с сопутствующей ХСН 1-П ФК.

Впервые проведен фармакоэкономический анализ применения актовегина и милдроната в комплексной терапии стенокардии напряжения 1-Н ФК с сопутствующей ХСН 1-Н ФК и показана наиболее выгодная экономическая составляющая милдроната. Впервые проведен фармакоэкономический анализ применения кораксана и обосновано его использование по критерию «затраты -эффективность» в составе комплексной терапии стенокардии напряжения 1-Н ФК с сопутствующей ХСН 1-Н ФК.

Научно-практическая значимость исследования.

Разработан комплексный подход к оценке эффективности фармакотерапии стенокардии напряжения 1-И ФК с сопутствующей ХСН 1-Н ФК, основанный на оценке динамики уровня ЫТ-ргоВМ5 в крови, что позволило проводить более качественный мониторинг лечения больных ИБС.

Обоснована целесообразность включения препаратов метаболического действия: актовегина, милдроната и блокатора Г-каналов - кораксана для повышения качества лечения больных стенокардией напряжения 1-И ФК,

б

сочетающейся с ХСН 1-П ФК, а также для снижения экономических затрат на лечение данной группы больных.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных стенокардией напряжения 1-П ФК с сопутствующей ХСН 1-И ФК установлено, что с повышением тяжести ФК ХСН повышается уровень ЫТ-ргоВЫР. Использование данного маркера в качестве одного из основных показателей состояния миокарда целесообразно у больных с ХСН, так как оценить эффективность проводимой базисной терапии с помощью нагрузочных тестов и использования опросников качества жизни возможно только у 5-7% больных из-за сопутствующей патологии опорно-двигательного аппарата и когнитивных расстройств.

2. Проведенное открытое сравнительное исследование актовегина и милдроната в составе комплексной терапии больных стенокардией напряжения 1-И ФК с сопутствующей ХСН 1-П ФК выявило равную их клиническую эффективность и сопоставимую эффективность по уровню снижения ЫТ-ргоВЫР. При оценке коэффициента «затраты-эффективность» выявлена более предпочтительная экономическая составляющая милдроната.

3. Кораксан приводит к уменьшению клинических проявлений стенокардии и ХСН, снижению ЧСС (особенно в ночные часы), уменьшению частоты и продолжительности эпизодов безболевой ишемии миокарда у больных ИБС, а так же снижению уровня ЫТ-ргоВЫР у пациентов с ХСН. При проведении фармакоэкономического анализа методом «затраты - эффективность», показана целесообразность использования кораксана в комплексной терапии ИБС.

Апробация работы.

Материалы диссертации представлены и обсуждены: на 64-ой открытой итоговой конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ в 2006 году; на |.пм гт-рчпг» к'пиимщ'гуну фярмяк;п ДОГОВ СибнрСКОГО ф^Д^пя пы-тпгп ГП<'П\Т:1 и 2006 году; на научно-практической . конференции молодых ученых, посвященной 85-летию со дня рождения академика Г.А.Илизарова и 35-летию

Российского научного центра «Восстановительная травматология и ортопедия» 14-16 июня 2006 г.; на XIV конгрессе «Человек и лекарство» в 2007 г.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из которых 1 статья в издании, рекомендованном ВАК для опубликования материалов диссертационных исследований.

Внедрение в практику.

Полученные данные внедрены в лечебно-профилактическую деятельность Клиники № 1 ВолГМУ. Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий для студентов 5-6 курсов лечебного и педиатрического факультетов, курсантов ФУВ.

Объем и структура диссертации.

Материалы Диссертации изложены на 123 страницах машинописного текста и включают обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 4 главы результатов собственных исследований и их обсуждение, выводы, научно-практические рекомендации и указатель цитированной литературы, состоящий из 305 .источников (72 отечественных и 233 зарубежных источника литературы). Работа иллюстрирована рисунками и таблицами.

Материалы и методы исследования.

Клиническая характеристика обследованных лиц.

■В исследование было включено 109 больных стенокардией напряжения III ФК и сопутствующей ХСН 1-И ФК обоего пола в возрасте старше 60 лет. Для верификации ИБС были использованы: ЭКГ, мониторирование ЭКГ по Холтеру, ЭхоКГ. Для верификации функционального класса (ФК) ХСН был использован тест 6-минутной ходьбы, Нью-Иорская классификация ХСН, а также определение уровня N7- ргоВЫР в крови (за нормальные значения был принят уровень ЫТ-ргоВЫР 125 пг/мл, пациенты с уровнем ЭТ-ргоВМР выше 125 пг/мл расценивались как пациенты с ХСН).

Все больные велись по однотипному плану обследования. На 1 этапе проведено определение соответствия больных критериям включения, а также выборка больных в соответствии с критериями исключения. Также на данном этапе всем пациентам, соответствующим критериям включения, было предложено пройти тест 6-ти минутной ходьбы (для определения ФК ХСН), а так же заполнить анкету опросника КЖ SAQ. По данным анализа полученных после проведения 1 этапа исследования результатов стало очевидно, что только у 5-7% пожилых больных возможно проведение мониторинга толерантности к физической нагрузке из-за сопутствующей патологии опорно-двигательного аппарата. И только у 15% пожилых пациентов возможно использование опросников качества жизни для контроля эффективности проводимой антиангинальной терапии из-за сопутствующих когнитивных расстройств. Пациенты, не выполнившие тесты с физической нагрузкой и не заполнившие анкету опросника КЖ SAQ, не включались в исследование.

Кроме опросника КЖ, антиангинальный эффект оценивали при помощи дневника самонаблюдения, в котором учитывали количество приступов стенокардии и количество таблеток принимаемого нитроглицерина за сутки.

Для подбора пациентов были использованы следующие критерии исключения.

Относящиеся к состоянию сердечно-сосудистой системы.

1. Нестабильность клинического состояния (аритмии, нестабильная стенокардия напряжения, декомпенсированная сердечная недостаточность и т.д.), прсдсердно-желудочкоьая блокада II-III степени, синдром слабости синусового узла.

2. Неконтролируемая гипотензия.

