Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Клиническая эффективность дибикора при лечении артериальной гипертензии у беременных

ДИССЕРТАЦИЯ
Клиническая эффективность дибикора при лечении артериальной гипертензии у беременных - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Клиническая эффективность дибикора при лечении артериальной гипертензии у беременных - тема автореферата по медицине
Захаров, Игорь Владимирович 0 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.25
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Клиническая эффективность дибикора при лечении артериальной гипертензии у беременных

На правах рукописи

Захаров Игорь Владимирович

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ДИБИКОРА ПРИ ЛЕЧЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У БЕРЕМЕННЫХ

14 00 25 - фармакология, клиническая фармакология 14 00 01 — акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Волгоград — 2007

003060822

Работа выполнена в Волгоградском государственном медицинском

университете

Научный руководитель

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Петров Владимир Иванович

Научный консультант

доктор медицинских наук Лютая Елена Дмитриевна

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Недогода Сергей Владимирович

доктор медицинских наук, профессор Михайлов Александр Викторович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова» Росздрава

Защита состоится «3» UM/]}j 2007 года в «/3» часов на заседании Диссертационного Совета Д 208 008 02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу. 400131, г Волгоград, пл Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета

Автореферат разослан « 2007 г

Ученый секретарь

диссертационного совета, д м.н., профессор А Р Бабаева

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия АД — артериальное давление

Вар ДАД - вариабельность диастолического артериального давления Вар САД - вариабельность систолического артериального давления ВУП - величина утреннего повышения артериального давления ДАД - диастолическое артериальное давление ДАД (24) - среднесуточное диастолическое артериальное давление ДАД (Д) - среднедневное диастолическое артериальное давление ДАД (Н) — средненочное диастолическое артериальное давление ИВ - индекс времени КЖ - качество жизни

ОПСС — общее периферическое сосудистое сопротивление САД — систолическое артериальное давление САД (24) - среднесуточное систолическое артериальное давление САД (Д) - среднедневное систолическое артериальное давление САД (Н) - средненочное систолическое артериальное давление СИ - суточный индекс

СМАД — суточное мониторирование артериального давления СУП - скорость утреннего повышения артериального давления УИ - ударный индекс ЭхоКГ - эхокардиография

Актуальность темы.

Артериальная гипертензия (АГ) у беременных остается наиболее значимой проблемой патологии беременности Показатели материнской и перинатальной смертности, обусловленные гипертензивными состояниями, неуклонно возрастают Во многих странах мира АГ занимает первое место в структуре материнской смертности вследствие тяжелых осложнений эклампсии, острой почечной недостаточности, HELLP и ДВС-синдрома, геморрагического инсульта (Ариас Ф, 1989, Gifford RW et al, 2000) Синдром артериальной гипертензии во время гестации рецидивирует при значительной части последующих беременностей и рассматривается как независимый фактор риска кардиоваскулярных расстройств (Collins R et al, 1994, Geirsson R, 1999, JNC VII, Адашева ТВ и др, 2004) В то же время, в нашей стране отсутствует преемственность в ведении пациенток с АГ после родов и только 40% родильниц получают рекомендации продолжить наблюдение у кардиолога, наблюдаются не более 6,5% (Шехтман М М, 2005)

Несмотря на значительный прогресс в понимании патогенеза АГ, подходы к лечению гипертензивных расстройств у беременных за много лет существенно не изменились, что связано с отсутствием единой терминологии и доказательной базы для внедрения новых терапевтических подходов (Явелов И С , 2003, Бойцов С А, 2004) По-прежнему остаются несогласованными аспекты диагностической значимости функциональных и лабораторных исследований, отсутствует единая тактика ведения этой категории пациенток, нет убедительных доказательств преимущества традиционно используемых препаратов

Фармакотерапия АГ у беременных ограничена вероятностью отрицательного влияния на плод При проведении гипотензивной терапии большинство исследователей придерживаются принципа «доказанной эффективности и доказанной безопасности» и при выборе препарата склоняются к использованию средств, имеющих «безупречную» репутацию К таким препаратам, в первую очередь, относят метилдопу, продемонстрировавшую в

целом ряде наблюдений стабильность маточно-плацентарного кровотока и отсутствие отсроченных неблагоприятных эффектов у детей (Бенедиктов Д И и соавт, 1988, Кобалава ЖД и соавт, 2002) В то же время, в реальной клинической практике до 22% беременных демонстрируют низкую комплаентность в отношении метилдопы в связи с большим количеством побочных эффектов, ухудшающих качество жизни (Метелица В И, 1996, Верткин А Л и соавт, 2003) Кроме того, в ряде последних исследований было доказано отсутствие позитивного влияния препарата на эндотелийзависимую вазодилатацию, суточную экскрекцию альбумина с мочой и ОПСС (Барабашкина А.В и соавт, 2006)

В связи с этим, возникает необходимость в проведении исследования, посвященного вопросам оптимизации фармакотерапии АГ у беременных с использованием принципиально новых препаратов, не токсичных и не влияющих на развитие плода, для которых гранями терапевтической активности является гипотензивный и транквилизирующий эффекты Перспективным и широко изучаемым в последние годы направлением является создание и применение нетоксичных средств метаболической природы на основе эндогенных аминокислот Экспериментальные и клинические данные, накопленные в результате изучения таурина, указывают на наличие антигипер-тензивного и антистрессорного действия препарата (Петров В И и соавт, 1999) Однако в доступной нам литературе отсутствуют достоверные сведения о возможности и целесообразности использования созданного на основе таурина российского препарата «Дибикор» для лечения АГ у беременных Все вышесказанное послужило основанием для проведения настоящего исследования

Цель исследования.

Оптимизация фармакотерапии артериальной гипертензии у беременных путем включения в схемы лечения нового российского препарата «Дибикор» с учетом его влияния на суточный профиль артериального давления, качество

жизни беременных и отсутствия отрицательного воздействия на маточно-плацентарный и плодовый кровоток Задачи исследования.

1 Оценить исходный суточный профиль артериального давления при 24-часовом мониторировании АД у беременных с артериальной гипертензией и после терапии дибикором, допегитом и их комбинацией

2 Изучить состояние маточно-плодового кровотока и центральной гемодинамики у беременных с артериальной гипертензией

3 Оценить фармакодинамические эффекты дибикора, допегита и их комбинации у беременных с артериальной гипертензией

4 Оценить качество жизни у беременных с артериальной гипертензией на фоне антигипертензивной терапии дибикором, допегитом и их комбинацией

5 Оценить исходы беременности (осложнения, течение родов, состояние плода и новорожденного) в исследуемых группах

6 Выработать рекомендации по оптимизации антигипертензивной терапии у беременных с АГ легкой и умеренной степенью тяжести

Научная новизна.

Впервые в акушерской практике предложен комплексный подход к изучению фармакодинамики, клинической эффективности и безопасности (для матери и плода) оригинального российского препарата «Дибикор» Впервые установлено, что дибикор может использоваться для лечения беременных с артериальной гипертензией легкой и средней степени тяжести в качестве монотерапии и в комбинации с допегитом Установлено, что дибикор не только улучшает суточный профиль АД у беременных с АГ, но и хорошо переносится пациентками, приводя к улучшению качества жизни, что позволит широко использовать его в акушерстве для лечения АГ у беременных

Научно-практическая значимость исследования.

Результаты проведенного исследования определяют целесообразность применения оригинального российского препарата «Дибикор» при лечении артериальной гипертензии у беременных в качестве монотерапии и в комбинации с допегитом

Реализация результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в практику работы клинических родильных домов № 2 и № 5 г Волгограда

Основные положения работы включены в материалы лекций и практических занятий на кафедре клинической фармакологии с курсом клинической фармакологии ФУВ, кафедре фармакологии и биофармации ФУВ, кафедре кардиологии ФУВ, кафедре акушерства и гинекологии ФУВ, кафедре лучевой диагностики и лучевой терапии ВолГМУ

Основные положения, выносимые на защиту:

1 На сегодняшний день имеются данные, убеждающие в недостаточной эффективности и неудовлетворительной переносимости традиционной терапии АГ у беременных Необходим поиск новых путей лечения указанной патологии, основанных на применении лекарственных средств с принципиально иным механизмом действия

2 Применение дибикора для лечения артериальной гипертензии легкой и средней степени тяжести у беременных способствует нормализации показателей суточного профиля артериального давления и центральной гемодинамики, улучшает качество жизни

3 Дибикор при курсовом лечении в рекомендуемой дозировке является безопасным для беременных препаратом с хорошей переносимостью

4 Российский препарат «Дибикор» производства ООО «ПИК-ФАРМА» может быть использован в клинической практике для лечения беременных с артериальной гипертензией

5 Российский препарат «Дибикор» может быть рекомендован для профилактики осложнений течения беременности и родов

Апробация.

Материалы диссертационной работы доложены на V съезде врачей ультразвуковой диагностики Поволжья, IX съезде Российской ассоциации врачей ультразвуковой диагностики в перинатологии и гинекологии (Волгоград, 2006), ежегодных научных сессиях Волгоградского государственного медицинского университета (2003-2007), ежегодных научно-практических конференциях Волгоградской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики (2005-2006)

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 4 статьи, отражающие основное содержание работы

Объем и структура работы.

Материалы диссертации изложены на 118 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, выводы, научно-практические рекомендации и список литературы, включающий 133 отечественных и 74 зарубежных источников Работа иллюстрирована 23 таблицами и 9 рисунками

Характеристика исследуемых групп.

Работа проведена в дизайне простого открытого сравнительного исследования в параллельных группах на базе городского перинатального центра г Волгограда Объектом клинического исследования послужили 90 беременных женщин 18-40 лет с артериальной гипертензией легкой и средней степени тяжести Пациентки были взяты на учет по беременности в период с

2004 по 2007 год и наблюдались в I, И, III триместре до родов Методом случайной выборки (по очередности поступления) беременные были разделены на четыре группы

В первую группу («Допегит») - было включено 30 беременных, которые получали монотерапию метилдопой в суточной дозе 500-1000 мг в три-четыре приема

Вторую группу («Допегит+Дибикор») составили 25 пациенток, получавших комбинированную терапию допегитом в суточной дозе 375 мг в три приема и таурином (дибикор, ООО «ПИК-Фарма») в дозе 1000 мг в сутки в два приема двумя 30 дневными курсами (16-20 и 32-36 недель гестации)

В третьей группе («Дибикор»), состоящей из 25 беременных, назначался дибикор 1000 мг в сутки в два приема двумя 30 дневными курсами (16-20 и 3236 недель гестации)

Четвертую группу составили 10 беременных, продемонстрировавших в начале второго этапа низкую комплаентность в отношении метилдопы и не получавших систематизированной антигипертензивной терапии (группа «Низкокомплаентные пациентки»

В исследовании использовался препарат «Допегит» производства фирмы Egis Препарат применялся для лечения артериальной гипертонии легкой и средней тяжести в дозировках, рекомендуемых инструкцией производителя

В качестве препарата сравнения использовался российский препарат «Дибикор» - естественный продукт обмена серосодержащих аминокислот, не имеющий мутагенности и токсичности Обладает антигипертензивным, гипогликемизирующим, метаболическим и антистрессорным действием Для лечения сердечно-сосудистых заболеваний назначается по 0,25 — 0,5 г два раза в сутки в течение 30 дней При необходимости доза может быть увеличена до 3 г в сутки Дибикор не имеет противопоказаний, совместим с любыми лекарственными препаратами

Исследование пациенток включало 6 этапов:

Таблица 1

Характеристика этапов исследования_

Этапы Характеристика этапа Методика исследования и проводимая терапия

1 Учет по беременности от 8 до 16 недель гестации - Паспортные данные, - антропометрия, - определение соответствия критериям включения, - выборка соответственно критериям исключения, - получение информированного согласия -рандомизация пациенток -СМАД-1 - опросник КЖ -1 -ЭхоКГ-1

2 16-20 недель гестации - клиническое наблюдение, допплерометрия -1 - начало терапии допегитом в группах «Допегит» и «Допегит+Дибикор», -1-й курс дибикора в группах «Дибикор» и «Д+Д»

3 20 — 32 недели гестации - клиническое наблюдение - продолжение приема допегита в группах «Допегит» и «Д+Д»

4 32-36 недель -продолжение приема допегита в группах «Допегит» и «Д+Д» - 2-й курс дибикора в группах «Д+Д» и «Дибикор» - Допплер-П

5 36-40 недель гестации -СМАД-П - опросник КЖ - II - ЭхоКГ - II

6 40 недель -до родов - анализ исхода беременности и родов, клинико-статистические показатели

Перед началом исследования было получено разрешение Регионального Этического комитета, пациентки подписывали информированное согласие, подтверждая добровольность своего участия в исследовании

Больные различных групп были сопоставимы по возрасту, продолжительности и тяжести клинических проявлений АГ Использовались классификация и критерии диагностики АГ беременных, предложенные американскими экспертами Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy (2000) и новые Российские рекомендации комитета экспертов Всероссийского

научного общества кардиологов «Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертонии» (2004)

Критерии включения в исследование:

1 Беременные в возрасте от 18 до 40 лет, взятые на учет женской консультацией в сроке беременности с 8 до 16 недель

2 Гипертоническая болезнь подтвержденная

- референтными показателями для разных методов измерения АД

а) измерение в кабинете врача > 140/90 мм рт ст

б) суточное мониторирование САД(Д) > 125 мм рт ст и ДАД(Д) > 75 мм рт ст , САД(Н) > 105 мм рт ст и ДАД(Н) > 65 мм рт ст

в) домашнее измерение > 135/85 мм рт ст и

- изменениями ЭКГ, характерными для артериальной гипертензии (индекс Соколова - Лайона >38 мм, Корнельский индекс > 2440 мм/мс) и/или

- изменениями ЭхоКГ (индекс массы миокарда левого желудочка равен 110 м2 и более, и/или

- гипертонической ретинопатией (симптом Гвиста, Салюса) Критерии исключения из исследования.

