Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Клиническая эффективность молекулярно-направленной терапии в фазе акселерации хронического миелолейкоза

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ

На правах рукописи

КУРОВА Елена Святославовна

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ МОЛЕКУЛЯРНО-НАПРАВЛЕННОЙ ТЕРАПИИ В ФАЗЕ АКСЕЛЕРАЦИИ ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА

14.00.29. - Гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте детской гематологии Министерства здравоохранения Российской Федерации (директор - академик РАЕН, доктор медицинских наук, профессор А.Г.Румянцев).

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Лория С.С.

доктор медицинских наук Туркина А.Г.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор А.М.Тимаков доктор медицинских наук, профессор С.А.Маякова

Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский клинический институт (МОНИКИ)

Защита диссертации состоится "_"_2004 года на заседании

диссертационного совета Д.208.050.01. в НИИ детской гематологии Министерства Здравоохранения Российской Федерации по адресу: 117513, Москва, Ленинский проспект, 117.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке НИИ детской гематологии.

Автореферат разослан "_"_2004 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

В.М.Чернов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - клональное миелопролиферативное заболевание, возникающее в результате приобретенных генетических изменений в полипотентной стволовой клетке. ХМЛ характеризуется неуклонным прогрессированием болезни из «доброкачественной» моноклоновой хронической стадии в более агрессивную фазу акселерации и поликлоновую терминальную стадию бластного криза (Воробьев А.И., Бриллиант М.Д., 1985; Gale R.P., 1991).

Высокая пролиферативная активность аномального Ph - позитивного клона, приводит к постепенному расширению плацдарма патологического кроветворения, подавлению и вытеснению Ph-негативных стволовых клеток и развитию клинической картины, характерной для ХМЛ (Frassoni F., Giordano D., et al., 1996; Carella A.M., Frassoni F., et al., 1997). Эволюции болезни и трансформации ее в терминальную стадию также способствует сниженная чувствительность патологических клеток к сигналам апоптоза, что приводит к увеличению массы опухоли, в том числе за счет клеток с добавочными мутациями (Verfaillie C.M., 1998).

До настоящего времени ХМЛ, в отличие от других видов лейкозов, оставался фатальным заболеванием. Единственным шансом на полное излечение является аллогенная трансплантация костного мозга (алло-ТКМ). Для успешной алло-ТКМ необходимым условием является наличие HLA-идентичного донора, что позволяет её провести лишь у 20-22% больных с вновь диагностированным ХМЛ и надеяться на излечение только 18% пациентов (Goldman J.M., 2001). Результаты алло-ТКМ в значительной степени зависят от стадии болезни в период её проведения. По данным Международного регистра по ТКМ результаты трехлетней выживаемости в хронической стадии составляют 66 месяцев против 44 и 19 месяцев в фазе акселерации и бластного криза (Horowitz M.M., Rowlings PA, et al., 1996).

При прогрессии заболевания в фазы акселерации и бластного криза в основном используется химиотерапия. Существующие различные подходы к применению цитостатических препаратов (повышение дозы в монотерапии, ПХТ) недостаточно эффективны. Ни один из них не привел к длительной ремиссии и увеличению продолжительности переходного периода ХМЛ. При любом лечении продолжительность фазы акселерации, как правило, не превышает 6-18 месяцев, а бластного криза - нескольких месяцев (Garcia-Manero G., Faderl S., et al., 2003).

Принимая во внимание, что специфическими маркерами и основными пусковыми механизмами развития XMJI являются образование Ph- хромосомы и химерного гена BCR-ABL, кодирующего цитоплазматический бе *"ABL(GrofFen J.,

Sterphenson J.R., et al, 1984; Konopka J.B., Watanable S.M., et al., 1984; Daley G.Q., Van Etten R.A., et al., 1990), в последние годы стали разрабатываться лекарственные препараты, конкурентно ингибирующие АТФ-связывающий участок ABL-тирозинкиназы (Druker B.J., Tamura S., Buchdimger E., 1996; Buchdunger E., Zimmerman J., Mett H., 1996).

Создание нового класса препаратов с антитирозинкиназной активностью явилось примером того, как понимание молекулярно-биологических основ онкогенеза и обнаружение пусковых моментов развития того или иного онкологического заболевания, приводит к открытию молекулярных мишеней для терапевтического воздействия. Это патогенетическое направление открыло эпоху в современной нецитостатической терапии злокачественных опухолей. и стало кардинально новым этапом в терапии всех фаз ХМЛ. Уже в ходе проведения I и II фазы клинических испытаний одного из первых препаратов этого ряда -гливека (иматиниб мезилат, ранее STI571, компания Новартис) был достигнут высокий процент полных гематологических и цитогенетических ремиссий у больных не только в хронической, но и в фазе акселерации ХМЛ (Kantarjian H., 2000; Talpaz M., 2000).

Актуальность настоящего > исследования обусловлена необходимостью объективно оценить эффективность и токсичность гливека, обосновать его оптимальный дозовый режим, разработать тактику сопроводительной v терапии, направленную на уменьшение частоты и выраженности побочных эффектов.

Цель исследования Оценить клиническую эффективность монотерапии гливеком и« обосновать целесообразность его использования в лечении больных в фазе акселерации хронического миелолейкоза.

Задачи исследования

1. Разработать компьютерную историю болезни и на ее основе сформировать банк данных больных, вошедших в исследование, для учета сведений о пациентах, динамического контроля за клинико-лабораторными показателями, оценки результатов лечения.

2. Оценить эффективность гливека по частоте, степени, стабильности гематологического и цитогенетического ответов, а также по расчетным показателям выживаемости (общей, бессобытийной).

3. Провести анализ клинико-лабораторных характеристик до начала и в процессе лечения гливеком для выявления прогностических признаков, влияющих на его терапевтическую эффективность.

4. Изучить структуру и степень нежелательных эффектов на фоне терапии гливеком и на основе этого--разработать,...тактику сопроводительной терапии, направленную на купирование или снижение'odHqeHbfXte, них.

5. Выработать практические рекомендации по оптимальному дозовому режиму гливека.

6. Сравнить качество жизни у больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации до и в процессе терапии гливеком.

Научная новизна

Впервые дана объективная оценка клинической эффективности монотерапии гливеком -первым представителем нового класса препаратов - ингибиторов тирозинкиназ. Установлена существенная взаимосвязь восстановления Ph-негативного гемопоэза при лечении гливеком и 2-летней выживаемостью, что доказывает целесообразность его использования в лечении больных в фазе акселерации ХМЛ. Выделены неблагоприятные прогностические признаки, влияющие на терапевтическую эффективность гливека.

Практическая значимость На основании обобщения собственного опыта лечения впервые разработаны научно-практические рекомендации по использованию гливека в терапии больных в фазе акселерации ХМЛ. Обоснована необходимость соблюдения оптимальной дозоинтенсивности для получения стабильных и длительных результатов лечения гливеком. Предложена тактика сопроводительной терапии, позволяющая более оптимально использовать дозовый режим и свести до минимума перерывы в лечении гливеком.

Внедрение результатов работы в практику Результаты работы стали основанием для регистрации препарата в России, поступления его в аптечную сеть. На основании результатов исследования гливек внедрен в клиническую практику гематологических стационаров г. Москвы и Московского городского гематологического центра на базе ГКБ им. СП. Боткина.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на I Всероссийском съезде гематологов (Москва, 16-18 апреля 2002 г.), Международной конференции «Исследование качества жизни в медицине» (Санкт-Петербург, 3-5 октября 2002 г.), Медико-Фармацевтическом форуме «Аптека 2002» (Москва, 29 октября-2 ноября 2002 г.), декаднике ГНЦ РАМН (Москва, апрель 2003 г.).

Публикации По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ в отечественных и зарубежных сборниках.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 140 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания использованных материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, заключения с обсуждением основных научных результатов, выводов, практических рекомендаций, приложения и указателя литературы,

представленного 15 отечественными и 178 зарубежными источниками. Работа содержит 35 таблиц и 35 рисунков.

Диссертация выполнена в отделении подростковой и возрастной гематологии (зав. -д.м.н., проф. С.С. Лория) Научно-исследовательского института детской гематологии МЗ РФ (директор — академик РАЕН, проф. А.Г. Румянцев) при научном сотрудничестве с отделением химиотерапии лейкозов и патологии эритрона ГНЦ РАМН (зав. - д.м.н., проф. Н.Д. Хорошко).

Лабораторные исследования проводились в лаборатории кариоцитологии ГНЦ РАМН (зав. д.м.н. Домрачева Е.В.), лаборатории генной инженерии ГНЦ РАМН (зав. к.б.н. В.Н. Мисюрин), лаборатории иммунодиагностики гемобластозов НИИ детской гематологии (зав. лабораторией д.м.н. Л.В. Байдун), клинико-диагностической лаборатории ГНЦ РАМН (зав. Л.Ю. Тихонова), клинико-биохимической лаборатории РДКБ (зав. Е.Г. Лукьянова).

