Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клещевой энцефалит в Хабаровском крае: течение и исходы при использовании с лечебной и профилактической целью препаратов антител

РГБ ОД

11 !.!.\Р 2002

На правах рукописи

Захарычева Татьяна Адольфовна

КЛЕЩЕВОЙ ЭНЦЕФАЛИТ В ХАБАРОВСКОМ КРАЕ: ТЕЧЕНИЕ И ИСХОДЫ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ С ЛЕЧЕБНОЙ И

ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ ЦЕЛЬЮ ПРЕПАРАТОВ АНТИТЕЛ

14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Пермь, 2002

Работа выполнена в Дальневосточном государственном медицинском университете (г. Хабаровск) и Хабаровском научно-исследовательском институте эпидемиологии и микробиологии Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант

доктор медицинских наук, профессор A.M. Хелимский

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Б.Н. Бейн доктор медицинских наук, профессор Е.Ю. Кравцова доктор медицинских наук, профессор Р.Г. Образцова

Ведущее учреждение:

Владивостокский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится цМ)» 03к 2002 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д. 208. 067. 01 при Пермской Государственной медицинской академии (614000, г. Пермь, уд. Куйбышева, 39)

. С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке академии (г. Пермь, ул. Коммунистическая, 26)

Автореферат разослан ЗШ-вО-р^ 2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Л.Е. Леонова

Of 1 7 О J А / г / - 9

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Клещевой энцефалит (КЭ) является одной из наиболее значимых и распространенных на территории России арбовирусных природно-очаговых инфекций. Особенно актуальна проблема КЭ на Дальнем Востоке России, где заболевание вызывается особым генотипом вируса [В.И. Злобин, 0.3. Горин, 1996), характеризуется тяжелым течением и нередко оканчивается смертью или инвалидностью больных (В.И. Александров и соавт., 1989; С.Е. Гуляева и соавт., 1994; Г.Н. Леонова, 1997).

В 90-е годы в России повсеместно резко возросла заболеваемость КЭ, особенно среди детей и лиц пенсионного возраста, горожан, а также людей, профес-:ионально не связанных с лесом; отмечалось утяжеление клинической картины, товышение показателей летальности. Такая ситуация объясняется как прекраще-•шем массовых акарицидных обработок очагов инфекции, так и общей неблаго-1риятной экологической обстановкой в стране, урбанизацией новых территорий, увеличением контакта населения с клещами в природных очагах КЭ при резком :нижении роли специфической профилактики (Н.Г. Жукова и соавт., 1994; Л.И. Золкова и соавт., 1995; М.С. Воробьева и соавт., 2001 и др.).

Вакцины клещевого энцефалита, существующие в настоящее время, не )беспечивают 100% специфическую защиту, а возрастные ограничения по вакци-мции приводят к увеличению числа заболевших среди людей старше 60 лет и ¡етей до 4 лет. Экстренная профилактика КЭ иммуноглобулином также не всегда ■ффективна, хотя наличие специфической защиты (вакцинации, серопрофилакти-:и) способствует развитию более легких форм заболевания Г.Н. Леонова, 1997).

Относительно молодой возраст заболевших, занятость их общественно-юлезным трудом, продолжительное пребывание в стационаре, необходимость (лительного амбулаторного наблюдения делает это заболевание одним из самых юрогостоящих в клинике нервных болезней и свидетельствует о значительном тцербе, наносимом КЭ производственной сфере Дальнего Востока России.

Ведущим этиотропным средством лечения КЭ является иммуноглобулин против клещевого энцефалита (ИГ против КЭ) из венозной крови доноров (А.П. Иерусалимский, 2001).

Круг заболеваний, передающихся иксодовыми клещами, чрезвычайно широк. В Хабаровском крае, как и в других регионах страны, существуют сопряженные природные очаги КЭ, иксодовых клещевых боррелиозов (ИКБ), клещевого риккетсиоза Северной Азии (КРСА), а клиническая практика подтверждает сочетание этих инфекций у одного пациента (Г.М. Воронкова и соавт., 1996). Клинические симптомы микст-инфекций (МИ) отличаются от таковых, наблюдаемых при моноинфекциях, что затрудняет своевременную диагностику и адекватное лечение.

Анализ литературы дает основание считать, что наиболее значимыми особенностями патогенеза КЭ, влияющими на течение и исходы заболевания, являются нейротропизм вируса КЭ, разбалансированность основных компонентов системы гемостаза и поражение органов иммунной системы. Лечение больных КЭ до сих пор остается весьма трудной задачей. Существующие методы этио-тропной терапии являются дорогостоящими. Поздняя обращаемость больных за медицинской помощью и госпитализация в стационар делают серотерапию не всегда эффективной. В настоящее время разрабатываются и находятся в стадии экспериментального изучения как химиопрепараты, направленные на подавление размножения вируса КЭ, так и различные стимуляторы неспецифической защиты типа индукторов продукции интерферона. Однако пока нет средств специфического лечения КЭ, альтернативного донорскому ИГ. Принимая во внимание имеющиеся сведения о вирусологических и иммунологических особенностях патогенеза КЭ, становится очевидной необходимость современного уточнения методов использования препаратов антител при КЭ.

Цель настоящего исследования состояла в изучении современного течения и исходов клещевого энцефалита в Хабаровском крае при разных вариантах специфической профилактики и терапии.

Задачи исследования:

1. Провести ретроспективный эпидемиологический анализ заболеваемости КЭ в Хабаровском крае за 20 лет.

2. Изучить особенности клинического течения КЭ.

3. Изучить факторы, модифицирующие течение болезни (возраст больных, вакцинация, экстренная специфическая профилактика, микст-инфицирование).

4. Выявить региональные иммуногенетические факторы риска развития

КЭ.

5. Изучить влияние доз иммуноглобулина человека против КЭ и сроков проведения терапии на течение менингеальной и очаговых форм инфекции.

6. Произвести сравнение лечебной эффективности иммуноглобулинов против КЭ с различной специфической активностью, вводимых внутримышечно я внутривенно.

7. Проанализировать ближайшие и отдаленные результаты различных вариантов лечения больных КЭ.

8. Определить клинико-экономическую эффективность фармакотерапии тяжелых форм КЭ.

Научная новизна. Произведена комплексная клинико-эпидемиологи-¡еская оценка КЭ в Хабаровском крае за 20-летний период. Подтверждена при-шдлежность территории края к зоне высокого риска заболевания КЭ. Получены ювые данные о современном клиническом течении КЭ. Разработаны диагности-[еские критерии микст-инфекций ИКБ-КЭ и КРСА-КЭ. Выработана тактика фофилактики развития осложнений у микст-инфицированных. Впервые произ-;едена клинико-иммуногенетическая оценка КЭ в Хабаровском крае, выявлены «гиональные группы риска по ассоциации системы НЬА с КЭ. Впервые в госу-;арственном контролируемом клиническом испытании изучено влияние доз ИГ еловека против КЭ и сроков проведения терапии на течение инфекции, выбраны : обоснованы оптимальные схемы лечения больных различными формами КЭ пецифическим ИГ. Предложены способы лечения больных КЭ специфическими ммуноглобулинами для внутримышечного и внутривенного введения, защи-

щенные патентами Российской Федерации (отчеты о НИР № ГР 01.8.70 0 82048; № ГР 01.9.50 0 02029; № ГР 01.9.10 0 00883; № ГР 01.9.60 0 10220; патенты на изобретения № 1837230, № 2158606). Разработана и предложена для Хабаровского края технология лечения больных КЭ, предусматривающая увеличение доз препарата ИГ и продолжительность лечения, которая может быть применена на других административных территориях Российской Федерации. Обобщены и представлены материалы, характеризующие исходы КЭ при различных схемах лечения. Впервые предпринята попытка оценить экономическую эффективность фармакотерапии тяжелых форм КЭ. Предложены схемы оптимизации реабилитационных мероприятий у реконвалесцентов.

Практическая значимость. Исследование позволило получить клинико-эпидемиологическую характеристику КЭ в Хабаровском крае за 20-летний период; изучить факторы, модифицирующие течение болезни; улучшить диагностику заболевания в крае; предложить новые схемы лечения КЭ препаратами антител; облегчить течение и исходы тяжелой нейроинфекции. Созданная в регионе система специализированной помощи больным КЭ позволила повысить эффективность лечения, уменьшить летальность, сократить сроки пребывания больных в стационаре и трудовой реабилитации.