Относящиеся к сопутствующим заболеваниям.

1. Заболевания ПСЧёК ИЛИ печени, Kuiupuc мииш 1Ю11-1ИМ1 ь на фармакокинетику препарата.

2. Употребление препаратов, содержащих калий и/или магний, витамины или другие препараты метаболического действия.

Относящиеся к личностным характеристикам пациентов.

1. Алкогольная или лекарственная (наркотическая) зависимость, препятствующая включению пациента в исследование.

2. Любое состояние пациента, в связи с которым его участие в исследовании не отвечает интересам пациента.

3. Гиперчувствительность к компонентам препарата.

4. Пациенты с хроническим психозом или особенностями поведения, которые препятствуют возможности пациента участвовать в исследовании.

5. Пациенты с онкологическим заболеванием, СПИД и т.д., включая пациентов, получающих иммуносупрессивную и/или антинеопластическую терапию.

Относящиеся к пациентам, включаемым в группу кораксана.

1. Применение метаболической терапии и недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов было не рекомендовано в связи с влиянием на течение стенокардии и ЧСС.

2. Использование противогрибковых средств группы азолов, антибиотиков из группы макролидов и противовирусных средств - запрещено в связи с возможным влиянием на фармакокинетику кораксана.

В группу кораксана были включены пациенты с синусовым ритмом и ЧСС в покое 70 в 1 мин и более, у которых назначение ß-адреноблокаторов не привело к рекомендуемому при стабильной ишемической болезни сердца снижению частоты сокращений сердца до 60 ударов в 1 мин и менее.

В зависимости от результатов рандомизации методом случайной выборки на втором этапе исследования были сформированы 4 группы больных.

Группа 1 - контрольная, (п=25) в которой в качестве препаратов базисной терапии ИБС был использован иАПФ - периндоприл в дозе 8 мг/сут («Престариум», Servier, Франция) и ß-блокатор - метопролол в дозе 50 мг/сут. -(«Эгилок», Egis, Венгрия). Исходная характеристика пациентов контрольной группы представлена на рис.1.

асн ФК i OCH ФК II о им 0АГ1СТ ВАГ II CT

□ XCHO OXCH I

□ XCHII

Рис. 1. Исходная характеристика пациентов группы контроля. Группа 2 - (п=24), в которой в дополнение к той же базисной терапии использовался актовегин в дозе 200 мг 3 раза в сутки («Актовегин», Ыусотес!, Австрия). Исходная характеристика пациентов группы актовегина представлена на рис. 2.

OCH OK 1 ШСН ФК11

ош

ОАГ I CT НАГ II CT

а хсно

ИХСН I ПХСН II

Рис. 2. Исходная характеристика пациентов группы актовегина. Группа 3 - (п=30), в которой в дополнение к той же базисной терапии использовался милдронат в дозе 500 мг 2 раза в сутки («Милдронат», Оппс1ех, Латвия). Исходная характеристика пациентов группы милдроната представлена на рис. 3.

а см фк I асн Фк и а им алг I ст ИАГ II ст OXCH о. ЕЭХСП I охсн н

Рис. 3. Исходная характеристика пациентов группы милдроната. Группа 4 - (п=30), в которой в дополнение к той же базисной терапии был использован кораксаа в дозе 5 мг 2 раза в сутки («Кораксан», Servier.

Франция). Исходная характеристика пациентов группы кораксана представлена на рис. 4.

ОСИ ФК I ОСИ ФК II

□ им

ОАГ I CT ■ АГ II er

□ хсн о ЕЗ ХСН :

ахсн и

Рис. 4. Исходная характеристика пациентов группы кораксана.

На третьем этапе у пациентов, отобранных в результате этапа 2, было изучено функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, уровень NT-proBNP и проводилась подобранная ранее базисная терапия ИБС. Кроме того, все пациенты получали ацетилсалициловую кислоту в дозе 125 мг/сут. Возможным было дополнительное использование короткодействующих форм нитратов при развитии ангинозного приступа.

Продолжительность медикаментозного лечения во всех группах составила 4 недели.

Через 4 недели был повторен весь комплекс обследований, больные продолжали получать те же препараты. Даны рекомендации для дальнейшего лечения.

Методы обследования,

1. Методы исследования кардиогемодинамических параметров: регистрировалась ЭКГ в состоянии покоя, где возможно отметить такие признаки ишемической болезни сердца как перенесенный в прошлом инфаркт миокарда или патологический характер реполяризации миокарда; эхокардиографическое исследование для изучения структурно-функционального состояния миокарда и центральной гемодинамики проводилось на аппарате VOLUSON530-D KRETZ TECHNIK с доплеровским датчиком, позволяющим работать в М и В режимах, а также имеющим энергетический доплеровский датчик, дающий возможность определять в

импульсно-волновом режиме диастолическую функцию левого желудочка; тест 6-ти минутной ходьбы проводили по стандартной методике и оценивали величину пройденного расстояния за 6 минут спокойной ходьбы; для диагностики преходящих нарушений ритма сердца и выявления ишемических изменений на ЭКГ использовалось мониторирование ЭКГ по Холтеру (критерием временной преходящей ишемии считалось смещение сегмента К-8Т ниже или выше изоэлектирической линии на 1,0 мм и более при условии сохранения этого смещения на протяжении 80 мс от точки ], а продолжительность диагностически значимого ишемического смещения сегмента Я-БТ превышала 1 мин).

2. Преимущества определения ЫТ-ргоВКР перед МНУГ1 в нашем исследовании обоснованы тем, что МНУП является гормонально не активным, после выработки определяется в крови в течение нескольких дней, период полужизни составляет около 60 - 120 минут. У ровень МТ-ргоВКР отражает общую функцию миокарда. Его уровень в крови коррелирует со степенью нарушения функции миокарда (наиболее объективная оценка стадии заболевания и прогноза); не подвержен циркадным ритмам; обладает высокими плазменными концентрациями (позволяет выявлять ранние нарушения функции миокарда, диастолическую дисфункцию). ЫТ-ргоВ>1Р обладает очень высокой стабильностью в плазме (до 5 дней при комнатной температуре). Таким образом, определение МТ-ргоВМ5 в разбавленной сыворотке крови в нашем исследовании основывалось на методе конкурентного иммуноферментного анализа. Объем исследуемого образца - 100 мкл человеческой сыворотки или плазмы. Время инкубации: 24ч/20 минут. Собранные образцы помещали на лед сразу после взятия. Образцы сыворотки или плазмы центрифугировали не позднее, чем в течение 1 часа. Если образцы

НР ЯНЯГШЧИППИЯТШП* Р ТТРМТ* тсттмст упаиигтн пглп т*ая«гт»гча'гл/г»о Г1 Л I го гч Г-.