Автор приносит искреннюю благодарность за содействие в проведении работы и поддержку директору НИИ ДГ, академику РАЕН, д.м.н., проф. А.Г. Румянцеву, коллегам из отделения подростковой и возрастной гематологии, зав. городским гематологическим центром. В.Л. Ивановой, зав. 6 и 7 гематологическими отделениями больницы им. С.П. Боткина В.Г. Маркарян и Н.К. Хуажевой, всем врачам этих отделений, зав. поликлиническим отделением РДКБ д.м.н., проф. В.М. Делягину, сотрудникам ГНЦ РАМН - д.м.н., проф. Н.Д. Хорошко, д.м.н. Е.В. Домрачевой, к.м.н., в.н.с. А.В. Захаровой, с.н.с, к.м.н. Е.М. Абакумову, Е.С. Захаровой, Г.А. Дружковой, С.С. Круглову.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клинический материал и методы исследования. В настоящее - исследование включено 78 пациентов в фазе акселерации хронического миелолейкоза (ФА ХМЛ), из них 32 мужчин и 46 женщин (соотношение 1:1,4) в возрасте от 19 до 77 лет (медиана-43,5 года).

В исследование вошли больные старше 18 лет с РИ-позитивным или БСИ-АБЬ позитивным ХМЛ при наличии одного или нескольких признаков ФА, предложенных КаПадаап Н.М. и др. (1992): бластные клетки в периферической крови (ПК) или костном мозге (КМ) > 10%, но < 30%; сумма бластных клеток и промиелоцитов в ПК или КМ > 20%; базофилы в ПК или КМ > 20%; не связанная с терапией тромбоцитопения < 100 х 109/л; спленомегалия > 10см или прогрессивное увеличение селезенки на 50% в течение 4 недель; появление дополнительных хромосомных перестроек.

Контроль лечения осуществлялся путем:

физикальных осмотров с оценкой объективного статуса в течение первого месяца терапии еженедельно, в последующем — ежемесячно и по мере необходимости;

анализа развернутых гемограмм, биохимических показателей функции печени (ACT, AJIT, билирубин, щелочная фосфатаза, ЛДГ) и почек (мочевина, креатинин, мочевая кислота) в течение первого месяца терапии еженедельно, затем - два раза в месяц (при развитии токсичности - два раза в неделю до нормализации показателей);

морфологического и цитогенетического анализа пунктата костного мозга через каждые 6 месяцев терапии (наличие гематологической токсичности 4 степени было основанием для внепланового морфологического исследования).

Цитогенетические исследования проводились прямым методом и методом культивирования клеток с равномерным и G-дифференциальным окрашиванием хромосом, а при отсутствии метафазных пластинок - методом флуоресцентной in situ гибридизации (FISH) (Pinkel D., 1986; Юнис Д.Д., 1981).

Оценка побочных эффектов, возникавших в процессе терапии гливеком, осуществлялась по шкале NCI\NIH (Cancer Therapy Evaluation Program. Common toxicity criteria, version 2.0. Bethesda, MD: National Cancer Institute, March 1998).

Качество жизни оценивалось по опроснику SF36v2 перед назначением гливека и через 6 и 12 месяцев терапии. Группу контроля составили 62 добровольца без заболеваний системы крови с идентичными основными демографическими показателями.

Лечение гливеком в основном проводилось в амбулаторных условиях. Начальная суточная доза препарата составляла 600 мг/день (6 капсул) с однократным приемом в утренние часы во время завтрака. Возникновение негематологической токсичности >2 степени по NCI\NIH было основанием для прерывания терапии, а при повторном её появлении доза препарата снижалась максимально до 300 мг/сут. При развитии гематологической токсичности назначалась заместительная гемокомпонентная терапия эритроцитарной массой или тромбоконцентратом. При сохраняющейся длительной глубокой цитопении доза гливека снижалась до 400 мг/сут и далее при персистировании нейтропении/тромбоцитопении—до 300 мг/сут. Повышение дозы гливека до 800 мг/сут (2 приема по 400 мг) проводилось пациентам с недостаточной клинико-гематологической эффективностью (отсутствие ПГО или развитие клинико-гематологического рецидива после достижения ПГО) или отсутствием ЦО через 12 месяцев терапии.

Лечение гливеком прекращалось при переходе заболевания в фазу бластного криза.

Комплексная оценка эффективности терапии гливеком проводилась по совокупности клинических, гематологических и цитогенетических показателей в 6,12,18 и 24 месяцев.

В клиническом статусе учитывались: скорость купирования симптомов интоксикации, улучшение самочувствия, повышение физической активности, работоспособности, отсутствие жалоб, связанных с опухолевым процессом.

Гематологический ответ определялся по критериям М. Talpaz (Talpaz M., Silver R.T.,

2002):

- полный (ПГО) - отсутствие клинической симптоматики и очагов экстрамедуллярного лейкемического роста; нормализация показателей периферической крови и костного мозга (бластные клетки в КМ <5%; лейкоциты в ПК <9x10'/л при АЧН> 1,5 х Ю'/л; тромбоциты в ПК> 100 х 109/л), а также размеров селезенки;

- частичный (ЧТО) - нормальные размеры селезенки, отсутствие клинической симптоматики и очагов экстрамедуллярного лейкемического роста; бластные клетки в КМ < 5%, в ПК—0%; АЧН> 1,0х109/л;тромбоцитопения> 20х109/л;

- возврат к хронической фазе (ВХФ) - неполное сокращение размеров селезенки; отсутствие очагов экстрамедуллярного лейкемического роста; бластные клетки в ПК или КМ < 15%; суммарное число незрелых миелоидных клеток в ПК или КМ < 30%; базофилия в ПК < 20%.

Размеры печени при оценке гематологического ответа не учитывались из-за отсутствия достоверных данных о специфическом генезе гепатомегалии, так как у 18/23% пациентов были анамнестические указания на различные хронические заболевания печени и желчного пузыря.

Цитогенетический ответ (ЦО) определялся как: полный - 0% Ph+ клеток; частичный - 1-34% Ph+ клеток; малый - 35-90% Ph+ клеток; отсутствие ответа - 91 -100% Ph+.

Большой цитогенетический - ответ констатировался по сумме полных и частичных

ответов.

Статистические методы. Обработка материала осуществлена с помощью пакета статистического анализа SPSS 10.0. Достоверность различий получена с помощью t-критерия Стьюдента, критерия хи-квадрат, U-критерия Манна-Уитни. Корреляционный анализ выполнен с помощью метода Спирмена. Основные показатели выживаемости, (общая и бессобытийная) рассчитаны методом Каплана-Майера. Сравнение показателей выживаемости в подгруппах проведено с помощью теста log-rank.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ До начала лечения гливеком большинство больных имело значительную опухолевую массу (табл. 1), а также длительный анамнез заболевания: у 29,5% пациентов (23/78) продолжительность ХМЛ составляла 5 и более лет, у 34% (27) диагноз фазы акселерации установлен более года назад, 4 больных (5%) находились во второй фазе акселерации после купированного бластного криза.

Таблица 1

Клинико-гематологические и анамнестические характеристики больных хроническим _миелолейкозом в фазе акселерации до начала лечения гливеком_

Показатель Количество больных

п %

Увеличение селезенки (см ниже левой реберной дуги), из них: 54 70

5 И 14

6-10 9 12

>10 34 44

Гемоглобин (г/л) 2120 32 41

100-119 27 34,5

<100 19 24,5

Лейкоциты (х 109/л) 2 100,0 11 14

10,0-99,9 48 62

4,0-9,9 14 18

<4,0 5 6

Тромбоциты (х 107л) >1000 5 6

450-999 24 31

100-449 43 55

<99 6 8

Властные клетки в ПК (%) 0 38 48,5

1-4 19 24,5

5-9 12 15

>10 9 12

Властные клетки в КМ (%) 0,1-5 51 65,5

>5 27 34,5

Базофилы в ПК (%) 0 23 29,5

1-10 36 46

>10 19 24,5

Базофилы в КМ (%) 0 23 29,5

1-5 33 42

6-10 14 18

>10 8 10,5

ЛДГ (ед/л) <450 24 31

450-600 16 20,5

>600 38 48,5

Длительность ХМЛ (годы) <1 16 20,5

1-<2 11 14

2-<5 28 36

5 23 29,5

Соматический статус по ЕСОО 0 5 6

I 40 51

2 33 43

Количество признаков фазы акселерации 1 52 66,5

2 22 28,5

3 4 5

У основной группы пациентов (67/86%) наблюдались непереносимость интерферонотерапии (15/19%) или резистентность к ЮТ-а (29/37%) и различным режимам ПХТ (23/29,5%). 57 человек (73%) имели тяжелые сопутствующие заболевания сердечнососудистой, мочевыделительной, эндокринной и др. систем или соматический статус по ЕСОО-2 (33/43%).

Более чем у половины пациентовт (66,5%) присутствовал один признак фазы акселерации, чаще всего - выраженная спленомегалия» (21/27%), реже - увеличенное количество бластных клеток или базофилов в КМ' или ПК (12/15,5% и 11/14%, соответственно). Около трети больных (22/28,5%) имели два признака ФА, чаще в виде сочетания бластемии со спленомегалией (11/14%). У четырёх пациентов (5%) имелось три признака, подтверждающих фазу акселерации.

Эффективность монотерапии гливеком в фазе акселерации хронического миелолейкоза. Отмечена высокая скорость клинического ответа с исчезновением симптомов заболевания. Так, через 6 недель лечения в субъективном состоянии различные жалобы сохранялись лишь у 17/26% из 66 человек. К 26 неделе все продолжающие лечение пациенты, отмечали исчезновение жалоб, значительное улучшение самочувствия, нормализацию аппетита, повышение физической активности и работоспособности.

