Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клеточный метаболизм миокарда при эктопических аритмиях у детей



РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ОРДЕНА ЛЕНИНА И ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ПЕДИАТРИИ

л Я

* 1

V и

На правах рукописи

БЕРШОВА

Татьяна Владимировна

КЛЕТОЧНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ МИОКАРДА ПРИ ЭКТОПИЧЕСКИХ АРИТМИЯХ У ДЕТЕЙ

(14.00.09 — Педиатрия) (03.00.04 — Биохимия)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

/

/

Москва 1995

Работа выполнена в ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени Научно-исследовательском институте педиатрии РАМН.

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор М.И. Баканов; доктор медицинских наук, профессор В. И. Сербии.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Е.А. Надеждина; доктор медицинских наук, профессор Ю.М. Белозеров; член-корреспопдент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Л.Ф. Папченко.

Ведущая организация: Российская медицинская академия последипломного образования МЗ и МП РФ.

Защита диссертации состоится

в « 13 . »' часов на заседании диссертационного совета Д 001.24.01 в Научно-исследовательском институте педиатрии РАМН по адресу: Москва, 117296, Ломоносовский проспект, 2/62.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ педиатрии РАМН.

Автореферат разослан « » . 1995 г.

I

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук Р.Н. Рылеева

Актуальность проблемы. Научный интерес к проблеме аритмии сердца детского возраста чрезвычайно широк. Он обусловлен целым радом причин, важнейшими из которых являются: многообразие электрофизиологнческнх проявлений нарушений ритма сердца (НРС), возможность прогрессировать аритмий с развитием серьезных осложнений, приводящих к инвалндизации, а также сложность и недостаточная эффективность терапии. Наиболее распространенными Формами НРС у детей являются эктопические аритмии (ЭА) (Т.Н. Тернова,1978; В.И. Сербии, 1994; JI. А. Бокерия с соавт., 1988; Atie Y. et al., 1990). Анализ различных аспектов патогенеза эктопических ритмов у детей, основанный на изучении лекоторых сторон метаболических нарушений и гормонального дисбаланса, позволил внести определенную ясность в понимание сущности патологии, однако в целом проблемы не решил. В то же время ведущей концепцией современного учения о патогенезе НРС являются представления о базисной роли в развитии аритмии молекулярных механизмов нарушений электрической активности сердца (М.Я. Студенгашн, 1981; И.Е.Смирнов, 1987; В.А. Ткачук, 1993; Godfraind Т. et al., 1991).

Более углубленное изучение различных аспектов формирования и развития эктопических ритмов стало возможным благодаря использованию достижений современной клинической биохимии и молекулярной биологии. Известно, что модуляция параметров возбудимости, автоматизма и сократимости миокарда осуществляется благодаря воздействшо пейрогуморальных факторов посредством вторичных внутриклеточных посредников, важнейшими из которых являются полифосфоинозитидная и адешшатциклазная системы (М.И. Баканов, 1980; Lamers J.M. et al., 1992; Chay P. et al., 1992). Ключевая роль в регуляции функциональной активности кардномиоцитов, в том числе в генерации и проведении импульса возбуждения, процессов сопряжения возбуждения и сокращения, отводится ионам кальция (Ca**) (Сперелакис Н., 1988; Орлов С.Н., 1992; CarafoliE., 1988).

В соответствии с современными представлениями интерстици-альный кальций находится в равновесии с поверхностью клетки и является главным фактором, определяющим силу сердечных сокращений (Endoch М., 1988; Fermin V., 1991; Lanqer G.A. et al., 1989). При этом основную роль в связывании катиона выполняют фосфолипиды (ФЛ) (Ikeinoto N. et al., 1988; Lambert B.C. et al., 1992). Модуляторами внутриклеточного уровня кальция являются также ннзкомолекулярный клеточный белок кальмодулин (КМ) и продукты гидролиза фосфатидилинозитола-инозптолфосфаты (IP) и днацнлглицчюл (ДАГ) (Mo Merter Gh. et al., 1992).

К моменту начала наших исследований данные о регуляции клеточного метаболизма при нарушениях ритма сердца в отечественной и зарубежной литературе были противоречивыми и отражали результаты изучения лишь отдельных звеньев сложной цепи кальциевого гомеостаза в функционировании кардиомиоци-тов. Эти работы касались, в основном, исследований проведенных у взрослых.

Между тем наиболее полный анализ молекулярных механизмов эктопических ритмов возможен при одновременном исследовании взаимомодулирующего влияния кальция и других вторичных посредников в генезе электрофизиологических свойств миокарда. Исключительно важным как в теоретическом, так и в практическом отношении являются исследования регуляции клеточного гомеостаза у детей с ЭА, получавших антиаритмические препараты, а также поиск наиболее эффективных путей коррекции клеточного метаболизма для лечения и профилактики экстрасистолии г. эктопических тахикардий.

Цель работы.

Изучить состояние функциональной клеточной активности и мембранного метаболизма при эктопических аритмиях у детей для обоснования антиаритмичсской терапии.

Задачи исследования:

1. Определить динамику фосфошшндного состава клеточных мембран, процессов перекисного окисления липидов и связанных с ними отдельных компонентов энергетического обмена при эктопических нарушениях ритма сердца у детей.

2. Исследовать состояние ферментативной антиоксидантной защиты в эритроцитах периферической крови детей с эктопическими формами аритмий и установить связь этих нарушений с особенностями клинического течения заболевания.

3. Изучить уровень вторичных внутриклеточных посредников кальмодулина, кальция, продуктов фосфоинозитидного обмена в эритроцитах и ткани миокарда детей с аритмиями и выявить связь этих показателей с функциональным состоянием клеточных мембран.

4. Определить влияние отдельных видов антиаритмической терапии (кордарона, мапшто- и электротерапии) на регуляцшо клеточного метаболизма при нарушениях ритма сердца у детей.

5. Определить в эксперименте роль стресса и гипоксии в изменениях клеточного метаболизма и развитии эктопической аритмии.

Научная новизна.

Вперпые на основании комплексного системного подхода к изучению состояния метаболизма кардиомиоцитов при различных видах эктопических аритмий у детей получены новые данные о молекулярных аспектах клеточного метаболизма и его регуляции при НРС.

Показано, что клиническая картина эктопических аритмий, их тяжесть и исходы обусловливаются нарушением процессов мембранного метаболизма и состояния антиоксидантной защиты, что способствует увеличешпо внутриклеточной концентрации ионов кальция.

Доказано, что в основе изменений процессов возбудимости, проводимости и сократимости миокарда у детей с расстройством сердечного ритма лежит универсальный патогенетический меха-Ш1зм - повышение внутриклеточного кальциевого пула, который определяет функциональное состояние кардиомиоцитов.

Установлена взаимосвязь системы калыдай-калъмодулин, содержания фосфоинознтндов и степени мембранодестабшшзируго-1цих процессов, таких как изменение фосфолипидного спектра ци-томембран, активация процессов перекисного окисления лншщов на фоне несостоятельности антиоксидантной защиты. Этот тракт лежит в основе научного обоснования концепции метаболических механизмов возникновения и формирования эктопических аритмий у детей.

Экспериментальные данные о механизмах повреждения клеточных мембран у животных с НРС подтверждают выдвинутое нами предположение о ведущей роли ионов кальция в нарушениях элек-трофизиологнческих свойств миокарда и регуляции клеточного метаболизма при эктопических аритмиях. В эксперименте показано, что нарушения центральной и вегетативной регуляции сердечного ритма, гипоксические поражения миокардиальной ткани являются основными факторами возникновения эктопических ритмов.

Разработаны методы коррекции эктопических ритмов у детей, направленные на уменьшение нарушений клеточного метаболизма путем воздействия на отдельные звенья патогенеза аритмий физиотерапевтическими методами. Получены оригинальные данные о положительном влиянии низкочастотных переменных магнитных полей и синусоидальных токов на состояние клеточного гомеостаза у больных с этой патологией.

Впервые показано, что улучшение клинического состояния детей с экстрасистолией, осложненной аритмогенной дисфункцией

миокарда, при применении кордарона сопровождается положительными сдвигами в кальциевом обмене. Молекулярный механизм воздействия кордарона обусловлен позитивными изменениями в процессах свободнорадикального окисления липидов.

Практическая значимость.