1. Данные анамнеза, позволяющие предположить вторичную

(симптоматическую) АГ

2 Данные физикального обследования, позволяющие предположить вторичную (симптоматическую гипертензию)

3 Наличие алкогольной или лекарственной зависимости, которая, по мнению исследователя, препятствует включению пациента в исследование

4 Пороки сердца

5 Ожирение III - IV степени

6 Сахарный диабет

7 Системные заболевания соединительной ткани

8 Наличие гиперчувствительности к компонентам препарата

9 Участие в другом клиническом исследовании лекарственных препаратов 10. Артериальная гипертензия III степени тяжести

Сопутствующая терапия.

1 Допускалось применение фитотерапии

2 Все включенные в исследование пациентки получали комплекс медикаментозной профилактики осложнений течения беременности и родов, включающий курантил, витамин Е и фолиевую кислоту согласно приказу комитета по здравоохранению администрации Волгоградской области № 681 от 23 06 2004 г «Профилактика осложнений течения беременности и родов»

3 Не допускался прием других (кроме метилдопы и таурина) гипотензивных препаратов

Оценка эффективности лечения проводилась комплексно с учетом общего состояния, показателей суточного ритма и суточного профиля артериального давления, качества жизни и влияния препаратов на маточно-плодовый кровоток Основные критерии эффективности

• отличной эффективностью следует считать нормализацию показателей •суточного ритма АД (степень ночного снижения и суточный индекс) и

достоверное снижение показателей суточного мониторирования артериального давления (средних величин САД и ДАД, нагрузки давлением, вариабельности давления, величины и скорости утреннего повышения АД), по сравнению с исходным значением, согласно I — критерия Стьюдента, равное или меньшее 0,05

• хорошая эффективность — не достоверные (статистически) нормализация показателей суточного ритма АД и снижение показателей СМАД

• удовлетворительная эффективность - нет нормализации показателей суточного ритма АД и снижения показателей СМАД

• не удовлетворительная эффективность — повышение показателей СМАД при отсутствии нормализации показателей суточного ритма АД

• отсутствие ухудшения показателей ЭхоКГ

• улучшение качества жизни

• отсутствие отрицательного влияния на маточно-плодовый кровоток по данным допплерометрии

Дополнительные критерии эффективности

• снижение потребности в гипотензивной терапии допегитом Основные критерии безопасности

• отсутствие неблагоприятных последствий и серьезных неблагоприятных происшествий во время во время исследования при оценке причинно-следственной связи с исследуемым препаратом

• отсутствие негативного влияния на маточно-плодовый кровоток,

Для оценки переносимости использовалась следующая градация

- отличная переносимость дибикора - отсутствие побочных эффектов в течение

всего периода исследования,

- хорошая переносимость - преходящие побочные эффекты, не требующие

отмены препарата,

- неудовлетворительная переносимость дибикора - наличие побочных эффектов,

требующих отмены препарата

Нежелательным явлением считалось любое отклонение от состояния больного, наблюдавшегося перед исследованием (исходное значение), которое возникало в ходе клинического исследования после начала лечения и вызвано ненамеренно, считается ли оно связанным с лечением, или нет Все побочные эффекты регистрировались в картах индивидуальных данных Неожиданной нежелательной реакцией считалось любое изменение, характер и тяжесть которого не соответствовало указаниям по применению, или оказывается неожиданным, учитывая особенности препарата

Полный курс запланированного лечения и обследования прошли все включенные в исследование беременные, кроме двух не вошедших в статистический анализ и досрочно выбывших на втором этапе в связи с неудовлетворительной переносимостью метилдопы пациенток из группы

«Допегит»

Методы исследования.

Всем пациенткам проводилось общепринятое клиническое обследование, а также стандартное для лечебно-профилактического учреждения первого уровня лабораторно-диагностическое обследование матери и плода Кроме того, в динамике проводилось комплексная оценка состояния сердечно-сосудистой системы пациенток - СМАД, ЭхоКГ и исследование КЖ

Исследование артериального давления проводилось с помощью монитора BPLab-3400 (Россия) по стандартному протоколу 24-часового мониторирова-ния Перед исследованием исключались значимые физические нагрузки, прием продуктов, содержащих кофеин Пациентки в течение суток самостоятельно вели «Дневник суточного мониторирования артериального давления»

Эхокардиография проводилась по стандартной методике на ультразвуковом сканере «Aloka» SSD - 4000 при определении соответствия пациенток критериям включения и после курса антигипертензивной терапии

Допплерометрия маточно-плацентарного и плодового кровотока проводилась по стандартной методике, трехкратно в сроке 16-18 недель и в скрининговые сроки для ультразвукового исследования (22-24 и 36 недель беременности) Эксплуатируемая аппаратура: «Aloka» SSD-2200 и «Siemens Sonoline» G-40

Каждой пациенткой дважды (после определения критериям включения и после курса гипотензивной терапии) заполнялся опросник качества жизни Ижевской государственной медицинской академии, включающий 31 вопрос

На всех включенных в исследование пациенток заводилась индивидуальная регистрационная карта, отражающая паспортные и анамнестические данные, критерии включения и исключения, характер проводимой терапии, динамику клинических и лабораторных показателей в процессе в процессе лечения, наличие побочных эффектов и оценку переносимости

Статистическую обработку полученных результатов проводили в системе статистического анализа STATISTICA (пакет прикладных программ STATISTICA фирмы StatSoft Inc , США, версия 6,0) Описательная статистика и статистический анализ данных проводились в зависимости от типа признака и вида его распределения Обработка результатов группы «Низкокомплаентные пациентки» для достижения корректности анализа проведена с использованием статистических технологий для малой выборки, методом Аспида-Уэлча (модифицированный t-критерий Стьюдента)

Результаты исследования и их обсуждение.

Общая характеристика групп

Исходные показатели артериального давления (по данным СМАД), антропометрические показатели и возраст пациенток изученных групп не имели статистически достоверных различий (табл 2, 3)

Таблица 2

Распределение пациенток, включенных в исследование, по антропометрическим параметрам

параметры 1 группа п=30 2 группа п=25 3 группа п=25 4 группа п=10

Возраст, лет 27,2±4,6 23,1±4,7 26,7±3,4 21,2±1,8

Рост, см 166,4±5,6 163,0±6,1 164,3±8,1 162,9±6,6

Вес, кг 67,1 ±7,4 63,4±11,1 68,4±11,7 59,4±8,6

ИМТ, кг/кв м 25,5±2,6 24,9±3,3 26,2±5,1 23,0±1,6

Паритет* 19/11 17/8 16/9 2/8

*- в числителе количество первородящих женщин, в знаменателе - повторнородящих, в абсолютных значениях

Функциональное состояние пациенток в группах На первом этапе, до начала терапии, у 124 беременных с верифицированной по результатам случайных измерений АД артериальной гипертензией проводилось 24-часовое мониторирование АД По данным СМАД артериальная гипертензия была подтверждена у 92 (74,2%), у 18 пациенток (14,5%) отмечалась транзиторная гипертония, в остальных случаях показатели СМАД

15

были в пределах нормы Очевидно, что представленные в таблице 3 параметры СМАД оставленных в исследовании 90 пациенток отличаются от нормативных для данного срока беременности показателей (O'Brien, 1993, Hermida R С et al, 2001), что подтверждает соответствие групп критериям включения Поводом для принятия более низких нормативных значений АД стали исследования, которые свидетельствуют о более низком уровне АД в популяции беременных женщин (O'Brien et al, 2003) Полученные нами результаты совпадают с имеющимися в литературе данными о статистически значимых различиях между 24-часовым профилем АД у беременных с АГ и без нее уже в I-II триместрах беременности (Kyle Р М et al, 1993, Higgms J R et al, 1997)

Таблица 3

Параметры суточного мониторирования артериального давления у беременных с АГ до начала терапии (8-16 недель беременности)

Показатель СМАД «Допегит» п=30 чД + Д» п=25 «Дибикор» п=25 «Низкокомплаентные пациентки», п=10

САД (24), мм рт ст 121,5±2,1 126,7±5,5 122,1±5,9 125,3±9,1

САД (Д^, ммрт ст 125,3±2,0 129,5±5,2 124,9±5,7 126,7±7,8

САД(Н), ммрт ст 112,7±3,9 120,4±9,6 114,6±9,6 118,7±11,1

ДАД (24), ммрт ст 77,4±5,3 81,4±9,6 79,8±4,7 81,7±4,8

ДАД (да, мм рт ст 80,8±6,1 84,1±9,3 85,6±10,0 83,7±3,3

ДАД(Н), ммрт ст 70,1±3,9 75,3±11,3 71,6±9,2 75,3±9,1

ИВ САД (24), % 11,7±5,4 26,2±21,9 16,2±12,1 16,2±11,3

ИВ ДАД (24), % 23,7±12,8 39,1±30,7 31,8±21,9 26,2±3,4

Вар САД (24), мм рт ст 13,3±2,1 14,5±2,6 23,4±29,9 9,2±3,6

Вар ДАД (24), мм рт ст 13,1±2,1 14,2±2,2 12,4±2,6 10,7±6,4

СУП САД, мм рт ст /ч 4,77±11,1 7,3±30,6 3,8±35,1 12,0±3,5

ВУП САД, 38,9±15,1 39,2±10,5 43,9±9,8 29,3±11,3

мм рт ст

СУП ДАД, мм рт ст /ч 28,4±95,3 10,8±15,5 13,9±8,1 5,3±6,3

ВУПДАД, мм рт ст 40,6±15,9 34,9±9,8 39,4±10,3 29,3±10,1

ЧСС 88,3±11,3 87,7±11,3 89,2±14,1 87,6±6,1

Сравнительная эффективность антигипертензивного действия допегита, дибикора и их комбинации у беременных с артериальной гипертензией по данным СМАД

Повторно суточное мониторирование АД проводилось во всех исследуемых группах на шестом этапе, в 36 - 40 недель гестации (после двух курсов терапии дибикором в группах «Допегит + Дибикор» и «Дибикор», на фоне непрерывной терапии допегитом в группах «Допегит» и «Допегит + Дибикор») В сравнительном аспекте была проанализирована эффективность снижения артериального давления в среднем за сутки, за дневные и ночные часы

При анализе среднесуточных показателей СМАД наибольший эффект по степени снижения САД (6,3%) и ДАД (8,14%) от исходного уровня был достигнут в группе «Допегит (375 мг/сут) + Дибикор (1000 мг/сут - два 30-дневных курса)» (рис 1)

Более высокая антигипертензивная эффективность комбинации «Допегит + Дибикор» способствовала наибольшему снижению индекса времени САД (54,9%) Индекс времени ДАД и ЧСС в большей степени уменьшились в группе «Дибикор (1000 мг/сут — два 30-дневных курса)» 43,3% и 4,3% соответственно Следовательно, при анализе среднесуточных показателей СМАД «лидером» по снижению основных показателей следует считать комбинацию «Допегит +Дибикор»

Рис. 1. Динамика основных среднесуточных показателей СМАД после лечения допегитом, дибикором и комбинацией препаратов («¿изменения статистически достоверны относительно исходного значения, р<0,05).