Реализация работы. Разработаны, изданы и внедрены в работу лечебных учреждений Хабаровского края информационно-методические письма для врачей: «Терапия клещевого энцефалита специфическим иммуноглобулином для внутримышечного введения» (утв. председателем Госкомитета санэпиднадзора России 27.05.96), «Клещевая кольцевидная эритема: этиология, клиника, диагностика, лечение» (1986), «Опыт лечения больных клещевым энцефалитом различными дозами иммуноглобулина направленного действия для внутримышечного введения» (1996), «Тактика наблюдения за исходами инфицирования возбудителем клещевого энцефалита и лайм-боррелиоза и меры экстренной профилактики у людей, отмечавших присасывание иксодовых клещей» (1996). Технология лечения.с добавлением принципа пересчета количества иммунного белка на массу тела пациента лежит в основе новой инструкции по применению иммуноглобу-

лина человека против КЭ для внутримышечного введения (утверждена МЗ РФ 09.09.99) и Инструкции по применению иммуноглобулина человека против КЭ для внутривенного введения (утверждена МЗ РФ 03.03.00).

Основные теоретические и практические положения работы включены в учебный процесс на кафедрах неврологии и нейрохирургии, инфекционных болезней, детских инфекционных болезней Дальневосточного государственного медицинского университета.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Клещевой энцефалит в Хабаровском крае, в отличие от других регионов России, характеризуется тяжелым клиническим течением с преобладанием ме-нингеальной и очаговых форм, неблагоприятными исходами и высоким уровнем летальности.

2. Течение и исходы КЭ зависят от возраста больных, иммуногенетиче-ских особенностей, наличия или отсутствия микст-инфицирования, проводимых профилактических и лечебных мероприятий.

3. Комплексная терапия инфекции с использованием иммуноглобулинов против КЭ облегчает течение заболевания и положительно влияет на его исходы.

Государственные контролируемые клинические испытания различных препаратов иммуноглобулинов против КЭ показали их безвредность и лечебный эффект при использовании в ранние сроки заболевания схем, адекватных тяжести течения инфекции и специфической активности препаратов.

4. Применение иммуноглобулинов направленного действия у пациентов с эчаговыми формами КЭ является экономически обоснованным.

Апробация работы. Результаты исследований доложены и обсуждены на международных симпозиумах Фонда медицинского обмена Японии, России и :тран Северо-Восточной Азии (Владивосток, Россия, 1994; Хиросаки, Япония, ^999); Российско-Японских рабочих семинарах "Актуальные проблемы эпидемиологии и патогенеза клещевого энцефалита" (Ниигата, Япония, 1998; Хаба-ювск, Россия, 1999); международной научно-практической конференции "Акту-льные проблемы охраны материнства и детства с экологических позиций" (Ха-

баровск, 1994); региональных научно-практических конференциях: "Актуальные проблемы инфекционной патологии" (Хабаровск, 1995), "Оздоровление человека природными факторами" (Хабаровск, 1995), "Новые медицинские технологии на Дальнем Востоке" (Хабаровск, 1996), "Современные препараты иммуноглобулинов и их применение в практике здравоохранения" (Хабаровск, 1998), "Первая Хабаровская краевая геронтологическая конференция" (Хабаровск, 2000), "Наука - практическому здравоохранению" (Хабаровск, 2000), "Профилактика инфекционных заболеваний на рубеже XXI века" (Хабаровск, 2000), "Актуальные вопросы иммунопрофилактики инфекционных заболеваний" (Хабаровск, 2001), "Клиническая фармакология на Дальнем Востоке" (Хабаровск, 2001).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 57 научных работ, 4 информационно-методических письма. Способы лечения клещевого энцефалита защищены двумя патентами Российской Федерации на изобретения в медицине.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 245 страницах (текст работы занимает 203 страницы), содержит 31 таблицу, 12 рисунков. Она состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 417 источник (345 отечественных и 72 иностранных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.

Нами проанализированы эпидемиологические данные 1238 больных КЭ за 20 -летний период (с 1981 по 2000 г.г.), результаты клинического обследования 654 больных КЭ и 145 - микст-инфекциями (ИКБ-КЭ и КСТСА-КЭ), архивные материалы 32 больных, вошедших в контрольную группу, амбулаторные карты 761 реконвалесцента.

При обработке полученных результатов мы руководствовались делением

КЭ на клинические формы и периоды, предложенные В.М. Кантер (1963). В связи с большим разнообразием клинических симптомов и трудностью дифференциальной диагностики отдельных форм КЭ, все больные были условно разделены на 4 группы - с легким, средней тяжести, тяжелым и крайне тяжелым течением заболевания. В первую группу вошли больные стертой формой КЭ, во вторую - с менингеальной, в третью - с очаговыми формами без грубых будьбарных и дыхательных расстройств и в четвертую - с очаговыми формами КЭ и расстройствами витальных функций. Среди пациентов преобладали лица мужского пола (79,82 %), невакцинированные против КЭ (80,58 %) и не получавшие экстренной серопрофилактики заболевания (94,95 %). Возраст больных варьировал от 10 месяцев до 80 лет. По сведениям из анамнеза жизни неблагоприятный преморбид-ный фон отмечен у 68,81 % больных КЭ. Большинство пациентов (85,02 %) поступали в стационары в первые 6 суток болезни, где им проводили комплексную терапию в соответствии с клинической формой, тяжестью течения и периодом заболевания. Лечебные мероприятия были направлены на борьбу с интоксикацией, нарушениями функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем, явлениями отека мозга и внутричерепной гипертензией, бактериальными осложнениями. Больные с нарушениями жизненно важных функций получали терапию в условиях реанимационного отделения под наблюдением врача-невролога.

Основным этиотропным средством лечения был ИГ против КЭ человеческий жидкий для внутримышечного введения с титром специфических антител 1:80 - 1:320. Проводили сравнительную оценку лечебной эффективности препаратов ИГ против КЭ в остром периоде болезни при разных клинических формах заболевания - ИГ человека против КЭ для внутримышечного введения (ИГМ), ИГ человека против КЭ для внутривенного введения (ИГВ), ИГ против весенне-гтетнего менингоэнцефалита - ФСМЕ-Булина фирмы 1ММЦЫО. Все препараты эазрешены к терапевтическому применению органом сертификации Комитета ^ГИБП МЗ РФ. В расширенных государственных контролируемых клинических «гпытаниях препаратов участвовали 282 больных в возрасте от 15 лет до 71 года. 3 испытательных программах использованы общие принципы формирования

опытных и контрольных групп пациентов, количественную оценку непараметрических критериев (общее состояние, выраженность общемозговых, менингеаль-ных симптомов, двигательных расстройств) осуществляли при помощи бальной характеристики, что позволило сформировать адекватные по тяжести течения заболевания группы больных, получавших препараты сравнения.

Клиническую эффективность комплексной терапии оценивали шестью количественными показателями. Учитывали дни от начала заболевания, на которые у больных нормализовались температура тела и общее состояние, регрессировали общемозговые и менингеальные симптомы, санировалась СМЖ, начинали регрессировать двигательные расстройства (у больных очаговыми формами КЭ). Учитывали продолжительность пребывания больных в стационаре. Стойкость достигнутого терапевтического эффекта у реконвалесцентов оценивали путем определения частоты и продолжительности постинфекционного церебрастениче-ского синдрома, частоты развития обострения или прогредиентного течения заболевания.

Верификацию диагноза КЭ осуществляли с помощью колмплекса диагностических тестов: определение в сыворотке крови больных антигенов вируса КЭ (ВКЭ) в реакции связывании комплемента (РСК), методом иммуноферментного анализа (ИФА), антител - комплемент-связывающих и антигемагглютининов, антител к ВКЭ класса IgM и IgG методом ИФА.

Антигены гистосовместимости определяли в лимфоцитотоксическом тесте с использованием отечественной панели типирующих сывороток системы HLA к сублокусам А, В, С производства Республиканского центра тканевого типирова-ния (г. Санкт-Петербург). Для определения ассоциаций между антигенами тканевой совместимости и болезнью вычисляли критерий относительного риска (Ю.М Зарецкая, 1983).

Все цифровые данные, полученные в исследованиях, подвергались обра ботке методами вариационной статистики на персональном компьютере IBM PC АТ-486 при помощи пакета прикладных программ.