При эктопических аритмиях у детей целесообразно в качестве критериев прогнозирования характера течения, выраженности, вероятности рецидшшрованш и эффективности проводимой патогенетической терапии использование комплекса биохимических исследований (структурно-функционального состояния биомембран, состояния процессов перекисного окисления липидов, внутриклеточного содержания кальция и его регуляции).

Установлено, что в комплекс лечения детей с аллоритмической экстрасистолией, непароксизмальной тахикардией и пароксиз-мальной наджелудочковой тахикардией с частыми приступами необходимо включать антиоксидантные и мембраностабилизиру-гощие средства (липоевую кислоту, рибофлавин мононуклеотид, витамины А, Е).

Рекомендован комплекс лечения наджелудочковых тахикардии с синдромом Вольф-Паркинсон-Уайта. Показано, что наличие эктопического фокуса такой локализации требует, наряду с мембра-нопротекторамн, дополнительного введения в терапию больных антагонистов кальция (верапамил, нифедипин).

Разработаны принципы коррекции нарушений структурно-функционального состояния кардиомиоцитов и кальциевого клеточного обмена у детей с эктопическими аритмиями экстракардиаль-ного генеза с помощью физиотерапевтических методов (синусоидальных модулированных токов, переменных магнитных полей, электросна).

Внедрение полученных результатов.

Определение функциональной клеточной активности и применение физиотерапевтических методов лечения у детей с эктопическими аритмиями внедрены в кардиологическом отделении НИИ педиатрии РАМН; в отделении хирургического лечения нарушения ритма сердца НИИ сдэдечно-сосудистон хирургии им. А.Н. Бакулева; в отделении реабилитации и физиотерапии детских заболеваний Российского научного Центра реабилитации и физиотерашш МЗ РФ.

Материалы диссертации по изучению состояния клеточного метаболизма и его регуляции и методы их коррекции при аритмиях

сердца у детей включены в учебный курс для студентов кафедры детских болезней Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова.

Основные положения диссертащш обсуждены: на 6-ом Всесоюзном симпозиуме "Роль циклических нуклеотндов и вторичных посредников в регуляции ферментативных реакций"(Петрозаводск, 1988); на детской кардиоревматологической секции педиатрического Общества (Москва, 1990); на 1-ом Всесоюзном кош-россе по болезням органов дыхания (Киев, 1990); на 2-ом Всесоюзном симпозиуме "Теоретические и прикладные аспекты молекулярной биологии" (Самарканд, 1991); на 5-ой конфдзенции биохимиков республик Средней Азш! и Казахстана (Ташкент, 1991); на научно-практической конференции НИИ педиатрии РАМН (Москва, 1991); на симпозиуме стран СНГ "Пути передачи внеклеточного сигнала" (Звенигород, 1993); на 1-ой Международной научно-практической конференции "Традиционные и нетрадиционные методы оздоровления детей" (Дубна, 1993); на симпозиуме стран СНГ "Клинические и экспериментальные аспекты клеточной сигнализации" (Москва, 1993).

Методы физиотерапевтического лечения ЭА (переменное магнитное поле, синусоидальные модулированные токи, электросон), а также дифференцированный подход к назначеншо антиаритмических препаратов и антагонистов кальция детям с суправентрику-лярными тахикардиями при наличии аномальных проводящих путей рекомендуется внедрять в детских кардиологических отделениях, кардиоревматологнческих диспансерах и санаториях.

Разработанные методы выявления нарушений внутриклеточного метаболизма и его регуляции следует использовать в биохимических лабораториях научно-исследовательских институтов, на кафедрах медицинских вузов при проведении обследования и лечения детей с различными видами ЭА.

Структура диссертации.

Диссертация изложена на 264 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, и 8 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендации н указателя литературы, включающего 134 отечественных н 265 иностранных источников. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 12 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объем II методы исследования.

Работа содержит результаты клинического наблюдения и обследования 422 детей в возрасте от 1 до 15 лет с эктопическими видами аритмий. Обследовано также 44 здоровых ребенка того же возраста. Больные находились под тщательным клиническим наблюдением в кардиологическом отделении (руководитель - профессор В.И. Сербии) НИИ педиатрии РАМН и в отделении хирургического лечения НРС (руководитель - действительный член РАМН, профессор JI.A. Боксрия) Института сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева.

Программа обследования детей включала анамнестический и генеалогический методы, в том числе анализ состояния здоровья родственников с помощью опроса, общекшшическое обследование: электрокардиографию в 12 общепринятых отведениях, 24-часовое холтеровское мониторирование ЭКГ, эхокардиографшо, выполненную в двухмерном режиме, рентгенографию сердца в прямой и второй косой проекциях. Клиническое наблюдение больных осуществляли Н.В. Данилова, Р.А. Нам, Т.Н. Мамедова, проведение физиотерапевтического лечения - Н.В. Данилова, Р. А. Нам.

Наряду с общепринятыми лабораторными исследованиями проведен комплекс специальных методов. Он включал определение содержания Са**, KM, 1Р в эритроцитах и ткани миокарда больных с ЭА, показателей ПОЛ и ФАЗ в эритроцитах, уровня общего X, общих ФЛ и их спектра в мембранах эритроцитов, а также активности креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови. Кровь для исследования забирали из локтевой вены,ткань миокарда - во время операции удаления эктопического очага возбуждения методом электро- и криодеструкции. Операционный материал для исследования был получен в отделении нарушений ритма сердца НИИ сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева.

Выделение мембран эритроцитов осуществляли по методу Ло-ури-Лопец (1982) двукратным промыванием эритроцитов физиологическим раствором с последующим их гемолизированисм и однократным замораживанием-оттаиванием (-80 - +20 С). Мембраны эритроцитов выделяли методом дифференциального центрифугирования в течение 15 минут при 60000 об/мин. на ультрацентрифуге "Becman" фирмы "Oxford" (США). Ткань миокарда забирали во время операции после торакотомии до проведения основного этапа операции. Условия премедикации, вводного и основного наркоза былн, как правило, однотипными и выполнялись по общеприня-

тому методу. Участки ушка левого предсердия подвергали обработке по методу Cooper R. et al. (1972), отделяли от жировых и соединительнотканных элементов и помещали в среду, соответствующую методу проводимых исследований.

В работе использованы современные радиоиммунологические, спетрофотометрическне методы, метод ионселективных электродов, которые отличаются высокой чувствительностью и специфичностью. Большинство указанных специальных исследований проводились в лаборатории клшшчсской биохимии (руководитель - профессор М.И. Баканов) НИИ педиатрии РАМН. В общей сложности выполнено 6216 анализов.

Содержание общих ФЛ определяли с помощью стандартных наборов Фирмы "Boehringer Mannheim" (ФРГ). Метод основан на образовании комплекса ФЛ с ванадатом и молибдатом аммония, дающего специфичекую окраску с максимальным поглощением при длине волны 410 им.

Для определения спектра ФЛ использовали метод одномерной тонкослойной хроматографии на пластинах "Silufol". Экстракцию липндов проводили в 20-и объемах раствора хлороформ-метанол (2:1). Разделение ФЛ на фракции проводили с помощью смеси хлороформ-метанол-вода (65:25:4 мл соответственно). Данный метод позволил определить следующие фракции ФЛ: лизофосфатндилхо-лин (ЛФТХ), сфингомиелин (СФМ), фосфатидилхолин (ФТХ), фосфатидилэтаноламин (ФТЭА), кардиолипин (КЛ).

Содержание общего холестерина (X) определяли ферментативным методом с помощью наборов реактивов фирмы "Boehringer Mannheim" (ФРГ).

Концентрацию Ca** в гемолизате эритроцитов и в тканевых гомогенатах исследовали с помощью кальций-чувствительных ионселективных электродов на приборе "Ciba-Coming" (Англия) с автоматической коррекцией его содержания относительно концентрации водородных ионов.

Уровень КМ определяли радиоиммуиологическим методом по принципу конкурентной реакции связывания меченого 125-1 КМ и немеченого КМ с антителом. В работе использовали наборы реактивов фирмы "Amercham".

Для определения интенсивности фосфоинозитидного обмена (ФИО) использовали метод Brown Е. et al. в модификации J. Vctulani (1990). Суммарный уровень инозитолфосфатов определяли по конкурентной реакции связывания меченых и немеченых инозитолфосфатов с мионнозитолом после добавления в инкубационную среду ионов Li*, способствующих их аккумуляции.

