Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Клиничеcкое значение иммунофенотипирования cерозной аденокарциномы яичников
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.12
Оглавление диссертации Зуева, Елена Владимировна :: 2010 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
Глава 2. КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.
Глава 4. ИММУНОФЕНОТИП СЕРОЗНОЙ
АДЕНОКАРЦИНОМЫ ЯИЧНИКОВ.
Глава 5. СУБПОПУЛЯЦИИ ИНТРАТУМОРАЛЬНЫХ ЛИМФОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ СЕРОЗНОЙ
АДЕНОКАРЦИНОМОЙ ЯИЧНИКОВ.
Глава 6. ИММУНОФЕНОТИП И ОСОБЕННОСТИ ЛИМФОИДНОЙ ИНФИЛЬТРАЦИИ СЕРОЗНОЙ АДЕНОКАРЦИНОМЫ ЯИЧНИКОВ.
Глава 7. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ СОПОСТАВЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ СЕРОЗНОЙ
АДЕНОКАРЦИНОМОЙ ЯИЧНИКОВ.
ОБСУЖДЕНИЕ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Онкология", Зуева, Елена Владимировна, автореферат
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Рак яичников является одним из актуальных разделов онкогинекологии. Данная патология занимает 4 место по частоте в структуре онкологических заболеваний женской репродуктивной системы, уступая лишь раку молочной железы, эндометрия, шейки матки, при этом, имея самые высокие показатели смертности среди всех гинекологических заболеваний. Ежегодно в России выявляется более 11000 случаев рака яичников, летальность на первом году после установления диагноза составляет 35%, а 5-летний рубеж переживает лишь треть пациенток (Аксель Е.М., 2001). Низкая выживаемость больных РЯ обусловлена несколькими причинами: бессимптомным течением и неэффективной диагностикой на ранних стадиях заболевания, обращением к гинекологу на том этапе развития процесса, когда опухоль выходит за пределы органа. Все это усложняет и лимитирует возможности современных методов лечения.
Течение заболевания, а также успех современных методов лечения зависят от ряда факторов, таких как стадия заболевания, гистологическое строение и степень дифференцировки, объем остаточной опухоли после циторедуктивной операции. На прогноз также оказывают влияние молекулярно-генетические и иммунологические факторы. Это в первую очередь уровень сывороточного опухолеассоциированного маркера СА-125. Несмотря на это, значению механизмов иммунной защиты и эффекторных звеньев противоопухолевого иммунитета при раке яичников до настоящего времени уделялось недостаточно внимания.
Прогресс исследований в этом направлении связан с углубленным изучением субпопуляций лимфоцитов, присутствующих непосредственно в ткани опухоли (интратуморальные лимфоциты), выделением в их пределах особой группы тумор-пенетрирующих лимфоцитов (ТПЛ) и разработкой методов количественного учета последних (Tupitsyn N.N. et al., 1995).
Наибольшее значение придается исследованию субпопуляций зрелых Т-клеток (CD3+), Т-киллеров (CDS"1), Т-хелперных/индукторных клеток (CD4+) и активированных Т-клеток (CD25+). Подобные работы проведены при раке желудка, а клиническая значимость инфильтрации опухоли CD8+ -Т-лимфоци-тами убедительно доказана при раке молочной железы (Артамонова Е.В., 2004). Противоопухолевая активность Т-цитотоксических клеток зависит от ряда факторов, включая иммунофенотипические особенности новообразования. Это обусловлено тем, что Т-лимфоциты распознают опухолеассоциированные антигены в контексте молекул гистосовместимости I и II классов. Утрата этих молекул часто наблюдается в процессе опухолевой прогрессии и ведет к неэффективному распознаванию опухолевых антигенов Т-клетками. Другой причиной неэффективности Т-цитотоксических клеток может являться супрессорное влияние, оказываемое на них Т-регуляторными клетками (CD4+CD25+), специфическим маркером которых является FOXP3.
Исследования последних 3 лет ознаменовались важными открытиями значения инфильтрации РЯ зрелыми Т-клетками (CD3+) и Т-цитотоксическими клетками (CD8+) в прогнозе заболевания. Наиболее важными из этих публикаций являются 2 статьи в авторитетных журналах: Zhang L. et al., New England J. Med. (2003) и Sato E. et al., PNAS (2005).
