Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Кардиоренальные нарушения у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа

На правах рукописи

ЭНЕРТ АНАСТАСИЯ ВИТАЛЬЕВНА

КАРДИОРЕНАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА

14.01.05. - кардиология 14.01.02. - эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 2 ДЕН 2010

Томск-2010

004616129

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Росздрава», Учреждении РАМН «НИИ кардиологии СО РАМН»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

кандидат медицинских наук, доцент

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Иванов Сергей Николаевич Самойлова Юлия Геннадьевна

Филиппов Геннадий Пантелеевич Квиткова Людмила Владимировна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится «13» декабря 2010 г. в 900 часов на заседании диссертационного совета Д 001.036.01 при НИИ кариологии СО РАМН по адресу: г. Томск, ул. Киевская, 111-а.

С диссертацией можно ознакомиться в РАМН, г. Томск

Автореферат разослан «13» ноября 2010 г.

библиотеке НИИ кардиологии СО

Ученый секретарь диссертационного совета, д-р мед. наук, профессор

Ворожцова И.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В настоящее время одной из наиболее актуальных проблем современного здравоохранения является сахарный диабет (СД), что обусловлено его широким распространением, клиническим полиморфизмом, тяжестью осложнений и значительным социально-экономическим ущербом, наносимым обществу данной патологией (Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М., 2005). Среди 60 млн больных с манифестной формой СД 1 типа (СД1) дети составляют 3-Е %. В детском и подростковом возрасте СД1 протекает тяжело, с наклонностью к прогрессированию и сопровождается глубокими нарушениями обменных процессов, микроциркуляции, что ведет к изменению функций всех органов и систем.

Последние 10 лет появился термин «кардиоренальный синдром», под которым понимают развитие патологии, сердечно-сосудистой системы, связанной с поражением почек (Шестакова М.В., Ярек-Мартынова И.Р., Иванишина Н.С. и соавт., 2005; Смирнов A.B., Добронравов В.А., Каюков И.Г., 2005; Моисеев B.C., Кобалова Ж.Д., 2001; Дядык А.И., 2000). Поиск новых факторов риска, которые способствуют не только снижению функции почек, но и развитию сердечно-сосудистых осложнений (Ильичева O.E., 2007; Смирнов A.B., 2005), представляет наибольший интерес для молодых больных, страдающих СД1 с диабетической нефропатией, у которых отсутствуют традиционные факторы риска развития осложнений. Несмотря на то что патология сердечно-сосудистой системы может быть одним из наиболее ранних проявлений СД, определяющих его течение и прогноз, состояние кардиоваскулярной системы у детей и подростков с этим заболеванием в настоящее время изучено недостаточно. Имеющаяся неоднозначность результатов исследований связана с малочисленностью наблюдений, отсутствием комплексной оценки всех звеньев патогенеза.

Одним из тяжелых сосудистых осложнений СД1 является диабетическая нефропатия (ДН), которая приводит к терминальной почечной недостаточности в 20-50 % всех случаев СД1 (Raile К., 2007; Бондарь И.А., Рогова И.П., 2006; US Renal data system: USRDS 2002 Annual data report., 2002) и составляет более 30 % от общего числа осложнений больных с хронической почечной недостаточностью (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2004; Балаболкин М.И., 2000). Наличие диабетической нефропатии приводит к развитию артериальной гипертензии (АГ), которая усугубляет течение основного заболевания, способствуя не только прогрессированию хронических микрососудистых осложнений СД, но и развитию нарушений со стороны сердца. Кроме того, артериальное давление у детей имеет высокую индивидуальную и внутрипопуляционную вариабельность, что затрудняет как диагностику, так и выработку тактики лечения АГ у детей и подростков, особенно в начальной стадии заболевания.

Несмотря на достижение компенсации углеводного обмена, не всегда удается остановить прогрессирование сосудистых осложнений, что определяет

важность поиска новых факторов риска, способствующих возникновению и развитию данных осложнений. С учетом развития и тяжести осложнений при СД1 важной задачей является своевременная диагностика диабетических осложнений на ранних стадиях, когда еще возможно обратное развитие патологического процесса на фоне адекватных профилактических и лечебных мероприятий. Особенно это важно у детей и подростков, так как формирование осложнений СД1 начинается в детском возрасте, приводя к ранней инвалидизации и снижению качества и продолжительности жизни (Блинов A.B., 2008; Дедов И.И., Петеркова В.А., 2006; Логачев М.Ф., 2006; Алимова И.Л., Козлова Л.В., 2005; Дианов O.A., Гнусаев С.Ф., 2005; Чернышева Ю.А., 2005; Vazeou А., 2008; Karavanaki К., 2008; Adal Е., 2006).