Для функциональной оценки значений фосфоннозитидного ответа использовали норадреналин в концентрации 5, 10 и 100 мМ.

Определение малонового диальдегида (МДА) в эритроцитах проводили по реакции взаимосвязи тиобарбитуровой кислоты с МДА по методу М. Isliiliara (1978).

Уровень гидроперекисей липидов (ГП) оценивали по УФ-спек-тру поглощения раствора липидов в метанол-гексане с коэффициентом молярной экстинкции 2,1х10М см по методу Гаврилова А. (1973).

Активность супероксиддисмутазы (СОД) измеряли по методу Чевари С. (1985) по образованию восстановленной формы, никоти-намидадениндинуклеотида и феназшшетосульфата в присутствии тиротетразолия синего. Активность глутатионредуктазы (ГР) оценивали по количеству восстановленого глутатиона с использованием в качестве восстановленного эквивалента НАДФН по методу Верболович В. и соавт. (1987). Для изучения активности КФК в сыворопсс крови пользовались наборами реактивов фирмы "Sigma".

Измерение радиоактивных проб проводили на жидкостно-сцин-тилляционном счетчике "Mark-111", "Delta-Medical" (США) в лаборатории патофизиологии НИИ педиатрии РАМН (руководитель профессор Х.М. Марков); в работе использован также спектрофотометр СФ-26.

Результаты исследований обработаны путем расчета выборочного среднего (среднего арифметичесого), оценок дисперсии и среднеквадратического отклонения, средней арифметической ошибки. В работе использованы также данные корреляционно-регрессионного анализа, полученные на ЭВМ. Статистичекая значимость, достоверность различий определялись по критерию Стыодента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Под нашим наблюдением находилось 166 детей с экстрасисто-лией (ЭС) и 256 детей с эктопическими тахикардшши. В 25% случаев была выявлена органическая природа изменений со стороны сердца (наличие дополнительных проводящих путей, дилатацион-ная кардиомиопатия). В 45% случаев ЭА развивались у детей с наследственно обусловленной несостоятельностью соединительной ткани. У половины из них отмечен синдром Элерса-Данлоса, реже плеотропная дисгенезия, у остальных - неклассифицированные соединительнотканные синдромы. У 24 детей выявлены идиопати-ческие аритмии без признаков органических дефектов. В ходе об-

следования у детей с ЭА было выявлено большое количество эк-стракардиальных факторов, способствующих развитию и подцодэ-жангао аритмии (заболевания пищеварительной и бронхолегочной систем, хронические очаги инфекции, заболевания нервной системы, почек и мочевыводящнх путей).

Отдельную группу составили пациенты, у которых ЭА развились на Фоне ВПС в виде дефекта межпредсердной и межжелудочковой перегородки, каортации аорты, атрезии легочной артерии). 27 больным с ВПС было проведено хирургическое лечение порока сердца с коррекцией НРС. Его осуществляли открытым способом в условиях искусственного кровообращения.

Среди всех гстеротопных аритмий преобладала экстр асистолия. С одинаковой частотой выявлены желудочковая и наджелудочко-вая ее формы. Желудочковая форма ЭС чаще протекала в виде аллоритмии по типу би,-тригемшши и имела стойкий характер. В 14% случаев у детей с ЭС отмечен синдром преждевременного возбуждения желудочков, из них у 9 детей по типу у 15 детей выявлен синдром укороченного интервала РО. У большинства детей ЭС сохранялась в течение многих лет в ряде случаев до 10, несмотря на проводимое по месту жительства комплексное лечение. При анализе ЭКГ-грамм детей с ЭС у 20 больных зарегистрирована парасистолия, обусловленная наличием независимого очага возбуждения в желудочках. У 15 детей выявлены ранние и поли-топные экстрасистолы, появление желудочковых экстрасистол с уширеннем (свыше 0,12 сек.) ОВб-комплекса обнаружено у 7 детей. В 27% случаев у детей с суправептрикулярной ЭС определялась абберация формы желудочкового комплекса экстрасистол, что связано с функциональной блокадой одной из ножек пучка Гиса. При компьютерном анализе суточного мониторирования ЭКГ у детей с ЭС выявлено, что q)eдняя ЧСС составила 88-96 в мин., количество экстраснстол колебалось от 4,5 до 30 тысяч в сутки. У 4 детей с ЭС отмечена гипертрофия левого желудочка, у 12 - аритмо-генная дисфункция миокарда.

У обследованных нами детей тахиаритмии проявлялись в виде пароксизмальнои тахикардии (ПТ) и хронической непароксиз-мальпой тахикардиии (ХНПТ). ПТ втречалась в 1,7 раза чаще, чем ХНПТ. Преобладающей формой ПТ являлась наджелудочковая. Эта форма ПТ, отмеченная у 8 детей с ВПС, имела наиболее тяжелое течение с высокой частотой и длительностью приступов. При наджелудочконой форме ПТ повторение приступов колебалось от 2-3 в день до 3-4 в месяц, варьируя по продолжительности в широких пределах от 5-7 секунд до 2-3 часов. Приступы купировались пероральным применением седативных или противоаритмических

средств. Средняя ЧСС вне приступа составила от 86 до 97 в мин. В пароксизме - колебалась от 120 до 200 в минуту. У некоторых детей с ПТ выявлены дополнительные нарушения ритма сердца и проводимости, свидетельствующие об электрической нестабильности миокарда. У таких больных приступы ПТ возникали чаще, частота эктопического ритма у imx составляла свыше 200 в 1 минуту, а приступы были продолжительнее (более суток).

У отдельных больных обнаружено наличие синдрома WPBÍ Течение ПТ у них было более неблагоприятным. При ЭхоКГ исследовании у 15 детей выявлено снижение сократительной способности миокарда. У 3 детей суправентрикулярная тахикардия была осложнена аритмогенной дилатационной кардиомиопатпей.

ХНПТ характеризовалась длительностью течения (нередко до 5 лет и более) и отсутствием типичной клшшческой картины. У 34 детей ХНПТ выявлена случайно при профилактическом осмотре. Течение и исход ХНПТ в основном определялись частотой ритма и длительностью тахикардии. Частота эктопического ритма составила 120-160 в минуту, у 9 детей отмечено повышение степени эктопической активности с пароксизм алы 1ым учащением желудочкового ритма в среднем до 180 в-минуту. Данный вид НРС наблюдался в двух формах: возвратной (с возвращением к синусовому ритму) и постоянной. На основании данных обычной ЭКГ и суточного мониторировашш ЭКГ у детей с ХНПТ выявлена преимущественно суправентрикулярная ее форма (93 ребенка). Желудочковая ХНПТ наблюдалась у 7 детей, в основном ее постоянная форма.

Возвратная желудочковая тахикардия у 5 детей имела параси-столический механизм возникновения. У этих детей отмечался так называемый ускоренный желудочковый ритм. У 28 детей с желудочковой Формой ХНПТ наблюдалась атриовентрикулярная диссоциация. Признаки нарушения внутрижелудочковой проводимости имели место у 9 больных, у 5 детей зарегистрирована неполная блокада правой ножки пучка Гиса, у 7 - функциональная блокада ножек пучка Гиса. Отмечено благоприятное течение возвратной тахикардии, которая легко переносится детьми. У этих детей в большинстве случаев наблюдалось самопроизвольное восстановление синусового ритма (75% случаев), положительный эффект медикаментозного лечения отмечен у 21%.

Течение стойкой эктопической тахикардии у большинства детей неблагоприятное, у 9 детей отмечено снижение сократительной функции миокарда, у 34 - аритмогенная (днлатационная) кардио-миопатня, развившаяся через 10-24 месяца от момента появления тахикардии.

Значительная часть детей (284), не имеющих ВПС, была обследована до назначения им антиаритмической терапии. 123 ребенка из указанного числа больных получили курсовое физиотерапевтическое лечение синусоидальными модулированными токами (СМТ), переменным магнитным полем (ПеМП) и электросном. У больных с аритмогенной дисфункцией миокарда применяли сердечные гликозиды, антиаритмические средства. В лечении остальных детей использовали этиотропную терапшо (лечение холепатий, санацию очагов инфекции, седатнвные средства). В группе детей с ВПС использовали комбинированное медикаментозное лечение с применением антиаритмических препаратов в сочетании с метаболической и седативной терапией. Хирургическая коррекция НРС проведена 27 пациентам.