Zhang L. et al. (2003) провели проспективное исследование у 186 больных злокачественными эпителиальными опухолями яичников на свежих (криостатных) срезах. Выводом работы явилось установление независимой прогностической роли CD3+ тумор-пенетрирующих Т-клеток. Пациентки, в ткани опухолей у которых были обнаружены тумор-пенетрирующие клетки, имели достоверно более высокие показатели общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования (р=0,001). Общая 5-летняя выживаемость при наличии CD3+-TIIJI была 38%, а при отсутствии таковых - 4,5%. В группе с полной ремиссией после циторедуктивной операции и химиотерапии с включением препаратов платины эти различия между группами были еще более впечатляющими (73,9% и 11,9% соответственно).
Работа Sato Е. et al. (2005) проведена на архивном материале 117 удаленных в ходе хирургического вмешательства злокачественных эпителиальных опухолей яичников. Доказана роль С08+-лимфоцитов, инфильтрирующих зоны опухолевого роста, в прогнозе РЯ. У больных с более высокими значениями CD8+-TITJI в сравнении с группой с низкими показателями этих клеток отмечены большая продолжительность жизни (медианы 55 и 26 мес. соответственно, р = 0,0003). В данном случае большое внимание уделено установлению механизмов регуляции CD8+ Т-лимфоцитов, в частности, Т-регуляторным клеткам. Обсуждается роль экспрессии молекул HLA на опухоли в реализации действия цитотоксических лимфоцитов.
Эти работы свидетельствуют о том, что в настоящее время стандартные клинические и морфологические факторы прогноза могут быть дополнены оценкой уровней инфильтрации опухоли зрелыми Т-клетками и, в частности, Т-киллерами. Это направление работ представляется весьма актуальным, так как может привести в перспективе не только к установлению дополнительных факторов прогноза (иммунологических), но и к модуляции действия цитотоксических клеток воздействием на экспрессию молекул HLA и Т-регуляторные лимфоциты.
ЦЕЛЬЮ НАСТОЯЩЕЙ РАБОТЫ явилось изучение иммунофенотипа серозной аденокарциномы яичников и субпопуляций интратуморальных лимфоцитов, оценка их клинического значения.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
1. Представить подробную иммунофенотипическую характеристику серозной аденокарциномы яичников на основе экспрессии эпителиальных и лейкоцитарных антигенов опухолевых клеток.
2. Изучить корреляцию между субпопуляционным составом интратуморальных иммунокомпетентных клеток и иммунофенотипом серозной аденокарциномы яичников.
3. Провести анализ взаимосвязи морфологической характеристики опухоли с ее иммунофенотипом и составом интратуморальных лимфоцитов.
4. Изучить взаимосвязь клинических показателей прогноза (стадия заболевания, объем циторедукции, эффективность комбинированного лечения, статус болезни на момент последней явки) с иммунофенотипической характеристикой и субпопуляциями интратуморальных лимфоцитов серозной аденокарциномы яичников.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые были изучены особенности местного иммунного ответа (субпопуляции интратуморальных лимфоцитов) и иммунофенотип серозной аденокарциномы яичников. Дана подробная иммунофенотипическая характеристика серозной аденокарциномы яичников на основе экспрессии эпителиальных и лейкоцитарных антигенов опухолевых клеток (КЬ-1, МиС-1, НЪА-Г, НЬА4Ж, СБ71, СТ>29, СВ56). Изучен состав субпопуляций интратуморальных Т-лимфоцитов (СБ45+, СБ7+, СБЗ1, СБ8+, СБ4+, СБ20+, СБ56+) иммунофлуоресцентным методом на криостатных срезах раздельно в строме и паренхиме опухоли. Проанализирована взаимосвязь между субпопуляционным составом интратуморальных иммунокомпетентных клеток и иммунофенотипом серозной аденокарциномы яичников.
Выявлена взаимосвязь типа экспрессии молекул адгезии нервных клеток >ГСАМ (СБ56), рецептора трансферрина (СБ71) и р-цепи интегринов (СБ29) со степенью распространенности серозной аденокарциномы яичников.
Идентифицированы иммунологические маркеры, ассоциированные с клиническими факторами прогноза. Благоприятное влияние на прогноз серозной аденокарциномы яичников оказывают выраженная инфильтрация тумор-пенетрирующими СБ8+-лимфоцитами.