Таким образом, актуальность данного исследования определяется не только медико-социальной значимостью заболевания, но и отсутствием в отечественной и зарубежной литературе четких алгоритмов ранней диагностики кардиоренальных нарушений у детей и подростков с СД1.

Цель работы: выявить ранние маркеры кардиоренальных нарушений у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа, осложненным диабетической нефропатией.

Задачи исследования

1. Проанализировать распространенность заболеваемости сахарным диабетом 1 типа среди детского населения Томской области и оценить частоту сосудистых осложнений.

2. Определить характер изменений суточного профиля артериального давления у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа в зависимости от выраженности диабетической нефропатии.

3. Изучить особенности показателей кардиогемодинамики и вегетативного гомеостаза у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1 типа, осложненным различными стадиями диабетической нефропатии.

4. Оценить роль метаболических факторов риска в развитии нарушений сердечно-сосудистой системы у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1 типа, осложненным диабетической нефропатией.

5. Разработать алгоритм ранней диагностики клинико-метаболических и функциональных нарушений сердечно-сосудистой системы и почек у детей и подростков, страдающих сахарным диабетом 1 типа.

Научная новизна

В результате проведенного исследования имеются следующие достижения:

- впервые проанализирована частота и структура кардиоренальных нарушений у детей и подростков, которая составила для диабетической нефропатии 32,1 % случаев на стадии микроальбуминурии и 14,3 % - на стадии протеинурии, для диабетической ретинопатии - 34,3 %, для диабетической полинейропатии - 60,0 %, признаки стабильной артериальной гипертонии выявлены у 24,2 % пациентов, лабильной - у 35,5 % больных, признаки

диастолической дисфункции левого желудочка у 19,0 % детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа;

-дана комплексная оценка нейрогуморального гомеостаза, морфофункциональных показателей сердца и сосудов у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа в зависимости от стадии диабетической нефропатии. В результате установлены ранние признаки поражения сердечно-сосудистой системы, которые проявляются нарушением циркадного профиля артериального давления, наличием лабильных форм артериальной гипертензии и диастолической дисфункции левого желудочка с перераспределением трансмитрального кровотока в сторону предсердного компонента, на ранних этапах формирования диабетической нефропатии;

- показано, что нарушения метаболического обмена, проявляющиеся повышением уровня гомоцистеина, эндотелина 1-21, дислипидемией, являются наиболее значимыми факторами риска формирования кардиоренальных нарушений у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа;

- проанализированы клинико-патогенетические взаимосвязи кардиоренального синдрома у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа, свидетельствующие о роли диабетической нефропатии в развитии артериальной гипертензии, показана роль дислипидемии, эндотелиальной дисфункции и гипергомоцистеинемии в повышении артериального давления. Доказана взаимосвязь между диастолической дисфункцией левого желудочка и метаболическими нарушениями (гипергликемией, дислипидемией) у пациентов без диабетической нефропатии. Также доказана взаимосвязь между повышением средних цифр артериального давления, увеличением нагрузки давлением, недостаточным снижением артериального давления в ночное время у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа с различной стадией диабетической нефропатии.

Практическая значимость

Суточное мониторирование артериального давления у детей и подростков, больных СД1 с диабетической нефропатией, может быть использовано как эффективный метод выявления скрытых форм артериальной гипертензии и нарушений циркадного ритма артериального давления. Проведение эхокардиографии с определением трансмитрального кровотока позволяет диагностировать ранние нарушения диастолической функции левого желудочка. На основе полученных результатов разработан алгоритм ранней диагностики кардиоренальных нарушений при сахарном диабете 1 типа в детском возрасте, способствующий раннему выявлению метаболических и функциональных нарушений и своевременной профилактике на доклиническом этапе с целью предотвращения развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений у молодых пациентов.