Для оценки состояния клеточных мембран у детей с ЭА проводили определение содержания ФЛ, их состава и общего X в мембранах эритроцитов и ткани миокарда. (Определение ФЛ и их спектра проведено с.н.с. Г.Ф. Гордеевой). Результаты этих исследований свидетельствуют о существенном отклонении от показателя у здоровых детей коэффициента ФЛ/Х, обусловленном как снижением уровня ФЛ, так и повышением концентрации X, у детей с аритмиями. Наибольшее его уменьшение в 5 и 3 раза обнаружено у детей с бн,-тригемшшей и стойкой формой ХНПТ соответственно. Определенное значение имеет динамика функционального состава ФЛ с учетом их функциональной нагрузки. По данным Фракционного состава ФЛ, в мембранах эритроцитов детей с НРС обнаружена существештя диссоциация ФЛ в сторону увеличения концентрации лизофосфатидов и кардиолипина на фоне снижения фосфа-тидилэтаноламина и холинсодержащих ФЛ. Изменения фосфоли-пидного состава клеточных мембран наиболее выражены у детей с желудочковой Формой ЭС (табл.1).

Выявленные изменения лнпидного бислоя клеточных мембран у детей с НРС могут быть не только следствием, но и причиной повреждающих эффектов клетки. Так, высокие концентрации лизо-фосфатндов могут не только повреждать биомембрану, но н нарушать функционирование митохондрий и системы гликолиза. Свидетельством чего является обнаруженное у детей с ЭА снижение активности КФК в сыворотке крови (табл.2) (исследования активности КФК проведены при непосредственом участии с.н.с. В.В. Алатырцева).При этом отмечена существенная вареабильность этого показателя от вида НРС. Угнетение фермента ннаболее выражено у детей с частыми приступами ПТ в 2, 2 раза, менее - у детей с ЭС в 1,7 раза по сравнению с таковой у здоровых детей. Не исключено, что указанные изменения активности КФК у детей с

Таблица 1. Фосфолинидный состав мембран эритроцитов детей с различными видами ЭА (М+т).

Группы обследованных детей Общие ФЛ г/л ЛФТХ% СФМ % ФТХ% ФТЭА % кл%

Экстр асистолия п=21 2,95+0,3 4,12+0,2* 15,53+0,9 33,0+0,8* 31,8+1,2* 16,00+1,0*

Бн, тригеминии п=19 1,81+0,2 8,37+0,2* 6,30+1,1* 33,9+1,9* 28,4+2,3* 22,30+1,1*

Парокснзмальная тахикардия редкие приступы п=22 Частые приступы п=17 3,14+0,3 2,81+0,1 4,54+0,1* 8,15+0,15* 18,00+1,2* 12,90+0,8* 40,4+0,2* 35,7+0,5* 29,9+0,5* 26,1+0,4* 7,16+0,8* 17,10+0,6*

Хр.непароксизм. тахикард.возв. п=19 Стойкая форма п=19 3,02+0,2 2,71+0,1 3,95+0,7* 4,14+0,2* 19,50+1,0 13,50+1,1* 39,8+0,9 37,4+0,8* 27,7+0,8* 30,1+1,0* 9,05+0,2* 14,86+0,1*

Здоровые дети п=25 3,53+0,1 1,94+0,9 18,50+1,4 43,4+0,6 35,6+0,9 0,60+0,01*

Примечание:* - здесь и далее достоверность различия показателя по сравнению, с таковым у здоровых детей.

НРС, вызванные накоплением лизофосфатидных фракций, могут вести к увеличению содержания креатинфосфата и продуктов его распада, что, во-первых, может способствовать прекращению гликолиза, и, во-вторых, может приводить к остановке процессов п цикле трикарбоновых кислот с последующим возрастанием уровня липидов, замыкая порочный круг в этой метаболической цепи.

Таблица 2. Активность крсатинфосфокпназы в сыворотке крови детей с эктопическими аригмчямн.

Группы обследованных Статистический показа- КФК в сыворотке крови

детей тель моль/г 1л

Экстрасистолия (1) п 22

М+п 4-,29+0,68

Р1-5 <0,05

Частая (2) п 13

М+т 4,30+0,36

Р2-5 <0,01

Редкая (3) п 9

М+т 4,28+0,88

РЗ-5 тенденция

Пароксизмальная тахи- п 10

кардия вне прист. (4) М+т 3,66+0,30*

Р7-4 тенденция

с частыми приступами (5) п 6

М+т 2,46+0,36*

Р2-5 <0,01

с редкими приступами (6) п 7

М+т 4,04+0,25*

Рб-5 < 0,01

Непароксизиальная тахи- п 7

кардия (7) М+т 4, 54+0, 36

Р7-5 < 0,01

Здоровые дети п 38

М+т 5,45+0,40

Комплексное изучение процессов ПОЛ, активности ФАЗ и структурного состояния мембран эритроцитов позволило выявить прирост содержания ГП липидов и МДА у детей с аритмиями по сравнению с контрольной группой. Уровень и степень выраженности этих изменений в определенной мере зависели от состояния ФАЗ. Так, у большинства детей с ЭА выявлено снижение в эритроцитах активности СОД и ГР, наиболее выраженное у детей с би, -тригемшшей. При этом отмечено, что у детей с ПТ выраженность процессов ПОЛ и активность ФАЗ определяются временем возникновения пароксизма. Интенсивность процессов переоксидации липидов, наиболее выраженная в первые сутки после приступа,

сопровождалась максимальной активностью СОД, что может быть расценено как защитный фактор, направленный на уменьшение свободнорадикального окисления у таких больных в приступном периоде. Последующее снижение активности этого фермента указывает на истощение резервных возможностей. Сохранение активности ГР спустя 48 часов после пароксизма, сочетающееся со снижением уровня ГП липидов, определяет сбалансированность этой системы и имеет адаптивный характер.

Нарушения в системе ПОЛ у больных с ЭА, осложненной арит-могенной дисфункцией миокарда, определяются статистически достоверным снижением концентрации продуктов ПОЛ на фоне выраженной активации ФАЗ. Это соответствует характеру метаболических изменений при данной патологии, проявляющейся в тенденции к репаративным сдвигам в организме. При этом не исключено, что уменьшение содержания МДА и ГП липидов в эритроцитах детей с эктопическими тахикардиями с признаками снижения сократительной способности миокарда может быть не только результатом активации антиоксидантной системы, но и следствием усиления их дальнейшего метаболизма.

Результаты корреляционного анализа интенсификации ПОЛ и структурного состояния клеточных мембран у детей с ЭА свидетельствуют о высокой степени зависимости содержания МДА и ГП липидов от фосфолипидного состава мембран, что является показателем повреждающего действия усиления свободнорадикального окисления на фосфолипидный состав клеточных мембран. Так, обнаружена обратная зависимость значений содержания ФТЭА от уровня МДА (г= -0, 67, Р < 0,05) и от концентрации ГП липидов (г= -0,80, Р < 0,01). Зависимость изменений показателей ПОЛ, активности ФАЗ и содержания ФЛ в эритроцитах детей с ЭА отражена на рис.1.

Исследования структурно-функционального состояния клеточных мембран при различных клинических вариантах ЭА позволили придти к заключению, что в основе анализируемых состояний лежат мембранопатологическне процессы, экспрессивность которых различна и определяется видом НРС и их клиническими особенностями. Индукция ПОЛ и модификация липидного состава мембран являются значимыми факторами функции мембран при НРС.

Сложный механизм воздействия адренергических агонистов на регуляторные субъединицы ферментов фосфорилирования различных белков в функционирующем кардиомиоците проявляется увеличением и ускорением в нем действующей концентрации цАМФ и вхождением Са** в клетку. В результате чего возрастает содержание в них основного естественного регулятора физиологических

Рас.* . кШШККЕ йОКАЗА^ЕЛЕЛ ilPOífcíüCJJ ГШ, AXZiWOJ-fJ Ш :! U04.¿PiAí!:l.t WOvOíUÍUAOB з эрлтроцлтлх дж.-. о .И'лтм^шл.