Из 54/69% пациентов со спленомегалией до начала лечения гливеком, ее регрессия в сроки от 2-х до 36 недель наблюдалась у 47/87%.

У 7/13% больных отмечалось медленное уменьшение размеров селезенки, что в определенной степени отражало резистентность к гливеку. Об этом свидетельствует тот факт, что практически у всех этих больных (6/11%) в первые шесть месяцев лечения развился бластный криз. У одной пациентки спленомегалия сохранялась в течение 1,5 лет, что на наш взгляд было связано с недостаточной терапевтической > дозой гливека (400 мг/сут) из-за персистирующей 3-х ростковой цитопении.

Быстро и значительно улучшились гематологические показатели. Через месяц лечения гливеком полный гематологический ответ (ПГО) получен почти у 19 (24%) больных, через два -у 33 (42,5%).

Первая комплексная оценка эффективности гливека, включая Цитогенетические данные и качество жизни (КЖ), проведена через 6 месяцев от начала лечения. К этому времени ПГО был уже более чем у половины больных (44/57%) (рис.1).

Впервые за всю историю химиотерапии ФА ХМЛ, лечение гливеком привело к достижению цитогенетических ответов у 31 пациентов (40%): полный - 14/18%, частичный -7/9%, малый - 10/13% (рис. 2). При этом из анализа исключен пациент с отсутствием РИ-

хромосомы, но наличием транскрипта Ьсг-аЬ1, а в группу без цитогенетического ответа включено 9 человек, ранее снятых с лечения из-за развившегося бластного криза (БК ХМЛ).

Рисунок 1. Динамика и структура гематологических ответов у больных в фазе акселерации хронического миелолейкоза в процессе терапии гливеком

Таким образом, почти у трети больных (21/27%) уже в ранние сроки от начала лечения получен большой цитогенетический ответ.

Рисунок 2. Динамика и структура цитогенетических ответов у больных в фазе акселерации хронического миелолейкоза в процессе терапии гливеком

Отражением терапевтической эффективности гливека стали итоговые индексы КЖ. Они. восстановились до нормальных величин у 47 (96%) из 49 человек, заполнявших опросник (физический итоговый индекс - 51,2±7,9 ед. против 33,7±12,7 ед. перед назначением гливека; р<0,001, психический итоговый индекс - 51,2±7,6 ед. против 34,7±11,7 ед.; р<0,001) (рис. 3). В двух случаях (4%) отмечалось ухудшение КЖ (перенесенный инфаркт миокарда, прогрессия ХМЛ).

В то же время, к полугодовому периоду, ПГО не было у 23 человек (30%) (отмечались лишь ЧГО - 16/21% или ВХФ - 7/9%). У 11 человек (14%) после кратковременного периода улучшения клинико-гематологических показателей отмечена прогрессия заболевания до БК ХМЛ, причем 9 (11,5%) к этому сроку погибли. У 2-х - обнаружены дополнительные Цитогенетические нарушения (трисомия 19 хромосомы и делеция 18 хромосомы).

Рисунок 3. Результаты исследования качества жизни у больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации перед назначением гливека и в процессе терапии

Примечание: * - достоверность различий с показателями добровольцев по ^критерию Стьюдента р<0,001

Результаты второй комплексной оценки (через 12 месяцев) показали, что ПГО сохранился у 38 пациентов (49%). Суммарное количество цитогенетических ответов возросло за счет увеличения малых ответов и составило 50% (39 человек): ГЩО - у 11 больных (14%), ЧЦО - у 7 (9%), (БЦО -18/23%), МЦО - у 21 (27%).

Хорошее КЖ сохранялось у всех опрошенных пациентов (физический итоговый индекс - 49,7±5,6 ед. против 49,8±8,4 ед. в группе контроля; р>0,05, психический - 47,8±8,9 ед. против 48,5±9,7 ед.; р>0,05).

К этому же времени ПГО не имели 25 человек (32%): ЧТО - 22 (28%), ВХФ - 3 (4%). Длительный (до 1,5 месяцев) перерыв в лечении по техническим причинам (отсутствие препарата) привел к потере ПГО у 6-ти и ПЦО у 3-х пациентов.

Четверо больных (5%) были сняты с лечения гливеком между 7 и 12 месяцами из-за развития БК ХМЛ, двое из них умерли. У двух больных появились изохромосома 17 и вторая РИ-хромосома.

У большинства пациентов с ранее достигнутым ПГО он сохранялся и через 18 месяцев (37/47,5%).

Отсроченный цитогенетический ответ был констатирован в 7 случаях (9%): из них малый — у 5 человек, полный у 2. Таким образом, количество цитогенетических ответов осталось прежним - 39 (50%), однако изменилась их структура: ПЦО - 17 (22%), ЧЦО - 7 (9%), МЦО - 15 (19%). В итоге БЦО сохранился у 24/31%.

Через 18 месяцев лечения состояние большинства больных оставалось стабильным, самочувствие не изменилось, поэтому заполнение опросников по КЖ не проводилось.

Наряду с этим, 24 человек (31%) были без ПГО (ЧГО - 18/23%, ВХФ - 6/8%), ещё у 2 (2,5%) развился бластный криз. При контрольном цитогенетическом исследовании в одном случае на фоне малого ЦО (85% Р11+-метафаз) была обнаружена удвоенная РЬ-хромосома в 5% клеток. В другом - исчез клон клеток с дополнительной РЬ-хромосомой, выявленный через год терапии. При этом появились трисомия 8 и изохромосома 17, как оказалось, в дебюте БК ХМЛ.

Спустя два года, у продолжающих лечение больных, сохранялись ПГО - 36 (46%), ЧГО-14 (18%), ВХФ — 10 (13%). При контрольном исследовании кариотипа уменьшение количества РЬ+ клеток отмечено у 37 пациентов (48%), в том числе ПЦО - 15/20% (у двоих больных - впервые), ЧЦО -11/14%, (БЦО - 26/34%), МЦО -11/14%). Бластный криз ХМЛ диагностирован у 1 пациента. Летальность за весь период наблюдения составила 18 человек (23%).

Подводя итоги двухлетнего периода наблюдения, следует отметить, что полный гематологический ответ длительностью свыше 4 недель был получен у 55 из 78 пациентов (71%) в сроки от 3 до 35 недель (медиана — 9 недель). Большинство из этих больных достигло полной гематологической ремиссии к 6 месяцам терапии (51/93%). Через 24 месяца» наблюдения ПГО сохранился 33 из 55 пациентов (65%) (рис. 4). ПГО, достигнутые в первые полгода лечения отличались наибольшей стабильностью и в последующем постепенно были утеряны у 29% (15/51) пациентов, против 75% (3/4), полученных в более поздний срок (р=0,0001).

Рисунок 4. Частота полного гематологического ответа в различные сроки лечения у больных в фазе акселерации хронического миелолейкоза

Получение ПГО является важным прогностическим фактором, ассоциированным с увеличением выживаемости. 2-летняя общая выживаемость у больных с ПГО составила 93% (2y-OS=0,93, SE=0,005) против 39% без него (2y-OS=0,39, SE=0,026) (p=0,001, log-rank test) (рис. 5). Медиана выживаемости в группе с ПГО не достигнута, без ПГО - составила 10,1 месяца.

Месяцы от начала терапии

Рисунок 5. Влияние полного гематологического ответа на общую выживаемость больных в фазе акселерации хронического миелолейкоза

Полный цитогенетический ответ за 2-летний период наблюдения получен у 27 человек (35%), большой - у 34 (44%) (медиана получения БЦО составила 6 месяцев). Максимальное количество БЦО (21/34-62%) и половина ПЦО (14/27 -52%) достигнуто к 6 месяцам терапии (рис. 6). Увеличение числа Ph+ клеток у 3 больных с полным и 2 - с большим J цитогенетическим ответом через 12 месяцев было связано с перерывом в лечении и у 4 из них оказалось транзиторным.

Рисунок 6. Частота полного и большого цитогенетического ответа в различные сроки лечения у больных в фазе акселерации хронического миелолейкоза

В отличие от полного гематологического ответа, достижение отсроченных полных и больших цитогенетических ответов более вероятно: после 6 месяцев ПЦО был получен у 48% (13/27) пациентов, БЦО- у 38%( 13/34). Следует отметить, что выраженное уменьшение количества Ph+ клеток (<35%) после 6 месяцев терапии гливеком в 2 раза чаще отмечалось у больных с ранее достигнутыми малыми цитогенетическими ответами: 62% (8/13) против 38% (5/13) без цитогенетического ответа.

Таким образом, вероятность получения БЦО в ФА ХМЛ к 6 месяцам на монотерапии гливеком имеется почти у трети больных (21/27%), а после этого срока составляет 5-9% каждые полгода лечения.

Отмечено, что стабильность БЦО и ПЦО зависела от скорости их получения. Оба эти ответа, достигнутые в первые 6 месяцев от начала приема гливека, отличались и наибольшей устойчивостью: 86% (18/21) против 46% (6/13) для БЦО (р=0,0001) и 57% (8/14) против 46% (6/13) - для ПЦО (р>0,05).