Положения, выносимые на защиту

1. Наличие диабетической нефропатии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа ассоциировано с частотой встречаемости неспецифических кардиологических симптомов (болей в области сердца, эпизодов сердцебиения,

повышения артериального давления), хронических осложнений сахарного диабета (ретинопатии и полинейропатии) и развитием сердечно-сосудистых нарушений (частотой выявления лабильных и стабильных форм артериальной гипертензии, средними показателями САД и ДАД, недостаточным ночным снижением артериального давления, а также изменениями кардиогемодина-мики в виде диастолической дисфункции левого желудочка).

2. Для детей и подростков, больных сахарным диабетом 1 типа, характерны ранние метаболические изменения в виде дислипидемии, повышения уровня гомоцистеина и эндотелина 1-21, которые являются факторами риска развития кардиоренальных нарушений.

3. Дисбаланс метаболических факторов риска сопряжен с развитием диабетической нефропатии, нарушением суточного профиля артериального давления, диастолической дисфункцией левого желудочка у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа.

Личное участие автора в получении результатов

Автор принимал непосредственное участие в получении, обработке и анализе материалов, представленных в диссертации.

Внедрение результатов исследования. Основные результаты работы используются в учебном процессе студентов, интернов, ординаторов и слушателей факультета повышения квалификации на кафедре эндокринологии и диабетологии ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет Росздрава», лечебном процессе эндокринологического отделения медицинского лечебно-профилактического учреждения (МЛПУ) «Детская больница № 1» г. Томска.

Апробация материалов диссертации. Материалы диссертации были представлены на VIII Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2007); IV Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2008); VII межрегиональной научно-практической конференции ученых-педиатров «Здоровье детей - наше будущее» (Томск, 2009); X международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2009); XIII конгрессе педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Томск, 2009); V Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2010). Основные положения и фрагменты диссертации были доложены и обсуждены на расширенном заседании проблемной комиссии «Актуальные проблемы нейроэндокринологии» ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет Росздрава» (Томск, 2010), расширенном заседании научно-экспертного совета при диссертационном совете Д 001.036.01 учреждения РАМН «НИИ кардиологии СО РАМН» (Томск, 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 28 научных печатных работ, из них 6 - в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 164 страницах машинописного текста (без списка литературы), состоит из введения, 5 глав, включающих обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты

собственных исследований, обсуждение результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 11 рисунками, 50 таблицами. Указатель литературы содержит 289 источников (138 отечественных и 151 зарубежных авторов).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования выполнены на базе МЛПУ «Детская больница № 1» (главный врач Карташов В.А.) в эндокринологическом отделении (заведующая канд. мед. наук Горбатенко Е.В.) и на базе НИИ кардиологии СО РАМН (директор академик РАМН Карпов P.C.) в отделении детской кардиологии (руководитель профессор, д-р мед. наук Ковалев И.А.). В группу наблюдения были включены пациенты, состоящие на диспансерном учете в поликлиниках по месту жительства и эндокринологическом отделении ОГУЗ ОКБ.

Для сравнительного анализа распространенности, заболеваемости и особенностей течения СД1 и его осложнений в Томске и Томской области, использовались данные Государственного регистра Томской области с 2000 по 2009 г. и Государственного комитета статистики за 2000-2009 гг. Для проведения сравнительного анализа эпидемиологических данных и оценки динамики заболеваемости и распространенности СД1 с 1985 по 1999 г. в работе использовались результаты, полученные профессором Кондратьевой Е.И. (2001). За период с 2006 по 2009 г. обследовано 140 больных с СД1. Характеристика пациентов с СД1 и детей контрольной группы представлена на рис. 1.

Динамическое наблюдение за детьми проводилось 2 раза в год на базе МЛПУ «Детская больница № 1». У всех больных СД1, а также у детей и подростков контрольной группы проводилось тщательное изучение анамнеза жизни и заболевания, объективное обследование по общепринятой методике, офисное измерение артериального давления по методу С.Н. Короткова (в соответствии с рекомендациями ВНОК и Ассоциации детских кардиологов России, 2004), оценка физического развития с использованием центельных таблиц по 50-й перцентили с учетом возраста и пола, стадии полового развития по классификации J. Tanner (1969 г.). Кроме того, у больных СД1 проводилась оценка тактильной, температурной и вибрационной чувствительности нижних конечностей с использованием монофиламента, диатерма и градуированного камертона, общеклинические анализы, консультация окулиста с осмотром глазного дна, ЛОР-врача и невролога.