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Полученные в настоящем исследовании результаты имеют большое практическое значение, поскольку могут быть применены в качестве дополнительных факторов прогноза серозной аденокарциномы яичников. Это позволит выделить группу больных для более тщательного мониторинга заболевания и назначения наиболее интенсивного адъювантного лечения, а в дальнейшем — к индивидуализации применяемых схем химиотерапии согласно иммунофенотипическим особенностям опухоли.
В клиническую практику для внедрения может быть рекомендован дополнительный метод исследования опухолевой ткани — иммунофлуоресцентная микроскопия на криостатных срезах для оценки инфильтрации опухоли тумор-пенетрирующими С08+- и С04 -лимфоцитами и расчета их соотношения.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клиничеcкое значение иммунофенотипирования cерозной аденокарциномы яичников"
выводы
1. Серозная аденокарцинома яичников мономорфна по цитокератинам (KL-1) и гетерогенна по другим изученным маркерам: MUC-1, CD29 —-94%, HLA-I — 85%, HLA-DR — 70%, CD71 — 57%, CD56 (NCAM) — 48%. Наличие рецептора трансферрина взаимосвязано с молекулами гистосовместимости HLA-DR и интегринами CD29.
2. Субпопуляции тумор-инфильтрирующих лимфоцитов серозной аденокарциномы яичников представлены зрелыми Т- (CD3+, CD8+) и NK-клетками (CD56), количественная оценка которых в паренхиме опухоли наиболее точно отражает противоопухолевую иммунореактивность организма и имеет выраженное клиническое (прогностическое) значение.
3. Интенсивность стромальной инфильтрации и пенетрации Т-клеток (CD45+CD7+CD8±) в зоны сплошного опухолевого роста серозной аденокарциномы яичников напрямую взаимосвязана с иммунофенотипом опухоли: нарастает по мере увеличения экспрессии рецептора трансферрина (р<0,05) и снижается при полной утрате молекул адгезии CD29. Соотношения интратуморальных Т-киллеров к зрелым CD4+ - Т-лимфоцитам достоверно более высокие в CD71 позитивных опухолях (р=0,02).
4. Частота стромальной инфильтрации серозной аденокарциномы яичников зрелыми Т-лимфоцитами (CD3+) нарастает по мере снижения дифференцировки опухоли: высокодифференцированная — 0%, умереннодифференцированная — 25%, низкодифференцированная — 68% (р=0,01).
5. Иммунофентипические особенности и уровни лимфоидной инфильтрации серозной аденокарциномы яичников взаимосвязаны с распространенностью опухолевого процесса:
- поражение большого сальника достоверно чаще отмечается при СТ>1\ -негативных опухолях (р=0,002), поражение кишечника — при сохранности на опухолевых клетках молекул адгезии СБ29 (р=0,05);
- С056-позитивные опухоли характеризовались меньшими размерами, составив 5,2±0,6 см, 7,9±0,8 см и 10,3±1,5 см при мономорфном, мозаичном и отрицательном фенотипах соответственно (р=0,05); отсутствием кистозного компонента (р=0,012), более крупными диссеминатами по брюшине (4,2±1,1 и 2,7±0,5 см; р=0,05) и большим объемом остаточной опухоли (р=0,018) после хирургического вмешательства.
- увеличение стадии опухолевого процесса, прорастание опухоли в различные отделы кишечника сопровождается снижением инфильтрации стромы и паренхимы опухоли ТЧК-клетками (СЭ7+ СБ56+);
- распространение опухоли по брюшине и нарастание сывороточных уровней СА-125 коррелирует с выраженностью инфильтрации первичной опухоли Т-цитотоксическими лимфоцитами СБ45+СБ8+ (р=0,02).
6. Умеренная и выраженная инфильтрация паренхимы опухоли СБ8+ цитотоксическими и, в особенности, высокое соотношение СБ8+/СБ4+ тумор-пенетрирующих лимфоцитов являются факторами прогноза при серозной аденокарциноме яичников вследствие низкой частоты прогрессирования у этих больных (18,2% и 72,2%, р=0,005) при сроках наблюдения от 3 до 27 месяцев.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Зуева, Елена Владимировна
1. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новобразований в России и странах СНГ в 2005 г. /М.И. Давыдов, Е.М. Аксель //Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина. — 2007. — 18(2):прил.1.