Установлено снижение летальности у больных с большим цитогенетическим ответом, что сказалось на показателях общей 2-х летней выживаемости. В группе с БЦО она составила 97% (2y-0S=0,97, SE=0,007), без него - 60% (2y-0S=0,60, SE=0,02; p=0,0002, log-rank test) (рис. 7).

Важно отметить, что БЦО чаще сопутствует ПГО: у 91% больных (31/34) БЦО сочетался с ПГО, у 6% (2/34) - с ВХФ, у 3% (1/34) - с ЧГО.

Рисунок 7. Влияние большого цитогенетического ответа на общую выживаемость больных в фазе акселерации хронического миелолейкоза

Рисунок 8. Общая двухлетняя выживаемость больных в фазе акселерации хронического миелолейкоза на монотерапии гливеком

60 больных (77%) в фазе акселерации ХМЛ пережили двухлетний рубеж и до настоящего времени имеют сохранный соматический статус (рис. 8).

Резистентность к терапии и развитие БК ХМЛ выявлено у 18 больных (23%). Отмечено, что прогрессирование ХМЛ наиболее часто наблюдалось в первом полугодии (11 больных - 14%). В течение последующей терапии гливеком через 12, 18 и 24 месяца показано снижение темпов развития БК - 4 (5%), 2 (2,5%) и 1 (1,5%) больных соответственно.

Кроме того, у 10 пациентов (13%) отмечена потеря ПГО, у 5 (6%) - БЦО, что отразилось на показателях двухлетней бессобытийной выживаемости, составившей 58% (рис.

9).

Рисунок 9. Двухлетняя бессобытийная выживаемость больных в фазе акселерации хронического миелолейкоза на монотерапии гливеком

Таким образом, на терапии гливеком нами отмечено изменение эволюции заболевания с замедлением темпа прогрессии и снижением ежегодной летальности. Прогрессия заболевания с развитием БК ХМЛ на 1 году лечения наблюдалась у 19% (15 человек из 78), на 2-ом — у 5% (3 из 63). Летальность к году терапии составила 14% (11 из 78 человек), к 2 годам - 10% (7 из 67).

Гливек является эффективным препаратом первой линии терапии фазы акселерации: из 20/25,5% больных с ФА, диагностированной при включении в исследование ПГО достигнут у 80% (16/20), БЦО -у 60% (12/20).

Отсутствие или недостаточная терапевтическая эффективность гливека у ряда больных в фазе акселерации ХМЛ явились предпосылкой для поиска признаков, снижающих результаты лечения. С этой целью был проведен анализ клинико-гематологических и анамнестических характеристик, предшествующих лечению, часть которых представлена в таблице 1.

На основании корреляционного и сравнительного анализа клинико-гематологических характеристик с эффективностью лечения установлены неблагоприятные прогностические признаки для достижения БЦ О:

размеры селезенки >5 см из под края реберной дуги (г,= 0,4; р=0,001);

1% бластных клеток в ПК (г,= 0,35; р=0,01); ЛДГ более 600 ед/л (г, = 0,27; р=0,042); длительность ХМЛ более 1 года (г, = 0,25; р=0,004). На снижение показателей выживаемости достоверно (тест log-rank) влияли: уровень гемоглобина < 110 г/л (г, =-0,25; р=0,02);

увеличение селезенки >5 см из под края реберной дуги (г,= 0,24; р=0,03); наличие даже единичных бластных клеток в гемограмме (г, = 0,27; р=0,02).

I ■ I 11 п

Без неблаг, признаков (пд19. умерло ^ j 1 -2 признака (n-ЗЭ, умерло 5)

3 признака (n<*26, умерло 12)

р=0.003

О в 12 18 24 ■ ЗО

Месяцы от начала терапии

Рисунок 10. Общая выживаемость больных в фазе акселерации хронического миелолейкоза на монотерапии гливеком в зависимости от количества неблагоприятных признаков

Следует отметить, что увеличение количества перечисленных признаков достоверно снижало уровень 2-х летней общей выживаемости (р=0,003 log-rank test) (рис. 10). У пациентов без неблагоприятных признаков (19/78-24%) она составила 95% (2y-0S=0,95, SE=0,01), с 1-2-мя признаками (33/42%) - 85% (2y-0S=0,85, SE=0,02), с 3-мя признаками (26/34%) - 54% (2y-0S=0,54, SE=0,03).

Увеличение числа неблагоприятных признаков снижало также вероятность достижения большого цитогенетического ответа. У пациентов, не имеющих неблагоприятных признаков, за весь период наблюдения БЦО получен в 74% случаев, имеющих 1-2 признака - 49%, 3-15 %; а ПЦО соответственно 63 %, 39% и 8 % (р=0,001).

В зависимости от количества признаков фазы акселерации до начала лечения гливеком двухлетние показатели эффективности терапии были следующими: общая двухлетняя

выживаемость у пациентов с 1 признаком ФА составила 75 % (39/52), 2-мя - 82% (18/22), 3-мя - 75% (13/4), а БЦО достигнут у 48% (25/52), 45% (10/22) и 0%, соответственно.

Наиболее низкие результаты лечения гливеком и выживаемость отмечены у пациентов со второй фазой акселерации после купированного БК ХМЛ (у всех 4 больных - повторное его развитие в сроки от 7 до 45 недель).

Дополнительные хромосомные перестройки до начала лечения гливеком были выявлены у 13 больных (17%) (рис. 11), причем у 8 из них (61,5%) они определялись в сочетании с другими признаками фазы акселерации. Клональные изменения кариотипа установлены у 10 пациентов (13%), сложные транслокации у 2 (2,5%), кольцевые хромосомы обнаружены у 1 (1,5%). В дальнейшем на фоне лечения еще" у 5 пациентов (6%) появились дополнительные хромосомные аберрации. В этой группе был проведен отдельный анализ эффективности терапии гливеком.

Рисунок И. Структура хромосомных перестроек у пациентов в фазе акселерации хронического миелолейкоза до начала лечения и на фоне терапии гливеком.

Примечание: * - пациенты, у которых хромосомные перестройки были единственным критерием включения в исследование.

Следует отметить, что быстрое достижение ПГО и БЦО и стабильное их сохранение в течение 2 лет наблюдалось у больных со сложными транслокациями (2/18-11%), кольцевыми хромосомами (1/5,5%) и моносомией 7 (2/11%), как единственным признаком ФА ХМЛ. Ретроспективный анализ этих результатов позволил считать, что данные Цитогенетические изменения в большей степени соответствуют поздней ХФ, а не ФА ХМЛ.

При сочетании хромосомных перестроек с другими признаками фазы акселерации, БЦО достигнут лишь у 1 пациента с инверсией 10 хромосомы, у 5 из 6 пациентов с морфологическими изменениями хромосомы 17 развился бластный криз.

Из пяти пациентов с появлением дополнительных хромосомных аберраций на фоне терапии гливеком у четырех были обнаружены так называемые «большие» (Mitelman F., 1993; Kantarjian H.M., et э1., 1987) Цитогенетические перестройки. Трое из этих больных через 5,1 и 3 месяца после их выявления умерли вследствие БК ХМЛ, у одного - отмечена потеря ПГО на 20 месяце лечения. У пациентки с делецией хромосомы 18 на фоне ЧТО через 12 месяцев терапии гливеком получен большой цитогенетический ответ.

Таким образом, проведенный анализ позволил придти к заключению о том, что появление дополнительных клонов в процессе эволюции хронического миелолейкоза без других клинико-гематологических признаков его прогрессии не является значимым неблагоприятным фактором для получения цитогенетических и гематологических ответов. В то же время, объективная стабильная и длительная ремиссия у больных с наличием клональной эволюции и других клинико-гематологических критериев ФА маловероятна, что обусловливает необходимость дальнейшей разработки тактики лечения данной группы пациентов. Появление дополнительных «больших» хромосомных аберраций (трисомия 8 и 19, дополнительная Ph-хромосома, изохромосома 17), даже при полном гематологическом ответе на терапию гливеком, является неблагоприятным признаком, свидетельствующем о скором развитии БК ХМЛ и подчеркивает важность рутинного цитогенетического контроля.

В' процессе наблюдения за больными выявлены несколько практически значимых особенностей ответа на терапию гливеком, которые целесообразно принимать во внимание при его назначении и оценке результатов:

1. В течение первых двух недель лечения у одной трети 30/38,5% больных наблюдалось транзиторное увеличение лейкоцитов выше исходного уровня, незрелых форм нейтрофилов (8/10% больных), в том числе бластных клеток (3/4%); базофильных гранулоцитов (19/24%); нормобластов (23/30%), что, вероятно, связано с уменьшением гиперспленизма и вымыванием клеток белого ряда в периферическое русло.

2. Время, необходимое для нормализации гематологических показателей, для различных ростков гемопоэза отличалась. Быстрее всего, к 5 неделе лечения, наблюдалась нормализация количества тромбоцитов при исходном гипертромбоцитозе, к 7-ой -лейкоцитов при лейкоцитозе и лейкоцитарной формулы. Базофилия >3% сохранялась до 16-18 недель терапии.