Результаты исследования и их обсуждение

Проведенный анализ эпидемиологических данных показал, что большинство заболевших КЭ были лицами мужского пола (79,82 %), трудоспособного возраста - 18-60 лет (55,46 %), горожанами (66,01 %), не получавшими вакцино-профилактику (80,58 %). В последнее десятилетие появилась новая социальная группа пациентов - безработные (10,92 %). Удельный вес детей до 15 лет в общекраевой заболеваемости достигал 27,38 %, а лиц пенсионного возраста - 9,94 %. Преобладало бытовое заражение КЭ (80,26 %). Случаи заболевания КЭ в очагах были преимущественно спорадическими, трансмиссивными. Периодически на территории Хабаровского края регистрировались спорадические и семейно-групповые заболевания при употреблении в пищу инфицированного сырого молока коров и коз.

Улучшение серологической диагностики в регионе способствовало выявлению микст-инфекций - ИКБ-КЭ и КРСА-КЭ, которые в последнее десятилетие регистрируются у 31,0 % больных.

Процесс изучения КЭ в Хабаровском крае был условно разделен на 3 этапа: 1939-1962 г.г., 1963-1986 г.г. и 1987-2000 г.г. (табл. 1). Первый этап характеризовался высокой заболеваемостью и тяжелым течением КЭ. Наибольшее число случаев КЭ было зарегистрировано в 1939, 1947 и, особенно, в 1957 и 1960 г.г., когда среднегодовые показатели достигали 14,9 и 13,1 на 100 тыс. населения (Л.А. Берета, В.М. Кантер, 1963). Второй этап был охарактеризован как период относительного благополучия, когда заболеваемость КЭ сократилась в 2,5 - 3 раза, а ее среднегодовые показатели на 100 тыс. населения снизились до 1,1 (1971 г.) и не превышали 5,3 (1973 г.) - рис. 1. Третий этап развития эпидемического процесса нача1ся в 90-х годах. Заболеваемость КЭ стала возрастать от 2,4 в 1987 г. до 7,2 в 1994 г. Изменению эпидемиологической ситуации в крае способствовало увеличение контакта населения с лесом, наличие благоприятных для развития иксодовых клещей и их прокормителей климатических условий, отсутствие эффективных и безопасных для человека акарицидных средств.

Краткая характеристика этапов изучения клещевого энцефалита и его профилактики в Хабаровском крае

Этапы Показатели I 1939-1962 г. г. II 1963-1986 г. г. III 1987-2000 г. г.

Миграция населения Приток населения (в годы пятилеток) Приток населения (строительство БАМ) Стабилизация, затем отток населения

Широкомасштабная неспецифическая профилактика КЭ Отсутствовала Акарицидные обработки природных очагов КЭ Отсутствовала

Специфическая профилактика КЭ Отсутствовала или использовалась в ограниченных масштабах Вакцина. Гетерологичный гамма-глобулин против КЭ, ИГ против КЭ из плацентарной и абортной крови и крови доноров Вакцина. ИГ против КЭ из крови доноров

Терапевтические возможности Терапия больных на местах. Отсутствие методов дыхательной реанимации Терапия больных с тяжелыми формами КЭ в неврологической клинике и краевом респираторном центре Создание краевого Центра диагностики и лечения КЭ (1987 г.)

Специфическое лечение Гетерологичный гамма-глобулин в ограниченных масштабах Гетерологичный гамма-глобулин, ИГ против КЭ из плацентарной и абортной крови и крови доноров ИГ против КЭ из крови доноров в «больших» дозах

Специфическая диагностика В ограниченных масштабах Совершенствование (РСК, РТГА, РИГА) Расширение серологической диагностики КЭ (ИФА) и трансмиссивных инфекций, доклиническая диагностика

3 й> В"

о о

л

о о

а

§ 2

° т

^ 1

со о

□ - Хабаровский кран И ■ Российская Федерация

I—■ й

«Л^Г V

а

(М (П Т 1Л

г^ г- С" г4*

СП 0\ О*

^ Г4 со г- г- г*

Оч Оч Оч

^ о ^ сл тт^ог— ооо\ о ^-"Г^о ..

Г^СОСОСОСОСОСООООООООО<ЛО\ОЧСДСЛО\

Ч) (X) л о* л сл л л сг\ л

Годы

Рис. 1. Динамика заболеваемости клещевым энцефалитом в Хабаровском крае и на территории Российской Федерации

5

4

Одной из характеристик КЭ является колебание заболеваемости по годам в виде циклов. С 1981 г. заболеваемость КЭ в Хабаровском крае прошла'4 цикла, а с 2001 г. начался пятый.

Заболеваемость КЭ в Хабаровском крае - на территории с низкой плотностью населения и отрицательным демографическим балансом в последние 2 десятилетия остается высокой и не имеет тенденции к снижению.

Клещевой энцефалит в Хабаровском крае в указанные периоды протекал в разных вариантах - от стертых форм до очень тяжелых, заканчивающихся смертью или инвалидностью больных (табл. 2). КЭ в 1 периоде изучения характеризовался очень тяжелым течением. Основную массу (93,4 %) составляли больные с клинически выраженными тяжелыми поражениями нервной системы. Менинге-альная форма инфекции была выявлена у 29,5 % обследованных лиц. Менинго-энцефалитическая форма (МЭ) КЭ была зарегистрирована у 29,8 % пациентов. Формы КЭ с поражением серого вещества мозгового ствола и клеток передних рогов спинного мозга - полиоэнцефаломиелитическая (ПЭМ), полиомиелитиче-ская (ПМ) наблюдались у 30,8 % заболевших. Радикулоневритическая форма (РН) КЭ (в т. ч. с синдромом восходящего паралича Ландри) была отмечена у 3,3 % заболевших. Стертая форма КЭ выявлялась также у 3,3 % пациентов, равно как и абортивная, характеризовавшаяся коротким лихорадочным периодом продолжительностью 1-3 дня и относительно легким течением заболевания. Тяжесть КЭ в Хабаровском крае определялась и имевшимися грубыми резидуальными явлениями, высокой летальностью (21,2 %) и частотой прогредиентного течения (23,2 %) (В.М. Кантер, 1963). Эти данные были близки к показателям по Приморскому краю и значительно отличались от аналогичных показателей в западных регионах страны (А.Г. Панов, 1956; А.Н. Шаповал, 1961).

Течение и исходы клещевого энцефалита в разные периоды изучения

Периоды Клинические формы КЭ (%) Исходы (%)

Стертая Абортивная Ме-нинге-альная Очаговые Леталь ный Прогрел, течен.

МЭ ПМ, ПЭМ РН

1939-1962 п=803 (1) - -.X' ' -¡х- 29,5х 29,8х* 30,8х' 3,3* 21,2х' 23,2х'

1963-1986 п=1136 (2) 36,4х' 24,6х 20,5х' 15,2х 3,3* 9,6х 0,26х

1987-2000 п=931 (3) 42,3*' 27,4 15,5"» 13,6' 1,2'* 10,9* 0,43'

Примечание. Различия достоверны (р<0,05 - 0,001): х - между (1) и (2); ' - между (1) и (3); * - между (2) и (3).

Улучшение клинической и лабораторной диагностики, интенсивная разработка противоэпидемических мероприятий во втором периоде изучения способствовали увеличению числа стертых форм КЭ (36,4 %), выявлению микст-инфекций - сочетания КЭ с иксодовыми клещевыми боррелиозами. В течение 1963 - 1986 г.г. изменилась структура клинических форм заболевания: в 2 раза (р<0,001) уменьшился удельный вес больных со стволово-спинальными рас-:тройствами (30,8 % - в первом периоде и 15,2 % - во втором), реже наблюдались иенингеальная (29,5 % и 24,6 %, соответственно, (р<0,05) и менингоэнцефалити--геская (29,8 % и 20,5 %, соответственно, р<0,001) формы заболевания. В 2 раза р<0,001) снизилась общая летальность при КЭ (21,2 % и 9,6 %, соответственно). 3 единичных случаях (0,26 %) выявлялось прогредиентное течение КЭ с развити-:м синдрома кожевниковской эпилепсии.