,---------- _ п-----------------—I------ — " " " Г" " --- —V ' • - -1 . 1

основывался на конкурентной реакции между немеченным пептидом стандартов и образцов и меченным пероксидазой хрена аналитом (трасер). Количество меченного трасера, связавшегося в ячейках микропланшета,

оценивалось количественно по интенсивности развизшейся цветной реакции с помощью стандартного ИФА-ридера. Интенсивность развившейся окраски была обратно пропорциональна количеству NT-proBNP в стандарте или образце. По результатам определения оптической плотности стандартов строилась калибровочная кривая, концентрации NT-proBNP определялись с помощью данной кривой. Результаты измерения образцов умножались на соответствующий фактор разбавления для получения результата в пг/мл. За нормальные значения был принят уровень NT-proBNP 125 пг/мл.

3. Фармакоэкономический анализ проводился методом «затраты-эффективность». При проведении анализа для каждой медицинской технологии рассчитывался показатель соотношения «затраты - эффективность» по формуле:

CER=(DC+IC)/ Ef.

Где CER — (cost-effectiveness ratio) - соотношение «затраты-эффективность» (показывает затраты, приходящиеся на единицу эффективности);

DC - прямые затраты (direct costs);

1С — непрямые затраты (indirect costs);

Ef - эффективность применения медицинской технологии (effectiveness).

Поскольку всем пациентам выполнялось лабораторно-диагностическое обследование по одной и той же схеме, пренебрегали прямыми немедицинскими и непрямыми затратами, то есть учитывались прямые медицинские затраты (затраты на лекарственное обеспечение).

4. В качестве опросника качества жизни был использован специфичный для стенокардии напряжения опросник - «Сиэттлский опросник для стенокардии» («Seattle Angina Questionnaire» - SAQ).

5. Обработка результатов исследования проводилась методами параметрической и непараметрической статистики. Для оценки достоверности различий показателей применяли t-критерий Стыодента. Статистически значимыми считали отклонения при р<0,05. Использовали программу

статистической обработки данных STATISTICA for Windows 5,0 и встроенный пакет статистического анализа Microsoft Excel 2000.

В качестве миокардиальных цитопротекторов в исследовании использовались актовегин и милдронат. Исходно группа милдроната и актовегина были сопоставимы по полу возрасту и сопутствующей патологии. Анализируя данные, полученные в ходе исследования, мы пришли к выводу, что добавление как актовегина, так и милдроната в комплексную терапию ИБС приводит к уменьшению приступов стенокардии на 29% и 38% в неделю, соответственно (тогда как в группе сравнения на 9,4%), уменьшается потребность в приеме нитроглицерина короткого действия на 53,7% и 19,3% таблеток в неделю, соответственно (в группе сравнения на 18,6%) - по данным дневников самонаблюдения (рис. 5-6).

эпизодов стенокардии за сутки снизилось на 88% в группе актовегина, на 80% в группе милдроната и на 58,8% в группе контроля. Полученные данные свидетельствуют о наличии у пациентов эпизодов безболевой ишемии

Результаты исследования и их обсуждение.

Рисунок 5. Динамика приступов стенокардии. (*-р<0,05)

Рисунок 6. Динамика использования нитроглицерина короткого действия. (*-р<0,05)

По данным холтеровского мониторирования ЭКГ количество

миокарда (рис. 7). Сходные данные были получены и з других исследованиях, обусловленные тем, что действие милдроната в условиях ишемии приводит к фармакологической тренировке миокарда, адаптируя клетки к уменьшению притока жирных кислот и активируя окисление глюкозы, то есть имеет место эффект прекондиционирования, который уменьшает риск развития инфаркта в условиях ишемии миокарда [Недошивин А.О., 2002]. Действие же актовегина в условиях ишемии связано со способностью препарата повышать захват и утилизацию глюкозы и кислорода, приводя к улучшению аэробной продукции энергии в клетке [Тепляков А.Т., 2003].

□ Исходно В Через 4 недели

Актовегин ; Милдронат Контроль ;

Рис. 7. Динамика показателей суточного мониторирования ЭКГ' по Холтеру. (*-р<0,05)

Основные параметры ЭхоКГ, а так же основные интервалы и зубцы по данным ЭКГ в ходе исследования достоверно не изменились, что вероятно связано с кратковременностью проводимого исследования.

Исходно при проведении пробы с физической нагрузкой (теста 6-ти минутной ходьбы) мы столкнулись с проблемой, так как примерно 93-95% пациентов в качестве сопутствующей патологии имели деформирующий остеоартроз коленных суставов И-111 стадии или облитерирующий атеросклероз

сосудов нижних конечностей. Соответственно, у всех данных пациентов проба прекращалась из-за развития болевого синдрома в ногах.

Использование опросника качества жизни пациентов в старших возрастных группах, так же вызывало определенные трудности у пациентов из-за проблем со зрением и наличием сопутствующих когнитивных расстройств. Однако у части пациентов, которым удалось провести исследование качества жизни при помощи опросника качества жизни SAQ, выявлено в целом положительное влияние проводимой терапии на качество жизни. Схожие результаты получены и в исследовании: качество жизни больных с хронической сердечной недостаточностью [Недошивин А.О., 2000].