2. Артамонова, Е.В. Местные иммунные реакции при раке молочной железы. В кн.: Рак молочной железы: иммунологические факторы прогноза. /Е.В. Артамонова, Н.А. Огнерубов, Н.Н. Тупицын, В.П. Летягин. — Воронеж, 2005. —С. 89-137.
3. Барышников, А.Ю. Взаимоотношение опухоли и иммунной системы организма. /А.Ю. Барышников //Практическая онкология. — 2003. — 4(3). — С. 127-130.
4. Никулин, М.П. Экспрессия рецептора трансферрина на клетках рака желудка. /М.П. Никулин, Н.Н. Тупицын, В.Ю. Сельчук, В.И. Роттенберг // Российский онкологический журнал. — 2002. — 4. — С. 17-20.
5. Никулин, М.П. Иммунофенотипическая гетерогенность рака желудка: 15-летний опыт исследований. / М.П. Никулин, С.В. Овсянников, Н.Н. Тупицын // Иммунология гемопоэза. — 2004. — 1. — С. 133-144.
6. Tupitsyn, N.N. Relationship between semiquantitative and quantitative parameters of local immune response in gastric cancer. / N.N. Tupitsyn, Z.G.Kadagidze, I.K. Tuichev //Experimental Oncology. — 1995. — 17(1). — P. 31-36.
7. Albelda, S.M. Role of integrins and other cell adhesion molecules in tumor progression and metastasis. / S.M. Albelda //Lab. Invest. —1993. — 68. — P. 4-17.
8. Alvaro, T. Outcome in Hodgkin's lymphoma can be predicted from the presence of accompanying cytotoxic and regulatory T-cells. /T. Alvaro, M. Lejeune, M.T. Salvado et al. // Clin Cancer Res. — 2005. — 11. — P. 146773.
9. Andersen, S.N. Strong HLA-DR expression in large bowel carcinomas is associated with good prognosis. /S.N. Andersen, T.O. Rognum, E. Lund, G.I.Meling, S. Hauge //Br J Cancer. — 1993. — Jul;68(l).— P. 80-5.
10. Brackenbury, R. Expression of neural cell adhesion molecules in normal and pathologic tissues. / R. Brackenbury//Ann NY Acad Sci. — 1988. — 540. — P. 39-46.
11. Calzolari, A. Regulation of transferring receptor 2 in human cancer cell lines. /A. Calzolari, V. Finisguerra, I. Oliviero, S. Deaglio, G. Mariani //Blood Cells, Molecules, and Diseases. — 2009. — 42. — P. 5-13.
12. Campbell, R.D. Map of human MHC. /R.D. Campbell, J. Trowsdale // Immunol Today. — 1993. — 14. — P. 349-52.
13. Casey, R.C. CD44 and betal integrins mediate ovarian carcinoma cell migration toward extracellular matrix proteins. /R.C.Casey, A.P. Skubitz // Clin Exp Metastasis. — 2000. —18(1). — P. 67-75.
14. Clezardin, P. Recent insights into the role of integrins in cancer metastasis. /P. Clezardin // Cell. Mol. Life Sci. — 1998. — 54. — P. 541-548.
15. Concha, A. Tumor aggressiveness and MHC class I and II antigens in laryngeal and breast cancer. /A. Concha, F. Esteban, T. Cabrera, F. Ruiz-Cabello, F.Garrido // Semin Cancer Biol. — 1991. — Feb;2(l). — P. 47-54.
16. Curiel, T.J. Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival./ Curiel, T.J., Coukos, G., Zou, L., Alvarez, X., Cheng, P., Mottram, P., Evdemon-Hogan, M.,
17. Conejo-Garcia, J. R., Zhang, L., Burow, M., et al. Nat. Med. — 2004. — 10. — P. 942
18. Chen, M.L. Regulatory T-cells suppress tumor-specific CD8 T-cell cytotoxicity through TGF-B signals in vivo. /M.L. Chen, M.J. Pittet, L. Gorelik et al. // Proc Natl Acad Sci USA. — 2005. — 102. P. 419-24.