ИДА нмоль/КГУР цдл 1Шолз/10о ЭР

■5Л г/л

ГР

SÄ/IODdP

\1,01 ГП лип. \ ЕД/Ю6ЭР

СОД

контроль

_ ___- аллоритмия

СОД ЕД/Ю0 ЭР üáJTPAGíiCTU/i.IÍI.

_ - контроль

_ ___ - экстрасиотолия

функций - КМ, ограничивающего деятельность и интенсивность адренергнческого воздействия. Такой модулярный, самоограничивающий компонент адренергнческого влияшш характерен для нормально функционирующего кардиомиоцита.

Результаты наших исследований содержания Са** и КМ в эритроцитах детей с ЭА показывают, что при аритмиях имеет место достоверное увеличение уровня Са** и КМ в этих форменных элементах крови по сравнению со здоровыми детьми, наиболее выраженное у детей с аллоритмической ЭС (Р<0,01; Р<0, 05) и частыми приступами ПТ (Р<0, 001; Р<0, 02). Анализ содержания этих биологических агентов в ткани миокарда таких больных также свидетельствует о более высоком их содержании в этих группах дегей по сравнению с их значениями у больных с ХНПТ.

Характер изменений в системе Са-КМ в эритроцитах детей с ЭА, развившимися на фоне ВПС, отражает достоверное повышение уровня этих клеточных биорегуляторов по сравнению со здоровыми детьми. Однако их величина значительно ниже, чем у детей с ЭА (Р<0, 01; Р<0, 05). У больных с ВПС без НРС незначительное повышение Са** в эритроцитах не вызывало повышения КМ. Его значения не отличались от таковых у здоровых детей.

Наряду с изменениями в системе Са-КМ в эритроцитах обнаружены сдвиги в содержании Са** и КМ в ткани миокарда у детей с НРС, развившимися на фоне ВПС, и у больных с ВПС. При этом изменения изучавшихся показателей отличались по степени выраженности, но характеризовались той же направленностью, что и в эритроцитах (рис. 2).

Полученные нами результаты исследования компонентов системы Са-КМ у детей с различными этиопатогенетическими факторами ЭА позволяют более объективно судить о роли Са** и КМ в механизмах формирования эктопических ритмов. Так, можно полагать, что незначительное увеличение уровня Са** в клетке при ВПС направлено на усиление функции сократительного аппарата, генерирующего силу сердечных сокращений. А его выраженное повышение у детей с ЭА является причиной аномальной генерации импульсов, что приводит к изменению автоматизма и их проводимости. Повышение общего внутриклеточного кальциевого пула у детей с аритмиями может быть следствием нарушегаи как пассивного, так и активного транспорта катиона.

Как показано нами в совместных исследованиях со с.н.с Е.М. Васильевой, у дегей с ЭА имеет место снижение активности ион-транспортирующих ферментов - Са-Мц- и №ьК-АТФ-аз в 2, 2 и 2, 3 раза соответственно по сравнению со здоровыми детьми. Инги-бированпе указашшх энзимов, а также нарушение функциониро-

Рис. ПОКАЗАТЕЛИ СИСТЕМЫ Са++ - КМ В ЭРИТРОЦИТАХ И ТКАНИ МИОКАРДА ДЗТЗЗ С ЭА, С ЗА НА «Ш БПС И С ВПС

□

О

- контроль

- эктопические арптиии

- эктопические аритмии на фоне ВПС

- ВПС

вания медленных кальциевых каналов, является следствием повреждающего действия процессов переоксидации липидов, в результате чего модифицируются основные функции мембран.

При этом снижение активности Na-K-АТФ-азы у больных с ЭА может вести к увеличению содержания Na* и уменьшешпо уровня К* в кардиомиоцитах, нарушению формировагам Na-K-потснци-ала, что, в свою очередь, способствует снижению мощности Na-Ca-обмешшка, обеспечивающего, в основном, выход Са** из клетки. Этот процесс является одним из звеньев порочного круга накопления Са** в кардиомиоцитах у детей с ЭА. Учитывая при этом, что в клетках синусового узла ионный ток, ответственный за пик потенциала действия, является преимущественно кальциевым, можно предположить, что синоатриальные отделы сердца повреждаются в большей степени.

Важным и теоретическим, и практическим результатом работы явилось проведение нами исследований по изучению in vivo регуляции клеточного метаболизма у экспериментальных животных с навязанным ритмом. Полученные нами экспериментальные данные свидетельствуют о том, что уже на самых ранних этапах формирования аритмий в организме животного отмечаются изменения в регуляции кальциевого метаболизма (повышение уровня Са**, интенсификация процессов ПОЛ, накопление лизофосфатидов), которые обусловливают нарушения" ионного трансмембранного градиента и электрофизнологических свойств миокарда. (Экспериментальные исследования выполнены при участии ст. научного сотрудника Л.В. Симутенко, научного сотрудника Т.В. Cq)c6-ряковой лаборатории нейрофизиологии, руководитель - ведущий научный сотрудник Г.Г. Барсегян, Всероссийского научного центра молекулярной диагностики и лечения).

Среди причин, обусловливающих сдвига в процессах кальциевого метаболизма у больных с аритмиями, следует отметить состояние ФИО. Доказано, что IP образуются из мембранных ФЛ со скоростью, достаточной для того, чтобы выполнять роль вторичных мессенджеров, опосредующих влияния на клеточные процессы путем мобилизации и освобождения внутриклеточного кальция. При этом ппозптолтрифосфат участвует в высвобождении Са** из саркоплазматического ретикулума (СПР), а инознтолтетрафосфат способен индуцировать вход внеклеточного Са**. У детей с ЭА изучали накопление продуктов гидролиза фосфатидилинозитола (ФТДИ) в эритроцитах и ткани миокарда, а также чувствительность клеток к агонистам - норадреналину (NA). Установлена максимальная степень гидролиза ФТДИ в эритроцитах и ткани миокарда детей с суправентрикулярной тахикардией при наличии

синдрома WPi?. У остальных детей с ЭЛ отмечено увеличение суммарного уровня ннозитолфосфатов, однако нх значения были ниже, чем в предыдущей группе детей. Исключение составили дети с ЭА, у которых имелись признаки аритмогегаюй дисфункции миокарда. Количество ннозитолфосфатов в эритроцитах у них было достоверно (Р<0, 05) ниже такового в группе здоровых детей. Пре-инкубация шггактных клеток миокарда с NA приводила к повышению в них базальных значений IP и Са++ у детей с экстрасисто-лией и эктопическими тахикардиями. Не выявлено норадренерги-ческого эффекта на активность ФИО и содержание Са++ у детей со снижением сократительной функции мимокарда. По-видимому, у этих детей в состоянии незначительного снабжения клеток кислородом гормональная регуляция ФИО кардиомиоцитов отличается от таковой у больных с ЭА.

Полученные результаты указывают на то, что в процессы регуляции кальциевого метаболизма у детей с НРС вовлекаются продукты гидролиза ФТДИ, роль которых заключается в участии в системе транспорта Са++ из внеклеточного пространства, а также в процессах внутриклеточного распределения катиона, что обусловливает деполяризацию кардиомиоцита посредством изменения ионной проницаемости мембран, обеспечивает потенциал действия и регуляцию электрофизиологической активности миокарда.

Сложность и полиморфизм патогенетических особенностей ЭА определяет' необходимость комплексного применеия антиаритмических препаратов. У обследованных нами 63 детей с ЭС при наличии признаков аритмогенной дисфункции миокарда в лечебных целях был использован кордарон. Курсовое применение кордарона у детей с ЭС оказывало выраженный терапевтический эффект. У 49 детей на фоне его применения отмечено полное исчезновение или уменьшение степени аритмии на 50% и более. У 7 детей не отмечено положительных сдвигов в течение заболевания. У детей с положительной динамикой ЭС при лечении кордароном обнаружено восстановление исходно измененных показателей ПОЛ и уменьшение уровня общего внутриклеточного кальциевого пула по сравне-шпо с исходными значениями. Следует отметить, что величины всех изучавшихся показателей у детей с положительным течением аритмии не достигали этих значений у здоровых детей. Можно предположить, что относительное снижение уровня Са++ в клетке под влиянием кордарона является следствием устранения повреждающего действия свободнорадгасального окисления липидов. Длительное ингибирование активности ФАЗ указывает на возможность интенсификации процессов ПОЛ и рецидивирование заболевания.