При сравнительном анализе динамики среднедневных показателей СМАД было установлено, что систолическое и диастолическое давление в большей степени снижалось на фоне терапии в группах «Допегит! Дибикор» (6,5 % и 7,7% соответственно) и «Допегит» (4,9% и 5,7% соответственна). ЧСС в группе «Долетит (500-1000 мг/сут}» возросла на 4%, в группах «Дибикор (1000 мг/сут два 30-дневных курса» и «Допегит 375 мг/сут + Дибикор (1000 мг/сут — два 30-дневных курса)» снизилась на 1%. Очевидно, что применение дибикора в комбинации с допегитом и допегита в режиме монотерапии способствует более значимому снижению среднедневного САД и ДАД (рис. 2).

□ гр. "Доле гит" О гр. "Д+Д"

□ ф. "Дибикор"

□ г р. "Низкокомппаентные"

Рис. 2. Динамика среднедневных показателей СМАД после лечения допегитом, дибикором И комбинацией препаратов ("'-изменения статистически достоверны относительно исходного значения, р<0,05).

По степени снижения сред цепочных значений СМАД наибольший эффект в снижении САД и ДАД (7% и 8,9%) был достигнут в группе «Д-Д» (Допегит

375 мг/сут и Дибикор 1 ООО мг/сут - два 30-дневпых курса) при снижении ЧСС на \%. В группе «Допсгит» произошло увеличение ЧСС па 1% (рис. 3).

6,00%, 4,00% 2,00% А л * .

*

т ,— е=э

•г,00% А00%--6,00%--8,00% ■10,00% — Ж 1 1

Оф. "Допегит" □ ф. "Д+Д" О ф. "Дибикор" Эф. "Низкокомплаентные"

'/Л

САД ДАД ЧСС

Рис. 3. Динамика средненбчных показателей СМАД после лечения допегитом, дибикором и комбинацией препаратов (^-изменения статистически достоверны относительно исходного значения, р<0,05).

Важным показателем для дифференциальной диагностики хронической и гестационной артбриальнЙЙ гипертензии, а также оценки эффективности и безопасности антигипертензивной терапии является суточный индекс (Рунихина Н.К. и соавт, 2000). Исходные значения СИ САД и ДАД представлены в табл. 4.

Таблица 4.

Исходные значения СИ САД и ДАД в группах «Допегит», «Допсгит + Дибикор», «Дибикор» и «Искомплаептные пациентки».

«Допегит» «Допегит+Дибикор» «Дибикор» «Низкокомплаентные»

СИ САД т 10,1±3,2 8,3+9,1 5,5+3,7 7,6+6,5

СИ ДАД (%)___ 14,4±2,6 13,0+10,4 8,3+4,1 11,0+8,3

При анализе исходных средних показателей СИ САД и СИ ДАД по группам пациентки с АГ распределились следующим образом: в группе «Допегит» исходно умеренно преобладали «дипперы», в группах «Дибикор», «Д+Д» и «И и з к о ком п лае шт I а я » - «нон-дипперы». При анализе показателей СИ после курсовой терапии в наибольшей степени возросли СИ САД и ДАД в группах «Дибикор» (из 30%) и «Д+Д» (на 20%) (рисунок 4). В «Низкокомпласитпой» группе отмечалось снижение показателей суточного индекса систолического давления (на 17,1% от исходного) и диастол ического (на 2,7% от исходного),

40,00%1 , 30,00% 20,00% 10,00% 0,00% -10,00% *

*

¡8 * *

ЕРД+Д" □ "Дибикор" Вгр, "Низкокомплаентные"

-20,00%-! СИ САД СИ ДАД

Рис. 4 Динамика показателей суточного индекса САД и ДАД после терапии допегитом, дибикором и их Комбинацией (*-изменения статистически достоверны относительно исходного значения , р<0,05).

Результаты зхокард иогриф 1 (чёского исследования и

допплерометрического контроля м аточп о-пла ¡/е/пиар: юго и плодово-плацентарного кровотока.

При анализе показателей эхр кардиографического обследования межгрупповые различия оказались недостоверными, однако во всех группах, включая группу беременных женщин не получающих систематизированную антигипертензивную терапию, не было зарегистрировано ухудшения показателей центральной гемодинамики, систолической и диастолической функции.

При проведении эходопплерометрии маточных артерий и артерий пуповины плода не выявлено патологических кривых кровотока в группах «Допегит», «Допегит+Дибикор» и «Дибикор»; в группе низкокомплаентных пациенток в одном случае был выявлен патологический кровоток в маточно -плацентарном бассейне при беременности 36 недель. Беременная была направлена в акушерский стационар, где позднее была родоразрешена путем операции кесарева сечения в связи с появлением клинических симптомов гипоксии плода, В остальных случаях оперативного родоразрешения показаниями служили акушерские осложнения, возникшие в период родов (аномалии родовой деятельности).

Исследование качества жизни.

Показатели КЖ являются самостоятельными критериями оценки эффективности лечения и важным дополнением к общеклиническим и функциональным методам исследования (Bullingeir М. et al1998; Негров В.И. и соавт., 2001).

Проведенное на первом этапе исследование качества жизни показало, что у беременных всех включенных в исследование групп имеются изменения физического, психологического и социального благополучия. Оценка различных аспектов качества жизни производилась самостоятельно каждой беременной в баллах (0 - нет, I - незначительно, 2- значительно, 3 - сильно, 4 - очень сильно). Полученное в результате суммирования значение показателей КЖ до лечения (816 недель гестации) сравнивалось с показателями КЖ после лечения (36-40 недель гестации) в каждой группе (рисунки 5-7). При Сравнительном анализе показателей КЖ наибольшие различия выявлены между группой «Допегит» и группами «Допегит+Дабикор» и «Дибикор». В группе «Допегит» после лечения произошло увеличение оценок «2» и «3» на 20%, при уменьшение количества оценки «1» на 20%; в группах «Д+Д» и «Дибикор» увеличилось количество оценок «1» и «2» на 8% и 17% соответственно, при отсутствии оценок «3» и «4». Таким образом, Терапия допегитом приводила к увеличению негативных сдвигов в самооценке состояния.

ш i

13 =

® 2 X

=г Е к

s й

С о.

О Щ

S ю

Рис.5. Распределение ответов «1», «2», «3» и «4» на анкету качества жизни до и после лечения в группе «Допегит».

50% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

i—-----

-

г' 1 ГУ If-

г ъ

оценки

О До лечения □ После лечения

о 2

ш л

К х

V =

M

g 01

70% 60% 50% 40%

30% 20% 10%

0%'

£

оценки

□ До лечения

□ После лечения

Рис. 6. Распределение ответов «1», «2», «3» и «4» на анкету качества жизни до и после лечения в группе «Допегит + Дибикор» (* - р<0,05).

Рис. 7. Распределение ответов «1», «2», «3» и «4» на анкету качества жизни до и после лечения в группе «Дибикор» (* - р<0,05).

80 70 60 50 40 30 20 10 0

-—---

-----~—

< у _ £

2 3

количество оценок

□ 12-16 недель

□ 36-40 недель

Рис. 8. Распределение ответов «Ь>, «2», «3» и «4» на анкету качества жизни у беременных группы «Низкокомпласитные пациентки».

Оценка исходов беременности (осложнения, состояние новорожденного)

11аибольшсС количество своевременных родов наблюдалось в группе «Допегит+Дибикор» - 80%, меньшее количество (70%) - в группах «Допегит» и «I Ызкокомплаентные пациентки». Пефропатия 1-П степени тяжести осложнила течение беременности во всех группах, в группах «Допегит» и

«Пизкокомплаептные пациентки» развилась ирсэклампсия в 2 (6,6%) и 1 (10%) случаях соответственно (табл. 5).

Таблица 5,

Осложнения и исходы беременности у женщин обследованных групп.

Осложнения и исходы I группа п = 30 2 группа п = 25 3 группа п=25 4 группа п=10

доношенная беременность 21/70% 20/80% 19/76% 7/70%

недоношенная беременность 9 /30% 5/ 20% 6/24% 3/30%

нефропатия 1 - II степени 19/63,3% 12/48% 15/60% 8/80%

преэклампеия 2/6,6% - - 1/10%

эклампсия - - - -

Новорожденные во всех группах родились живыми, за исключением одного случая антенатальной гибели в группе «Некомплаентные пациентки». При оценке новорожденных в раннем неонатальном периоде обращает на себя внимание тенденция к снижению случаев гипотрофии, а также более высокие оценки по шкале Апгар в группах «До л еги т+Д и 6 и ко р» и «Дибикор» (рис. 9, табл. 6). В группе «Низкокомплаентные пациентки» отмечено 6 случаев гипотрофЩ новорожденных (60%), в группах «Допегит» - 7 (23,4%), «Дибикор» - 4 (16%), «Допегит+ Дибикор» - 3 случая (12%).

70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00%

¡ггч ■ "Допегит" СЭ"Д+Д" □ "Дибикор" В гр. "Низкокомплаентные1'

10,00% Ь

0,00%-!

Рис. 9, Количество новорожденных с признаками гипотрофии у женщин обследуемых групп.

Таблица 6

Оценка новорожденных по шкале Апгар у женщин обследованных групп

Группы Оценка по шкале Апгар

1-3 балла 4-6 баллов 7-10 баллов

«Допегит», п=30 3/10% 10/33,3% 17/56,7%

«Д+Д», п=25 2/8% 4/16% 19/76%

«Дибикор», п=25 0 4/16% 21/84%

«Низкокомплаентные пациентки», п=10 3/30% 3/30% 3/30%

Таким образом, анализ перинатальных исходов в обследуемых группах показывает неблагоприятное воздействие АГ на продолжительность беременности, состояние плода и новорожденного Полученные данные совпадают с имеющимися в литературе сведениями о том, что антигипертензивная терапия не влияет на частоту внутриутробной задержки развития плода (Rey Е et al, 1997)

Выводы:

1 Все изученные препараты (допегит, дибикор, комбинация допегита с дибикором) способствовали улучшению показателей суточного индекса систолического и диастолического давления до нормальных и субнормальных значений (СИ САД 7,3 - 11,3%, СИ ДАД 9,2 - 14,4%) Наибольшее снижение САД (6,3% от исходного), ДАД (8,14% от исходного) и индекса времени САД (54,9% от исходного) обеспечивала комбинация допегита (375 мг/сут) и дибикора (1000 мг/сут двумя 30-дневными курсами) Наиболее выраженный брадикардический эффект отмечен в группе «Дибикор» - 4,3% от исходного

2 По сравнению с группой «Некомплаентные пациентки», дибикор в дозировке 1000 мг/сут двумя 30-дневными курсами в 16-20 и 32-36 недель беременности улучшает показатели центральной гемодинамики увеличивает ударный индекс и фракцию выброса на 15-20 мл

3 Дибикор в дозировке 1000 мг/сут двумя 30-дневными курсами в сроке 16-20 недель и 32-36 недель беременности улучшает маточно-плацентарный и

24

плодовый кровоток и обеспечивает снижение гипотрофии плода в группах «Допегит+Дибикор» до 12% и «Дибикор» до 16% по сравнению с группами «Допегит» - 23,3% и «Низкокомплаентные пациентки» - 60%