19. Cho, E.Y. Immunohistochemical study of the expression of adhesion molecules in ovarian serous neoplasm. /E.Y. Cho, Y. Choi, S.W. Chae, J.H. Sohn, G.H. Ahn//Pathol Int. — 2006. — Feb. 56(2). — P. 62-70.
20. Dong, Y. Expression of MUC1 and MUC2 mucins in epithelial ovarian tumours. /Y. Dong, M.D. Walsh, M.C. Cummings, R.G. Wright, S.K. Khoo, P.G.Parsons, M.A. McGuckin // The Journal of pathology. — 1997. — 183(3). — P. 311-7.
21. Edelman, G.M. Cell adhesion molecules: implications for a molecular histology. / Edelman, G.M., Crossin, K.L. //Annu Rev Biochem. — 1991. — 60. — P.155-190.
22. El Demellawy, D. Diagnostic utility of CD56 immunohistochemistry in papillary carcinoma of the thyroid. /D. El Demellawy, A.L. Nasr, S. Babay, S.Alowami // Pathol Res Pract. — 2009. — 205(5). — P. 303-9. Epub 2009 Jan 18.
23. El Demellawy, D. Application of CD56, P63 and CK19 immunohistochemistry in the diagnosis of papillary carcinoma of the thyroid. /D.E1 Demellawy, A. Nasr, S. Alowami // Diagn Pathol. — 2008. — Feb. 6;3:5.
24. Feng, H. Expression of MUC1 and MUC2 Mucin Gene Products in Human Ovarian Carcinomas. /H. Feng, M. Ghazizadeh, H. Konishi, T. Araki // Jpn. J. Clin. Oncol. — 2002. — December 1. — 32(12). — P. 525-529.
25. Fujiwara, H. Human leukocyte antigen -DR is a different antigen for human granulosa cells. /H. Fujiwara, M. Ueda, K. Imai, M. Fucuoka, K. Yasuda, K. Nakakura, H.Sugumani //Biol Reprod. — 1993. — 49. — P. 705-15.
26. Filiz, S. Localization of neural cell adhesion molecule (NCAM) immunoreactivity in adult rat tissues. / S. Filiz, H. Dalcik, M. Yardimoglu, S. Gonca, S. Ceylan // Biotech Histochem. — 2002. — May;77(3). — P. 127-35.
27. Fontenot, J.D. Foxp3 programs the development and function of CD4+CD25+ regulatory T-cells. /J.D/ Fontenot, M.A. Gavin, A.Y. Rudensky // Nat. Immunol. — 2003. — 4. — P. 330-6.
28. Gargett, C.E. Isolation and Culture of Epithelial Progenitors and Mesenchymal Stem Cells from Human Endometrium. /C.E. Gargett, K.E. Schwab, R.M. Zillwood, H.P. Nguyen, D. Wu // Biol Reprod. — 2009. — Feb 18. Epub ahead of print.
29. Garrido, F. Natural history of HLA expression during tumor development. / F. Garrido, T. Cabrera, A. Concha, S. Glew, P.L. Stern // Immunol Today. — 1993. — 14, —P. 491-99.
30. Garrido, F. HLA class I antigens in human tumors. /F. Garrido, T. Cabrera, M.A. Lopez-Nevot, F. Ruiz-Cabello // Adv. Cancer Res. — 1995. — 67. —P. 155-95.
31. Hammerling, G.L. The influence of major histocompatibiliti complex class I antigens on tumor growth and metastasis. /G.L. Hammerling, D. Klar, W. Pulm // Bioch. and Bioph. Acta. — 1987. — Vol. 907. — N3. — P. 245-258.
32. Hickin, D. HLA class I antigen downregulation in human cancers: T-cells immunotherapy revives an old story. /D. Hickin, F.M. Marincola, S.Ferrone // Mol Med Today. — 1999. — 5. — P. 178-86.
33. Howard, M.C. MHC-based diagnostics and therapeutics. / Howard M.C., Spack E.G., Choudhury K., Greten T.F. // Immunol Today. — 1999. — 20.1. P. 161-65.
34. Jäger E. Simultaneous humoral and cellular immune response against cancer-testis antigen NY-ESO-1: Definition of human histocompatibility leukocyte antigen (HLA)- A2-binding peptide epitopes. Jäger E., Chen Y.T., Drijfhout J.W.,
35. Karbach J., Ringhoffer M., Jäger D., Arand M., Wada H., Noguchi Y., Stockert E., et al. J Exp Med. — 1998. — 187. —P. 265-270.