В третьем периоде был создан краевой Центр диагностики и лечения КЭ, суда госпитализировались более 90 % больных из Хабаровского края, были раз->аботаны и внедрены в практику здравоохранения новые технологии специфиче-:кого лечения КЭ, улучшена серологическая диагностика трансмиссивных инфекций. В течение 1987 - 2000 г.г. стертая форма КЭ встречалась чаще, чем во

втором периоде (42,3 % наблюдений, р<0,01), уменьшился удельный вес больных МЭ (15,5 %, р<0,01) и РН (1,2 %, р<0,01) формами КЭ. Также как и во втором периоде, в единичных случаях (0,43 %) заболевание принимало прогредиентное течение с развитием эпилепсии Кожевникова или синдрома бокового амиотрофиче-ского склероза. Общая летальность при КЭ составила 10,9 %.

Структура очаговых форм КЭ в изучаемые периоды не изменилась, а летальность у пациентов данной группы оставалась высокой и достигала 35,8 %. Однако в первом периоде чаще умирали больные с явлениями менингоэнцефали-та (54,1 %), чем с очаговыми поражениями продолговатого и верхних отделов спинного мозга (38,2 %). Во втором периоде чаще умирали пациенты с поражением мозгового ствола и клеток передних рогов спинного мозга (60,6 %), чем при явлениях менингоэнцефалита. В третьем периоде не наблюдалось смертельных исходов при менингоэнцефалитической форме КЭ, а использование интенсивной терапии, дыхательной реанимации, нейропротекторного комплекса и иммуномо-дуляторов способствовало выздоровлению 41,2 % пациентов с очаговыми поражениями нервной системы и витальными расстройствами. Во втором и третьем периодах по сравнению с первым резко уменьшился удельный вес случаев про-гредиентного течения КЭ (р<0,01 - 0,001).

Клинико-эпидемиологическая характеристика КЭ в Хабаровском крае в третьем периоде изучения заболевания была близка к Приморскому краю, но значительно отличалась от таковой на территории Сибири (С.Е. Гуляева и соавт., 1994; Н.Г.Жукова, 1996).

Анализ клинического течения КЭ позволил сделать вывод о том, что основные проявления болезни и степень их выраженности могут служить критериями для разделения больных на группы с легким, средней тяжести, тяжелым и очень тяжелым течением инфекции. Такой подход позволяет выработать правильную тактику ведения больных, обосновать применение различных схем лечения у пациентов каждой клинической группы, прогнозировать исход заболевания.

Современный клещевой энцефалит в Хабаровском крае характеризуется

тяжелым течением. Очаговые формы инфекции сопровождаются нарушением сознания разной степени выраженности (86,8 %), психическими расстройствами (18,2 - 39,1 %), менингеальными симптомами (75,0 - 96,2 %), двигательными дефектами в виде центральных парезов мышц конечностей (34,4 %) и вялых парезов .мышц рук (54,0 %), бульбарным синдромом (45,9 - 100 %). У больных стертой и абортивной формами КЭ, помимо общеинфекционных, имеют место общемозговые, менингеальные симптомы и преходящие признаки микроочагового поражения нервной системы.

Клиническая картина острого периода заболевания соответствует описанию А.Г. Панова (1956), А.Н. Шаповала (1941, 1961), В.М. Кантер (1963), которые ранее изучали инфекцию в Хабаровском крае.

КЭ у детей в последние 2 десятилетия протекал тяжело. Преобладали формы с поражением оболочек (29,4 %) и вещества (34,1 %) головного мозга. А удельный вес стертых форм инфекции составлял 36,5 %. Абортивное течение стертой формы КЭ у детей наблюдалось в 1,8 раза чаще, чем у взрослых, и, вероятнее всего, было обусловлено поступлением больных в стационар в первые сутки заболевания и ранним началом применения специфической терапии.

Изучение клинических проявлений острого периода КЭ у детей позволило выделить ряд возрастных особенностей. При всех формах инфекции у детей чаще, чем у взрослых, наблюдались тошнота, рвота, преходящие патологические стопные знаки и снижение содержания белка в СМЖ (р<0,05 - 0,001). При стертой форме КЭ у детей чаще, чем у взрослых, отсутствовал аппетит, обнаруживаюсь катаральные явления, оглушение, менингеапьный синдром, общая гипере-ггезия, преходящие расстройства мышечного тонуса, увеличенная СОЭ (р<0,05 -),001); реже выявлялись миалгии, преходящие рефлексы орального автоматизма, склонность к артериальной гипо- или гипертонии, тахикардия (р<0,05 - 0,001). 1ри очаговых формах КЭ у детей чаще имели место припадки, центральные парезы мышц конечностей, рефлексы орального автоматизма, патологические кистевые знаки (р<0,05 - 0,001).

В процессе исследования выявлены возрастные группы, наиболее подвер-

женные заболеванию КЭ. Принимая во внимание не только общепринятую возрастную, но и иммунологическую периодизацию человека (Д.В. Стефани, Ю.Е. Вельтищев, 1996), было выделено 8 возрастных групп, в которых изучена частота клинических форм КЭ и летальность при очаговых формах заболевания.

Среди детей чаще болели КЭ подростки 10-14 лет (9,8 %). А среди взрослых - лица 36-60 лет (39,0 %), что объясняется как социальной активностью представителей этих групп, так и возрастными особенностями иммунной системы.

Очаговые формы КЭ встречались во всех возрастных группах, но наиболее часто в возрасте от рождения до трех лет (40,0 %), 8-9 лет (40,5 %), 36-60 лет (44,9 %) и 61 года и старше (44,7 %). Летальность при очаговых формах КЭ у детей была максимальной (25,0 %) в возрастной группе «от рождения до трех лет», у взрослых - «61 год и старше» (38,6 %).

Наиболее «благополучной» оказалась возрастная группа «15-20 лет», в которой преобладала стертая форма КЭ (54,1 %), очаговые - регистрировались в 16,2 %, а менингеальная - в 29,7 % случаев (рис. 2).

В связи с ростом заболеваемости КЭ в России среди подростков и увеличением на Дальнем Востоке численности лиц пожилого и старческого возраста, в исследования было включено изучение клинического течения КЭ в этих возрастных группах в сравнении с лицами зрелого возраста (табл. 3). Материалы исследований свидетельствуют об особой тяжести течения КЭ и трудностях его диагностики у лиц пожилого и старческого возраста, а отсутствие специфической профилактики является отягчающим фактором. У подростков формы КЭ с поражением оболочек и вещества головного мозга диагностируются в 46,0 % случаев. Однако витальные расстройства и летальные исходы в этой возрастной группе регистрируются значительно реже (р<0,05 - 0,001).

Многолетние наблюдения по изучению эффективности специфической профилактики КЭ вакциной и иммуноглобулином у детей показали, что она эффективна и способствует как снижению заболеваемости, так и уменьшению числа тяжелых форм инфекции.

□ - стертая

ЕЗ - менингеальная

¡53 - очаговые

а-□ - летальность при очаговых формах КЭ

0-3 4-7 8-9 10-14 15-20 21 -35 36-60 61 - 89 Возраст, Лет

Рис. 2. Клинические формы клещевого энцефалита в различных возрастных группах

Распределение клинических форм клещевого энцефалита и его исходов в разных возрастных группах (%)

Клинические формы КЭ и показатели Возраст пациентов

Подростковый (1) п =113 Зрелый (2) п = 202 Пожилой и старческий (3) п=156

Стертая форма 47,8 40,1 30,8*

Менингеальная форма 23,9 25,4 21,1

Очаговые формы 22,1 22,3 42,3х*

Инфекционные миксты 6,2 12,2 5,8*

Витальные расстройства 24» 39,1 80,1х*

Летальность 1,8' 16 21,2х

Примечание. Различия достоверны (р<0,05-0,001):х - между (1) и (3); ' - между (2) и (3);" - между (1) и (2)

Высокая результативность вакцинации в профилактике КЭ делает актуальным расширение охвата населения прививками, в том числе и детей, несмотря на особые сложности решения этого вопроса в настоящее время. Очевидна результативность защитных мер против КЭ при организованном учете обращаемости в ЛПУ детей в связи с контактами с клещами. Доклиническая лабораторная диагностика и своевременная комплексная медицинская помощь зачастую предупреждают развитие тяжелых форм КЭ даже у незащищенных пациентов.

В связи с задачами исследования были изучены клинические симптомы микст-инфекций - КЭ в сочетании с ИКБ и КРСА. Полученные данные свидетельствуют о том, что микст-инфекции - КЭ (стертая форма)-ИКБ и КЭ (стертая форма)-КРСА в Хабаровском крае, в отличие от других регионов России, протекают достаточно тяжело, с явлениями интоксикации, выраженными общемозговыми, нередко - менингеальными симптомами, снижением белка в СМЖ, преходящими микроочаговыми поражениями нервной системы, наличием астенического синдрома у реконвалесцентов.