4 По результатам сравнительной оценки влияния препаратов на показатели качества жизни наибольшие различия были выявлены между группой «Допегит» (500-1000 мг/сут) и группами «Допегит+Дибикор» (375 мг/сут и 1000 мг/сут - два 30-дневных курса соответственно) и «Дибикор» (1000 мг/сут - два 30-дневных курса) Лечение допегитом в наибольшей степени приводило к негативным сдвигам в самооценке состояния (увеличение количества ответов «2», «3» на 20%), в то время как прием дибикора в дозировке 1000 мг/сут двумя 30-дневными курсами в режиме монотерапии и в комбинации с допегитом в дозировке 375 мг/сут позитивно влиял на КЖ (уменьшение количества ответов «3» и «4» на 20%)

5 Применение дибикора в комбинации с допегитом для лечения беременных с артериальной гипертензией легкой и умеренной степени тяжести

- предотвращает тяжелые формы гестозов, развитие преэклампсии и эклампсии,

- уменьшает количество преждевременных родов в группах «Дибикор» и «Д+Д» до 20% против 30% в группе «Низкокомплаентные пациентки»,

- обеспечивает рождение детей с высокой оценкой по шкале Апгар в группе «Дибикор» - 84%, в группе «Д+Д» - 76%

6 При комплексной сравнительной оценке эффективность и безопасность дибикора и его комбинации с допегитом у беременных с АГ превосходит препарат сравнения допегит

Практические рекомендации:

1 Рекомендовать дибикор для лечения АГ легкой и умеренной степени тяжести у беременных в режиме монотерапии (1000 мг/сут двумя 30 - дневными курсами в 16-20 и 32-36 недель) и в комбинации с допегитом (375 мг/сут), как безопасный и эффективный препарат

2 Рекомендовать использование дибикора для профилактики осложнений течения беременности и родов у здоровых и страдающих АГ беременных в режиме монотерапии по 500 мг два раза в сутки двумя 30-дневными курсами в 16-20 и 32-36 недель беременности

3 Рекомендовать использование дибикора в прегравидарной подготовке Женщин, страдающих АГ, по 500 мг два раза в сутки в течение 30 дней для снижения потребности в антигипертензивных средствах к моменту зачатия

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1 Захаров, И В Применение метода суточного мониторирования артериального давления для выявления гипердиагностики артериальной гипертонии у беременных / Захаров ИВ // Лекарственный вестник -№ 5 (21) -Том 3 -Март 2006 -Волгоград - С 55-56

2 Захаров, И В Эпидемиология и особенности терапии эссенциальной гипертензии у беременных / Захаров ИВ// Вестник ВолГМУ - 2006 - №2 (18)-С 65-66

3 Захаров, И В Артериальная гипертензия в акушерской практике возможности коррекции психофармакологическими средствами / Захаров ИВ // Вестник ВолГМУ - 2006 - №4 (20) - С 59-61

4 Захаров, И В Ультразвуковой контроль плодового кровотока при применении метаболиков (таурина) в коррекции гипертензивных расстройств у беременных / Захаров И В, Лютая Е Д // Материалы V съезда врачей ультразвуковой диагностики Поволжья, IX съезда Российской ассоциации врачей ультразвуковой диагностики в перинатологии и гинекологии г Волгоград Сентябрь 2006 - С 9-10

Захаров Игорь Владимирович КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ДИБИКОРА В ЛЕЧЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У БЕРЕМЕННЫХ

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Бумага офс Уел печ л 1,7 Заказ №260 Тираж 100 экз Подписано в печать 17 05 2007 г Отпечатано в типографии ООО «Ретропринт»

 
 

Оглавление диссертации Захаров, Игорь Владимирович :: 0 ::

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Артериальная гипертензия как фактор риска тяжелых осложнений течения и прогноза беременности и родов. Отдаленный прогноз.

1.2. Критерии диагностики гипертензивных состояний при беременности. Вопросы классификации и терминологии.

1.3. Современные подходы к лечению артериальной гипертензии у беременных.

1.3.1. Показания к лечению артериальной гипертензии у беременных.

1.3.2. Препараты выбора при лечении артериальной гипертензии у беременных.

1.4. Дибикор.

1.4.1. Клинико-фармакологические эффекты.

1.4.2. Дозировка препарата.

ГЛАВА 2. ОРГАНИЗАЦИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Дизайн исследования.

2.2. Описание основных методов исследования.

2.2.1. СМАД.

2.2.2. ЭхоКГ.

2.2.3. Допплерометрия маточно-плацентарного и плодового кровотока.

2.2.4. Опросник качества жизни.

2.3. Характеристика групп.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Исследование группы «Допегит».

3.1.1. Динамика показателей СМАД.

3.1.2. Динамика показателей маточно-плацентарного и плодового кровотока.

3.1.3. Динамика показателей ЭхоКГ.

3.1.4. Динамика оценки качества жизни.

3.2. Исследование группы «Допегит + Дибикор».

3.2.1. Динамика показателей СМАД.

3.2.2. Динамика показателей маточно-плацентарного и плодового кровотока.

3.2.3. Динамика показателей ЭхоКГ.

3.2.4. Динамика оценки качества жизни.

3.3. Исследование группы «Дибикор».

3.3.1. Динамика показателей СМАД.

3.3.2. Динамика показателей маточно-плацентарного и плодового кровотока.

3.3.3. Динамика показателей ЭхоКГ.

3.3.4. Динамика оценки качества жизни.

3.4. Исследование группы «Низкокомплаентные пациентки».

3.4.1. Динамика показателей СМАД.

3.4.2. Динамика показателей маточно-плацентарного и плодового кровотока.

3.4.3. Динамика показателей ЭхоКГ.

3.4.4. Динамика оценки качества жизни.

3.5. Осложнения и исходы беременности у женщин обследованных групп.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

 
 

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Захаров, Игорь Владимирович, автореферат

Актуальность проблемы.

Артериальная гипертензия (АГ) у беременных остается наиболее значимой проблемой патологии беременности. Показатели материнской и перинатальной смертности, обусловленные гипертензивными состояниями, неуклонно возрастают. Во многих странах мира артериальная гипертензия занимает первое место в структуре материнской смертности вследствие тяжелых осложнений: эклампсии, острой почечной недостаточности, ДВС- и HELLP - синдрома, геморрагического инсульта (Ариас Ф., 1989; Gifford R.W. et al., 2000). Синдром артериальной гипертензии во время гестации рецидивирует при значительной части последующих беременностей и рассматривается как независимый фактор риска кардиоваскулярных расстройств (Collins R. et al., 1994; Geirsson R., 1999; JNC VII; Адашева T.B. и др., 2004). Данные о влиянии АГ в период беременности на последующий сердечно-сосудистый прогноз получены в крупном проспективном когортном исследовании B.Wilson и M.Watson «Артериальные гипертензии во время беременности и риск гипертензии и инсульта в последующем», 2003 г. Результаты наблюдения свидетельствуют о достоверной положительной корреляции между АГ в период беременности и последующим развитием артериальной гипертензии и летального инсульта. Тем не менее, в нашей стране отсутствует преемственность в ведении пациенток с АГ после родов: лишь 40,4% из них получают рекомендацию продолжить наблюдение у кардиолога, наблюдаются не более 6,5% Шехтман М.М., 2005).

Частота артериальной гипертензии у беременных женщин в различных регионах России колеблется от 7 до 29%. Хроническая артериальная гипертензия (ХАГ) выявляется у 6% беременных, а среди пациенток с гипертензивными состояниями - в каждом третьем-четвертом наблюдении (М.М. Шехтман, 2003). У 36-86% беременных с гипертонической болезнью и другими формами ХАГ развивается гестоз различной степени тяжести, с гипертензией, осложняющей беременность, связано 20-33% случаев материнской смертности.

Среди механизмов, приводящих к повышению АД у беременных, рассматриваются колебания гормонов прессорной и депрессорной систем, таких как натрийуретический пептид и эндотелиальные факторы (Зозуля О.В., 1997). При беременности в циркулирующей крови также повышается уровень ренина, ангиотензина, кортикоидов, особенно альдостерона, дезоксикортикостерона и прогестерона (Ткачева О.Н и соавт., 2003, 2006; Романова М.А. и соавт., 2006). Имеются также данные об изменении секреции вазодилатирующих простаноидов, NO-синтетазы и оксида азота, ответственных за снижение периферического сопротивления при нормально протекающей беременности (Адашева Т.В. и соавт., 2004).

Медикаментозное лечение артериальной гипертензии у беременных ограничено вероятностью неблагоприятного влияния на плод. В доступной нам зарубежной и отечественной литературе имеется большое количество исследований, посвященных проблеме фармакотерапии артериальной гипертензии в период гестации (Елисеев О.М., 1998; Abalos Е. et al., 2002; Верткин A.JI и соавт., 2003). Однако, несмотря на значительный прогресс в понимании патогенеза АГ в течение последнего десятилетия, лечение гипертензивных расстройств у беременных существенно не изменилось, что связано с отсутствием доказательной базы для внедрения новых терапевтических подходов (Ботина А.В. и соавт., 2002; Явелов И.С. и соавт., 2003; Бойцов С.А., 2004). Большинство исследователей придерживаются принципа «доказанной эффективности и доказанной безопасности» при проведении гипотензивной терапии у беременных, поэтому при выборе конкретного препарата склоняются к использованию средств, имеющих «безупречную» репутацию. К таким препаратам, в первую очередь, относят центральный альфа-агонист - метилдопу, продемонстрировавшую стабильность маточно-плацентарного кровотока и плодовой гемодинамики, а также отсутствие отсроченных неблагоприятных эффектов у детей в 7,5летнем наблюдении (Бенедиктов Д.И. и др., 1988; Карпов О.И. и др., 1998; Кобалава Ж.Д., 2002; Барабашкина А.В. и др., 2004; Шехтман М.М., 1999, 2005).

Назначение гипотензивной терапии с учетом типа гемодинамики является важнейшим критерием при выборе антигипертензивного препарата. По мнению большинства авторов, у беременных с АГ, начиная со второго триместра, наблюдается преимущественно гипокинетический тип гемодинамики, характеризующийся увеличением ОПСС более чем на 20% и снижением УИ более чем на 10% (Барабашкина А.В., 2006; Грищенко В.И., 2003). Следовательно, назначение допегита, как препарата способного снижать сосудистый тонус, сохраняя сердечный выброс, патогенетически обоснованно у беременных с АГ.

В то же время, в реальной клинической практике при лечении указанным препаратом в 12-22% случаев возникают побочные эффекты, ухудшающие качество жизни и определяющие низкую комплаентность в отношении метилдопы (Метелица В.И., 1996; Верткин A.JI. и соавт., 2003). Кроме того, у препарата отсутствует позитивное влияние на метаболический профиль у больных АГ (Петров В.И. и соавт., 1997). Более того, в ряде последних исследований было показано, что применение метилдопы в течение месяца и более приводит к достоверному росту ОПСС и микроальбуминурии (Барабашкина А.В. и соавт., 2006).

Одним из наиболее перспективных путей снижения риска побочных эффектов и повышения эффективности контроля за АД является рациональная комбинированная терапия. Вместе с тем, на сегодняшний день не остается сомнений, что назначение психофармакологических препаратов может улучшить качество жизни у кардиологических больных. Однако данные о применении психотропных препаратов у беременных достаточно противоречивы (Лоуренс Д.Р. и др., 1991; Карпов О.И. и др., 1998; Шехтман М.М., 1999, 2005). Учитывая тератогенность и эмбриотоксичность существующих транквилизаторов, необходим поиск препарата, не токсичного и не влияющего на развитие плода, для которого гранями терапевтической активности является одновременно гипотензивный и транквилизирующий эффект. Указанным перечнем свойств обладает естественная медиаторная сульфосодержащая бета-аминокислота таурин.

Во второй половине двадцатого века в научной литературе было опубликовано большое количество научных работ, посвященных эффектам таурина (Чазов Е.И. и др., 1974; Barbeau A. et al., 1975; Paasonen М.К. et al., 1980; Елизарова Е.П. и др., 1995; Заволоцкая Л.И. и др., 1995; Кахновс-кий И.М. и др., 1997; Nandhini Т.А. et al, 2003). Его благоприятное лечебное действие было выявлено при сердечно-сосудистых заболеваниях, сахарном диабете, заболеваниях печени, гиперхолестеринемии, гликозидных интоксикациях, ретинопатии. В экспериментах на животных и последующих клинических испытаниях доказано, что у таурина отсутствуют токсичность, мутагенность и аллергенность (Елизарова Е.П., 2004). Созданный на основе таурина российский препарат «Дибикор» прошел испытания в кардиологических клиниках и подтвердил наличие положительных кардиотропных эффектов. Дибикор оказывает моделирующий эффект на гемодинамику, обладает умеренным гипотензивным и брадикардическим эффектом, уменьшает объем сердца и печени, убирает субъективные ощущения сердечной недостаточности, потенцирует действие кардиологических препаратов (Петров В.И., 1999).