Это послужило основанием для изыскания новых методов лечения ЭА у детей. К их числу могут быть отнесены методы физиотерапевтического воздействия, обладающие многообразным влиянием на различные органы и системы. У 98 детей с ЭА использовали СМТ, ПсмП, элсктросон. Указанные методы физиотерпии позволили значительно облегчить течение заболевания в 85% случаев. Так, 3-х курсовое применение ПеМП способствовало уменьшению выраженности ЭС, возвратной гстеротошюй тахикардии, уменьшению числа экстрасистол и продолжительности залпов тахикар-дии.Восстановлешю сердечного ритма или уменьшение степени аритмии сопровождалось нормализацией показателоей структурного состояния мембран. На рис.3 показано, что в процессе физиотерапевтического лечения уменьшалось содержание МДА и ГП липндов, повышалась активность ФАЗ и ионтранспортирующих энзимов. Обнаруженные изменения были наиболее выражены при применении ПеМП.

При этом максимальное снижение уровня МДА выявлено после первого курса ПеМП. Динамика активности СОД у детей с исходно сниженной активностью ФАЗ характеризовалась незначительным постепенным повышением активности энзима в течение всего времени применения ПеМП (рис.4). Указанные мембраностабшш-зирующие процессы у таких детей сопровождались снижением уровня Са++ и тенденцией к нормализации показателей ФИО в эритроцитах. Однако содержание КМ оставалось неизменным. Отмечено, что не изменялся уровень внутриклеточного кальциевого пула и содержание КМ на фоне указанной терапии у детей с суправентрикулярными тахикардиями в сочетании с синдромом \iiPW. Выявленные тракты стойкого повышения Са++ и КМ у таких детей можно рассматривать как фактор прогнозирования течения и вероятности рецидивирования тахиаритмий у детей с особым строением проводящей системы.

Сравнительный анализ антиаритмического действия физических методов лечения и применения кордарона у детей с ЭА показал, что электрические и магнитные методы терапии аритмий обладают наибольшим спектром влияния на регуляцию клеточного метаболизма у таких больных.

На основании многоплановых клинико-биохимических, электрофизиологических и экспериментальных исследований, катамне-стического наблюдения и анализа течения аритмий у детей нами разработана концепция патогенеза ЭА экстракардиального генеза.

На схеме (рис.5) отражены патогенетические факторы и некоторые метаболические пути функционирования шокового органа при воздействии целого ряда первичных посредников (гормонов и ней-

Рис. з «ол,i ;IA m.;.ÍA....;>ÍJ блох.1....;ЧЛ;Л;1л ЛАЛ»~БТ?ОВ

'J С 3K'iUbi4¿0:wW.í AP.1T.,i.LI.

КОНТРОЛЬ

ЦАРОКС.ШАЛКШ Шл&РАМ

I____J.

.ШТРОДЬ

J

,ЛДА ГП лип. СОД ГР об.-М Ca-iJíj- J/a-K-ATO-aja

ATí-аза

ni4/IO°yP ЙД/Ю°УР ¡íí/iü0JP ¿Ä/Iü°JP г/л ii.íi¿,,/r.6.4aG ¡Ш /г.и'.час

до лечааая

группа детва о аолол:толышы результатом леченая

Рис. 4 ДИНАМИКА СОДЕРЖАНИЯ МДА И АКТИВНОСТИ СОД В ЭРИТРОЦИТАХ ДЕТЕЙ С АРИТМИШИ НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ ПеЩ1.

До лечешш

2,0 А

МДА ныоль/ЮбЭР

1,5

1,0 -

0,5

До лечения Активность СОД ЕД/Ю6ЭР

После ->■ Лечения

I курс 2 курс 3 ¡type

3 курс 2 курс I курс

— - суправгнтрикулярние тахикардии

- б'л,-т^лгемпнвп

- зкстраспстолия

;.5, СХЕМА ПАТОГ2аЗТЛЧгК.Ч0л Цы':» ШЗРВдДыШ кАРд.ю;.шо:у;гов л?л элто.:»Часка а?:к.лШ ЬлСТРАКЛРдЛАлЫиГО |1Л)ЛОХОддЛ1Лп.

| пе.Чрозегетативная дисфункция. [ [ Избыток клтзхола;.;лноз. |

лар/дзк;:;; .^улкц:!0н.:р0БД!1::я Са-злх насосоз са^коляиаи я СИР, Л^и-вих лаиисов сарколЕыаи.

> ззллч про •:!цае:.,оо?;1 ем Зрак сарколгн.'.'и :: СЛР. .¡за^нвияв аолаого гомзостаза.__

Поведение у розня

калъуодулнна.

Лзбыток Са з саркоплазм.

Актизацля }оз;с-нлозлтлдкогэ 1

Узаллчешз здхода л ,:з хардаомиосита. Уиеяьаекие удаления Ла+ из клзтки.

Наружелпе удаления Оа"г + лз зарло ллазни .1 1 1 . 1

1

Л.

.зисненпе зольтака, крутизна покоя ¡1 а.млдлтуды югеаж:ала дз"

Нарудзкле лсо-дессоз сопряжения зозбу.лдзллз-сокоаденлз.

сХЪ ГОМ '2\\ сзбудлм л.ювод

ромедиаторов). Отмечено, что нервная дисрегуляции сердечной деятельности лежит в основе нарушения механизмов клеточный регуляции при ЭА. Повышение функции симпатоадреналового звена регуляции сердечного ритма потенциирует активность липаз и фосфолипаз, результатом чего является нарушение мембранного бислоя, повышение уровня холестерина и лизофосфатидов. Указанные факторы способствуют увеличению входа ионов Са** из внеклеточного пространства за счет увеличения числа и времени открытия потенциал- и рецепторзависимых кальциевых каналов. Усиление симпатоадреналовой регуляции, сопровождающееся выключением дыхательной цепи митохондрий, вызывает торможение В-окисления, накопление жирных кислот и дефицит богатых энергией фосфорных соединений. В условиях гипоксии отмечается функциональная недостаточность ионтранспортирующих ферментов, обусловленная системными дефектами клеточных мембран. Кроме того, катехоламины (КА), являясь источником активных форм кислорода, активируют процессы ПОЛ.

В итоге указанных взаимообусловленных реакций изменяется как пассивный, так и активный транспорт Са**, что ведет к избыточному его накоплению в клетке. Одновременное снижение активности Ка-К-АТФ-азы приводит к потере клеткой К*, увеличе-ншо №* и изменению ее биоэлектрической активности. Такие изменения трансмембранного потенциала могут вызвать как нарушение генерации импульса,что приводит к изменению автоматизма, так и его проводимости. Обусловленное ионным дисбалансом уменьшение скорости и длительности потенциала действия, а также увеличение фазы деполяризации резко снижает проводимость и способствует экстрасистолии. Не исключено, что свободный Са** образует преципитаты в цитозоле клетки и это, в свою очередь, может вести к возникновению возвратных ритмов по типу ре-ентри.

Эффект КА на механическую активность миокарда определяется увеличением скорости поглощения Са** СПР, что может способствовать укорочению систолы и учащеншо сердечных сокращений.

Накопление Са** неизбежно ведет к увеличению КМ в клетке. Влияние последнего направлено на активацию мембранных транспортных систем, способствующих выведению Са** из клетки. Интенсификация фосфоинозитндного обмена и, в частности, увеличение уровня ннозптолтрифосфата также может способствовать нормализации процессов электромеханического сопряжения. Однако защитный эффект этих биологически активных агентов у обследуемых нами детей с ЭА является недостаточным. В результате этого

реализуются нарушения клеточного кальциевого метаболизма, ионного трансмембранного гомеостаза и электромеханических свойств миокарда.

Разработанная концепция возникновения и формирования ЭА у детей легла в основу принципиально нового подхода к лечению, включающему воздействие на основные звенья патогенеза НРС: коррекцшо нарушений функции ЦНС, вегетативного дисбаланса, регуляцию процессов клеточного метаболизма. Наиболее существенными свойствами этого вида терапии является стабилизация мембран, усиление синтеза фосфолипидов, мобилизация адаптаци-о1шых свойств клеток, что в итоге способствует нормализации ионного транспорта и биоэлектрической активности с^щца.

ВЫВОДЫ.