Известно, что подверженность заболеванию инфекцией и резистентность к ее развитию ассоциирована с антигенами гистосовместимости HLA (М.М. Авербах и соавт., 1985; Ю.М. Зарецкая, 1983; JI.O. Черницына, 1990). Нами проведено исследование по изучению ассоциированности HLA-антигенов с клиническими проявлениями КЭ, позволяющее выявлять лиц с предрасположенностью к КЭ. Антиген HLA A3 встречался достоверно чаще у пациентов со всеми формами КЭ, антигены В15, В16, В27 - при менингеальной форме, а антигены А10, В16, Cw7 -при очаговых формах КЭ.

Сравнение результатов терапевтической эффективности симптоматических средств, регламентированных и больших доз ИГМ при менингеальной форме КЭ не выявило статистически значимых различий в показателях у больных, не получавших иммуноглобулин и леченных регламентированными дозами препарата. У пациентов, получавших ИГ в больших дозах, раньше, чем в контрольной группе, регрессировали менингеальные и общемозговьге симптомы, нормализовались температура тела, общее состояние и СМЖ (р<0,05 - 0,01), быстрее, чем у пациентов, получавших регламентированные дозы препарата, нормализовались температура тела и общее состояние (р<0,05) (табл. 4).

У больных очаговыми формами инфекции, леченных регламентированными дозами препарата, быстрее, чем в контрольной группе, нормализовались температура тела, общее состояние, регрессировали менингеальные и общемозговые симптомы (р<0,05 - 0,001). У пациентов, получавших ИГМ в больших дозах, быстрее, чем у леченных только симптоматическими средствами, нормализовались температура тела, общее состояние и СМЖ (р<0,05 - 0,001), регрессировали менингеальные и общемозговые симптомы (р<0,001), а среднестатистические показатели были лучше, чем у пациентов, получавших препарат в регламентированных дозах.

Влияния специфической терапии на регресс симптомов очагового поражения нервной системы у больных не установлено (табл. 5).

Эффективность различных схем лечения у больных менингеальной формой клещевого энцефалита

Показатели эффективности (дни) Терапия

Симптоматическая п=14 (1) ИГМ в дозах ИГВ п=28 (4) ФСМЕ-Булином п=12 (5)

регламентированных п=13 (2) больших п=26 (3)

Нормализация температуры И,6±1,3 11,6+1,0 9,3±0,5Х' Н,4±0,7 7,4+1,2О0П

Регресс менинге-альных симптомов 17,5±1,9 14,3+1,6 10,9+0,6х 11,9+0,8° 9,9+0,9000

Регресс общемозговых симптомов 12,8±1,2 10,7+1,5 8,4+0,6х 11,5+0,8" 8,7±1,10п

Нормализация состояния 13,3±1,4 13,0+1,2 9,9±0,5Х' 9,6+0,7* 9,1±1,2О0П

Санация спинномозговой жидкости 31,7±4,7 п=6 22,7+5,1 п=3 17,2+1,6х п=14 16,0+1,4* п=10 15,5±4,3° п=6

Примечание. Различия достоверны (р<0,05 -0,001): х - между 1 и 3; * — между 2 и 3; между 1 и 4;" - между 3 и 4; * - между 1,2 и 4; 0 - между 1 и 5; 0 - между 2 и 5; п - между 4 и 5.

Эффективность различных схем лечения у больных

очаговыми формами клещевого энцефалита

Показатели эффек-1 тивности (дни) Терапия

Симптоматическая (1) п=24 ИГМ в дозах ИГВ (4) п=20 ФСМЕ-Булином (5) п=14

регламентированных (2) п=23 больших (3) п=40

| Нормализация температуры 13,6+0,5 12,1±0,5* 10,9+0,5г 12,8±0,9 10,I±0,8Oi>

Регресс менинге-альных симптомов 20,1±0,5 14,7+0,9" 12,9+0,7" 15,9+1,3* 11,1±0,7о№

Регресс общемозговых симптомов 15,9±0,7 13,5±0,8" 11,9+0,5" 15,1+1,5 10,3+0,7° 0

Нормализация состояния 17,8+0,5 15,0+0,7" 12,4+0,5"' 16,6±1,3 ll,6±0,6Oii

Санация спинномозговой жидкости 25,1±3,1 п=11 21,5+4,0 п=6 15,9±1,6Х п=19 12,4+5,2" п=5 14,7±3,1 00 п=8

Начало регресса двигательных расстройств 19,3±1,7 п=12 18,8+1,9 п=21 17,8+1,0 п=35 16,9+1,3 п=9 19,5+1,2 п=8

Примечание. Различия достоверны (р<0,05 - 0,001): " - между 1 и 2, х - между 1 и 3,' - между 2 и 3, * - между 1 и 4, 0 - между 1 и 5, 0 - между 2 и 5, ° - между 4 и 5

Методом ранговой корреляции по Спирману подтверждено, что у больных менингеальной формой КЭ между сроками введения ИГМ и нормализацией состояния существует прямая умеренная связь (р = 0,69; р<0,0005). Между курсо-

23

выми дозами препарата и нормализацией состояния больных выявлена обратная умеренная связь (р = - 0,32; р<0,025). Четких корреляционных связей между сроками введения ИГМ, курсовыми дозами препарата и нормализацией состояния больных очаговыми формами КЭ не установлено. При соблюдении равных условий (одинаковые тяжесть состояния больных и сроки лечения) общее состояние нормализовалось быстрее у пациентов, получавших большее количество препарата.

Была изучена терапевтическая эффективность ИГМ при применении его с 1-6 дня заболевания и в более поздние сроки (с 7-14 дня болезни). Полученные данные свидетельствуют о том, что специфическое лечение целесообразно начинать в первые 6 дней болезни. Терапия, начатая позже (с 7-14 дня болезни), оказывает положительное влияние на течение заболевания, способствует быстрой нормализации состава СМЖ (в среднем, к 16,8-20,8 дню болезни) и сокращает продолжительность лечения.

Технология лечения больных, предусматривающая увеличение доз ИГ и продолжительности лечения, не вызывает осложнений в виде утяжеления состояния пациентов, аллергических реакций, прогредиентного течения заболевания.

Проведены государственные контролируемые клинические испытания иммуноглобулина для внутривенного введения и иммуноглобулина против весенне-летнего менингоэнцефалита - ФСМЕ-Булина австрийского производства для внутримышечного введения у больных менингеальной и очаговыми формами КЭ. При определении величины курсовых доз препаратов были учтены результаты применения больших доз ИГ человека для внутримышечного введения. Все иммуноглобулины использовались в одинаковых условиях (клиническая форма КЭ, тяжесть течения, сроки лечения) и с учетом условной нейтрализующей дозы, равной произведению обратной величины титра антител в препарате на вводимый объем иммуноглобулина. Испытания показали безвредность препаратов и высокий лечебный эффект, который выражалась в сокращении продолжительности симптомов и синдромов заболевания, быстром улучшении состояния больных, уменьшении сроков стационарного лечения, более ранней трудовой реабилитации реконвалесцентов. Лечебная эффективность иммуноглобулинов против КЭ зависела от тяжести заболевания, наличия или отсутствия витальных рас-

стройств, сопутствующей патологии и повышалась при использовании препаратов антител с наибольшей специфической активностью и в максимально ранние сроки (первые 5-6 дней болезни). Введение иммуноглобулинов в более поздние сроки (с 7-14 дня болезни) способствовало быстрой санации СМЖ и нормализации состояния больных. Специфическая терапия препаратами антител предупреждала обострение заболевания и его прогредиентное течение.

Наиболее неблагоприятно протекали стволово-спинальные формы КЭ, сопровождавшиеся витальными нарушениями. При обширных нарушениях ствола головного мозга у больных, несмотря на проводимую комплексную терапию, сохранялись дыхательные расстройства, а причиной смерти являлась прогрессирующая сердечно-сосудистая недостаточность и гнойно-септические осложнения.