36. Janssens, W. CD4+CD25+ T cells lyse antigen-presenting B-cells by Fas-Fas ligand interaction in an epitope-specific manner. / Janssens W., Carlier V., Wu B., Vander Eist L., Jacquemin M.G., Saint-Remy J.M. //J Immunol. — 2003. — 171. — P. 4604-12.
37. Jurisic, V. The role of cytokine in regulation of the natural killer cell activity. /V. Jurisic, S. Stojacic-Djenic, N. Colovic, G. Konjevic // Srp Arh Celok Lek. — 2008. — Jul-Aug; 136(7-8). — P. 423-9.
38. Hicklin, D.J. HLA class I antigen downregulation in human cancers: T-cell immunotherapy revives an old story. /D.J. Hicklin, F.M. Marincola, S. Ferrone // Mol Med Today. — 1999. — Apr; 5(4). — P. 178-86.
39. Hori, S. Control of regulatory T-cell development by the transcription factor Foxp3. / S. Hori, T. Nomura, S. Sakaguchi // Science. — 2003. — 299. — P. 1057-61.
40. Kabawat, S.E. Expression of major histocompatibility antigens and nature of inflammatory cellular infiltrate in ovarian neoplasms. /S.E. Kabawat, R.C.Jr. Bast, W.R. Welch, R.C. Knapp, A.K. Bhan// Int J Cancer. — 1983. — Nov 15. —32(5). —P. 547-54.
41. Kondo, K. Transferring receptor expression in adenocarcinoma of the lung as a histopathologic indicator of prognosis. /K. Kondo, M. Noguchi, K.Mukai //Chest. — 1990,—Vol. 97.—N6,— P. 1367^-1371.
42. Kubler, K. HLA-class II haplotip association with ovarian cancer / K. Kubler, P.F. Arndt, E. Wardermann, D. Krebs, W. Kuhn, K. van der Ven // International jornal of Cancer. — 15.12. 2006. — P. 2980-2985.
43. Kuhn, A. CD4(+)CD25 (+) regulatory T-cells in human lupus erythematosus. /A. Kuhn, S. Beissert, P.H. Krammer // Arch Dermatol Res. — 2009. — Jan;301(l). — P. 71-81. Epub 2008. Nov 5.
44. Kumar, C.C. Signaling by integrin receptors. /C.C. Kumar // Oncogene. — 1998. — 17. —P. 1365-1373.
45. Limas, C. Proliferative activity of normal and neoplastic urothelium and its relation to epidermal growth factor and transferrin receptors. /C. Limas, R. Bair, P. Bernhart, P. Reddy //J Clin Pathol. — 1993. — Sep;46(9). — P. 810-6.
46. Martoglio, A.M. Changes in tumorigenesis- and angiogenesis-related gene transcript abundance profiles in ovarian cancer detected by tailored high density cDNA arrays. /A.M. Martoglio, B.D. Tom, M. Starkey, A.N. Corps,
47. D.S. Charnock-Jones, S.K. Smith //Mol Med. — 2000. — Sep;6(9). — P. 750-65.
48. Matsushita, N. Association of ovarian tumor epithelium coexpressing HLA-DR and CA-125 antigens with tumor infiltrating cytotoxic T-lymphocytes. /N. Matsushita, M. Ghazizadeh, H. Konishi, T. Araki // J Nippon Med Sch. — 2003. — Feb. — 70(1). — P. 40-4.
49. Merlo, A. FOXP3 expression and overall survival in breast cancer. /A.Merlo, P. Casalini, M.L. Carcangiu, C. Malventano, T. Triulzi, S. Mènard,
50. E.Tagliabue, A. Balsari // J Clin Oncol. — 2009. — Apr 10. — 27(11). — P. 1735-6.
51. Mjaller, C.J. N-CAM in developing mouse gonads and ducts. /C.J.Moller, A.G. Byskov, J. Roth, J.E. Celis, E. Bock // Anat Embryol (Berl). — 1991. — 184(6). —P. 541-8.