1. Экстрасиетолия и эктопические тахикардии у детей обусловлены различной тггенсивностыо мембранодестабилизирующих процессов в виде снижения уровня фосфолипидов, повышения кон-центращш общего холестерина, накопления лизофосфатидов в мембранах клеток, снижения энергетического обмена с угнетением активности креатинфосфокиназы в крови этих больных.

2. Однонаправленность изменений в содержании биохимических агентов - кальция, кальмодулина, фосфолипидов, холестерина, инозитолфосфатов, малонового диальдегнда и гидроперекисей лппидов в эритроцитах и ткани миокарда больных с аритмиями отражает сходство биохимических механизмов реализации патологического процесса органа-мишени и других клеточных структур организма.

3. Структурные изменения липидного бислоя клеточных мембран наболее выраженные при вентрикулярных формах эктопических аритмии свидетельствуют о прогресснровании патологического процесса.

4. У большинства детей с нарушениями ритма сердца проявлением мембранодестабилнзиругощих процессов являются интенсификация свободнорадикального окисления липидов с накоплением малонового диальдегнда и гидроперекисей липидов и одновременное угнетение активности ферментов антнокепдантной защиты -супероксиддисыутазы и глутатионредуктазы, свидетельствующие об ее истощении, что может быть причиной непрерывно-рецидивирующего течения эктопических аритмий.

5. Факторами нарушения клеточного кальциевого гомеостаза у детей с эктопическими ритмами являются индукция перекисного окисления липидов и модификация липидного состава клеточных

мембран. Увеличение уровня кальция в кардиомиоцитах больных с экстрасистолией, аллоритмией и эктопическими тахнкардиямн вследствие нарушения пассивного и активного транспорта этого 'катиона приводит к измененшо ионного баланса и трансмембранного потенциала.

6. При эктопических аритмиях у детей повышение уровня кальция способствует увеличению концентрации кальмодулнна - клеточного регулятора адаптивного действия. Кальмодулин-зависи-мая активация Са-транспортирутощих систем компенсаторно направляется на инициацию выхода кальция и уменьшение его повреждающего действия на миокард.

7. В процессах формирования и развития эктопических аритмии у детей выявляется взаимомодулирующее действие вторичных клеточных посредников в виде активации системы кальцнй-каль-модулин и повышения образования инозитолфосфатов, с ускорением сарколеммального транспорта кальция в кардиомиог.нтс и нарушением электромеханического сопряжешш в миокарде.

8. У детей с эктопическими аритмиями с сердечной недостаточностью отмечаются норадреналин-индуцированные изменения в содержании инозитолфосфатов и кальция в эритроцитах и кардиомиоцитах, что свидетельствует об особенностях гормональной регуляции фосфоинозитидов у этих больных.

9. Различия в содержании общего внутриклеточного кальциевого пула у дети"! с эктопическими аритмиями, врожденными пороками cq:>дцa и сочетанием эктопических аритмий с врожденными пороками сч)дца указывают на различную функциональную активность кальция при этих заболеваниях. Незначительное увеличение уровня этого катиона в клетке при врожденных пороках сердца направлено на усиление функции сократительного аппарата, гене-рнруюдего силу сердечных сокращений, в то время как его значительное повышение у детей с эктопическими аритмиями приводит к аномальной гюгсрации импульса и нарушению его прохождения.

10. Повышение уровня кальция в клетке у детей с экстрасисто-лией, осложненной аритмогенной дисфункцией миокарда, можно объяснить длительной гипоксией и связанными с ней изменениями в процессах релаксации, растяжимости и сократимости миокарда, что обусловлено нарушением свободнораднкального окисления. Эффективность применения у этих больных кордарона объясняется его положительным влиянием на процессы переоксидацнн липидов.

11. Выраженный антиаритмический эффект при применении физиотерапевтических методов (синусоидальных модулированных токов, переменного магнитного поля, электросна) обусловливается влиянием электро- и магнитотерапии на клеточные механизмы

регуляции сердечного ритма (фосфолипндный состап мембран, процессы перекненого окисления липвдов, регуляцию кальциевого гомеостаза).

12. Выявленные в эксперименте особенности клеточного метаболизма при изменениях автоматизма, возбудимости и сократимости миокарда указывают на существенную роль стрессорных повреждений сердца в возникновении аритмий.

13. Течение, прогноз и терапевтическая эффективность эктопических аритмий сердца у детей в значительной мере определяются существенными изменениями в структурно-функциональном состоянии цитомембран и клеточном кальциевом гомеостазе этих больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1.С целью раннего выявления аритмий наряду с электрофизиологическими исследованиями в комплекс клинического обследования детей целесообразно включать биохимические исследования, характеризующие состояние клеточного метаболизма (определение уровня фосфолиппдов и их спектральный анализ, содержание малонового диальдепща, гидроперекисей липидов, активности супе-роксидднсмутазы и глугатионредуктазы, концентрации кальция в эритроцитах).

2. Особенности фосфолипидного состава цитомембран, процессов перекисного окисления липидов (уровень малонового диальде-гида и гидроперекисей липидов, состояние системы ферментов антиокендантной защиты), а также co;t,qr/Kanne Са** в клетке являются биохимическими критериями особенностей клинического течения, выраженности, вероятности рецидивирования эктопических аритмий.

3. Оценка структурного и функционального состояния мембран (состав фосфолиппдов и их уровень, содержание малонового диальдепща, активность ферментов антиокендантной защиты) эритроцитов у детей с НРС может быть использована в качестве показателей эффективности антиокендантной и мембра-тютропной терапии.

4. Экспресс-диагностику аллоритмий, непароксизмальной тахикардии с длительными гетеротопными пароксизмами и парокенз-мальной тахикардии с частыми приступами необходимо проводить с помощью динамического анализа уровня внутриклеточного кальциевого пула, который рекомендуется определять на анализаторе кальция фирмы "Ciba-Coming" (Англия).

5. Для лечения детей с НРС, осложненными арнтмогенной дисфункцией миокарда, показано применение кордарона обычным

методом, в возрастной дозировке, как антиаритмического препарата, регулирующего концентрацгао Са** в клетке посредством нормализации процессов пер сока ¡да ции лигащов. При лечсиии эктопических аритмий с синдромом Волъф-Паркинсон-Уайта целесообразно наряду с мембранопротекторами дополнительное введение в комплекс лечения таких больных антагонистов кальция.

В качестве базисной терапии эктопических аритмий у детей рекомендуется применение физиотерапевтических методов лечения (переменного магнитного поля, синусоидальных модулированных токов, электросна), направленных на коррекцию клеточного метаболизма.

^ Применение физических методов лечения аритмий в зависимости от ее формы,топики, характера и течения целесообразно использовать в виде мототерапии. Использование переменного магнитного поля и электросна адекватно при эксграсистошш желудочковой и наджелудочковой, при 10 и более экстрасистол в 1 минуту; возвратной непароксизмальной тахикардии с короткими (не более 3-4 гетеротопных сокращений), парокспзмалыюй тахикардии наджелудочковой формы вне приступа с целыо его профилактики.

Применение синусоидальных модулированных токов целесообразно при экстр а систолам желудочковой и наджелудочковой формы. Длительность процедуры и величину электрической и магнитной индукции необходимо определять с учетом возраста ребенка. Воздействие ПеМП рекомендовано проводить от аппарата "Полюс" па воротниковую зону в непрерывном режиме генерации, полем частотой 50 Гц. Лечение СМТ необходимо проводить в переменном режиме с частотой модуляции 100 Гц, воздействуя па пара-вертсбральныс области в шейно-грудном отделе позвоночника (С6-ТН4). Методика лечения электросном заключается в наложении электродов на глазнпчно-затылочную область с использованитем частоты импульсного тока 10 Гц.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Циклические пуклеотиды в плазме крови у детей с врожденными пороками сердца. // Тезисы докл. иауч.-прак. конференции "Актуальные проблемы педиатрии".-Тарту. 1987,- С. 24-29 (соавт. В. Иващенко).

2. Содержание ионизированного кальция в крови и ткани миокарда больных с эктопическими видами НРС. //Тезисы доклада Всесоюзной конференции "Обмен кальция в физиологии и патоло-

гии сдэдечно-сосудистой системы"-Томск. 1988.-С.27-28 (соавт. М.И. Баканов, JI.A. Бокерия, И.Л. Михайлова).