Уровень общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГЦ) и холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) определяли при помощи ферментативного колориметрического теста на автоматическом клиническом химическом анализаторе Hitachi-911 (Германия, 1996) с помощью набора Roche. Уровни холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) рассчитывали по общепринятым формулам (Friedwald D., 1972, Rifkind В.М., 1970): ХС-ЛПОНП=ТГ/2,2; ХС-ЛПНП=Общий ХС-ХС(ЛПОНП+ЛПВП).

Коэффициент атерогенности (КА) рассчитывали по стандартной формуле, предложенной А.Н. Климовым (1977): КА=((ХС-ЛПНП)+(ХС-ЛПОНП))/ХС-ЛПВП [Седлецкий Ю.И., 2007].

Здоровые дети Де™ и подростки с сахарным диабетом 1 типа

п=46 человек п=140 человек (81 мальчик и 59 девочек), средний возраст

14,1±2,97 лет (62 ребенка н 78 подростков)

Пациенты с нормальной экскрецией альбумина с мочой (НАУ) МАУ<20 мг/л п=75 человек

Пациенты с диабетической нефропатией в стадии микро альбуминурии (МАУ) МАУ 20-200 мг/л п=45 человек

Пациенты с диабетической нефропатией в стадии нротеинурии (ПУ) МАУ>200 мг/л п=20 человек

Пол, м/ж 21/25 45/30 22/23 14/6

Город/село 46/0 64/11 39/6 15/5

Возраст, годы 13,5±2,53 12,9±3,18 15,6±1,83" 15,5±2,06"

Возраст манифестации СД1, 9,4±3,59 9,3±3,32 6,0±3,27"'" годы

Длительность СД, годы 3,5±2,28 6,2±3,54" 9,5±2,54"'"

Инсулин ЕД/кг 0,75±0,21 0,84±0,22" 0,95±0,30"'*

МАУ=9,0 [5,0;15,7] МАУ=25,5 [21,8;35,8] МАУ=61,6 [35,0;121,0]

17,3%

Компенсация СД1 и Субкомпенсация СД1 в Декомпенсация СД1 58,7%

40,0%

30,0% 10,0%

Рис. 1. Характеристика пациентов с сахарным диабетом 1 типа и детей контрольной группы

Уровень общего гомоцистеина (ГЦ), эндотелина 1-21 (ЭТ1-21) и тропонина 1 (Tnl) в сыворотке крови оценивали количественным иммуноферментным методом на аппарате LABSYSTEMS Мультискан MS № 35200 7588 с помощью наборов фирмы Axis (Норвегия), BIOMEDICA кат. № BI-20052 и «BIOMERICA», кат. № 7031 соответственно.

Содержание гликированного гемоглобина (HbAlc) в крови измеряли иммунологическим методом на автоматическом клиническом химическом анализаторе Hitachi-911 (Германия, 1996) с помощью набора Roche. Микроальбуминурию определяли иммунотурбодиметрическим количественным методом в моче (Hitachi-911, Roche).

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) расчитывали по формуле Caunahan-Barrat, адаптированной для детского возраста: СКФ (мл/мин/1,73м2) = = 3,8 • рост (м)/креатинин сыворотки (NKDEP - National Kidney Desease Educational Population).

Оценка электрокардиограммы проводилась по общепринятой методике в покое в 12 стандартных отведениях на аппаратах Schiller, Nihon Kohden (Япония) (Мурашко В.В., Струтынский A.B., 2007).

Функциональное состояние вегетативной нервной системы анализировали по данным кардиоинтервалографии (КИГ) с помощью автоматизированной ритмографической программы «ЭКГ-ТРИГГЕР» (официальный разработчик -кафедра биомедкибернетики Сибирского государственного медицинского университета, зав. кафедрой канд. техн. наук Пеккер Я.С.).