52. Moser, T.L. Evidence for preferential adhesion of ovarian epithelial carcinoma cells to type I collagen mediated by the a2l31 integrin. /T.L. Moser, S.V.Pizzo, L.M. Bafetti, D.A. Fishman, M.S. Stack //Int. J. Cancer. — 1996. — 67. —P. 695-701.
53. Moore, D.H. Class I histocompatibility antigen expression: a prognostic factor for aneuploid ovarian cancers./ D.H. Moore, W.C. Jr. Fowler, K.Olafsson //Gynecol. Oncol. — 1990. — Sep., 38(3). — P. 458-61.
54. Naito, Y. CD8+ T Cells Infiltrated within Cancer Cell Nests as a Prognostic Factor in Human Colorectal Cancer. /Y. Naito, K. Saito, K. Shiiba, A.Ohuchi, K. Saigenji, H. Nagura, H. Ohtani //Cancer Research. — 1998. — August 15. — 58. — P. 3491-3494.
55. Nishikawa, H. CD4+CD25+ regulatory T-cells control the induction of antigen-specific CD4+ helper T-cell responses in cancer patients. /H. Nishikawa, E. Jager, G. Ritter, L.J. Old, S. Gnjatic //Blood. — 2005. — 106. — P. 1008-11.
56. Ohishi, Y. CD56 expression in ovarian granulosa cell tumors, and its diagnostic utility and pitfalls. /Y. Ohishi, T. Kaku, M. Oya, H. Kobayashi, N.Wake, M.Tsuneyoshi //Gynecol Oncol. — 2007. — Oct; 107(1). — P. 30-8. Epub 2007. Jun 20.
57. D. Tamiolakis //Eur J Gynaecol Oncol. — 2002. — 23(6). — P. 533-6.
58. Pearson, J.W. Restoration of interferon alpha potentiation of a recombinant ricin A chain immunotoxin following cytoreduction of xenografts of advanced ovarian tumors. / J.W. Pearson, W.E. Fogler, K. Volker, C.W. Riggs,
59. E.Gruys, E.S. Groves, R.H. Wiltrout, D.L. Longo //J Natl Cancer Inst. — 1993. — Jun 2. — 85(11). — P. 907-12.
60. Prall, F. Prognostic role of CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes in stage III colorectal cancer with and without microsatellite instability. /F. Prall, T.Diihrkop, V. Weirich et al. //Hum Pathol. — 2004. — 35. — P. 808-16.
61. Prasad, S.J.D endritic cells loaded with stressed tumor cells elicit long-lasting protective tumor immunity in mice depleted of CD4+CD25+ regulatory T-cells. /S.J. Prasad, K.J. Farrand, S.A. Matthews, J.H. Chang, R.S. McHugh,
62. F.Ronchese // J Immunol. — 2005. — 174. — P. 90-8.
63. Ruiter, D.J. MHC antigens in human melanomas. /D.J. Ruiter, V.Mattijssen, E.B. Broecker, S. Ferrone. // Semin Cancer Biol. — 1991. — Feb. 2(1). —P. 35-45.
64. Ruiz-Cabello, F. MHC antigens on human tumor. /F. Ruiz-Cabello, E.Klein, F. Garrido // Immunol let. — 1991. — 29. — P. 181-90.
65. Ruoslahti, E. Integrins. /E. Ruoslahti //J. Clin. Invest. — 1991. — 87.1. P. 1-5.
66. Ryu, K.S. Alterations of class I and class II antigen expression in preinvasive, invasive and metastatic cervical cancers. /K.S. Ryu, Y.S. Lee, B.K.Kim, Y.G. Parc, Y.W. Kim, S.Y. Hur, T.E. Kim //Exp. Mol. Med. —2001. — 33. —P. 136-44.
67. Sakaguchi, S. Naturally arising CD4+ regulatory T-cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses. /S.Sakaguchi //Annu Rev Immunol. — 2004. — 22. — P. 531-6.
68. Sanders, R.J. The role of integrins in tumorogenesis and metastasis. /R.J.Sanders, F. Mainiero, F.P. Giancotti //Cancer Invest. —1998. — 16. — P. 329-344.
69. Sasada, T. CD4+CD25+ regulatory T-cells in patients with gastrointestinal malignancies: possible involvement of regulatory T-cells in diseaseprogression. /T. Sasada, M. Kimura, Y. Yoshida, M. Kanai, A. Takabayashi //Cancer. — 2003. — 98. — P. 1089-99.