Комбинированная терапия как актовегином, так и милдронатом, приводила к снижению уровня NT-proBNP через 4 недели от начала терапии. В группе актовегина уровень NT-proBNP снизился на 22% у пациентов с I ФК ХСН и на 39% у пациентов с II ФК, в группе милдроната - на 41% у пациентов с I ФК ХСН и на 51% у пациентов с II ФК (рис. 8-9). Таким образом, в обеих группах пациентов улучшились результаты терапии по критерию перехода больных на более низкий функциональный класс ХСН.

хсн фк О

хсн фк 1

хсн фк 2

Рис. 8. Динамика уровня ЭТ-ргоВЫР на Рис. 9. Динамика уровня МТ-ргоВЫР фоне терапии актовегином. на фоне терапии милдронатом.

(*-р<0,05) (*-р<0,05)

Не было выявлено статистически значимого влияния актовегина и милдроната на такие показатели гемодинамики, как САД, ДАД и ЧСС после 4

недель лечения. Таким образом, отсутствие влияния на параметры системной гемодинамики милдроната и актовегина, а также их хорошая переносимость представляет особый интерес при лечении пациентов с ИБС, особенно при назначении их в комбинации с р-адреноблокаторами.

При проведении фармакоэкономических расчетов было выявлено, что стоимость упаковки Милдроната (GRINDEX) 500 мг №60 составляет 604,40 рубля, стоимость 1 мг препарата - 0,02 рубля. Курсовая стоимость милдроната в нашем исследовании составила 562,80 рублей. В то же время стоимость упаковки Актовегина (NYCOMED AUSTRIA) 200 мг №50 составляет 1 228,00, стоимость 1 мг препарата - 0,12 рубля. Курсовая стоимость актовегина в исследовании составила 2 016,0 рублей.

При сравнении соотношения «затраты/ эффективность» были получены следующие данные:

Таблица 1.

Препарат Актовегин Милдронат

мнн -II- Метилгидрозиний

Курсовая стоимость 2 016,0 562,80

Снижение показателя ОТ-ргоВМР, % (контроль) 31,6(21,31) 26,35 (21,31)

«затраты/ эффективность» (контроль) 77,9 (20,9) 38,26 (20,9)

При проведении )армакоэкономического анализа методом «затараты

эффективность» было выявлено, что коэффициент «затараты-эффективность» по проценту снижения уровня КгГ-ргоВКР в группе актовегина составил 77,9, а в группе милдроната - 38,26. Поэтому, несмотря на сопоставимую эффективность актовегина и милдроната, экономически более выгодным является использование милдроната в составе комплексной терапии стенокардии напряжения 1-Н ФК и ХСН 1-П ФК

В группу кораксана включались больные со стенокардией напряжения и исходной ЧСС выше 70 уд/мин на фоне терапии метопрололом 50 мг/сут.

К концу исследования кораксан показал хорошую антиангинальную активность с выраженным отрицательным хронотропным эффектом. В ходе исследования выявлено определенное несоответствие между выраженностью гемодинамического и антиангинального эффектов кораксана в пользу последнего. В результате 4-х недельной терапии кораксаном не было отмечено влияния данного препарата на уровень САД и ДАД, так же как и в исследовании Mulder Р, et al. 2004. Качество жизни по данным опросника SAQ улучшилось к концу терапии в обеих группах.

Через 4 недели от начала терапии кораксан эффективно снижал частот) эпизодов стенокардии на 53,8% в неделю, потребность в приеме нитратов короткого действия снизилась на 26,5% (рис. 10).

л п ■э о

Кораксан ; Контроль

Рис. 10. Динамика клинического статуса пациента на фоне терапии кораксаном. (*-р<0,05)

Применение кораксана у пациентов со стабильной стенокардией ранее оценивалось в ряде контролируемых исследований, результаты которых послужили основанием для внесения препарата в рекомендации по лечению стенокардии напряжения [Borer J.S., 2003, Ruzyllo W., 2007, Tardiff J., 2005]. Ha фоне терапии кораксаном, как и в нашем исследовании, отмечалось снижение частоты ангинозных приступов и уменьшение потребности в нитратах.

Высокая значимость снижения ЧСС у пациентов с ИБС, наряду с полученными доказательствами антиишемической эффективности кораксана, диктуют необходимость изучения его влияния на частоту развития сердечно-

сосудистых осложнений и смертность у этой категории больных. В качестве основного маркера влияющего на прогноз у больных с сопутствующей ХСН мы выбрали МНУП. При изучении влияния кораксана на МНУП (путем определения содержания ЫТ-ргоВМР в крови) в нашем исследовании получены следующие результаты: в группе пациентов, получавших кораксан в составе комплексной терапии стенокардии напряжения 1-Й ФК с сопутствующей ХСН 1-Н ФК было выявлено достоверное снижение уровня ОТ-ргоВЫР - на 69% у пациентов с I ФК ХСН и на 29% у пациентов с II ФК (рис. 11). Полученные нами данные свидетельствуют о положительном влиянии кораксана на частоту развития сердечно-сосудистьк осложнений и смертность в данной группе больных.

' 360 300 | 260 ] 200 160

ш

сн ф(0 сн фк 1 снф<2

Рис. 11. Влияние терапии кораксаном на уровень NT-proBNP.

(*-р<0,05)

В сентябре 2008 г. на конгрессе Европейского общества кардиологов доложены сходные результаты исследования BEAUTIFUL, цель которого заключалась в оценке влияния ивабрадина на сердечно-сосудистые события у пациентов со стабильной ИБС и систолической дисфункцией левого желудочка [Fox К., 2006].

В результате терапии кораксаном отметилась тенденция к снижению ЧСС на 13,9 % в дневные часы и на 21% в ночные часы. Частота эпизодов стенокардии по данным холтеровского мониторирования ЭКГ снизилась на 75,9% (рис. 12). При анализе показателей ЭКГ к концу 4-х недель терапии корригированный интервал Q-T (Q-Tc) уменьшился в среднем на 11,1 мс по

сравнению с исходным значением. Применение кораксана не вызывало изменений электрофизиологических характеристик миокарда и не приводило к увеличению частоты развития блокады сердца.