Ряд исследований российских и японских авторов продемонстрировали способность дибикора задерживать выброс катехоламинов и предотвращать рост циклических нуклеотидов, разрушающих нормальный обмен веществ и трофику тканей при стрессе (Ягупов П.Р., 2003). Несмотря на то, что таурин слабо проникает через гематоэнцефалический барьер, он обладает седатив-ным действием.

Перспективным и широко изучаемым в последние годы направлением медицины является изучение возможности применения нетоксичных средств метаболической природы на основе эндогенных аминокислот при различных заболеваниях. Экспериментальные и клинические данные, накопленные в результате изучения таурина, указывают на возможность применения его в акушерской практике.

Несмотря на существование большого количества международных и российских рекомендаций по лечению АГ у беременных и наличие общепринятых подходов к выбору антигипертензивной терапии, вопрос о дополнительных средствах, улучшающих переносимость лечения, прогноз и качество жизни в гестационном периоде остается открытым.

Цель исследования.

Оптимизация фармакотерапии артериальной гипертензии у беременных путем включения в схемы лечения нового российского препарата «Дибикор» с учетом его влияния на суточный профиль артериального давления, качество жизни беременных и отсутствия отрицательного воздействия на маточно-плацентарный и плодовый кровоток.

Задачи исследования:

1. Оценить исходный суточный профиль артериального давления при 24-часовом мониторировании АД у беременных с артериальной гипертензией и после терапии дибикором, допегитом и их комбинацией.

2. Изучить состояние маточно-плодового кровотока и центральной гемодинамики у беременных с артериальной гипертензией.

3. Оценить фармакодинамические эффекты дибикора, допегита и их комбинации у беременных с артериальной гипертензией.

4. Оценить качество жизни у беременных с артериальной гипертензией на фоне антигипертензивной терапии дибикором, допегитом и их комбинацией.

5. Оценить исходы беременности (осложнения, течение родов, состояние плода и новорожденного) в исследуемых группах.

6. Выработать рекомендации по оптимизации антигипертензивной терапии у беременных с АГ легкой и умеренной степени тяжести.

Научная новизна.

Впервые в акушерской практике предложен комплексный подход к изучению фармакодинамики, клинической эффективности и безопасности (для матери и плода) оригинального российского препарата «Дибикор». Впервые установлено, что дибикор может использоваться для лечения беременных с артериальной гипертензией легкой и средней степени тяжести в качестве монотерапии и в комбинации с допегитом. Установлено, что дибикор не только улучшает суточный профиль АД у беременных с АГ, но и хорошо переносится пациентками, приводя к улучшению качества жизни, что позволит широко использовать его в акушерстве для лечения АГ у беременных.

Научно-практическая значимость работы и реализация результатов исследования.

Результаты проведенного исследования определяют целесообразность применения оригинального российского препарата «Дибикор» при лечении артериальной гипертензии у беременных в качестве монотерапии и в комбинации с допегитом.

Диссертация выполнена на кафедрах клинической фармакологии и интенсивной терапии ФУВ (заведующий кафедрой - академик РАМН, д.м.н., профессор В.И. Петров) и лучевой диагностики ФУВ (заведующая кафедрой - д.м.н. Е.Д. Лютая) Волгоградского государственного медицинского университета (ректор — академик РАМН, д.м.н., профессор В.И. Петров).

Диссертация является составной частью научно-исследовательских работ ВолГМУ. Тема утверждена на заседании Ученого Совета ВолГМУ, протокол № 11 от 23.11.2005 г.

Полученные результаты используются в работе клиник г. Волгограда: (родильном отделении МУЗ КБ № 5, МУЗ КРД № 2). Основные положения работы включены в материалы лекций и практических занятий на кафедре клинической фармакологии с курсом клинической фармакологии ФУВ, кафедре фармакологии и биофармации ФУВ, кафедре акушерства и гинекологии, кафедре лучевой диагностики и лучевой терапии ВолГМУ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. На сегодняшний день имеются данные, убеждающие в недостаточной эффективности и неудовлетворительной переносимости традиционной терапии АГ у беременных. Необходим поиск новых путей лечения указанной патологии, основанных на применении лекарственных средств с принципиально иным механизмом действия.

2. Применение дибикора для лечения артериальной гипертензии легкой и средней степени тяжести у беременных способствует нормализации показателей суточного профиля артериальной гипертензии и центральной гемодинамики, улучшает качество жизни.

3. Дибикор при курсовом лечении в рекомендуемой дозировке является безопасным для беременных препаратом с хорошей переносимостью.

4. Российский препарат «Дибикор» производства ООО «ПИК-ФАРМА» может быть использован в клинической практике для лечения беременных с артериальной гипертензией.

5. Российский препарат «Дибикор» может быть рекомендован для профилактики осложнений течения беременности и родов.

Апробация работы.

Материалы диссертационной работы доложены на V съезде врачей ультразвуковой диагностики Поволжья, IX съезде Российской ассоциации врачей ультразвуковой диагностики в перинатологии и гинекологии (Волгоград, 2006), ежегодных научных сессиях Волгоградского государственного медицинского университета (2003-2007), ежегодных научно-практических конференциях Волгоградской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики (2005-2006).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 4 статьи, отражающие основное содержание работы.

Объем и структура работы.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Клиническая эффективность дибикора при лечении артериальной гипертензии у беременных"

ВЫВОДЫ:

1. Все изученные препараты (допегит, дибикор, комбинация допегита с дибикором) способствовали улучшению показателей суточного индекса систолического и диастолического давления до нормальных и субнормальных значений (СИ САД 7,3-11,3%; СИ ДАД 9,2-14,4%). Наибольшее снижение САД (6,3% от исходного), ДАД (8,14% от исходного) и индекса времени САД (54,9% от исходного) обеспечивала комбинация допегита (375 мг/сут) и дибикора (1000 мг/сут двумя 30-дневными курсами). Наиболее выраженный брадикардический эффект отмечен в группе «Дибикор» - 4,3% от исходного.

2. По сравнению с группой «Низкокомплаентные пациентки», дибикор в дозировке 1000 мг/сут двумя 30-дневными курсами в 16-20 и 32-36 недель беременности улучшает показатели центральной гемодинамики: увеличивает ударный индекс и фракцию выброса на 15-20 мл.

3. Дибикор в дозировке 1000 мг/сут двумя 30-дневными курсами в сроке 1620 недель и 32-36 недель беременности улучшает маточно-плацентарный и плодовый кровоток и обеспечивает снижение гипотрофии плода в группах «Допегит+Дибикор» до 12% и «Дибикор» до 16% по сравнению с группами «Допегит» - 23,3% и «Низкокомплаентные пациентки» - 60%.

4. По результатам сравнительной оценки влияния препаратов на показатели качества жизни наибольшие различия были выявлены между группой «Допегит» (500-1000 мг/сут) и группами «Допегит+Дибикор» (375 мг/сут и 1000 мг/сут - два 30-дневных курса соответственно) и «Дибикор» (1000 мг/сут - два 30-дневных курса). Лечение допегитом в наибольшей степени приводило к негативным сдвигам в самооценке состояния (увеличение количества ответов «2», «3» на 20%), в то время как прием дибикора в дозировке 1000 мг/сут двумя 30-дневными курсами в режиме монотерапии и в комбинации с допегитом в дозировке 375 мг/сут позитивно влиял на КЖ (уменьшение количества ответов «3» и «4» на 20%).

5. Применение дибикора в комбинации с допегитом для лечения беременных с артериальной гипертензией легкой и умеренной степени тяжести:

- предотвращает тяжелые формы гестозов, развитие преэклампсии и эклампсии;

- уменьшает количество преждевременных родов в группах «Дибикор» и «Д+Д» до 20% против 30% в группе «Низкокомплаентные пациентки»;

- обеспечивает рождение детей с высокой оценкой по шкале Апгар: в группе «Дибикор» - 84%), в группе «Д+Д» - 76%.

6. При комплексной сравнительной оценке эффективность и безопасность дибикора и его комбинации с допегитом у беременных с АГ превосходит препарат сравнения допегит.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Рекомендовать дибикор для лечения АГ легкой и умеренной степени тяжести у беременных в режиме монотерапии (1000 мг/сут двумя 30 -дневными курсами в 16-20 и 32-36 недель) и в комбинации с допегитом (375 мг/сут), как безопасный и эффективный препарат.

2. Рекомендовать использование дибикора для профилактики осложнений течения беременности и родов у здоровых и страдающих АГ беременных в режиме монотерапии по 500 мг два раза в сутки двумя 30-дневными курсами в 16-20 и 32-36 недель беременности.

3. Рекомендовать использование дибикора в прегравидарной подготовке женщин, страдающих АГ, по 500 мг два раза в сутки в течение 30 дней для снижения потребности в антигипертензивных средствах к моменту зачатия.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 0 года, Захаров, Игорь Владимирович

1. Авдеева, М.В. Диагностика артериальной гипертензии во время беременности./ М.В.Авдеева, Л.В.Щеглова//Сердце. 2006. №4 (28) С.187-189.

2. Авдиенко, А.А. Фармакодинамика тауфона в комплексном лечении сердечной недостаточности: дис.канд. мед. наук./ А. А. Авдиенко. Волгоград. 1997. 254 с.

3. Агеев, Ф.Т. В поисках идеального гипотензивного средства. Фиксированная комбинация ингибитора АПФ и тиазидного диуретика./ Ф.Т.Агеев, Т.В.Фофанова. //Сердце.2004.Т.З. №5 (17) С.267-269.

4. Адашева, Т.В. Артериальная гипертония беременных: патогенез, классификация, подходы к лечению./Т.В.Адашева, О.Ю.Демичева// Лечащий врач. 2007. №3. С.48.

5. Алгоритм диагностики и тактики лечения АГ у беременных (по материалам рекомендаций AHA и ESC)/ Сердце.2004. Т.3.№6(18). С.296-297.

6. Анастасьева, В.Г. Современные методы диагностики и коррекции морфофункциональных нарушений фето-плацентарного комплекса при плацентарной недостаточности./ В.Г.Анастасьева// Новосибирск, 1998. с.287.

7. Ариас, Ф. Беременность и роды высокого риска./Ф.Ариас. Перевод с англ. М.: Медицина. 1989. 656 с.

8. Артериальная гипертония. (VII доклад Объединенной комиссии по выявлению и лечению артериальной гипертонии при поддержке Национального института патологии сердца, легких и крови) / Стандарты мировой медицины. 2004. №1. С.2-11.

9. Барабашкина, А.В. Новые подходы к лечению артериальной гипертонии в период беременности./ А.В.Барабашкина, О.Н.Ткачева, А.Л.Верткин, И.Е.Мишина // Российский кардиологический журнал 2005. №3 С.47-52.

10. Барабашкина, А.В. Применение небиволола для лечения артериальной гипертонии в период беременности/ А.В .Барабашкина, О.Н.Ткачева, А.Ю.Галяутдинова.//Проблемы женского здоровья. 2006. №1. С.31-35.

11. Барабашкина, А.В. Лечение артериальной гипертонии беременных./ А.В.Барабашкина, А.Л.Верткин, О.Н.Ткачева, А.В.Кирюхин, Л.Л.Семенова, А.В.Васильева.// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004. Т.З. №4. С.51-56.

12. Бартош, Л.В.Оценка суточного профиля артериального давления у беременных./ Л.В.Бартош, И.В.Дорогова, В.Д.Усанов, К.Ю.Ермаков.// Учебное пособие для врачей. Пенза, 2003. 32 с.

13. Бенедиктов, Д.И. Акушерская фармакотерапия./ Д.И.Бенедиктов, С.А.Шадрин, И.И.Бенедиктов. Свердловск, 1988. 150 с.