3. Сроки нормализации размеров селезёнки зависели от её инициальных величин. При увеличении селезенки до 5 см (11/54-20%) она сокращалась к 5-ой неделе, до 10 см (8/15%) - к 21—ой, до 20 см (16/30%) к 17—ей, более 20 см (12/22%) - к 36—ой неделе лечения.

4. Скорость получения полной гематологической ремиссии зависела от исходных размеров селезенки: чем выраженнее спленомегалия, тем медленнее достигался ПГО (более 10 см - 15,6±8,5 нед против 8,6±7,3 нед., р=0,001, U-критерий).

5. Тромбоцитопения и анемия 3-4 степени чаще выявлялись у больных, имевших до начала терапии сниженный уровень тромбоцитов (г=-0,34; р=0,003) и гемоглобина (г,=-0,32; р=0,005).

6. Прогрессирование заболевания и развитие БК ХМЛ практически не сопровождалось спленомегалией. Значительное увеличение селезенки отмечено лишь у 1 больного (5,5%), умеренное (не более 5 см) - у 2 (11%).

7. Отсутствие цитогенетического ответа через 6 месяцев терапии не всегда являлось отражением первичной цитогенетической резистентности к гливеку. Так, у 1/5 пациентов (14/20%) ЦО получен лишь спустя год от начала лечения (11/16% - малый, 2/3% - частичный, 2/3% - полный) у 7/9% - через 1,5 года (4/5% - малый, 3/4% - частичный), у 2/2,5% - через 2 года (малые).

8. Большой цитогенетический ответ чаще достигался у больных старше 60 лет (69,2% -9/13 против 19-30 лет - 33,3%/5/15, р = 0, 0001; 31-40 лет - 47%/8/17, р=0,001; 41-50 лет - 36,8%/7/19, р = 0,0001; 51- 60 - 35,7%/5/14; р=0,0001).

Анализ нежелательных эффектов, возникающих в процессе терапии гливеком, показал его низкую токсичность. Выраженность нежелательных реакций в большинстве случаев варьировала от слабой до умеренной (1-2 степень по NCI\NIH) и легко корригировалась симптоматической терапией.

Наиболее частыми ранними (появляющимися в первый месяц лечения) побочными эффектами были: тошнота, рвота, анорексия, диарея, кожная сыпь, артралгии, оссалгии, мышечные судороги, отеки, почечная, печеночная и метаболическая токсичность (табл. 2).

В более поздние сроки возникали: гематологическая токсичность, миалгии, кожный зуд, аллергический блефарит, прибавка в весе.

Как видно из таблицы, большинство побочных эффектов возникали в основном в первые месяцы лечения. Они проходили самостоятельно или после курса сопроводительной терапии.

Более частыми и длительными осложнениями были отеки и печеночная токсичность с повышением АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы и билирубина. Последняя не приводила к ухудшению субъективного состояния больных, но обусловливала длительные (до 1,5 месяцев) перерывы в лечении и у 6/7,6% пациентов и необходимость снижения дозы гливека.

Таблица 2.

Структура и частота негематологических побочных эффектов в процессе терапии гливеком

Побочные эффекты Частота (п=78) Медиана времени Средняя

Все 3/4 развития(нед от продолжи

степени степень начала лечения) тельность(нед)

Гематологическая токсичность:

Анемия 76(97%) 28(35,5%) 13 5

Тромбоцитопения 67(85,9%) 36(46%). 9 15

Нейтропения 66 (84,5%) 44(56,4%) 13 8

Желудочно-кишечные:

Печеночная токсичность 51 (65,4%) 5(6,4%) 5 12

Тошнота/рвота 37(47,4%) 1 (1,3%) 2 8,5

Анорексия 3 (3,8%) 0 2 8

Диарея 21 (26,9%) 0 3 14

Почечная токсичность 24 (30,8%) 0 4 6

(повышение уровня креатиника)

Костно-мышечные:

Артралгии 32(41%) 3(3,8%) 4 10

Оссалгии 29(37,2%) 4(5,1%) 4 9

Судороги 26(33,3%) 0 4 20

Миалгии 15 (19,2%) 2(2,6%) 12 10

Аллергические:

Дерматиты 24(30,8%) 3(3,8%) 4 14

Кожный зуд 3 (3,8%) 1(13%) 20 8,5

Аллергический блефарит 4(5,1%) 0 25 4

Другие:

Отеки лица 47 (60,3%) 1(13%) 3 93

Отеки ниж. конечностей 29 (37,2%) 3(3,8%) 3 24

Увеличение веса 28 (35,5%) 0 24 72

Головная боль 13(16,7%) 0 3 3

Головокружение 7(9%) 1(13%) 3 3

Гемолитическая анемия 1 (1,3%) 0 3 9

Примечание: длительный побочный эффект.

Увеличение веса (в среднем через 5-6 месяцев) сложно интерпретировать как побочный эффект, поскольку большинство больных вернулось к первоначальному весу, который у них был до болезни.

Установлено, что побочные эффекты со стороны желудочно-кишечной, костно-мышечной и сердечно-сосудистой систем статистически более часто встречаются у пациентов с сопутствующей патологией данных органов (р<0,05).

Пик гематологической токсичности гливека пришелся на 3-6 месяц терапии (рис. 12), с последующим постепенным снижением частоты и выраженности её проявлений.

Рисунок 12. Структура и степень гематологической токсичности в разные сроки лечения гли веком

Клинически значимое снижение уровня гемоглобина (ниже 80 г/л) с симптомами гипоксии отмечалось у одной трети (28/35,5%) больных; тромбоцитопения 3-4 степени - у 36/46% больных, из них у 17/22% с геморрагическим синдромом; эпизоды нейтропении 4 степени - у 25/32% пациентов, с инфекционными осложнениями - у 10/13% (табл. 3).

Таблица 3.

Частота и структура инфекционных осложнений у пациентов с нейтропенией 4 степени,

Инфекционное осложнение Частота (п= 10)

п %

Фебрильная нейтропения 2 20

Пневмония+язвенный стоматит+генерализованная герпетическая инфекция 2 20

Сепсис 1 10

Пневмония 1 10

Сиалоаденит 1 10

Язвенный стоматит 1 10

Язвенный стоматит+язвенно-некротическая ангина 1 10

ОРВИ 1 10

Нейтропения 4 степени развивалась на 13,0±5,6 нед. от начала терапии, а средняя продолжительность её составила 54,7±49,0 дней. У пациентов с нейтропенией 4 степени зарегистрирована более низкая по отношению к остальным больным частота достижения БЦО, как через 6 месяцев терапии — 16,0% против 38,6% (р=0,001), так и через 12 месяцев — 14,2% против 40,0% (р=0,001).

Для купирования побочных эффектов терапии гливеком применялись различные подходы - временная отмена или снижение дозы гливека, с одновременным проведением дифференцированной сопроводительной терапии или без неё.

Суммарная«структура и частота нежелательных эффектов гливека, послуживших причиной для снижения его дозы у 46/59% больных, представлена на рисунке 13. У 24/31% пациента причиной редукции дозы была негематологическая, а у 22/28% - гематологическая токсичность 3-4 степени с инфекционными или геморрагическими осложнениями.

Рисунок 13. Частота побочных эффектов, обусловивших временную отмену и снижение дозы гливека

Используемые дозы, гливека для - лечения больных в' фазе акселерации хронического миелолейкоза. Начальная суточная доза гливека для всех больных составляла 600 мг (6 капсул). В дневнике пациента ежедневно фиксировались все нежелательные явления с описанием их характера, длительности и интенсивности.-

За два года терапии полную дозу гливека получили 13 больных (17%).

Однократная отмена препарата производилась у 10 больных (13%). Продолжительность перерывов в лечении находилась в пределах от 4 до 55 дней, в среднем - 23 дня. После купирования токсичности лечение гливеком возобновлялось в полной дозе (600 мг/сут).

При повторном развитии побочных эффектов у 37/47% пациентов, даже после их исчезновения. применялась редуцированная доза гливека - 400 мг/сут. В дальнейшем, в связи с потерей гематологического ответа у 18/23,0% или из-за отсутствия цитогенетического ответа у 4/5,0% доза препарата была увеличена до 600 (14 чел) или 800 мг/сут (8 чел).

Максимальное снижение дозы гливека до 300 мг/сут было у 9/11,5% больных, из них у 4/5,0% из-за гематологической токсичности 3 или 4 степени с инфекционными или геморрагическими осложнениями, у 5/6,5% из-за негематологической токсичности 3 или 4 степени (печеночной, костно-мышечной, водно-солевого обмена). В последующем всем этим больным, по тем же причинам, что и в предыдущей группе, доза препарата была увеличена до 400 (3 чел), 600 (5 чел) или 800 мг/сут (1 чел).

Печеночная токсичность в чел

11%

Увеличение дозы с 600 до 800 мг/сут предпринято у 9 пациентов (11,5%) без первичного полного гематологического ответа или при его потере в первые 6 месяцев лечения.