70. Sato, E. Intraepithelial CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes and a high CD8+/regulatory T-cells ratio are associated with favorable prognosis in ovarian cancer. IE. Sato, S.H. Olson, J. Ahn //PNAS. — 2005. — 102(51). — P. 1853818543.
71. Seo, S.J. The impact of T-helper and T-regulatory cells on the regulation of anti-double-stranded DNA B-cells. /S.J. Seo, M.L. Fields, J.L. Buckler et al. // Immunity. — 2002. — 16. — P. 535-46.
72. Schumacher, K. Prognostic significance of activated CD8(+) T-cell infiltrations within esophageal carcinomas. /K. Schumacher, W. Haensch, C.Roefzaad, P.M. Schlag //Cancer Res. — 2001. — 61. — P. 3932-3936.
73. Skubitz, A.P. Adhesion molecules. /A.P. Skubitz// Cancer Tret Res. — 2002. — 107. — P. 305-29.
74. Tamiolakis, D. Prognostic significance of HLA-DR antigen in serous ovarian tumors. /D. Tamiolakis, A. Kotini, J. Venizelos, T. Jivannakis,
75. C.Simopoulos, N. Papadopoulos N. //Clin Exp Med. — 2003. — Sep;3(2). — P. 113-8.
76. Tashiro, Y. Immunohistochemical study of mucin carbohydrates and core proteins in human ovarian tumors. /Y. Tashiro, S. Yonezawa, Y.S. Kim, E.Sato //Hum Pathol. — 1994. — Apr;25(4). — P. 364-72.
77. Helal, T. of Tumor-Infiltrating Mononuclear Cells in Ovarian Carcinoma /T. Helal, A. Alia, M. Laban, R. Fahmy // Pathology Oncologi Research. — 2007. — N 2. — Vol 10.
78. Thiery, J.P. Adhesion mechanisms in embryogenesis and in cancer invasion and metastasis. /J.P. Thiery, B. Boyer, G. Tucker, J. Gavrilovic, A.M.Valles// Ciba Found Symp. — 1988. — 141. — P. 48-74.
79. Tomsovä, M. Prognostic significance of CD3+ tumor-infiltrating lymphocytes in ovarian carcinoma. /M. Tomsovä, B. Melichar, I. Sedläkovä, I.Steiner //Gynecol Oncol. — 2008. — Feb; 108(2). — P. 415-20.
80. Whiteman, K.R. Preclinical Evaluation of IMGN901 (huN901-DMl) as a Potential Therapeutic for Ovarian /K.R. Whiteman, M.F. Murphy, K.P. Cohane, W. Sun // Cancer. — 2008.
81. Wolf, A.M. Increase of regulatory T-cells in the peripheral blood of cancer patients. /A.M. Wolf, D. Wolf, M. Steurer, G. Gastl, E. Gunsilius, B.Grubeck-Loebenstein // Clin Cancer Res. — 2003. — 9. — P. 606-12.
82. Woo, E.Y. Regulatory CD4(+)CD25(+) T-cells in tumors from patients with early-stage non-small cell lung cancer and late-stage ovarian cancer. / E.Y.Woo, C.S. Chu, T.J. Goletz et al. //Cancer Res. — 2001. — 61. — P. 476672.
83. Woo, E.Y. Cutting edge: regulatory T-cells from lung cancer patients directly inhibit autologous T-cell proliferation. /E.Y. Woo, H. Yeh, C.S. Chu et al. // J Immunol. — 2002. — 168. — P. 4272-6.
84. Yamamoto, M. A novel monoclonal antibody specific for sialylated MUC1 mucin. /M. Yamamoto, V.P. Bhavanabdan, S. Nakamory, T. Irimura //Jpn J Cancer Res. — 1996. — 87. — P. 488-96.
85. Yagi, H. Crucial role of FOXP3 in the development and function of human CD25 +CD4+ regulatory T-cells. /H. Yagi, T. Nomura, K. Nakamura et al. //Int Immunol. — 2004. — 16. — P. 1643-56.
86. Zang, L.Intratumoral T-cells, Recurrence, and Survival in Epithelial Ovarian Cancer. /L. Zang, J.R.Conero-Garcia, D. Katsaros // N ENG J Med. — 2003. — 348(3). —P. 203-213.