12

10.9

Кораксан

Контроль

□ Исходно ВЧереэ 4 недели

Рис. 12. Динамика параметров суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру. (*-р<0,05)

У больных, получавших кораксан, отмечена тенденция к увеличению фракции выброса ЛЖ, так же как и в группе больных, получавших метопролол, что в последующем приведет к улучшению насосной функции ЛЖ. В обеих группах больных наметилась тенденция к сокращению дилатированных полостей левых отделов сердца.

Проанализированы несколько параметров отражающих степень выраженности диастолической дисфункции: соотношение E/A, IVRT, DT. Наиболее чувствительным показателем, отражающим суть происходящего процесса, по нашему убеждению, может быть IVRT. IVRT недостоверно уменьшилось как в группе кораксана, так и в группе контроля. Недостоверность различий показателей в нашем исследовании вероятнее всего связана с кратковременностью исследования (4 недели).

Таким образом, настоящее исследование подтвердило полученные ранее

¿лсгННЫС О L пОСИ 1СЛЬКО щигшшшшЧсСКи^и 1 а. KupaKCaiia у ООлЬНшл uu

стабильной стенокардией напряжения. Кораксан, в отличие от ¡3-адреноблокаторов, не приводит к нарушению диастолической функции ЛЖ (отсутствие отрицательного лузитропного эффекта) и не имеет негативного

влияния на тонус венечных сосудов, поэтому замедление ЧСС на фоне его приема сопровождается дополнительным улучшением коронарного кровотока за счет удлинения эффективной диастолы [Colin О., 2002]. В результате, дополнительная терапия кораксаном оказывает выраженный клинический эффект и является оправданной в случае достижения целевого уровня замедления ритма сердца.

В проведенном исследовании выявлено выраженное антиангинальное действие кораксана, снижение уровня NT-proBNP у пациентов с ХСН (на 20% больше, чем в группе контроля).

Стоимость упаковки препарата Кораксан (LABORATOIRES SERVIER) составила 786,10 руб., стоимость 1мг - 2,81 руб., курсовая стоимость - 786,10 рублей.

При анализе соотношения «затраты-эффективность» были получены следующие результаты.

Таблица 2.

Препарат Кораксан

МНН Ивабрадин

Курсовая стоимость, руб „ 786,10

Снижение показателя ОТ-ргоВИР, % (контроль) 40,9(21,31)

«затраты/ эффективность» (контроль) 30,10 (20,90)

Таким образом, было оправдано использование кораксана в комплексной терапии ИБС, а коэффициент «затараты-эффективность» по проценту снижения уровня ОТ-ргоВОТ в группе кораксана составил 30,10.

Выводы.

1. Оценить эффективность базисной терапии стенокардии напряжения и сопутствующей ХСН с помощью мониторинга толерантности к физической нагрузке возможно только у 5-7% пожилых больных из-за сопутствующей патологии опорно-двигательного аппарата и только у 15% пациентов возможно использование опросников качества жизни из-за сопутствующих когнитивных расстройств.

2. Актовегин в составе комплексной терапии приводит к уменьшению частоты эпизодов депрессии сегмента БТ до 1,6 эпизодов в сутки, снижению частоты эпизодов элевации сегмента БТ>2 мм до 0,3 эпизодов за сутки, снижению уровня МТ-ргоВМР на 22% у пациентов с 1 ФК ХСН и на 39% у пациентов с II ФК.

3. Милдронат в составе комплексной терапии приводит к уменьшению частоты эпизодов депрессии сегмента БТ до 4,6 эпизодов в сутки, снижению частоты эпизодов элевации сегмента 8Т>2 мм до 0,4 эпизодов за сутки, на 41% снижет уровень рго-Ж-ВЫР у пациентов с I ФК ХСН и на 51% у пациентов с II ФК.

4. Кораксан в составе комплексной терапии способствует уменьшению частоты эпизодов депрессии сегмента БТ до 4,6 эпизодов в сутки, снижению частоты эпизодов элевации сегмента 8Т>2 мм до 0,4 эпизодов за сутки, на 69% снижет уровень рго-ОТ-ВОТ у пациентов с I ФК ХСН и на 29% у пациентов с II ФК. Кораксан в составе комплексной терапии приводит к снижению ЧСС на 13,9% в дневные часы и на 21% в ночные часы.

5. При проведении сравнительного фармакоэкономического анализа методом оценки коэффициента «затраты - эффективность» по проценту снижения Ж-ргоВ1МР было выявлено, что данный коэффициент в группе актовегина составил 77,9, в группе милдроната - 38,26. Таким образом, по данному критерию экономически более .выгодным является использование милдроната в составе комплексной терапии стенокардии напряжения 1-Н ФК и сопутствующей ХСН 1-И ФК.

6. При проведении фармакоэкономического анализа методом оценки коэффициента «затраты - эффективность» по проценту снижения ЫТ-ргоВЫР было выявлено, что данный коэффициент в группе кораксана составил 30,10. Таким образом, использование кораксана в составе комплексной терапии стенокардии напряжения 1-Н ФК и сопутствующей ХСН 1-Н ФК является экономически выгодным.

Практические рекомендации.

1. Рекомендовано в качестве дополнительного маркера оценки эффективности терапии стенокардии напряжения I-II ФК и сопутствующей ХСН I-1I ФК определять динамику уровня NT-proBNP в крови.

2. Для повышения эффективности антиангинальной терапии и лечения ХСН рекомендовано в дополнение к базисной терапии стенокардии напряжения I-II ФК и сопутствующей ХСН I-II ФК использовать актовегин и милдронат, снижающие уровень NT-proBNP в крови за 4 недели терапии.

3. Для повышения эффективности антиангинальной терапии и лечения ХСН рекомендовано в дополнение к базисной терапии стенокардии напряжения I-II ФК и сопутствующей ХСН I-II ФК, а так же неконтролируемой ß-блокаторами ЧСС использовать кораксан, снижающий уровень NT-proBNP в крови за 4 недели терапии.