14. Бунин, А.Я. Влияние Дицинона и Таурина на некоторые эффекты простагландинов./А.Я.Бунин, В.Н.Ермакова// Фармакология и токсикология. 1980. Т. 43. пЗ. С. 356-358.

15. Бойцов, С.А. Что мы знаем о патогенезе артериальной гипертензии./ С.А.Бойцов.// Consilium medicum.2004. Т.6. № 5. С.315-319.

16. Ботина, А.В. Этические аспекты проведения медицинских исследований на женщинах репродуктивного возраста./ А.В.Ботина, Т.Г.Медведева, Н.Г.Незнанов. // Качественная клиническая практика. 2002. № 3. С. 43-46.

17. Булдакова, Н.Г. Психофармакотерапия в кардиологии./ Н.Г.Булдакова. //РМЖ/ Кардиология. 2006. Т.14. №10. С.8-10.

18. Ванина, Л.В. Беременность и сердечно-сосудистая патология / Л.В.Ванина. // М. Медицина. 1991. 224 с.

19. Верткин, А.Л. Артериальная гипертония беременных: механизмы формирования, профилактика, подходы к лечению./А.Л.Верткин,

20. Л.Е.Мурашко, О.Н.Ткачева, И.В.Тумбаев.// Рос. кардиол. журнал.2003. № 6. С.59-65.

21. Верткин, А.Л. Место современных бета-адреноблокаторов в лечении артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца./А.Л.Верткин, А.В.Тополянский, О.Б.Талибов, А.В.Барабашкина, А.В.Васильева.// Методические рекомендации №25. Москва. 2005. 28 с.

22. Верткин, А.Л. Отдаленный прогноз при артериальной гипертензии в период гестации. А.Л.Верткин, О.Н.Ткачева, А.В.Васильева, Е.В.Гальперин // Российский кардиологический журнал. 2004. №3 С.42-46

23. Верткин, А.Л. Прогностическое значение артериальной гипертонии в период беременности / А.Л.Верткин, О.Н.Ткачева, А.В.Васильева, А.В.Барабашкина, О.М.Ткачева, Н.Ф.Разгуляева, А.Н.Варакина.// Российский кардиологический журнал. 2005. №4. С.53-57.

24. Вихляева, Е.М. Артериальная гипертония у беременных: клинико-эпидемиологическое исследование./ Е.М.Вихляева, О.М.Супряга.// Терапевтический архив. 1998. № 10. С.29-32.

25. Вознесенская, Е.С. Влияние фармакотерапии на качество жизни беременных с артериальной гипертензией./Е.С.Вознесенская.// Вестник ВолГМУ. 2006. № 4. С. 57-59.

26. Гогин, Е.Е. Гипертоническая болезнь: основы патогенеза, диагностика и выбор лечения./ Е.Е.Гогин.// Consilium medicum. 2004. Т.6 № 5. С.324-330.

27. Гуревич, B.C. Таурин и функция возбудимых тканей. Обзор./В.С.Гуревич// Физиол. журнал СССР им. Сеченова. 1984. т 70. №7. С.1046-1056.

28. Гуревич, B.C. О возможной роли Таурина в регуляции физиологического гемостаза/ В.С.Гуревич, И.А.Михайлов, Е.Н.Стрельцова// Физиология человека. 1988. т 12. № 4. С. 560-564.

29. Дегтярев, В.И. Особенности течения беременности и родов у женщин с гипертонической болезнью. Тактика ведения. Дис.канд.мед.наук./ В.И.Дегтярев. Самара, 2004. 155 с.

30. Допплерография в акушерстве./Под ред. М.В.Медведева, А.Курьяка, Е.В.Юдиной. М.:РАВУЗДПГ. Реальное время. 1999. 160с.

31. Дорогова, И.В. Суточный профиль артериального давления и его значение у беременных./ Дисс. канд. мед. наук. Саратов. 2002. 155с.

32. Елисеев, О.М. Современные концепции лечения артериальной гипертонии у беременных./ О.М.Елисеев.// Терапевтический архив. 1998. Т.70. № 9. С.29-35.

33. Елизарова, Е.П. Дибикор. Пособие для врачей./ Е.П.Елизарова.// М. 2004. 32 с.

34. Елизарова, Е.П. Фармакокинетика таурина./ Е.П.Елизарова, Б.Г.Ходжакулиев, Л.И.Заволоцкая, Е.Ф.Черногубова.// Кардиология. 1995. № 4. С. 69-70.

35. Жаркин, Н.А. XVIII Всемирный конгресс акушеров-гинекологов 2006 (Обзор докладов по некоторым акушерским проблемам)./Н.А.Жаркин.// Журнал прак. врача акушера-гинеколога. № 3-4 (14). 2006. С. 3-10.

36. Заволовская, Л.И. Клиническая эффективность тауфона в комбинированном лечении больных с хронической недостаточностьюкровообращения./Л.И.Заволовская, Е.П.Елизарова, В.А.Орлов//Эксперимен-тальная и клиническая фармакология. 1995. № 58. С. 29-32.

37. Зильбер, А.П. Терапия при тяжелых формах артериальной гипертензии, обусловленной беременностью./ А.П.Зильбер, Е.М.Шифман,

38. B.Я.Вартанов // Анестезиология и реанимация. 1993. №3. С.37-40.

39. Зозуля, О.В. Оксид азота: роль в развитии осложнений беременности и их профилактике у женщин с гипертонической болезнью и хроническим нефритом./ О.В.Зозуля, В.А.Рогов, Н.В.Пятакова, И.Е.Тареева.// Тер.архив. 1997.№6. С. 17-20.

40. Иванова, Н.А. Изучение антигипертензивного действия Таурина./ Н.А.Иванова// труды ВГМИ. Волгоградский медицинский институт. 1985. т.37. вып. 5. С. 75-79.

41. Ивашкин, В.Г. Современные принципы антигипертензивной терапии /В.Г.Ивашкин, Е.Н.Кузнецов. //Терапевтический архив. 2001. № 1.1. C.59-62.

42. Ивлева, А.Я. Различия фармакологических свойств бета-адреноблокаторов и их клиническое значение./ А.Я.Ивлева.//Consilium medicum. 2003. Т.5. №11. С.641-648.

43. Карпов, О.И. Риск применения лекарств при беременности и лактации. Справочное руководство./ О.И.Карпов, А.А.Зайцев. // СПб.:БХВ — Санкт-Петербург, 1998. 352 с.

44. Карпов, Ю.А. Фармакотерапия в кардиологии: позиции антагонистов кальция./ Ю.А.Карпов, Е.В.Сорокин.// Consilium medicum. 2004.Т.6. №5. С.330-333.

45. Кахновский, И.М. Таурин в лечении сахарного диабета./ И.М.Кахновский, Е.В.Королева, В.Н.Захарченко, С.М.Ларионов.// Клиническая фармакология и терапия. 1997. № 6. С.3-6.

46. Кобалава, Ж.Д. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение./ Ж.Д.Кобалава, Ю.В.Котовская. М. 1999. 237 с.

47. Кобалава, Ж.Д. Артериальная гипертония и ассоциированные расстройства при беременности./Ж.Д.Кобалава, К.Г.Серебрянников.// Сердце. 2002. Т.1. №5. С.17-19.

48. Кобалава, Ж.Д. Артериальная гипертония 2000 (Под ред. B.C. Моисеева) / Ж.Д.Кобалава, Ю.В.Котовская.// Москва, «Форте Арт», 2001, 208с.

49. Кобалава, Ж.Д. Современные проблемы артериальной гипертонии./ Ж.Д.Кобалава. //Артериальная гипертония и беременность. 2002. №3 С.24-48.

50. Котовская, Ю.В. Суточное мониторирование артериального давления в клинической практике: не переоцениваем ли мы его значение?/ Ю.В.Котовская, Ж.Д.Кобалава.// Артериальная гипертензия. 2004.Т.10.№1.

51. Кирющенков, А.П. Влияние лекарственных средств, алкоголя и никотина на плод./А.П.Кирющенков, М.Л.Тараховский.// М.: Медицина, 1990 С.75-80.

52. Кузин, Ф.А. Кандидатская диссертация. Практическое пособие для аспирантов и соискателей ученой степени./Ф.А.Кузин. Москва: «Ось -89». 1998. 206 с.

53. Кукушкин, С.К. Суточное мониторирование артериального давления. / С.К.Кукушкин, Е.М.Маношкина, А.В.Лебедев, В.М.Шмарин// Учебное пособие для врачей.//Москва. 1999. 15 с.

54. Кулаков, В.И. Отраслевые стандарты объемов обследования и лечения в акушерстве, гинекологии и неонатологии./ В.И.Кулаков, В.Н.Серов, Ю.И.Барашнева.// М.: «Триада X». 1999. 180 с.

55. Кушаковский, М.С. Гипертоническая болезнь. СПб.: 1995. 312 с.

56. Лоуренс, Д.Р. Клиническая фармакология: в 2 т./Д.Р.Лоуренс, П.Н.Бенит. // Пер. с англ. М.:Медицина. 1991.

57. Лютая, Е.Д. Эхокардиография. Стандартные эхокардиографические позиции. Ультразвуковая анатомия сердца. Нормативы эхокардио-графических показателей./ Учебно-методическое пособие. Волгоград, 2004.

58. Мальчикова, JI.С. Таурин и содержание цАМФ в сердце./Л.С.Мальчикова, Е.П.Елизарова.// Кардиология. 1981. т 21. № 1. С. 85-89.

59. Мальчикова, Л.С. Влияние таурина на свойства гуанилатциклазы саркоплазматического ретикулума сердца./Л.С.Мальчикова, Е.П.Елизарова. // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. Т.91. № 5. С. 555-557.

60. Мартынов, А.И. Возможности применения нового поколения препаратов центрального действия в лечении артериальной гипертензии/

61. A.И.Мартынов, О.Д.Остроумова, С.Ю.Гедгафова// Лечащий врач.2000.№8 С.60-61.

62. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: в 2 т.- 14-е изд.- М.: Новая Волна, 2000.

63. Медведев, М.В. Задержка внутриутробного развития плода./ М.В.Медведев, Е.В.Юдина.// М.:РАВУЗДПГ, 1998. 208 с.

64. Медведев, М.В. Допплеровское исследование маточно-плацентарного и плодового кровотока/Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике // Под ред. В.В.Митькова, М.В.Медведева. М.:Видар.1996. С. 256-279.

65. Международные рекомендации по лечению гипертонии (1999) ВОЗ и МОГ,- Клиническая фармакология и терапия. 1999.ЖЗ. С.18-22.

66. Метелица, В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии./В.И.Метелица.//М.-Медицина, 1980. С.276-277.

67. Метелица, В.И. Профилактическая фармакология в кардиологии./

68. B.И.Метелица, Р.Г.Оганов.//М.: «Медицина», 1998. 384 с.

69. Метелица, В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. /В.И.Метелица. М.: Медпрактика, 1996.

70. Николаев, Н.В. Состояние материнской и плодово-плацентарной гемодинамики в условиях анестезии у больных с плацентарнойнедостаточностью: автореф.дис.канд.мед.наук/ Н.В.Николаев. М., 1991.24 с.

71. Новик, А.А. Концепция исследования качества жизни в медицине / А.А.Новик, Т.И.Ионова, П.Кайнд. // СПб.: ЭЛБИ, 1999. 140 с.

72. Умаргаджиева, Н.М. Особенности гестации при сочетании железодефицитной анемии и гипертонической болезни: автореф.дис.канд.мед.наук/Н.М.Умаргаджиева. Волгоград, 2006. 24 с.

73. Оганов, Р.Г. Лекарственная терапия сердечно-сосудистых заболеваний: данные доказательной медицины и реальная клиническая практика / Р.Г.Оганов, С.Ю.Марцевич. // Российский кардиологический журнал. 2001; №4. с.8-11.

74. Ольбинская, Л.И. Мониторирование артериального давления в кардиологии./ Л.И.Ольбинская, А.И.Мартынов, Б.А.Хапаев. Москва.: Русский врач, 1998. 99с.