Диспансерное наблюдение от двух лет периода реабилитации до 20 лет за пациентами, перенесшими разные клинические формы КЭ, показало, что двух-волнового течения заболевания, обострения процесса в изучаемой группе не было. У всех больных стертой формой КЭ наступило клиническое выздоровление. У 40,12 % из них - выявлялся астенический синдром. У всех пациентов с менинге-ачьной формой КЭ, получавших этиотропное лечение, также наступило выздоровление без ограничения трудоспособности. У 79,92 % обследованных лиц отмечался постинфекционный астенический синдром. У большинства больных очаговыми формами КЭ наступило клиническое выздоровление без (40,96 %) или с ограничением (30,85 %) трудоспособности, реже - тяжелая инвалидность. У всех пациентов, перенесших очаговые формы КЭ, отмечался стойкий постинфекционный астенический синдром.

Применение комбинации лекарственных дикорастущих растений Дальнего Востока у реконвалесцентов расширило лечебные и реабилитационные возможности, способствовало улучшению общего состояния больных, повышению работоспособности и более быстрому возвращению переболевших к труду.

В связи с поставленными задачами исследования была определена клини-ко-экономическая эффективность фармакотерапии иммуноглобулином больных очаговыми формами КЭ. У пациентов, получавших ИГМ в больших дозах, со-

кращалась продолжительность лечения, был выше процент выздоровления без дефекта, а риск развития неблагоприятного исхода (обострения и прогредиентно-го течения заболевания) был ниже, чем в группе лиц, которым такая терапия не проводилась. Потери государства в национальном доходе на одного больного очаговой формой КЭ оказались выше при отсутствии специфической терапии, что связано с увеличением продолжительности лечения и, следовательно, увеличением материальных затрат. В целом применение ИГ направленного действия у больных очаговыми формами КЭ можно считать экономически обоснованным.

ВЫВОДЫ

1. Заболеваемость клещевым энцефалитом в Хабаровском крае в последние 2 десятилетия остается высокой и не имеет тенденции к снижению. Клещевой энцефалит на Дальнем Востоке России протекает тяжело, с высоким удельным весом паралитических форм (30,3 %), а иногда - приобретает прогредиент-ное течение (0,43 %).

2. Трудоспособный возраст больных, преобладание менингеальной и очаговых форм заболевания (57,7 %), требующих длительного стационарного и амбулаторного лечения, значительная летальность (10,9 %) - свидетельствуют о существенном материальном ущербе, наносимом клещевым энцефалитом производственной сфере Приамурья.

3. Возраст людей существенно влияет на течение и исходы клещевого энцефалита. У детей до 3-х лет и лиц старше 36 лет высока частота развития очаговых форм заболевания и летальных исходов.

4. Отсутствие серопрофилактики и вакцинации, отягощенный преморбид-ный фон увеличивают риск развития тяжелых форм клещевого энцефалита и неблагоприятных исходов заболевания.

5. Установлены, что в Хабаровском крае у больных клещевым энцефалитом чаще встречаются следующие антигены Ж.А: АЗ - при всех формах заболевания; В15,В16,В27 - при менингеальной и А10, В16, С\у7 - при очаговых.

6. Трансмиссивные микст-инфекции - клещевой энцефалит в сочетании с иксодовыми клещевыми боррелиозами и клещевой энцефалит в сочетании с кле-

щевы.м риккетсиозом Северной Азии в Хабаровском крае протекают достаточно тяжело.

7. Специфическая терапия иммуноглобулинами облегчает течение клещевого энцефалита и положительно влияет на его исходы. Эффективность иммунотерапии зависит от тяжести заболевания, возраста пациента, сопутствующей патологии и повышается при использовании адекватных доз препаратов антител с наибольшей специфической активностью и в максимально ранние сроки болезни (первые 5—6 дней).

8. Применение иммуноглобулинов направленного действия у больных

клещевым энцефалитом можно считать экономически обоснованным.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Наличие эпиданамнеза (пребывание в эндемичном по клещевому энцефалиту очаге и контакт с клещами) является показанием для включения пациента

в группу диспансерного наблюдения, цель которого - предупреждение заболевания или раннее его выявление.

2. Применение метода НЬА-типирования у лиц с эпиданамнезом и у больных позволяет прогнозировать развитие стертой, менингеальной или очаговой формы клещевого энцефалита.

3. Лечение больных клещевым энцефалитом необходимо проводить в условиях специализированных стационаров, имеющих в своем составе реанимационное отделение, под наблюдением врачей-неврологов.

4. Целесообразно разделение больных клещевым энцефалитом на группы - со средней тяжести, тяжелым и крайне тяжелым течением заболевания для оказания адекватной помощи.

5. В связи со сложностью диагностики трансмиссивных инфекций, целесообразна госпитализация всех лиц с лихорадочными состояниями после присасывания клещей в стационар и обязательное исследование у пациентов спинномозговой жидкости, а также серологическое обследование на клещевой энцефалит, иксодовые клещевые боррелиозы, эрлихиозы, риккетсиоз.

6 . Больные клещевым энцефалитом должны включаться в группу диспан-

серного наблюдения, цель которого - предупреждение обострений и прогреди-ентного течения заболевания.

7. Использование неспецифических адаптогенов у реконвалесцентов расширяет лечебные и реабилитационные возможности, способствует улучшению общего состояния больных, повышению работоспособности и более быстрому возвращению переболевших к труду.

8. Целесообразно применять препараты антител по следующим схемам.

Иммуноглобулин против клещевого энцефалита для внутримышечного

введения следует назначать ежедневно при менингеапьной форме инфекции в разовой дозе - 3-6 мл, суточной - 6-12 мл, на протяжении не менее 5 дней, в курсовой дозе - от 30 до 60 мл; при очаговых формах - в разовой дозе - 6-9 мл, суточной - 12-18 мл, на протяжении не менее 6 дней, в курсовой дозе - от 60 до 108 мл.

Иммуноглобулин против клещевого энцефалита для внутривенного введения следует назначать ежедневно при менингеальной форме инфекции в разовой дозе - 25 мл, суточной - 25 мл, на протяжении не менее 5 дней, в курсовой дозе -не менее 150 мл; при очаговых формах - в разовой дозе - 25 мл, суточной - 50 мл, на протяжении не менее б дней, в курсовой дозе - не менее 300 мл.

Иммуноглобулин против весенне-летнего менингоэнцефалита следует назначать ежедневно при менингеальной форме инфекции в разовой дозе - 2 мл, суточной - 5 мл, на протяжении не менее 5 дней, в курсовой дозе - не менее 25 мл; при очаговых формах - в разовой дозе - 2,5 мл, суточной - 7,5 мл, на протяжении не менее 6 дней, в курсовой дозе - не менее 45 мл.

9. При выборе лечебных доз необходимо учитывать специфическую активность препарата и способ его введения.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Верета Л.А., Островская О.В., Волков В.И., Пуховская Н.М., Николаева С.П., Щукин A.B., Долгих А.М., Александров В.И., Мжельская Т.В., Воронкова Г.М., Захарычева Т.А., Скулкина А.И. Клещевой энцефалит на севере зоны хвой-28

но-широколиственных лесов очагового региона Приамурья//ЖМЭИ. - 1989. -№7.-С. 38-43.

2. Александров В.И., Берета J1.A., Церефман А.Г., Степаненко Л.М., Николаева С.П., Захарычева Т.А. Особенности клинического течения клещевого энцефалита в Хабаровском крае в разные периоды его изучения/ЛПриродно-очаговые инфекции Дальнего Востока. - Хабаровск, 1989. — С. 39-44.

3. Захарычева Т.А., Церефман А.Г., Берета Л.А., Николаева С.П. Двигательные нарушения в клинике клещевого энцефалита//Двигательная патология в клинике нервных болезней. - Хабаровск, 1989. - С. 62-69.

4. Коренберг Э.И., Щербаков C.B., Захарычева Т.А. и др. Болезнь Лайма в Хабаровском крае//Журн. мед. паразитол. и паразитарн. болезни. — 1989. - № 5. - С.74-78.

5. Верета Л.А., Николаева С.П., Захарычева Т.А. и др. Вирусолого-иммунологический анализ менингоэнцефалитической и менингоэнцефалополио-миелитической форм клещевого энцефалита//Современные проблемы эпидемиологии, диагностики и профилактики клещевого энцефалита: Тез. докл./Всесоюз. симпоз. - Иркутск, 1990. - С. 111-112.

6. Захарычева Т.А., Южакова В.П., Меньшикова О.И. Двигательные нарушения в клинике клещевого энцефалита у детей//Лечение нейромоторных дискине-зий у детей. - Хабаровск, 1990. - С. 53-55.