4. Для снижения экономических затрат на лечение больных стенокардией напряжения I-II ФК и сопутствующей ХСН I-II ФК рекомендовано назначение препаратов метаболического действия: актовегина и милдроната и блокатора f-каналов - кораксана.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Бакумов П. А., Богачева Е.В., Островская В.О., Платонова H.A. Фармакодинамика препарата Актовегин у больных ИБС. //Материалы 64-й научной конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ 21-25 апреля 2006, С.-154.

2. Бакумов П.А., Богачева Е.В., Потабекова O.A. Клиническая эффективность Актовегина в комплексной терапии стенокардии напряжения. //Сборник статей 1 съезда клинических фармакологов сибирского федерального округа, 2006, С.-27.

3. Бакумов П.А., Богачева Е.В., Потабекова O.A. Возможности применения Актовегина в комплексном лечении ИБС. //«Молодые ученые: новые идеи и открытия. Сборник материалов научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 85-летию со дня рождения академика Г.А. Илизарова и

35-легию Российского научного центра «Восстановительная травматология и ортопедия» ¡4-16 июня 2006, С.-25.

4. Бакумов П.А., Богачева Е.В., Лихоносова E.H. Применение антигипоксантов в составе комплексной терапии стабильной стенокардии напряжения. //Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН и Администрации Волгоградской области. №4-2006, С. 33-36.

5. Бакумов П.А., Богачева Е.В., Лихоносова E.H. Антиангинальная активность Актовегина в составе комплексной терапии ИБС. //Сборник материалов XIV конгресса «Человек и лекарство» 16-20 апреля 2007, С.-55.

6. Бакумов П.А., Богачева Е.В., Лихоносова E.H. Фармакоэкономический анализ применения Милдроната в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности у больных в раннем постинфарктном периоде. //Сборник материалов XIV конгресса «Человек и лекарство» 16-20 апреля 2007. С.-139.

7. Богачева Е.В., Лихоносова E.H. Применение метаболических препаратов для лечения больных с ИБС с позиций фармакоэкономики. //«Донозология». Материалы научно-практической конференции. Санкт-Петербург, 29-30 октября 2007. С.-35.

8. Бакумов П. А., Богачева Е.В., Лихоносова E.H. Возможности антигипоксантов (Актовегина) в терапии стабильной стенокардии у больных с ИБС. // Вестник ВолГМУ №3,2008. С. 38-40.

Список сокращений.

ДАД - диастолическое артериальное давление

иАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КЖ- качество жизни

ЛЖ — левый желудочек

МНУП - мозговой натрийуретичсский пептид САД - систолическое артериальное давление ФК -функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность ЧСС - частота сердечных сокращений ЭКГ - электрокардйография ЭхоКГ - эхокардиография

DT - время замедления трансмитрального кровотока IVRT - время изоволюмического расслабления

NT-proBNP - Н-концевой предшественник мозгового натрийуретического пептида.

SAQ- Сиэтлский опросник качества жизни больных стенокардией.

Богачева Екатерина Валерьевна

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТОВ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ И ИВАБРАДИНА У БОЛЬНЫХ ИБС

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 06.11.2008 г. Формат 60x84/16. Печать офсетная. Бум.офс. Уч.изд.л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ №¿11,

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии издательства «Перемена» 400131, г. Волгоград, пр. им. В. И. Ленина, 27

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается одной из наиболее серьезных проблем современной медицины. Она составляет 50% в структуре заболеваемости трудоспособного населения и примерно 30-50% от причин общей смертности в развитых странах мира [3, 267]. Уровень ежегодной смертности у больных стабильной стенокардией составляет 2-3% [275].

Основными целями лечения и вторичной профилактики ИБС являются: улучшение качества жизни пациента за счет снижения частоты приступов стенокардии, профилактика острого инфаркта миокарда (ИМ) и других осложнений, предупреждение преждевременной смерти [15, 36, 79]. Быстрый успех в устранении или уменьшении частоты приступов стенокардии могут принести нитраты. В последние годы число таких препаратов увеличилось, появились новые лекарственные формы, расширился спектр их применения, найдены способы преодоления толерантности (привыкания) к нитратам [36,

277]. (З-Блокаторы являются основными в лечении стенокардии, кроме того, они оказались эффективными при вторичной профилактике ИБС [248].

Антагонисты кальция (амлодипин) благоприятно воздействуют на агрегацию тромбоцитов и могут замедлять темпы развития атеросклероза [241].

Ингибиторы АПФ влияют на основные патологические процессы, лежащие в основе коронарной болезни сердца. В ходе исследования АТР, проведенного в 2001 г. в 17 регионах Российской Федерации (1653 больных), было установлено, что монотерапию стабильной стенокардии традиционными антиангинальными средствами получают в России менее 1А всех больных, а остальные — комбинированную терапию антиангинальными средствами

49]. Критериями успешного лечения стенокардии является полное или почти полное устранение приступов стенокардии и возвращение к нормальной активности при минимальных побочных явлениях [89].

Синергические механизмы действия различных классов антиангинальных 5 препаратов являются основой для оценки их комбинаций. Вместе с тем их аддитивные эффекты подтверждены далеко не во всех исследованиях [176]. Возможности нитратов, (3-блокаторов и антагонистов кальция, оказывающих антиишемическое действие через изменение гемодинамических параметров [37] нередко оказываются недостаточными для предупреждения стенокардии [240]. Другой путь лечения ишемии миокарда - повышение эффективности утилизации кислорода миокардиальной тканью без влияния на показатели гемодинимики. С 1997 года в методических рекомендациях Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению стабильной стенокардии первый представитель этой группы - триметазидин - официально рекомендован для лечения больных стабильной стенокардией [275]. В целом ряде хорошо контролируемых исследований показано, что триметазидин, как в монотерапии, так и в комбинации с любым классом антиангинальных средств, не только уменьшает количество приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина, но и достоверно увеличивает продолжительность физической нагрузки и время до появления депрессии сегмента ST на ЭКГ [61, 214, 219, 270]. Однако, милдронат, не обладающий прямым инотропным эффектом, также оказывает цитопротективное действие. Его прямой метаболический эффект на уровне клетки способствует повышению эффективности работы миокарда при меньшем потреблении кислорода. Существуют препараты и другого механизма действия. Таким препаратом является актовегин, который в условиях гипоксии, увеличивает потребление кислорода, и способствует его накоплению в клетках [Шилов A.M., 2004]. Однако, среди всех препаратов, обладающих описанными выше механизмами действия, только триметазидин рекомендуется европейским и американским кардиологическими обществами для лечения пациентов со стенокардией напряжения и хронической сердечной недостаточностью (ХСН).