Поскольку первые полгода лечения оказались наиболее важными для получения ПГО и БЦО, а также их стабильности, этот временной промежуток можно считать своеобразным «этапом индукционной терапии». Для того, чтобы оценить взаимосвязь ответа на терапию и дозы гливека мы использовали понятие дозоинтенсивности, под которым понимали процентное отношение фактической и долженствующей дозы гливека за 6 месяцев лечения. В группе больных (10/13%) с однократной отменой препарата она варьировала от 96 до 99% (средняя - 98%), при редукции дозы до 400 мг/сут (37/47%) - от 59% до 93% (средняя - 75%), до 300 мг/сут (9/11,5%) - от 36% до 81% (средняя - 58,5%). Из анализа исключены 9 пациентов (11,5%) с первичной резистентностью к гливеку, у которых наращивание дозы до 800 мг/сут было неэффективным: у всех развился БК ХМЛ, которой стал причиной смерти в первые полгода от начала терапии.

Как видно из таблицы 4, оптимальные результаты получены у 23/29,5% больных, у которых дозоинтенсивность гливека была равна 96%-100%. У 96% из них достигнут ПГО, у 83% - БЦО. 2-х летняя общая выживаемость в данной группе составила 96%.

При снижении дозоинтенсивности (за счет перерывов в терапии и/или редукции дозы) в пределах 36%-93% процент достижения БЦО (30%), ПГО (69,5%) и выживаемости (83%) значительно уменьшился.

Эскалация дозы до 800 мг/сут (2 приема по 400 мг) всего произведена у 18/23% больных без первичного полного гематологического ответа или при его потере, а также без цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии.

Таблица 4.

Влияние дозоинтенсивности гливека на результаты лечения больных в фазе акселерации

хронического миелолейкоза

Дозоинтенсивность гливека Полный ГО Большой ЦО 2-летняя общая выживаемость

п % п % п %

96-100% (п=23) 22 96 19 83 22 96.

36-93% (п=4б) 32 69,5 14 30 38 83

Достоверность различий между группами р=0,0001 р=0,0001 р=0,002

Четких аргументов о целесообразности увеличения дозы гливека при отсутствии ПГО и ЦО или потере ПГО не получено. Из 16/20,5% человек с отсутствием или потерей ПГО, у 5/6,5% - повторные ПГО не получены, у 9/11,5% - развился БК ХМЛ, но в то же время у 2-х

больных (2,5%) достигнут длительный (свыше 3 месяцев) ПГО и сохраняется хорошее клиническое состояние. 2/2,5% повышение дозы гливека в связи с отсутствием ЦО не привело к его достижению.

Основные компоненты сопроводительной терапии.

1. Для купирования анемии с Нв менее 80 г/л и симптомами гипоксии

использовались трансфузии эритроцитной массы (18/23%) или эритропоэтин (2/2,5%). При снижении числа тромбоцитов менее 20х109/л и наличии геморрагического синдрома проводились трансфузии тромбоконцентрата (12/15,0%) или свежезамороженной плазмы (3/4,0%).

2. Абсолютная фебрильная гранулоцитопения менее 500 клеток/мкл (10/13,0%) с/или без локальных очагов инфекции были основанием для назначения антибактериальной терапии (10/13,0%) и колониестимулирующих факторов (8/10,0%).

3. Печеночная токсичность, проявляющаяся повышением трансаминаз и/или

щелочной фосфатазы, купировалась с помощью гепатопротекторов (гептрал, карсил, гепатофалк, урсофалк, эссенциале (36/46%) и дезинтоксикационной терапии (7/9%).

4. При явлениях холестаза (32/41%) назначались спазмолитики (но-шпа,

папаверин), желчегонные препараты (холензим, урсофалк, травяные желчегонные сборы), антибиотики (квинтер).

5. Для купирования неконъюгированной гипербилирубинемии использовались

урсофалк и фенобарбитал (1/1,5%).

6. При оссалгиях и полиартралгиях применялись нестероидные

противовоспалительные и обезболивающие препараты (диклофенак, вольтарен, баралгин) (9/11,5%); мышечных судорог - препараты кальция (кальцид, остеогенон, карбонат кальция) (15/19%).

7. При развитии аллергического дерматита назначались антигистаминные

препараты (супрастин, диазолин, глюконат кальция, кларитин, тавегил) (24/31%), кортикостероидные мази (3/4%), преднизолон (1/1,2%).

8. Из других медикаментозных средств дифференцированно назначались

мочегонные препараты (триампур, мочегонный чай), периферические вазодилататоры (нитросорбид, моно мак и др.), антиангинальные (атенолол, обзидан), гипотензивные (энап, клофелин, ренитек и др.), средства

улучшающие периферическое кровообращение (трентал, стугерон, циннаризин, сермион, курантил) и др.

9. У больных с доказанной железодефицитной анемией (низкое Fe и ферритин в сыворотке крови, микроцитоз, гипохромия, анизо- и пойкилоцитоз ) применялись препараты железа (4/5%).

Следует отметить, что в основном, пациенты, принимавшие гливек и достигшие какого-либо гематологического ответа, не нуждались в госпитализации. За весь период наблюдения было госпитализировано 17 человек (22%), из них повторно — 8 (10%) в связи с инфекционными или геморрагическими осложнениями на фоне гематологической токсичности 3-4 степени.

Заключение

Появление в клинической практике гливека - первого препарата из группы ингибиторов тирозинкиназ - значительно улучшило результаты лечения пациентов с прогрессирующим течением хронического миелолейкоза и изменило представление о возможностях консервативной терапии.

Результаты нашего исследования доказывают, что применение гливека в фазе акселерации ХМЛ приводит к замедлению прогрессировала заболевания, увеличению сроков выживаемости и получению не только длительных полных гематологический ремиссий у 46% больных, но и к элиминации ЕЬ-позитивного клона у 35%. Немаловажной является возможность амбулаторного лечения у больных с прогрессирующим течением ХМЛ - за два года наблюдения в госпитализациях нуждалось 22% пациентов.

Наилучшие результаты терапии были получены у пациентов с хромосомными перестройками без других клинико-гематологических признаков прогрессии заболевания, что ставит под сомнение правомочность диагностики фазы акселерации на основании единственного критерия клональной эволюции.

Напротив, неудовлетворительные итоги лечения больных во второй фазе акселерации после купированного бластного криза ХМЛ, а также пациентов с «большими» цитогенетическими перестройками в сочетании с клинико-гематологическими признаками фазы акселерации на момент начала терапии заставляют задуматься о целесообразности применения гливека у этой когорты больных.

Важную роль в развитии хронического миелолейкоза играет белок р210, который является продуктом гена БСК-АБЬ, однако при прогрессии заболевания могут появляются и другие генетические перестройки, после возникновения которых лейкемические клетки становятся независимыми от первоначальных онкогенных белков. Вот почему гливек менее

эффективен в фазе акселерации и еще менее эффективен при бластном кризе. Назначение гливека на ранних фазах заболевания позволяет элиминировать лейкемические клетки настолько эффективно, что у них не останется шансов на развитие дополнительных поломок. Таким образом, применение гливека наиболее эффективно в ранней хронической стадии ХМЛ и поэтому он должен быть препаратом выбора сразу после установления диагноза.

Выводы

1. Установлена высокая клиническая эффективность гливека у больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации с нарастающей резистентностью к ранее проводимой терапии или имеющих неблагоприятные прогностические признаки. Выявлено замедление прогрессии заболевания, снижение ежегодной летальности до 10-14%.

2. Показана возможность получения полной гематологической ремиссии у 71% больных, находящихся в фазе акселерации хронического миелолейкоза. Получение быстрого полного гематологического ответа к 6 месяцам лечения является прогностически важным и ассоциируется со статистически значимым увеличением общей и бессобытийной выживаемости (соответственно 97% и 71% против 39% и 25% у больных, не достигших полного гематологического ответа; р<0,05).

3. Выявлена возможность выраженного подавления РИ+ гемопоэза (<35% БСЯ-АБЬ+ клеток) у 44% больных в фазе акселерации хронического миелолейкоза. Прогностически благоприятным признаком является достижение большого цитогенетического ответа к 6 месяцам терапии, что приводит к достоверному увеличению общей и бессобытийной выживаемости (97% и 86% против 60% и 46% у больных без большого цитогенетического ответа, соответственно; р<0,05).

4. Неблагоприятными признаками, достоверно связанными со снижением выживаемости в фазе акселерации хронического миелолейкоза, являются: анемия <110 г/л (р=0,02), спленомегалия >5 см из под края реберной дуги (р=0,03), увеличение количества бластных клеток в периферической крови > 1 % (р=0,02). На основании количественного сочетания этих признаков выделены 3 группы больных, имеющих различный риск прогрессирования заболевания: низкий (0 признаков), промежуточный (1-2 признака), высокий (3 признака) с показателями общей 2-летней выживаемости 95%, 85% и 54%, соответственно.

5. Наиболее оптимальная доза гливека в фазе акселерации хронического миелолейкоза -600 мг/сутки. У пациентов с длительными перерывами в лечении и редукцией стандартной дозы отмечена более низкая эффективность терапии и высокая частота гематологических и цитогенетических рецидивов.

6. Показана удовлетворительная переносимость терапии гливеком у больных в фазе акселерации хронического миелолейкоза: частота негематологической» токсичности 3-4 степени составила 25,6%, гематологической - 58%. Большинство побочных эффектов наблюдалось на первом году лечения. Терапия развившихся осложнений проводилась амбулаторно. Госпитализация потребовалась 22% больных, из них повторная у 10%.