3. Циклические нуклеотиды и система кальмодулин-кальций у детей с эктопическими видами аритмий". //Сб. трудов Всесоюзного симпозиума "Роль ЦН и вторичных посредников в регуляции ферментативных реакций"-Петрозаводск. 1988.-С.102-103 (соавт. М.И. Баканов, И.Л. Михайлова, Т.И. Тернова).

4. Взаимосвязь изменений содержашш кальция, кальмодулина и ЦН при эктопических видах аритмий у детей. // Б. Педиатрия. 1989, № 5.-С.40-43 (соавт. М.И. Баканов, Л.А. Бокерия, Т.И. Тернова, И.Л. Михайлова).

5. Клиническое значение особенностей обмена ЦН и содержания кальция при аритмиях сердца у детей. //Б. Кардиология. 1989, № 1.-С. 13-17 (соавт. Т.И. Тернова, М.И. Баканов, И.Л. Михайлова, Н.В. Данилова).

6. Нарушения процессов регуляции внутриклеточного метаболизма при желудочковых аритмиях. //Сб. тр. 4 Всесоюзн. съезда патофизиологов. 1989. С.954 (соавт. М.И. Баканов, Т.И. Тернова, Л.А. Боксрня, И.Л. Михайлова).

7. Эффективность физических методов лечения и профилактики НРС у детей. //Материалы 9 Всесоюзн. съезда физиотерапевтов и куруртологов. Москва. 1989.С.108-109 (соавт. Н.В. Данилова, Т.И. Тернова, О.О. Куприянова, Г.М. Дворяковская).

8. Использование мапштотхргтии при парокснзмальной тахикардии у детей. //Сб. трудов научн.-практич. конференции. С.56-57 (соавт. Н.В. Данилова, P.A. Нам).

9. Об участии вне- и внутриклеточного кальция в генезе аритмий у детей. //Материалы Всесоюзн. конференции по биохимии мышц. Тбилиси. 1989. С.35 (соавт. М.И. Баканов).

10. Использование методов физиотерашга в организации лечеб-но-профилактнческ(5й помощи детям с аритмиями cqvma. // Сб. трудов 4 съезда детских врачей Казахстана. 1989. С. 102-104 (соавт. Т.И. Тернова, Н.В. Данилова, Е.М. Васильева, Р. А. Нам, И. В. Новикова).

11. Роль кальция в генезе аритмий у детей и его участие в регуляции внутриклеточного метаболизма. //Сб. трудов 13 съезда педиатров ЭсССР. Таллин. 1990. С.115 (соавт. И.И. Баканов).

12. Влияние переменного магнитного поля на мембранные процессы в эритроцитах детей с эктопическими НРС. // Там же. С. 119120 (соавт. Е. М. Васильева, Г. Ф. Гордеева, Р. А. Нам).

13. Изменения регуляции внутриклеточного метаболизма у детей с эктопическими формами аритмий, развившихся на фоне ВПС.

//Б. Вопр. охраны материнства и детства. 1991, 3. С. 28-32 (соавт. М. И. Баканов, J1. А. Бокерия, И. JI. Михайлова).

14. Механизмы кальциевой регуляции сердечного ритма при эктопических видах аритмий у детей. //Сб. трудов 2 Всесюзн. симпозиума "Теоретич. и прикладные аспекты молекулярной биологии". Сама^жанд. 1991.- С.32 (соавт. М.И. Баканов, Е.М. Васильева, Н.В. Дашшова, P.A. Нам).

15. Особенности клеточной регуляции клеточного метаболизма у детей с эктопическими видами аритмий, развившихся на фоне ВПС. //Тезисы докладов 5 конфер. биохимиков республик Средней Азии и Казахстана. Ташкент. 1991. С.274 (соавт. Г.Ф. Гордеева, Ю.В. Герасимова).

16. Система вторичных клеточных посредшпсов и ее регулятор-ные эффекты в пристугаюм периоде бронхиальной астмы, осложненной сердечной недостаточностью. //Б. Вопросы мед. химии. 1992. Т.38, - 3.-С.30-32 (соавт. М.И. Баканов, И.И. Балаболкин, A.A. Герасимов, И.Л. Михайлова).

17. Изменение показателей регуляции внутриклеточного метаболизма при хирургическом лечении желудочковых аритмий, развившихся на фоне ВПС. //Б. Цитология,-1990, № 9.-С.920.

18. Возможности физических методов в восстановительном лечении детей с аритмогенными кардиомиопатиями. //В кн. "Реабилитация детей с различными соматическими заболеваниями". Москва.-1992.-С.118-119 (соавт.Н.В. Данилова, Е.М. Васильева, Г.М. Дворяковская, М.И. Новикова).

19. Биохимические и функциональные механизмы кардиопро-текторного эффекта рефлексотерапии. //Сб. трудов 1 Международной научно-практической конференции "Традиционные и нетрадиционные методы оздоровления детей" Дубна. 1992. С. 172 (соавт. М.И. Баканов, Д. А. Подгало, Г.М. Дворяковская).

20. Влияние рефлексотерапии на показатели клеточного метаболизма и гемодинамику у детей с артериальной гипотензией. //Там же. С.232 (соавт. Д.А. Подгало, Г.М. Дворяковская, В.П. Кукса).

21. Нарушения мембранных механизмов регуляции клеточного метаболизма у детей с аритмиями. //Б. Педиатрия. 1993, 2. С.40-43 (соавт. М.И. Баканов, Г.Ф. Гордеева, В.И. Сербии, Н. В. Данилова, Р. А. Нам).

22. Нарушения мембранных механизмов при стрессорных повреждениях сердца у крыс различных линий. //Б. Эксперим. биологии и медицины. 1993, 3. С.247-249 (соавт. Л.В. Симутснко, М. И. Баканов, Г.Г. Барсегян, Т. В. Серебрякова, В.И. Сербии).

23. Адаптационные изменения в системах вторичных внутриклеточных посредников при эктопических нарушениях ритма сердца у детей. //Сб. трудов симпозиума стран СНГ "Клинические и экспе-рименталыпле аспекты клеточной сигнализации". Москва. 1993.С.12-14 (соавт. М.И. Баканов, Ю.В. Герасимова).

24. Нарушения мембранных механизмов кальциевого гомеоста-за при аритмиях сердца у детей. //Ж. Вопросы медицинской хи-мии.1994, 1.С.39-41 (соавт. Г.Ф. Гордеева, Е.М. Васильева, JT.A. Бокерия, P.A. Нам, Н.В. Данилова, В.И. Сербии).

25. Клеточные механизмы кальциевой регуляции сердечного ритма у детей с эктопическими аритмиями. //Ж. Вопросы медицинской химии. 1994, 04. С.50-53 (соавт. М. И. Баканов, Л.А. Бокерия, В. И. Сербгаг, Т.Н. Мамедова, И.Л. Михайлова).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ПРИНЯТЫХ В ТЕКСТЕ.

1. ВПС - врожденный порок сердца

2. ДКМП - дилатациошшя кардиомиопатия В. НРС - нарушения ритма сердца

4. ПТ - пароксизмальная тахикардия

5. ПВЖ - синдром преждевременного возбуждения желудочков

6. \VP\V - синдром Вольф-Паркинсон-Уайта

7. ПеМП - переменное магнитное поле

8. СМТ - синусоидальные модулированные токи

9. ХНПТ - хроническая непароксизмальная тахикардия

10. ЭА - эктопические аритмии

11. ЭС - экстрасистолия

12. ДАГ - диацилглицерол 13.1Р - инозиголфосфаты

14.ГП - гидроперекиси липидов

15. ГР - глутатионредуктаза

16. Са**- кальций ионизированный

17. Са-Мя-АТФ - Са-Х^-аденозшггрифосфатаза

18. №-К-АТФ - Ка-К-аденозинтрнфосфатаза

19. КМ - кальмодулин

20. КФК - креатинфосфокиназа

21. МДА - малоновый диальдегид

22. ПОЛ - перекисное окисление липвдов

23. СПР - саркоплазматический ретикулум

24. ФАЗ - ферменты антиоксидантной защиты

25. ФИО - фосфоинозитидный обмен

26. ФЛ - общие фосфолипиды

27. ЛФХ - лизофосфатидилхолин

28. СФМ - сфингомиелин

29. ФТХ - фосфатидилхолин

30. ФТЭА- фосфатндилэтаноламин

31. КЛ - кардиолипин

32. X - общий холестерин