При хронической ИБС снижение ЧСС - более важный фактор, чем другие позитивные эффекты антиангинальной терапии. В настоящее время возможности медикаментозного уменьшения ЧСС при лечении больных с ИБС весьма ограничены. При лечении ИБС Р-адреноблокаторы в связи с их высокой антиангинальной эффективностью, отрицательным хронотропным эффектом и положительным влиянием на прогноз заболевания являются препаратами первой линии и применяются наиболее часто. К сожалению, в практическом здравоохранении редко используются адекватные антиангинальные дозы этих препаратов из-за опасений врачей получить резкую брадикардию. В настоящее время разработан принципиально новый препарат - ивабрадин (кораксан, "Servier", Франция) - селективно и специфически ингибирующий f-каналы синусового узла, что приводит к изолированному отрицательному хронотропному влиянию на сердце [149]. При этом ивабрадин не влияет на проводимость, сократимость и время реполяризации желудочков. Недавно проведенные многоцентровые клинические исследования доказали высокую антиангинальную и антиишемическую эффективность ивабрадина у больных со стабильной стенокардией, сопоставимую с таковой при использовании атенолола и амлодипина [144, 147, 274]. В сентябре 2008 г. на конгрессе Европейского общества кардиологов доложены результаты исследования BEAUTIFUL, целью которого была оценка влияния ивабрадина в составе комплексной терапии на сердечно-сосудистые события у пациентов со стабильной ИБС и систолической дисфункцией левого желудочка [145].

Определение мозгового натрийуретического пептида (МНУП) становится в настоящее время одним из стандартов диагностики сердечной недостаточности [293]. Наряду с этим определение уровня МНУП позволяет выявить у больных дисфункцию левого желудочка (ЛЖ) раньше, чем появятся клинико-инструментальные ее признаки [165]. Есть основания полагать, что стойкое повышение уровня МНУП у больных, перенесших 7

ОКС без подъема сегмента ЭТ и имеющих сохраненную фракцию выброса (ФВ), связано с наличием диастолической дисфункции [198].

Таким образом, в существующей литературе мы не нашли данных о влиянии кораксана, милдроната и актовегина на уровень МТ-ргоВКР в крови у пациентов со стенокардией напряжения и сопутствующей ХСН. В настоящее время не существует сравнительных исследований по эффективности актовегина и милдроната. В доступной литературе отсутствуют данные по сравнительным фармакоэкономическим исследованиям актовегина и милдроната, а также кораксана.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Целью нашего исследования является: повышение эффективности лечения больных стенокардией напряжения 1-П ФК с сопутствующей ХСН 1-Й ФК путем включения в схему терапии препаратов метаболического действия (актовегина и милдроната) или кораксана, а также объективизация эффективности лечения с использованием в качестве основного маркера уровень мозгового натрийуретического пептида.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Изучить влияние актовегина (Актовегин, ЫУСОМЕБ, Австрия) в составе комплексной терапии на клинические проявления стенокардии и ХСН, на сократительную функцию миокарда, частоту и продолжительность эпизодов безболевой ишемии миокарда у больных стенокардией напряжения 1-Й ФК с сопутствующей ХСН 1-Н ФК и динамику уровня МНУП путем определения ЫТ-ргоВЫР в крови.

2. Изучить влияние триметилгидрозиния (Милдронат, ОМЬТОЕХ,

Латвия) в составе комплексной терапии на клинические проявления стенокардии и ХСН, на сократительную функцию миокарда, частоту и продолжительность эпизодов безболевой ишемии миокарда у больных 8 стенокардией напряжения I-II ФК с сопутствующей ХСН I-II ФК и динамику уровня МНУП путем определения NT-proBNP в крови.

3.Изучить влияние ивабрадина (Кораксан, SERVIER, Франция) в составе комплексной терапии на клинические проявления стенокардии и ХСН, на сократительную функцию миокарда, ЧСС, частоту и продолжительность эпизодов безболевой ишемии миокарда у больных стенокардией напряжения I-II ФК с сопутствующей ХСН I-II ФК и динамику уровня МНУП путем определения NT-proBNP в крови.

4. Провести сравнительный фармакоэкономический анализ применения препаратов метаболического действия (актовегина и милдроната) в составе комплексной терапии у больных стенокардией напряжения I-II ФК.

5.Провести фармакоэкономический анализ применения кораксана в составе комплексной терапии у больных стенокардией напряжения I-II ФК.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые показано, что у больных стенокардией напряжения I-II ФК с сопутствующей ХСН I-II ФК актовегин и милдронат оказывают положительное влияние на клиническое течение стенокардии и ХСН, приводят к снижению уровня NT-proBNP.

Впервые исследовано влияние кораксана на уровень NT-proBNP и показано, что кораксан улучшает клинические проявления стенокардии и ХСН у больных стенокардией напряжения I-II ФК с сопутствующей ХСН I-II ФК.

Впервые проведен фармакоэкономический анализ применения актовегина и милдроната в комплексной терапии стенокардии напряжения III ФК с сопутствующей ХСН I-II ФК и показана наиболее выгодная экономическая составляющая милдроната.

Впервые проведен фармакоэкономический анализ применения кораксана и обосновано его использование по критерию «затраты 9 эффективность» в составе комплексной терапии стенокардии напряжения 1-П ФК с сопутствующей ХСН 1-П ФК.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ И ВНЕДРЕНИЕ В

ПРАКТИКУ.

Разработан комплексный подход к оценке эффективности фармакотерапии стенокардии напряжения 1-П ФК с сопутствующей ХСН 1-П ФК, основанный на оценке динамики уровня ЫТ-ргоВЫР в крови, что позволило проводить более качественный мониторинг лечения больных ИБС. Обоснована целесообразность включения препаратов метаболического действия: актовегина, милдроната и блокатора ^каналов - кораксана для повышения качества лечения больных стенокардией напряжения 1-П ФК, сочетающейся с ХСН 1-П ФК, а также для снижения экономических затрат на лечение данной группы больных.

Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий по терапии и кардиологии для студентов 5-6 курсов лечебного и педиатрического факультетов, курсантов ФУВ. Полученные данные внедрены в лечебно-профилактическую деятельность Клиники № 1 ВолГМУ.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. У больных стенокардией напряжения 1-П ФК с сопутствующей ХСН 1-П ФК установлено, что с повышением тяжести ФК ХСН повышается уровень 1МТ-ргоВМР. Использование данного маркера в качестве одного из основных показателей состояния миокарда целесообразно у больных с ХСН, так как оценить эффективность проводимой базисной терапии с помощью нагрузочных тестов и использования опросников качества жизни возможно только у 5-7% больных из-за сопутствующей патологии опорно-двигательного аппарата и когнитивных расстройств.

10

2. Проведенное открытое сравнительное исследование актовегина и милдроната в составе комплексной терапии больных стенокардией напряжения 1-П ФК с сопутствующей ХСН 1-П ФК выявило равную их клиническую эффективность и сопоставимую эффективность по уровню снижения НТ-ргоВТчГР. При оценке коэффициента «затраты-эффективность» выявлена более предпочтительная экономическая составляющая милдроната.

3. Кораксан приводит к уменьшению клинических проявлений стенокардии и ХСН, снижению ЧСС (особенно в ночные часы), уменьшению частоты и продолжительности эпизодов безболевой ишемии миокарда у больных ЖС, а так же снижению уровня ТчГГ-ргоВЫР у пациентов с ХСН. При проведении фармакоэкономического анализа методом «затраты эффективность», показана целесообразность использования кораксана в комплексной терапии ИБС.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Материалы диссертации представлены и обсуждены: на 64-ой открытой итоговой конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ в 2006 году; на 1-ом съезде клинических фармакологов Сибирского федерального округа в 2006 году; на научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 85-летию со дня рождения академика Г.А.Илизарова и 35-летию Российского научного центра «Восстановительная травматология и ортопедия» 14-16 июня 2006 г.; на XIV конгрессе «Человек и лекарство» в 2007 г.

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из которых 1 статья в издании, рекомендованном ВАК для опубликования материалов диссертационных исследований.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ.

выводы.

1. Оценить эффективность базисной терапии стенокардии напряжения и сопутствующей ХСН с помощью мониторинга толерантности к физической нагрузке возможно только у 5-7% пожилых больных из-за сопутствующей патологии опорно-двигательного аппарата и только у 15% пациентов возможно использование опросников качества жизни из-за сопутствующих когнитивных расстройств.

2. Актовегин в составе комплексной терапии приводит к уменьшению частоты эпизодов депрессии сегмента 8Т до 1,6 эпизодов в сутки, снижению частоты эпизодов элевации сегмента 8Т>2 мм до 0,3 эпизодов за сутки, снижению уровня ЫТ-ргоВЫР на 22% у пациентов с I ФК ХСН и на 39% у пациентов с II ФК.

3. Милдронат в составе комплексной терапии приводит к уменьшению частоты эпизодов депрессии сегмента БТ до 4,6 эпизодов в сутки, снижению частоты эпизодов элевации сегмента 8Т>2 мм до 0,4 эпизодов за сутки, на 41% снижет уровень рго-ЫТ-ВКР у пациентов с I ФК ХСН и на 51% у пациентов с II ФК.

4. Кораксан в составе комплексной терапии способствует уменьшению частоты эпизодов депрессии сегмента БТ до 4,6 эпизодов в сутки, снижению частоты эпизодов элевации сегмента 8Т>2 мм до 0,4 эпизодов за сутки, на 69% снижет уровень рго-ЫТ-ВКР у пациентов с I ФК ХСН и на 29% у пациентов с II ФК. Кораксан в составе комплексной терапии приводит к снижению ЧСС на 13,9 % в дневные часы и на 21% в ночные часы.

5. При проведении сравнительного фармакоэкономического анализа методом оценки коэффициента «затраты-эффективность» по проценту снижения КТ-ргоВИР было выявлено, что данный коэффициент в группе актовегина составил 77,9, в группе милдроната - 38,26. Таким образом, по

79 данному критерию экономически более выгодным является использование милдроната в составе комплексной терапии стенокардии напряжения 1-И ФК и сопутствующей ХСН 1-Й ФК.

6. При проведении фармакоэкономического анализа методом оценки коэффициента «затраты-эффективность» по проценту снижения ИТ-ргоВМ3 было выявлено, что данный коэффициент в группе кораксана составил 30,10. Таким образом, использование кораксана в составе комплексной терапии стенокардии напряжения 1-П ФК и сопутствующей ХСН 1-Н ФК является экономически выгодным.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Рекомендовано в качестве дополнительного маркера оценки эффективности терапии стенокардии напряжения 1-П ФК и сопутствующей ХСН 1-П ФК определять динамику уровня ЫТ-ргоВЫР в крови.

2. Для повышения эффективности антиангинальной терапии и лечения ХСН рекомендовано в дополнение к базисной терапии стенокардии напряжения 1-П ФК и сопутствующей ХСН 1-П ФК использовать актовегин и милдронат, снижающие уровень ЫТ-ргоВЫР в крови за 4 недели терапии.

3. Для повышения эффективности антиангинальной терапии и лечения ХСН рекомендовано в дополнение к базисной терапии стенокардии напряжения 1-П ФК и сопутствующей ХСН 1-П ФК, а так же неконтролируемой (3-блокаторами ЧСС использовать кораксан, снижающий уровень ЫТ-ргоВЫР в крови за 4 недели терапии.

4. Для снижения экономических затрат на лечение больных стенокардией напряжения 1-П ФК и сопутствующей ХСН 1-П ФК рекомендовано назначение препаратов метаболического действия: актовегина и милдроната и блокатора Г-каналов - кораксана.