Ультразвуковое исследование сердца проводилось в НИИ кардиологии СО РАМН на аппарате Aspen фирмы Acusón (США) с помощью секторных датчиков с частотой 3,5 МГц и 5 МГц по общепринятой методике (Воробьев A.C., Бутаев Т.Д., 1999; Митьков В.В., Сандриков В.А., 1998).

Суточное мониторирование артериального давления осуществляли аускультативным / осцилометрическим методом на переносном аппарате Shiller BR-102 plus (Швейцария).

Полученные результаты обработаны с помощью стандартных методов вариационной статистики с использованием программы Microsoft Excel (2007), а также с использованием программы STATISTICA 6.0 (StatSoft, США). Данные представлены как выборочное среднее и стандартное отклонение (M±SD), при ненормальном распределении - как медиана и интерквартильные интервалы (М, 25-я - 75-я перцентиль). Достоверность различий вычисляли с использованием непараметрического критерия Манна - Уитни. Для изучения характера взаимосвязи между признаками вычисляли коэффициент корреляции Спир-мена г. Для опровержения гипотезы независимости по качественным признакам в таблицах сопряженности определяли критерий х2(Хи-квадрат) по Пирсону. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался равным 0,05 (П.О. Румянцев, 2009).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Сравнительный анализ выявил рост распространенности и заболеваемости СД1 среди детского и подросткового населения в Томске и Томской области в динамике с 2000 по 2009 г. (рис. 2; табл. 1). 200

150

100

50

55,1 57 42,6

41,0 44,2

2000^-2002 2003 2004 _Д005 2006 ■ ■ ■■ Томская область j г. Томск де

-подростки

Рис. 2. Сравнительный анализ распространенности сахарного диабета 1 типа в Томской области и г. Томске среди детей и подростков с 2000 по 2009 г. (на 100 тыс. детского и подросткового населения) 9

За 24 года (1985-2009 гг.) в Томской области зарегистрировано повышение заболеваемости среди детей до 14 лет в 5 раз, среди подростков за 13 лет (1996-2009 гг.) - в 3,3 раза (с 2,7 до 8,8 на 100 тыс. подростков) (рис. 3).

В структуре осложнений среди детей Томской области отмечались следующие: полинейроангиопатия нижних конечностей - 36 (25,4 %) человек, диабетическая ретинопатия -38 (26,8 %) человек и диабетическая нефропатия -(21,8%) человек. Кроме специфических микроангиопатий у больных СД1 выявлены задержка физического развития - у 7 (4,9 %) пациентов, ожирение -у 2 (1,4%) больных, катаракта -(1,65%) человек, жировая инфильтрация печени - у 64 (45,1%) детей и подростков и гепатомегалия - у 39 (27,5) больных СД1.

Таблица 1

Показатели заболеваемости сахарным диабетом 1 типа среди детей и подростков Томской области в 2000-2009 гг. (на 100 тыс. детского и подросткового населения)

Годы 2000 г. 2002 г. 2003 г. 2004 г. 2005 г. 2006 г. 2007 г. 2008 г. 2009 г.

Томская область 7,0 5,4 8,2 10,6 13,8 7,9 11,8 9,8 9,0

Жалобы на головные боли - 45,7 %, повышенную утомляемость - 33,6 %, наличие гипогликемических состояний - 9,3 %, пастозность и/или отеки век, нижних конечностей - 21,4%, изменения в психоэмоциональной сфере: раздражительность - 8,6%, лабильность настроения - 19,3%, нарушение внимания - 10,7 %, боли в области сердца неопределенного характера по типу кардиалгии - 26,4%, эпизоды сердцебиений - 22,1%, повышенное артериальное давление - 9,3 %, достоверно чаще встречались в группах с диабетической нефропатией, чем у пациентов с нормальной экскрецией альбумина с мочой.