7. Зарегистрировано значимое улучшение показателей качества жизни больных, получающих терапию гливеком, по сравнению с результатами исследования качества жизни до начала лечения (физический итоговый индекс - 33,7±12,7 ед. против 51,2±7,9 ед.; психический итоговый индекс - 34,7±11,7 ед. против 51,2±7,6 ед.). Отмечено сохранение стабильного качества жизни в процессе лечения гливеком (физический итоговый индекс 49,7±5,6 ед., психический итоговый индекс 47,8±8,9 ед.).

Практические рекомендации

1. Учитывая появление большинства побочных эффектов в первое полугодие лечения гливеком, необходимо контролировать клиническое состояние и основные лабораторные показатели (развернутый клинический анализ крови, АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза, билирубин, ЛДГ, мочевина, креатинин, мочевая кислота) два раза в месяц. При хорошей переносимости со второй половины года достаточен ежемесячный контроль клинико-гематологических показателей.

2. При появлении побочных эффектов любой степени выраженности для профилактики нарастания токсичности должна назначаться своевременная адекватная сопроводительная терапия, позволяющая соблюдать оптимальную дозоинтенсивность гливека. Для купирования:

- гематологической токсичности 3-4 степени используются заместительная гемокомпонентная терапия, гемостатические препараты, колониестимулирующие факторы;

- фебрильной нейтропении и инфекционных осложнений - антибиотики;

- печеночной токсичности с повышением трансаминаз и/или щелочной фосфатазы - гепатопротекторы и и дезинтоксикационная терапия;

- холестаза - спазмолитики, желчегонные препараты, квинтер;

- неконъюгированной гипербилирубинемии - урсофалк и фенобарбитал;

- оссалгий, полиартралгий, миалгий - нестероидные противовоспалительные и обезболивающие препараты, препараты кальция;

- аллергических проявлений - антигистаминные и гормональные препараты;

- отёков - мочегонные препараты и др.

3. Абсолютными показаниями для временной отмены гливека являются:

- гранулоцитопения 4 степени (менее 500 клеток/мкл) с инфекционными осложнениями;

- тромбоцитопения менее 50х109/л с геморрагическим синдромом, не купирующаяся заместительной терапией (тромбоконцентрат или свежезамороженная плазма);

- более чем пятикратное повышение печеночных проб (АЛТ, ACT, ЩФ/ билирубин).

4. Временная отмена гливека возможна при развитии побочных эффектов 3-4 степени тяжести, нарастающих на фоне сопроводительной терапии.

5. После купирования токсичности необходимо возвращаться к стандартной дозе 600 мг в максимально ранние сроки.

6. Терапия гливеком больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации должна быть постоянной. Получение полного цитогенетического ответа не дает оснований для отмены терапии и/или снижения дозы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Е.СКурова, С.СЛория. Определение безопасности применения STI571 у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом. (ХМЛ) в фазе акселерации. Материалы I Всероссийского съезда гематологов (16-18 апреля 2002 г., Москва). Журнал «Проблемы гематологии и переливания крови» №1,2002; с. 50.

2. Е.СКурова, С.СЛория, СВ.Семочкин, Н.З.Трипутень. Результаты лечения препаратом STI571 пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в фазе акселерации. Тезисы докладов IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (8-12 апреля., 2002, Москва); с. 253.

3. Kurova E.S., Semochkin S.V., Loria S.S., Torubarova A.G., Domracheva E.V., Zaharova A.V. Clinical Efficacy of Gleevec (Formerly STI571) in Patients with PH+ Chronic Myeloid Leukemia in Accelerated Phase - Updated Results ofan Expanded Access Protocol. Rev. Oncol., 2002; v. 4., supl. l:p. 167.

4. Kurova E.S., Loria S.S., Semochkin S.V. Non-hematologic toxicity ofgleevec (formerly STY571) in patients with Ph chronic myeloid leukemia in accelerated phase - updated results of an expanded access protocol. The Hematology Journal, 2002; v. 3., suppl. 1: p. 295.

5. Е.СКурова, С.СЛория, СВ.Семочкин, А.Г.Румянцев. Взаимосвязь качества жизни? больных хроническим миелолейкозом с частотой и степенью достижения клинико-гематологического ответа в процессе терапии препаратом гливек. Сборник материалов международной конференции «Исследование качества жизни в медицине» (3-5 октября 2002, Санкт-Петербург); с. 179-182.

6. СВ.Семочкин, С.СЛория, Е.СКурова, Н.З.Трипутень, Л.В.Байдун, А.Г.Румянцев. Прогностическое значение нейтропении IV степени' у больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации на терапии гливеком. Сборник материалов VI ежегодной российской онкологической конференции (26-28 ноября 2002, Москва); с. 150.

7. СВ.Сёмочкин, С.СЛория, Е.СКурова, НЗ.Трипутень, А.Г.Туркина, А.Г.Румянцев. Анализ качества жизни больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации на фоне терапии гливеком. Современная онкология, 2002; том 4, №2: с. 67-70.

8. ССЛория, Е.С.Курова, СВ.Сёмочкин, А.Г.Туркина, А.Г.Румянцев, Е.В.Домрачева, А.В.Захарова. Эффективность и безопасность терапии Иматиниб мезилатом (Гливек) больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2002; том 1, №2: с. 66-71.

9. Сёмочкин СВ., Лория С.С., Курова Е.С, Трипутень Н.З., Румянцев А.Г. Влияние препарата гливек на качество жизни больных с хроническим миелолейкозом. Материалы международной конференции "Исследование качества жизни в медицине" (3-5 октября 2002, Санкт-Петербург); с. 264-267.

10. СВ.Сёмочкин, С.СЛория, Е.СКурова, Н.З.Трипутень. Качество жизни больных с хроническим миелолейкозом в фазе акселерации в процессе терапии Гливеком. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2003; том 2, №3: с. 84-86.

Используемые в АЛТ - аланинаминотрансфераза ACT - аспартатаминотрансфераза АЧН - абсолютное число нейтрофилов БК - бластный криз БЦО - большой цитогенетический ответ ВХФ - возврат к хронической фазе КЖ - качество жизни -КМ - костный мозг ЛДГ - лактатдегидрогеназа МЦО - малый цитогенетический ответ ПГО - полный гематологический ответ ПИИ - психологический итоговый индекс ПК — периферическая кровь ГГХТ - полихимиотерапия ПЦО - полный цитогенетический ответ

автореферате сокращения

ТКМ - трансплантация костного мозга ФА - фаза акселерации ФИИ - физический итоговый индекс ХМЛ - хроническая миелоидная лейкемия ХФ - хроническая фаза ЦО — цитогенетический ответ ЧТО - частичный гематологический ответ ЧЦО - частичный цитогенетический ответ ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) -Восточная объединенная онкологическая группа

FISH - флуоресцентная in situ гибридизация Н Ь — гемоглобин

INF-a- интерферон альфа

Ph- хромосома - Филадельфийская хромосома

I -3 79 4

Издательство ООО «Макс Пресс» Лицензия ИД №00510 от 01.12.99 г. Подписано к печати 23.01.2004 г. Формат 60x90 1/16. Усл. печ. л. 1. Тираж 100 экз. Заказ 21. Тел. 939-3890,939-3891,928-1042. Тел./факс 939-3891. 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им. М.В Ломоносова.

Хронический миелолейкоз (XMJT) - клональное миелопролиферативное заболевание, возникающее в результате приобретенных генетических изменений в полипотентной стволовой клетке. XMJT характеризуется неуклонным прогрессированием болезни из «доброкачественной» моноклоновой хронической стадии в более агрессивную фазу акселерации и поликлоновую терминальную стадию бластного криза (7, 60).

Высокая пролиферативная активность аномального Ph - позитивного клона, приводит к постепенному расширению плацдарма патологического кроветворения, подавлению и вытеснению Ph-негативных стволовых клеток и развитию клинической картины, характерной для XMJ1 (36, 59). Эволюции болезни и трансформации ее в терминальную стадию также способствует сниженная чувствительность патологических клеток к сигналам апоптоза, что приводит к увеличению массы опухоли, в том числе за счет клеток с добавочными мутациями (181).

До настоящего времени XMJ1, в отличие от других видов лейкозов, оставался фатальным заболеванием. Единственным шансом на полное излечение является аллогенная трансплантация костного мозга (алло-ТКМ). Для успешной алло-ТКМ необходимым условием является наличие HLA-идентичного донора, что позволяет её провести лишь у 20-22% больных с вновь диагностированным XMJT и надеяться на излечение только 18% пациентов (66). Результаты алло-ТКМ в значительной степени зависят от стадии болезни в период её проведения. По данным Международного регистра по ТКМ медиана выживаемости в хронической стадии составляет 66 месяцев против 44 и 19 месяцев в фазе акселерации и бластного криза (90).

При прогрессии заболевания в фазы акселерации и бластного криза в основном используется химиотерапия. Существующие различные подходы к применению цитостатических препаратов (повышение дозы в монотерапии, ПХТ) недостаточно эффективны. Ни один из них не привел к длительной ремиссии и увеличению продолжительности переходного периода XMJT. При любом лечении продолжительность фазы акселерации, как правило, не превышает 6-18 месяцев, а бластного криза -нескольких месяцев (63).