7. Верета Л.А., Скоробреха В.З., Николаева С.П., Александров В.И., Толсто-ногова В.И., Захарычева Т.А. и др. О передаче вируса клещевого энцефалита с коровьим молоком//Мед паразитол. и паразитарн. болезни. - 1991. - № 3. - С.54-56.

8. Скупченко В.В., Верета Л.А., Коренберг Э.И., Захарычева Т.А. Системный клещевой боррелиоз в Хабаровском крае//Тез. II Дальневосточной конф. невропатологов и нейрохирургов. - Хабаровск, 1991. - С. 16-18.

9. Верета Л.А., Николаева С.П., Захарычева Т.А. и др. Показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных клещевым энцефалитом, леченных 1ротивоэнцефалитным иммуноглобулином//Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях: Тез. юкл. к XI науч. конф. - Челябинск, 1992. - С. 19.

10. Верета Л.А., Захарычева Т.А., Николаева С.П. и др. Показатели иммунолог -ической реактивности у больных клещевым энцефалитом при различных методах

лечения/ЛЗирусные инфекции. - Сб. науч. тр. - Екатеринбург, 1993. - С.188-191.

11. Верета Л.А., Захарычева Т.А., Скупченко В.В. и др. Подходы к разработке схем лечения противоэнцефалитным иммуноглобулином больных с тяжелыми формами клещевого энцефалита//Актуал. вопр. невропатологии и нейрохирургии на Дальнем Востоке. - Хабаровск, 1993. - С. 9-11.

12. Захарычева Т.А. Клещевой энцефалит в Хабаровском крае - результаты научных исследований клиники нервных болезней ХГМИ// Актуал. вопр. невропатологии и нейрохирургии на Дальнем Востоке. - Хабаровск, 1993. - С. 15-18.

13. Верета Л.А., Захарычева Т.А., Александров В.И. и др. Опыт применения иммуноглобулина против клещевого энцефалита//Инфекц. патология в Приморском крае. - Владивосток, 1994.-С. 118-119.

14. Верета Л.А., Захарычева Т.А., Александров В.И. и др. Связь лечебной эффективности иммуноглобулина против клещевого энцефалита со специфической активностью препарата и сроками его введения//Журн. невропат, и психиатр. - 1994. - Т. 94. - Вып. 2. - С. 68-70.

15. Захарычева Т.А. Клинико-катамнестические исследования системного клещевого боррелиоза в Хабаровском крае//Междунар. симпоз. Фонда мед. обмена Японии, России и стран Северо-Восточной Азии. - Владивосток, 1994. - С. 256.

16. Хелимский А.М., Толстоногова В.И., Захарычева Т.А. и др. Организация лечебной помощи больным клещевым энцефалитом в Хабаровском крае//Междунар. симпоз. Фонда мед. обмена Японии, России и стран СевероВосточной Азии. - Владивосток, 1994. - С. 257.

17. Захарычева Т.А., Южакова В.П., Николаева С.П. и др. Опыт применения новых схем специфического лечения больных клещевым энцефалитом де-тей//Актуал. пробл. охраны материнства и детства. —Хабаровск, 1994. - С. 135.

18. Захарычева Т.А., Николаева С.П., Александров В.И. и др. Современное течение клещевого энцефалита в Хабаровском крае//Экологическая патология: вопросы биохимии, фармакологии, клиники. - Чита, 1995. — С.176-177.

19. Николаева С.П., Воронкова Г.М., Мжельская Т.В., Пуховская Н.М., Захарычева Т. А. и др. Специфическая диагностика клещевого энцефалита и анализ ее возможностей//Актуап. пробл. современной вирусологии. - Екатеринбург, 1995. -С.23-29.

20. Пуховская Н.М., Мжельская Т.В., Елисова Т.Д., Николаева С.П., Захары-чева Т.А. и др. Использование иммуноферментного анализа для выявления инфицирования вирусом клещевого энцефалита лиц, отмечавших присасывание ик-

содовых клещей//' Актуал. пробл. современной вирусологии. - Екатеринбург, 1995. -С.42-47.

21. Николаева С.П., Захарычева Т.А., Воронкова Г.М. и др. Специфические иммуноглобулины в терапии клещевого энцефалита/ЯТрепараты крови и кровезаменителей -производство, контроль и применение. - Киров, 1995. - С. 58-59.

22. Захарычева Т.А., Южакова В.П., Максимчук JI.B. и др. Клинико-эпидемиологическая характеристика клещевого энцефалита у детей (по материалам Хабаровского края)//Новые методы диагностики и лечения заболеваний и травм нервной системы. - Хабаровск, 19995. - С. 22-24.

23. Николаева С.П., Захарычева Т.А., Воронкова Г.М. и др. Состояние вопроса и перспективы специфической терапии клещевого энцефалита//Юбил. сб. ст. Самарской конф. невропатологов и нейрохирургов. - Самара, 1995. - С. 52-56.

24. Nicolaeva S.P., Zakharycheva Т.А., Voroncova G.M., Mikheeva E.I. To the problem of specific the therapy of tick-borne encephalitis in Russia//Lyme-borreliosis and other tick-transmitted diseases. - International Symposium. - Bialowieza/Poland,

1995.-P. ¡21.

25. Воронкова Г.М., Владимирова Т.П., Николаева С.П., Захарычева Т.А. и др. Препараты специфических антител в терапии природно-очаговых вирусных инфекций// International J. of immunorheabilitation. - 1996. - № 2. - P. 96-97.

26. Воронкова Г.М., Мжельская T.B., Николаева С.П., Коркоцкая A.B., Захарычева Т.А. и др. Серологическая верификация диагноза лайм-боррелиоза у пациентов неврологических клиник//Вирусные, риккетсиозные и бактериальные инфекции, переносимые клещами. - Иркутск, 1996.-С. 36-38.

27. Захарычева Т.А. Таежный убийца//Журн.: Человек. Экология. Здоровье. -

1996.-№ 2.-С. 36-38.

28. Воронкова Г.М., Владимирова Т.П., Захарычева Т.А. и др. Изучение эффективности лечебного воздействия препаратов гомологичных антител против природно-очаговых вирусных инфекций, актуальных для Дальнего Востока Рос-сии//Дальневосточный мед. журн. - 1996. - № 4 (прил.). - С. 22-24.

29. Николаева С.П., Либерова Р.Н., Захарычева Т.А. и др. Специфическая профилактика клещевого энцефалита у детей в Хабаровском крае//Дальневосточный мед. журн. - 1996. - № 4 (прил.). - С. 61.

30. Деменев В.А., Щинова М.А., Иванов Л.И., Воробьева Р.Н., Здановская Н.И., Небайкина Н.В., Захарычева Т.А. Перспективы совершенствования иммунобиологических препаратов против клещевого энцефалита//Дальневосточный мед. журн. - 1996. - № 4 (прил.). - С. 27-30.

31. Николаева С.П., Михеева Е.И., Воронкова Г.М., Песков A.C., Захарычева Т.А. и др. Этапы разработки и пути совершенствования иммуноглобулина против клещевого энцефалита/Юрганизация сан.-эпид. службы. Эпидемиология и профилактика инфекц. заболеваний. - Хабаровск, 1998. - С. 39-42.

32. Захарычева Т.А., Хелимский A.M., Щербоносова Т.А. и др. Основные итоги 10-летней работы Хабаровского Центра диагностики и лечения клещевого энцефалита//Дальневосточный мед. журн. - 1998. - № 1 (прил.). - С. 62.

33. Захарычева Т.А. Использование неспецифических адаптогенов в лечении больных клещевым энцефалитом//Дальневосточный мед. журн. - 1998. - № 2 (прил.).-С. 101-102.

34. Захарычева Т.А., Воронкова Г.М., Мжельская Т.В. Клинические проявления раннего лайм-боррелиоза в Хабаровском крае//Пробл. инфекц. патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера. - Новосибирск, 1998. - С. 38.

35. Николаева С.П., Захарычева Т.А., Воронкова Г.М. и др. Результаты апробации препарата «Иммуноглобулин человека против клещевого энцефалита для внутривенного введения»//Пробл. инфекц. патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера. - Новосибирск, 1998. - С. 60.