75. Ольбинская, Л.И. Возможности суточного мониторирования артериального давления и показания к его применению./ Л.И.Ольбинская,

76. Б.А.Хапаев. М.: «Триада X», 2000.

77. Орлова, Ц.Р. Использование таурина для лечения застойной сердечной недостаточности в эксперименте./ Ц.Р.Орлова, Е.П.Елизарова, И.М. Рыфф, Н.И.Фетисова, Л.И.Митькина.// Кардиология. 1991. Т. XII. С. 7780.

78. Ощепкова, Е.В. Вариабельность артериального давления (по данным 24-часового мониторирования) при мягкой артериальной гипертонии./Е.В.Ощепкова, А.Р.Рогоза, Ю.А.Варакин //Терапевтический архив. 1994. № 8 с. 70-73.

79. Петров, В.И. Опыт применения таукарда у больных с сердечной недостаточностью и сниженной функцией печени./ В.И.Петров, С.В.Недогода, М.Ю.Фролов.// Тезисы областной конференции молодых ученых. Волгоград. 1986. С. 128-128.

80. Петров, В.И. Гепатопротекторное действие таурина у больных диффузными заболеваниями печени./В.И.Петров, М.Ю.Фролов// Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств. Волгоград. 1995. С.331. 65. Ф 947.

81. Петров, В.И. Новый отечественный препарат таукард в лечении больных с хроническими диффузными заболеваниями печени// Человек и лекарство. М. 1995. С. 131. 615 (063). Ч 391.

82. Петров, В.И. Защитное действие таурина на миокард. /В.И.Петров.//Физиология, патофизиология сердца и коронарного кровообращения: материалы III Всесоюзн. симпоз. Киев. 1992. С.126-127.

83. Петров, В.И. Гипертоническая болезнь/ В.И.Петров, С.В.Недогода, В.П.Тихонов. Волгоград. 1997. 168 с.

84. Петров, В.И. Артериальная гипертензия у детей и подростков. Современные методы диагностики, фармакотерапии и профилактики. /В.И.Петров, МЛ.Ледяев. Волгоград, 1999. 46 с.

85. Петров, В.И. Проблема качества жизни в биоэтике. / В.И.Петров, Н.Н.Седова. Волгоград: ГУ «Издатель», 2001. 96 с.

86. Петров, В.И. Прикладная фармакоэкономика./ В.И.Петров. ГЭОТАР Медицина, 2005. 336 с.

87. Петров, В.И. Оценка суточного ритма артериального давления у детей./ В.И.Петров, М.Я.Ледяев. Волгоград Нижний Новгород: ДЕКОМ, 2006. 76 с.

88. Полятыкина, Т.С. Амбулаторное наблюдение и ведение женщин с артериальной гипертонией в период беременности/ Т. С.Полятыкина, И.Е.Мишина, С.В.Андреева, О.М.Масленникова.//Терапевтический архив. 2005. № 1. С. 18.

89. Попов, А.С. Сравнительная характеристика влияния тауфона и транскраниальной электростимуляции на кардиогемодинамику интраоперационного периода у лиц с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией. Дисс.канд.мед.наук. Волгоград. 1999. 120 с.

90. Преображенский, Д.В. Клиническая фармакология основных классов антигипертензивных препаратов./ Д.В.Преображенский, Б.А.Сидоренко, Н.Е.Романова, И.М.Шатунова.// Consilium medicum. 2000. № 2. С. 99-127.

91. Преображенский, Д.В. Современная терапия артериальной гипертензии (анализ рекомендаций Европейского общества кардиологов)./ Д.В.Преображенский, А.В.Маренич, Б.А.Сидоренко, М.К.Пересыпко, Т.М. Стеценко.// Consilium medicum. 2003. Т 5. №11. С. 626-635.

92. Ратова, Л.Г. Суточное мониторирование артериального давления в клинической практике./ Л.Г.Ратова, В.В.Дмитриев, С.Н.Толпыгина, И.Е.Чазова. // Consilium medicum. 2001. Т.З № 13. С.

93. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIC А. / О.Ю.Реброва. М., МедиаСфера. 2006. 312 с.

94. Регистр лекарственных средств России РЛС Энциклопедия лекарств.-14-й выпуск. /Гл. ред. Г.Л.Вышковский. М.: РЛС. 2006,2005. 1392 с.

95. Руководство по амбулаторно-поликлинической кардиологии /под ред. Ю.Н.Беленкова, Р.Г.Оганова. М.:ГЭОТАР-Медиа, 2007. 400с.

96. Рунихина, Н.К. Изменения суточного ритма артериального давления у беременных с гестозом./ Н.К.Рунихина, Л.В.Попова, Н.Н.Николаев.// Российский национальный конгресс кардиологов: Тез. докл. Москва.2000. С.255.

97. Рогоза, А.Н. Суточное мониторирование артериального давления./ А.Н.Рогоза // Сердце. 2002. Т.1 № 5. С.240-242.

98. Седьмой отчет Совместной национальной комиссии по предупреждению, выявлению, оценке и лечению высокого артериального давления./ Сердце. 2004.Т.З. № 5(17). С.224-261.

99. Серов, В.Н. Практическое акушерство. В.Н.Серов, А.Н.Стрижаков, С.А.Маркин. / М.: Медицина. 1989. 109 с.

100. Стаценко, М.Е. Артериальная гипертония у беременных: особенности ведения и лечения./ М.Е.Стаценко, С.В.Туркина. // Вестник ВолГМУ. 2006. №1 С.81-85.

101. Стрижаков, А.Н. Сравнительная оценка данных допплерографии и кардиотокографии при критическом состоянии плодово-плацентарного кровотока/ А.Н.Стрижаков, А.Т.Бунин, М.В.Медведев.// Акушерство и гинекология. 1990. №3. С.3-6

102. Супряга, О.М. Гестационная гипертензия: проспективное кагортоное исследование у первобеременных./ О.М.Супряга, В.А.Бурлев.// Акушерство и гинекология. 1996. №3. С. 16-20.

103. Супряга, О.М. Гипертензивные состояния у беременных: клинико-эпидемиологическое исследование. Автореф.дис.д-ра медицинских наук. М. 1997.23с.

104. Супряга, О.М. Лекарственная терапия артериальной гипертонии у беременных в лечебных учреждениях России. / О.М.Супряга // Терапевтический архив. 1999. № 10. С.57- 61.

105. Супряга, О.М. Антигипертензивная лекарственная терапия у беременных/ О.М.Супряга// Российский медицинский журнал. 1999. №5. С.41-43.

106. Тареева, И.Е. Артериальная гипертония и беременность./ И.Е.Тареева. //Нефрология. 2000. Т.4. № 1. С. 86-89.

107. Терапевтический справочник Вашингтонского университета./ Под ред. М.Вудли, А.Уэлан. М.: Практика, 1995. 852 с.

108. Ткачева, О.Н. Антигипертензивная терапия бета-блокаторами при артериальной гипертонии беременных: за и против./ О.Н.Ткачева, П.Е.Мурашко, А.Л.Верткин, И.В.Тумбаев.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. № 6. С. 77-83.

109. Ткачева, О.Н. Артериальная гипертония в период беременности / О.Н.Ткачева, А.В.Барабашкина, И.Е.Мишина, Н.Ф.Разгуляева.// Артериальная гипертензия. 2006. №1. С. 16-21.

110. Ткачева, О.Н. Изучение органопротективных эффектов эналаприла при лечении артериальной гипертензии, сохраняющейся после родов / О.Н.Ткачева, А.В.Барабашкина, Н.Ф.Разгуляева. // Кардиология. 2006. №3. С.39-42.

111. Ткачева, О.Н. Изучение органопротективных и метаболических эффектов эналаприла при лечении артериальной гипертензии, сохраняющейся после родов / О.Н.Ткачева, А.В.Барабашкина, Н.Ф.Разгуляева, А.Ю.Галяутдинова. //Трудный пациент. 2006. №3. С.18-22.

112. Ткачева, О.Н. Актуальные вопросы патогенеза, диагностики и фармакотерапии артериальной гипертонии у беременных. / О.Н.Ткачева, А.В.Барабашкина. // М.: ПАГРИ, 2006. 140 с.

113. Ткачева, О.Н. Перспективы оптимизации фармакотерапии артериальной гипертонии в период беременности / О.Н.Ткачева, А.В.Барабашкина, Н.Ф.Разгуляева, А.В.Васильева. // Российский кардиологический журнал. 2006. №4. С.75-82.

114. Ткачева, О.Н. Метаболические расстройства при артериальной гипертонии в период беременности / О.Н.Ткачева, Т.С.Полятыкина, И.Е.Мишина, А.В.Барабашкина.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006. №6. С.81-89.

115. Тэйлор, Д.Д. Основы кардиологии./ Д.Д.Тэйлор. // под ред. Р.Г.Оганова. М.: МЕДпресс информ. 2004. 368 с.

116. Тюренков, И.Н. Средства современной фармакотерапии гипертонической болезни. / И.Н.Тюренков, В.П.Тихонов.// М.: «ФАРМЕДИНФО», 1993. 155 с.

117. Фролов, М.Ю. Фармакодинамика антагонистов кальция, бета-блокаторов и таурина у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени/ Автореф. дисс. на соиск. уч. ст. канд. мед. наук. Волгоград. 1994. 19с.

118. Хамзина, Г.А. Диагностическое и прогностическое значение суточного мониторирования артериального давления при позднем гестозе./ Г.А.Хамзина. Автореф. дис.канд.мед.наук. Алмата.2001.19 с.

119. Чазов, Е.И. Влияние таурина на электрическую активность сердца./ Е.П.Чазов, Л.С.Мальчикова, Н.В.Липина//. Влияние таурина на электрическую активность сердца. Кардиология. 1974. М 7. С. 18-26.

120. Чазова, И.Е. Основные положения проекта второго пересмотра рекомендаций ВНОК по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии./ И.Е.Чазова, С.А.Бойцов, Д.В.Небиеридзе.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. № 4. С.90-98.

121. Шехтман, М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных./М.М.Шехтман. М.: «Триада-X», 1999. 816с.

122. Шехтман, М.М. Гипертоническая болезнь и беременность. /М.М.Шехтман, О.В.Козинова// Consilium medicum. Гинекология .2005. Т. 11 №5 С. 19-21.

123. Явелов, И.С. Лечение сердечно-сосудистых заболеваний у беременных: рекомендации комитета экспертов Европейского кардиологического общества./ И.С.Явелов// Consilium medicum. 2003. Том 5. № 11. С.615-620.

124. Abalos Е., Duley L., Steyn DW, Henderson Smart DJ. Antihypertensive drug therapy for mild to moderate hypertension during pregnancy. In: The Cochrane Library, Issue 1, 2002.

125. Arduini D., Rizzo G., Romanini C., Mancuso S. Utero-placental blood flow velocity waveforms as predictors of pregnancy-induced hypertension // Europ. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1987. Vol. 26. P.335-341.

126. Arduini D., Rizzo G., Romanini C., Mancuso S. Fetal blood flow velocity waveforms as predictors of growth retardation // Europ. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1987. Vol. 70. P. 7-10.

127. Arngrimsson R.,Geirsson R. Genetic aspects of hypertension in pregnancy //Acta Obstet. Gynecol. Scand., 1997. № 167. - P. 18.

128. Azuma J., Hasegawa H., Sawamura A. Therapy of Congestive Heart Failure with Orally Administered Taurine. // Clin. Therapeutics. Vol. 5. No. 4, 1983. P. 398-408.

129. Babson S.G., Benson R.C., Pernoll M.L., Benda G.I. Ведение беременных с повышенным риском и интенсивная терапия новорожденного. Пер. с англ. -М: Медицина, 1979, с. 496.

130. Bellomo G., Narducci P.L., Rondoni F. et al. Prognostic value of 24hour blood pressure in pregnancy// JAMA. 1999; 282 (15):1447-1452.

131. Brar H., Piatt L. Reverse end-diastolic flow velocity on umbilical artery velocimetry in high-risk pregnancy outcome// Amer. J. Obstet. Gynecol. 1988. Vol. 159. №3. P. 559-561.

132. Brenda J. Wilson, M. Stuart Watson. Hypertensive diseases of pregnancy and risk of hypertension and stroke in later life: results from cohort study.//B.M.J. 2003; 326:845.