Принимая во внимание, что специфическими маркерами и основными пусковыми механизмами развития XMJT являются образование Ph- хромосомы и химерного гена BCR- ABL, кодирующего цитоплазматический белок-тирозинкиназу p210BCR"ABL(72, 112,

44), в последние годы стали разрабатываться лекарственные препараты, конкурентно ингибирующие АТФ-связывающий участок ABL-тирозинкиназы (55, 34).

Создание нового класса препаратов с антитирозинкиназной активностью явилось примером того, как понимание молекулярно-биологических основ онкогенеза и обнаружение пусковых моментов развития того или иного онкологического заболевания, приводит к открытию молекулярных мишеней для терапевтического воздействия. Это патогенетическое направление открыло эпоху в современной нецитостатической терапии злокачественных опухолей и стало кардинально новым этапом в терапии всех фаз XMJI. Уже в ходе проведения I и II фазы клинических испытаний одного из первых препаратов этого ряда - гливека (иматиниб мезилат, ранее STI571, компания Новартис) был достигнут высокий процент полных гематологических и цитогенетических ремиссий у больных не только в хронической, но и в фазе акселерации XMJI (102, 174).

Актуальность настоящего исследования обусловлена необходимостью объективно оценить эффективность и токсичность гливека, обосновать его оптимальный дозовый режим, разработать тактику сопроводительной терапии, направленную на уменьшение частоты и выраженности побочных эффектов. Цель исследования

Оценить клиническую эффективность монотерапии гливеком и обосновать целесообразность его использования в лечении больных в фазе акселерации хронического миелолейкоза.

Задачи исследования

1. Разработать компьютерную историю болезни и на ее основе сформировать банк данных больных, вошедших в исследование, для учета сведений о пациентах, динамического контроля за клинико-лабораторными показателями, оценки результатов лечения.

2. Оценить эффективность гливека по частоте, степени, стабильности гематологического и цитогенетического ответов, а также по расчетным показателям выживаемости (общей, бессобытийной).

3. Провести анализ клинико-лабораторных характеристик до начала и в процессе лечения гливеком для выявления прогностических признаков, влияющих на его терапевтическую эффективность.

4. Изучить структуру и степень нежелательных эффектов на фоне терапии гливеком и на основе этого разработать тактику сопроводительной терапии, направленную на купирование или снижение основных из них.

5. Выработать практические рекомендации по оптимальному дозовому режиму гливека.

6. Сравнить качество жизни у больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации до и в процессе терапии гливеком.

Научная новизна

Впервые дана объективная оценка клинической эффективности монотерапии гливеком - первым представителем нового класса препаратов - ингибиторов тирозинкиназ. Установлена существенная взаимосвязь восстановления Ph-негативного гемопоэза при лечении гливеком и 2-летней выживаемостью, что доказывает целесообразность его использования в лечении больных в фазе акселерации XMJI. Выделены неблагоприятные прогностические признаки, влияющие на терапевтическую эффективность гливека.

Практическая значимость

На основании обобщения собственного опыта лечения впервые разработаны научно-практические рекомендации по использованию гливека в терапии больных в фазе акселерации XMJI. Обоснована необходимость соблюдения оптимальной дозоинтенсивности для получения стабильных и длительных результатов лечения гливеком. Предложена тактика сопроводительной терапии, позволяющая более оптимально использовать дозовый режим и свести до минимума перерывы в лечении гливеком.

Апробация диссертации Основные положения диссертации доложены на I Всероссийском съезде гематологов (Москва, 16-18 апреля 2002 г.), Международной конференции «Исследование качества жизни в медицине» (Санкт-Петербург, 3-5 октября 2002 г.), Медико-Фармацевтическом форуме «Аптека 2002» (Москва, 29 октября-2 ноября 2002 г.), декаднике ГНЦ РАМН (Москва, апрель 2003 г.).

Публикации По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ в отечественных и зарубежных сборниках.

Внедрение в практику Результаты работы стали основанием для регистрации препарата в России, поступления его в аптечную сеть. На основании результатов исследования гливек внедрен в клиническую практику гематологических стационаров г. Москвы и Московского городского гематологического центра на базе ГКБ им. С.П.Боткина.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 140 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания использованных материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, заключения с обсуждением основных научных результатов, выводов, практических рекомендаций, приложения и

124 ВЫВОДЫ

1. Установлена высокая клиническая эффективность гливека у больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации с нарастающей резистентностью к ранее проводимой терапии или имеющих неблагоприятные прогностические признаки. Выявлено замедление прогрессии заболевания, снижение ежегодной летальности до 1014%.

2. Показана возможность получения полной гематологической ремиссии у 71%о больных, находящихся в фазе акселерации хронического миелолейкоза. Получение быстрого полного гематологического ответа к 6 месяцам лечения является прогностически важным и ассоциируется со статистически значимым увеличением общей и бессобытийной выживаемости (соответственно 97% и 71% против 39% и 25% у больных, не достигших полного гематологического ответа; р<0,05).

3. Выявлена возможность выраженного подавления Ph+ гемопоэза (<35% BCR-ABL+ клеток) у 44% больных в фазе акселерации хронического миелолейкоза. Прогностически благоприятным признаком является достижение большого цитогенетического ответа к 6 месяцам терапии, что приводит к достоверному увеличению общей и бессобытийной выживаемости (97% и 86% против 60%> и 46% у больных без большого цитогенетического ответа, соответственно; р<0,05).

4. Неблагоприятными признаками, достоверно связанными со снижением выживаемости в фазе акселерации хронического миелолейкоза, являются: анемия <110 г/л (р=0,02), спленомегалия >5 см из под края реберной дуги (р=0,03), увеличение количества бластных клеток в периферической крови >1% (р=0,02). На основании количественного сочетания этих признаков выделены 3 группы больных, имеющих различный риск прогрессирования заболевания: низкий (0 признаков), промежуточный (1-2 признака), высокий (3 признака) с показателями общей 2-летней выживаемости 95%, 85%> и 54%, соответственно.

5. Наиболее оптимальная доза гливека в фазе акселерации хронического миелолейкоза - 600 мг/сутки. У пациентов с длительными перерывами в лечении и редукцией стандартной дозы отмечена более низкая эффективность терапии и высокая частота гематологических и цитогенетических рецидивов.

6. Показана удовлетворительная переносимость терапии гливеком у больных в фазе акселерации хронического миелолейкоза: частота негематологической токсичности 3-4 степени составила 25,6%, гематологической - 58%. Большинство побочных эффектов наблюдалось на первом году лечения. Терапия развившихся осложнений проводилась амбулаторно. Госпитализация потребовалась 22% больных, из них повторная у 10%.

7. Зарегистрировано значимое улучшение показателей качества жизни больных, получающих терапию гливеком, по сравнению с результатами исследования качества жизни до начала лечения (физический итоговый индекс - 33,7±12,7 ед. против 51,2±7,9 ед.; психический итоговый индекс - 34,7±11,7 ед. против 51,2±7,6 ед.). Отмечено сохранение стабильного качества жизни в процессе лечения гливеком (физический итоговый индекс 49,7±5,6 ед., психический итоговый индекс 47,8±8,9 ед.).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 .Учитывая появление большинства побочных эффектов в первое полугодие лечения гливеком, необходимо контролировать клиническое состояние и основные лабораторные показатели (развернутый клинический анализ крови, AJIT, ACT, щелочная фосфатаза, билирубин, ЛДГ, мочевина, креатинин, мочевая кислота) два раза в месяц. При хорошей переносимости со второй половины года достаточен ежемесячный контроль клинико-гематологических показателей.

2. При появлении побочных эффектов любой степени выраженности для профилактики нарастания токсичности должна назначаться своевременная адекватная сопроводительная терапия, позволяющая соблюдать оптимальную дозоинтенсивность гливека. Для купирования: гематологической токсичности 3-4 степени используются заместительная гемокомпонентная терапия, гемостатические препараты, колониестимулирующие факторы; фебрильной нейтропении и инфекционных осложнений - антибиотики; печеночной токсичности с повышением трансаминаз и/или щелочной фосфатазы - гепатопротекторы и и дезинтоксикационная терапия; холестаза - спазмолитики, желчегонные препараты, квинтер; неконъюгированной гипербилирубинемии - урсофалк и фенобарбитал; оссалгий, полиартралгий, миалгий - нестероидные противовоспалительные и обезболивающие препараты, препараты кальция; аллергических проявлений - антигистаминные и гормональные препараты; отёков - мочегонные препараты и др.

3. Абсолютными показаниями для временной отмены гливека являются: гранулоцитопения 4 степени (менее 500 клеток/мкл) с инфекционными осложнениями; тромбоцитопения менее 50x10% с геморрагическим синдромом, не купирующаяся заместительной терапией (тромбоконцентрат или свежезамороженная плазма); более чем пятикратное повышение печеночных проб (AJIT, ACT, ЩФ, билирубин).

4. Временная отмена гливека возможна при развитии побочных эффектов 3-4 степени тяжести, нарастающих на фоне сопроводительной терапии.

5. После купирования токсичности необходимо возвращаться к стандартной дозе 600 мг в максимально ранние сроки.

6. Терапия гливеком больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации должна быть постоянной. Получение полного цитогенетического ответа не дает оснований для отмены терапии и/или снижения дозы.