36. Воронкова Г.М., Николаева С.П., Захарычева Т.А., и др. Иммуноглобулин человека против клещевого энцефалита для внутривенного введе-ния//Современные препараты иммуноглобулинов и их применение в практике здравоохранения. - Хабаровск, 1998. - С. 21-24.

37. Захарычева Т.А., Николаева С.П., Воронкова Г.М. и др. Течение и исходы стертых форм клещевого энцефалита//Инфекц. болезни Приамурья: Сб. науч. тр. - Хабаровск, 1999. - С. 89-96.

38. Деменев В.А., Гайдамович С.Я., Захарычева Т.А., Иванов Л.И. Изучение

усиления инфекционности вируса клещевого энцефалита в эксперимен-те//Актуал. пробл. мед. вирусол. Материалы науч. конф., поезящ. 90-летию со дня рожд. М.П.Чумакова. - Ч. 2. - М., 1999. - С. 21.

39. Лопатин А.Ф., Захарычева Т.А., Васильева М.М. и др. Опыт комплексной терапии больных клещевым энцефалитом с расстройствами витальных функций в условиях реанимационного отделения Дальневосточного медицинского цен-тра//Дальневосточный мед. журн. - 1999. - № 4. - С. 78-79.

40. Захарычева Т.А. Клещевой энцефалит//Госуд. доклад «Состояние природной среды и природоохранная деятельность в Хабаровском крае в 1998 г.»/Под ред. В.М. Болтрушко. - Хабаровск, 1999.-С. 117-119.

41. Захарычева Т.А., Хелимский A.M., Прянишникова Г.А. Лайм-боррелиоз у детей, клинические проявления раннего периода заболевания//Амур на рубеже веков. Ресурсы, проблемы, перспективы. Матер, междунар. науч.-экологич. конф. и II краевой конф. по охране природы. - Ч. 3. - Хабаровск: ИВЭП ДВО РАН, 1999.-С. 35.

42. Захарычева Т.А., Щербоносова Т.А., Таенкова О.Н. и др. Основные итоги работы Центра диагностики и лечения клещевого энцефалита в эпидсезон 1998 годаУ/Науч.-практ. конф. Дальмедцентра (27 апреля 1999 г.): Тез. докл. - Хабаровск, 1999.-С. 39-40.

43. Zakharycheva Т.А., Pryanishnicova G.A., Menshicova O.I. et all. Lyme dis-:ase in children. Manifestations of the early stage of the diseases//Japan-Russia Interna-;ional Medical Symposium VIII,-Hyrosacki, 1999. -P. 215.

44. Zakharycheva T.A., Khelimsky A.M., Pryanishnicova G.A. The life style of jeople and children mobility with endemic disease transmitted by taiga ticks//Japan-R.ussia International Medical Symposium VIII.- Hyrosacki, 1999. - P. 214.

45. Захарычева Т.А., Хелимский A.M., Щербоносова Т.А. и др. Заболевания «рвной системы у лиц юношеского и молодого возраста в Хабаровском срае//Здоровье студентов: биологический, психологический и социальный уровни Сб. науч. трудов)/Под общ. Ред. В.Д. Васильева. - Хабаровск: изд-во XI НУ, [999. - С. 32-36.

46. Захарычева Т.А. Клещевой энцефалит у лиц пожилого и старческого возраст/Здоровье пожилых людей: проблемы, пути решения. - Хабаровск, 2000. - С. 65.

47. Захарычева Т.А., Васильева М.М., Щербоносова Т.А., Сай И. А. Имму номодулиругощая терапия бактериальных осложнений при клещевом энцефапи те//Нейроиммунология. - С.-Пб., 2000. - С.45-46.

48. Щербоносова Т.А., Захарычева Т.А., Васильева М.М. и др. Клинико иммунологические особенности поражения лицевого нерва при лайм-боррелиоз< и клещевом энцефалите//Нейроиммунология. - С.-Пб., 2000. - С.125-126.

49. Захарычева Т.А., Прянишникова Г.А., Махинова А.Ф. Природно-очаговые инфекции - клещевой энцефалит и лайм-боррелиоз в Хабаровском крае и влияние на них состояния окружающей среды/А'Ш Рос.-Японск. Мед. симпоз - Благовещенск, 2000. - С. 75-76.

50. Деменев В.А., Такашима И., Гайдамович С.Я., Карива X., Захарычева Т.А и др. Актуальные вопросы эффективности адаптивной иммунотерапии клещевогс энцефалита/ЛЛД Рос.-Японск. Мед. симпоз. - Благовещенск, 2000. - С. 63-64.

51. Воронкова Г.М., Николаева С.П., Мжельская Т.В., Пуховская Н.М., Щукин A.B., Захарычева Т.А. и др. Результаты выявления маркеров инфицирования возбудителями клещевого энцефалита и клещевых боррелиозов у людей, отмечавших присасывание иксодовых клещей//Профилактика инфекционных заболеваний на рубеже XXI века. Раздел II. Природно-очаговые инфекции и инвазии. -Хабаровск, 2001.-С. 169-183.

. 52. Николаева С.П., Либерова Р.Н., Захарычева Т.А. и др. Влияние мер специфической профилактики на заболеваемость клещевым энцефалитом у детей в Хабаровском крае/ЯТрофилактика инфекционных заболеваний на рубеже XXI века. Раздел II. Природно-очаговые инфекции и инвазии. - Хабаровск, 2001. - С. 156-169.

- 53. Сулейманов С.Ш., Захарычева Т.А., Кирпичникова Н.В., Ситников А.Р. Экономические аспекты фармакотерапии клещевого энцефалита//Тез. докл. на-уч.-практ. конф. «Клиническая фармакология на Дальнем Востоке». - Хабаровск, 2001.-С. 66-69.

54. Захарычева Т.А., Садовникова Т.Ю., Лебедева Н.Д. и др. Клещевой энцефалит у подростков//Дальневосточный мед. журн. - 2001. - № 2 (прил.): Тез. докл. Хабаровской краевой науч.-практ. конф. «Подросток на рубеже веков». -Хабаровск, 2001. - С. 52-53.

55. Захарычева Т.А., Колотушкина Г.Б., Жукова С.Г., Сай И.А. Антигены

системы НЬА у больных различными формами клещевого энцефалита в Хабаровском крае//»Неврология - Иммунология» - (Матер, конф.). - С.-Пб.:2001. - С. 100.

56. Патент № 1837230 от 20.09.93. Способ лечения больных клещевым энцефалитом ! Верета Л.А., Захарычева Т.А., Скупченко В.В. и др.

57. Патент № 2158606 от 10.11.00. Способ комплексного лечения больных клещевым энцефалитом / Воронкова Г.М., Захарычева Т. А., Николаева С.П. и др.

58. Козлова Т.А., Захарычева Т.А. Клещевая кольцевидная эритема: этиология, клиника, диагностика, лечение (Информационное письмо). - Отдел здравб-охр. Хабаровского крайисполкома, ХОТКЗГМИ. - Хабаровск, 1986. - 15 с.

59. Захарычева Т.А., Николаева С.П., Воронкова Г.М. Опыт лечения больных клещевым энцефалитом различными дозами иммуноглобулина направленного действия для внутримышечного введения (Информационно-методическое письмо). - Управление здравоохр. Администрации Хабаровского края, ХГМИ, Хабаровский НИИ ЭМ, Дальмедцентр. - Хабаровск, 1996. - 12 с.

60. Николаева С.П., Пуховская Н.М., Мжельская Т.В., Воронкова Г.М., Захарычева Т.А. Тактика наблюдения за исходами инфицирования возбудителями клещевого энцефалита и лайм-боррелиоза и меры экстренной профилактики у людей, отмечавших присасывание иксодовых клещей (Информационно-методическое письмо). - Хабаровский НИИ ЭМ. - Хабаровск, 1996. — 12 с.

61. Николаева С.П., Захарычева Т.А., Воронкова Г.М. и др. Терапия клещевого энцефалита специфическим иммуноглобулином для внутримышечного введения (Информационно-методическое письмо). - Госкомсанэпиднадзора РФ, Хабаровский НИИ ЭМ. - Хабаровск, 1996. - 17 с.

Изд. лиц. ЛР № 020479 от 22.09.97. Подписано к печати 20.12.2001 г. Формат 60 х 84 1/16. Усл. п. л. 2,0 Бумага писчая.

Тираж 100 экз. Заказ № -Í. Издательство Дальневосточного государственного

медицинского университета. 680000, г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35