133. Bullinger M. Translating health study questionnaires and evaluating them: the Quality of life a project approach. International of Quality of life assessment.// Clin.Epidemiol. 1998.V.51/ P.913-923/

134. Butters L., Kennedy S., Rubin P.C. Atenolol in essential hypertension durinq preqnancy.// BMJ; 1990:301.587- 9

135. Campbell S., Griffin D.R., Pearce J.M. New Doppler technique for assessing uteroplacental blood flow.// Lancet. 1983. №1. P.675-677.

136. Chalkraborty S., Priya K. Treatment of eclampsia. 11 Acta Obst. Gynecol. Scand., 1997. № 167. -P.34.

137. Chesley L. Diagnosis of preeclampsia // Obstet. Gynecol., 1985. Vol. 65, № 3. - P.423-425.

138. Collins R., MacMahon S. Blood pressure, antihypertensive drug treatment and the risks of stroke and of coronary heart disease.// Br. Med. Bull., 1994, Apr, 50 (2). P.272-298.

139. CLASP Collaborative Group. Low-dose aspirin in pregnancy and early childhood development: follow-up of the collaborative low-dose aspirin study in pregnancy //Ibid.-1995. Vol. 102.-P. 816-868.

140. Duck F, Henderson J. Acoustic output of modern ultrasound equipment/ Safety of Diagnostic Ultrasound//S. Barnett. G. Kossoff. The Parthenon Publ. Group. New-York/London. 1998. P. 15-26.

141. Duley L, Henderson-Smart D.J. Druqs for rapid treatment of very high blood pressure during pregnancy (Cochrane Review). In: the Cochrane Library, Issue 1,2000.

142. Ferrer R.L, Sibai B.M, Mulrow C.D, Chiquette E., Steverns K.R, Cornell J. Manaqement of mild chronic hypertension during pregnancy: a review.// O.end G. 2000:96 (5Part 2 Supplement S): 849-60.

143. Fitzgerald D.E, Drumm J.E. Non-invasive measurement of fetal circulation using ultrasound: A new method. // Brit. Med. J. 1977 №6100. P.1450-1451.

144. Flock F, Groten T, Furhmann R. Nutric oxide metabolism ex vivo vitro in preeclampsia//Acta Obst. Gynec. Scand, 1997. № 167. P.21.

145. Fratolla A, Parati G, Cuspidi C. Prognostic value of 24-hour pressure variability//J. Hypertens. 1994. Vol.11. P.1133-1137.

146. Geirsson R. Hypertension in pregnancy: a danger for now and later // J. of obstet. gynecol. women's diseases. 1999. Vol. XLVIII. P.67.

147. Gifford R.W., August P.A., Cunningham G. Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group Report on High Blood Pressure in Pregnancy.// J.Obstet.Gynecol. 2000.№183. P. 1-22.

148. Glen S.K., Elliott H.L., Curzio J.L., Lees K.R., Reid J.L. White-coat hypertension as a cause of cardiovascular dysfunction.// Lancet. 1996. № 348. P. 654-657.

149. Hamaguchi Т., Azuma J., Schaffer S. Interaction of taurine with methionine: inhibition of myocardial phospholipids methyltransferase.// J. Cardiovasc. Pharmacol. 1991; Aug.; 18 (2). P. 224-230.

150. Hermida R.C., Ayala D.E. Diagnosing gestational hypertension and preeclampsia with the 24-Hour mean of blood pressure.// Hypertension. 1997; 30 (6): 1531-1537.

151. Hermida R.C. Time-qualifed reference values for 24 h ambulatory blood pressure monitoring.//Blood Press Monit. 1999; 4 (3-4): 137-147. :

152. Hermida R.C., Ayala D.E., Iglesias M. Predictable blood pressure variability in healthy and complicated pregnancies. // J. Hypertension. 2001 ;38 (3 Pt 2):736-745.

153. Hermida R.C., Ayala D.E. Evaluation of the blood pressure load in the diagnosis of hypertension in pregnancy.// Hypertension. 2001; 38 (3 Pt2):723-729.

154. Higgins J.R., Walshe J.J., Halligan A. Can 24-hour ambulatory blood pressure measurement predict the development of hypertension in primigravidae?// Br. J Obstet Gynaecol. 1997; 104(3):356-362.

155. Kyle P.M., Clark S.J., Buckley D. et al. Second trimester ambulatory blood pressure in nulliparous pregnancy: a usefull screening test for preeclampsia?//Br. J. Obstet. Gynaecol. 1993; 100 (10):914-949.

156. Lanfan С. Лечение артериальной гипертонии у беременных. // J. Clin. Hypertens. 200l.V. 3. №2. Р.71-72.

157. Lopez М.С., Belizan J.M., Villar J. et al. The measurement of diastolic blood pressure during pregnancy: Which Korotkoff phase should be used?// J. Obstet. Gynecol. 1994; 17 (2):574-578.

158. Lyer V., Manohar R.S., Devi Manorama Т.К., Sujatha S. Taurine in human epilepsy.//Neurol. India. 1983. Vol. 31. №2. P. 17-21.

159. Madazli R., Benian A., Uzun H. Lipid peroxidation and antioxidants in preeclapsia // Eur. Y. Obstet. Gynecol, a Reprod. Biology. 1999. - Vol. 85. -P.205-208.

160. Magee L.A., Omstein M.P., Dadelszen P. et al. Management of hypertension in pregnancy // BMJ 1999; 318: 1332 6.

161. Magee L.A., Duley L. Oral beta-blockers for mild to moderate hypertension during pregnancy (Cochrane Review) In: the Cochrane Library, Issue 1,2002.

162. Margulies M., Voto L. Hypertensive emergency and eclampsia // Acta Obst. Gynec. Scand., 1997. Vol. 76. - P.8.

163. Medical Ultrasound Safety / ALARA Training Program AIUM. 1994.

164. Montan S., Anandacumar C., Arulkumaran S., Ingemarsson I., Ratnam S.S. Effects of methyldopa on uteroplacental and fetal hemodynamics in pregnancy-induced hypertension. //Amer. J. Obstet. Gynecol. 1993; 168: 152-156.

165. Mushambi M.C., Halligan A.W., Williamson К. Последние достижения в области патофизиологии и лечения преэклампсии. // British Journal of anaesthesia 1996; 76: 133-148.

166. Nandhini Т.A., Anuradha C.V. Taurine modulates kallikrein activity and glucose metabolism in insulin resistant rats. //Amino Acids.2002. Vol.22 №1 P. 27-38.

167. Nandhini T.A., Anuradha C.V. Inhibition of lipid peroxidation, protein glycation and elevation of membpane ion pump activity by taurine in RBC exposed to high glucose. // Clin. Chim. Acta. 2003, Oct; 336(1-2). P. 129-135.

168. Naidu S., Moodley J., Gouws E., Mothlhabani В. The efficacy of phenytoin in eclampsia// Clin. Obstet. Gynec., 1997. - Vol. 17, № 1. - P. 13-17.

169. Niswander K., Arthur E. Справочник Калифорнийского университета. Пер. с англ. М.; Медицина, 1999. 704 с.

170. O'Brien Е., Pickering Т., Asmar R. Working Group on Blood Pressure monitoring of the European Society of Hypertension International Protocol for validation of blood pressure measuring devices in adults // Blood Press Monit. 2002. №7. P. 3-17.

171. O'Brien E., Asmar R., Beilin L. et al. European Society of Hypertension recommendations for conventional, ambulatory and home blood pressure measurement.// J. Hypertension. 2003; 21 (5):821-848.

172. Oja S.S., Sanssaari P. Taurine as osmoregulator and neuromodulator in the brain.// Metab.Brain Dis.1996. Vol. 11(2) P. 153-164.

173. Page E.W., Christianson R. The impact of mean arterial pressure in the middle trimester upon the outcomes of pregnancy. // J. Obstet. Gynecol. 1976; 125 (6):740-746.

174. Parati G., Ulian L., Santucciu C. et al. Difference between clinic and daytime blood pressure is not a measure of the white coat effect.// Hypertension. 1998; 31 (5): 1185-1189.

175. Perry K.G., Martin J.N. Abnormal hemostasis and coagulopathy in preeclampsia and eclampsia.// Clin. Obstet. Gynec., 1992. - Vol. 35, № 2. - P. 338-350.

176. Peters R.M., Flack J.M. Hypertensive disorders of pregnancy.// J. Obstet. Gynecol. Neonatal. Nurs. 2004;33 (2): 209-220.

177. Pickering Т., for an American Society of Hypertension ad hoc panel. Recommendations for the use of houm (self) and ambulatory blood pressure monitoring. //Am.J. Hypertens 1995; 9: 1-11.

178. Pouta A.,Vuolteenaho O., Laatikainen T. Plasma Endothelin in preeclampsia. // Acta Obst. Gynec. Scand., 1997. Vol. 76. -P.21.

179. Revised 510(k) diagnostic ultrasound quidance for 1993 // FDA. 1993. Rockville, MD: Food and Drug Administration, Center for devices and radiological health.

180. Rey E., Lelorier J., Burgess E. Report of the Canadian Hypertension Society Consensus Conference: 3. Pharmacologic treatment of hypertensive disorders in pregnancy. //CMAJ.1997; 157: 1245-54.

181. Roberts J.M., Pearson G., Gutler J. Summary of the NHLBI Working Group on Research on Hypertension During Pregnancy.// Hypertension. 2003 ;41 (3):437-445.

182. Satomura A. Study of the flow pattern in peripheral arteries by ultraso -nics // J. Acoustic. Soc. Jap. Vol.15. 1959. № 2. P. 151-158.

183. Shear R., Leduc L., Rey E., Moutquin J. Hypertension in pregnancy: new recommendations for management. // Curr Hypertens. Reports. 1999. Vol. 1. -P.529-539.

184. Shiell A.W., Campbell-Brown M., Haselden S. et al. High-meat, low-carbohydrate diet in pregnancy, relation to adult blood pressure in the offspring.// Hypertension. 2001 ;38 (6): 1282-1288.

185. Sibai B.M., Caritis S.N., Thorn E., Klebanoff M. et al. Prevention of preeclampsia with low-dose aspirin in healthy, multiparous pregnant women.// N.Engl. J.Med.329:1213, 1993.

186. Sibai B.M., Mabie W.C., Shamsa F., Villar M.A., Anderson G.D. A comparison of no medication versus methyldopa or labetalol in chronic hypertension during pregnancy.// Am. J. Obstet. Gynecol. 1990 (b); 162: 960-967.

187. Staessen J., O'Brien E. Ambulatory blood pressure in normotensive subject: results from international database. // J. Hypertens. 1994. - Vol. 12. - № 7.-P.1-2.

188. The Seventh Report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure: the JNC 7 report.// JAMA. 2003; 289 (19): 2560-2572.

189. The Task Force on the Management of cardiovascular Diseases During Pregnancy on the European of Cardiology. Expert consensus document on management of cardiovascular diseases during pregnancy. //Eur Heart J. 2003. № 24:761-81.

190. Valensise H, Bezzeccheri V, Rizzo G. et all. Doppler velosimetry of the uterine artery as a screening test for gestational hypertension. // Ultrasound Obstet. Gynecol. 1993. Vol. 3. № 1. P. 18-22.

191. Van Gelder N.M, Sherwin A.L, Sacks C, Andermann F. Biochemical observation following administration of taurine to patients with epilepsy.// Brain Res. 1975. № 94. P. 297-306.

192. William G. Martin, C.R. Truex, S.M. Tarka. The Synthesis of Taurine from Sulfate VIII. A Constitutive Enzyme in Mammals.// The Society for Experimental Biology and Medicine. 1974. Vol. 147. P. 563-565.

193. Working Group Report on High Blood Pressure in Pregnancy.// J. Clin. Hypertens. 2001; 3 (2):75-88.

194. Zhang J, Klebanoff M.A, Roberts J.M. Prediction of adverse outcomes by common definitions of hypertension in pregnancy.// Obstet. Gynecol. 2001;97 (2):261-267.

195. Guide for measuring and reporting acoustic output of diagnostic ultrasound, 1992 update Draft document // FDA. 1985.