При объективном осмотре в большинстве случаев (75,4 %) выявлена сухость кожных покровов, чаще всего отмечался белый или розовый

1985 1990 1996 2000 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 —-дети НИ—подростки

Рис. 3. Динамика заболеваемости сахарным диабетом 1 типа среди детей и подростков Томской области с 1985 по 2009 г. (на 100 тыс. детского и подросткового населения)

дермографизм (87,7%), задержка физического развития диагностировалась у 7,1 % пациентов. Частота микрососудистых осложнений СД1 достоверно увеличивалась с прогрессированием ДН. Диабетическая ретинопатия встречалась у 53,3 % второй группы и у всех больных третьей группы (х2=73,5, р=0,0000). Диабетическая полинейропатия нижних конечностей отмечалась в 80% у пациентов с МАУ и в 100% - у больных с ПУ (х2=36,9, р=0,0000). Выявлена четкая зависимость наличия сосудистых осложнений от уровня компенсации углеводного обмена. Изменения на коже в виде липоидного некробиоза в основном встречались в 3-й группе больных СД1 (15 %). Синдром Нобекура и хайропатия были выявлены только у пациентов с ДН (х2=Ю,4, р=0,006, Х2=М, р=0,03 соответственно). Жировая инфильтрация печени по данным УЗИ достоверно чаще встречалась при ДН в стадии ПУ, чем при МАУ (%2 =36,5, р=0,0000). Частота выявления функционального систолического шума и повышения артериального давления увеличивалась по мере прогрессирования ДН. При индивидуальном анализе выявлено, что выраженная тахикардия преобладала в фазу декомпенсации СД, а также у детей с впервые выявленным СД. Таким образом, не было отмечено характерных субъективных и аускультативных характеристик кардиалогического статуса у детей и подростков с СД1.

Уровень НЬА1с у больных с ДН на стадии МАУ (8,5±1,96 %, р<0,05) и ПУ (9,6±2,37 %, р<0,01) значительно превышал результаты у больных без ДН (7,7±2,08 %), что подтверждало роль хронической гипергликемии в формировании диабетических микроангиопатий. Значимое увеличение уровня креатинина в сыворотке крови выявлено у пациентов с ДН на стадии ПУ (85,3±17,00 ммоль/л) по сравнению с больными без ДН (65,4±10,81 ммоль/л, р<0,001) и ДН в стадии МАУ (66,8±18,40 ммоль/л, р<0,001), что обусловлено снижением функциональных возможностей почек и подтверждалось достоверным снижением СКФ до 73,5±15,47 мл/мин по сравнению с больными с НАУ (89,3±13,20 мл/мин, р<0,001) и МАУ (97,8±19,26 мл/мин, р<0,001). Уровень фибриногена у пациентов с СД1 был значимо выше в группе ПУ (3,5±1,04 г/л), чем в группе НАУ (2,9±0,84 г/л, р<0,05). Индивидуальный анализ показал, что уровень РФМК в большинстве случаев во всех исследуемых группах был выше по отношению к референтным значениям и статистически значимо повышался у пациентов с ДН на стадии МАУ (8,8±3,95 г/л), при этом в группе пациентов с НАУ значения составили 5,6±2,07 мг/100 мл (р<0,001). Экскреция альбумина с мочой у больных с ПУ была выше (61,6 [35,0;121,0] мг/л), чем у больных без ДН (9,0 [5,0;15,7] мг/мл, р<0,001) и обследованных пациентов с МАУ (25,5[21,8;35,8] мг/л, р<0,01).

Анализ показателей липидного состава сыворотки крови выявил, что у 59 детей и подростков с СД1 дислипидемию можно отнести к типу II, преимущественно к варианту Па - у 47 пациентов (40,2 %), Пб - у 12 больных (10,3%). Кроме того, индивидуальный анализ показал, что у 2 (1,4%) детей имело место только увеличение уровня ТГЦ и у 11 (7,9%) - КА. Дети с МАУ и

ПУ имели выраженные сдвиги липидного спектра крови, проявляющиеся достоверным повышением содержания общего ХС, ТГЦ, ХС-ЛПНП и снижением уровня ХС-ЛПВП. У больных с МАУ и ПУ отмечен более высокий риск развития атеросклероза, чем у детей контрольной группы и пациентов с НАУ, о чем свидетельствовали высокие значения КА (табл. 2).

Корреляционный анализ выявил зависимость показателей липидного спектра от длительности заболевания: ТГЦ (г=0,31, р=0,001), ХС-ЛПОНП (г=0,31, р=0,001), КА (г=0,28, р=0,003); степени компенсации: ТГЦ (г=0,21, р=0,02), ХС-ЛПВП (г=Ч),20, р=0,04), ХС-ЛПОНП (г=0,22, р=0,02), КА (г=0,27, р=0,005); от показателя микроальбуминурии: ХС (г=0,26, р=0,01), ТГЦ (г=0,20, р=0,04), ХС-ЛПВП (г=-0,21, р=0,04), ХС-ЛПНП (г=0,29, р=0,004), ХС-ЛПОНП (г=0,20, р=0,04), КА (г=0,34, р=0,001).

Таблица 2

Сравнительный анализ показателей липидного спектра у детей и подростков с СД1 по группам (М±8Б), ммоль/л

Здоровые Больные Пациенты с СД1

Показатель дети СД1 НАУ МАУ ПУ

(п=15) (п=117) (п=65) (п=35) (п=17)

ХС 4,07±0,37 4,55±0,92* 4,25±0,82 4,98±0,98""' 4,76±0,78"

ТГЦ 0,88±0,51 1,12±0,81 0,85±0,39 1,47±1,15*' 1,39±0,83" •••

ХС-ЛПВП 1,92±0,41 1,71±0,51' 1,84±0,57 1,63±0,38" 1,41±0,37"'

ХС-ЛПНП 1,76±0,40 2,31±0,74"" 2,05±0,63 2,63±0,85""' "* 2,65±0,49"' •••

ХС-ЛПОНП 0,40±0,23 0,50±0,37 0,39±0,18 0,67±0,53"'*" 0,63±0,38" •••

КА 1,19±0,38 1,84±0,78'" 1,52±0,63 2,16±0,84""' *" 2,42±0,57-" >•••

Примечание: - статистически значимые различия (р<0,05) с контрольной группой; -(р<0,01), - (р<0,001); * - статистически значимые различия (р<0,05) с группой НАУ; " -(р<0,01), *" - (р<0,001); * - статистически значимые различия (р<0,05) с группой МАУ.

Концентрация ГЦ у пациентов с СД1 варьировала в диапазоне от 1,23 до 18,5 мкмоль/л (7,7 [6,8;10,9] мкмоль/л). По результатам исследования частота гипергомоцистеинемии (ГГЦ) (>8,0 мкмоль/л) среди детей и подростков до 15 лет включительно, ГГЦ (> 10,6 мкмоль/л) - у подростков старше 15 лет среди больных СД 1 типа составила 38,5 %, что согласуется с данными литературы (31-39%) (Бондарь И.А., Климонтов В.В, 2004). В результате проведенного исследования, уровень ГЦ в контрольной группе не превышал возрастную норму (4,8 [3,8;5,3] мкмоль/л), у больных СД 1 типа, имеющих нормальную экскрецию альбумина с мочой, данный показатель был значительно выше -7,5 мкмоль/л [6,8;8,9]. С развитием диабетической нефропатии уровень ГЦ возрастал в зависимости от тяжести осложнения. Среди пациентов с микроальбуминурией средний уровень ГЦ составил 8,5 мкмоль/л [5,55;10,2], у больных СД на стадии ПУ - 13,2 мкмоль/л [11,23;16,75], что достоверно превышало уровень ГЦ в остальных группах. В проводимом исследовании среди детей, у которых уровень ГЦ превышал норму, имели место осложнения: диабетическая ретинопатия - 15 человек (38,5 %), диабетическая нефропатия -17 человек (43,6 %), из них МАУ - 7 человек (17,9%), ПУ - 10 человек (25,6 %),

диабетическая полинейропатия - 9 человек (23,1 %). Проанализирована взаимосвязь уровня ГЦ с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Установлены слабые корреляционные связи между уровнем ГЦ и уровнем триглицеридов (г=0,25, р=0,01).

Анализ уровня ЭТ1-21 у больных СД1 с различной степенью выраженности ДН выявил эндотелиальную дисфункцию, которая была наиболее выражена у обследованных с ПУ и составила 1,914±1,28 фмоль/мл в сравнении с контрольной группой (0,52б±0,29 фмоль/мл, р=0,001) и пациентами с СД1 без ДН (0,717±0,45 фмоль/мл, р=0,001) и при наличии ДН в стадии МАУ (0,876±0,55 фмоль/мл, р=0,023). Уровень ЭТ1-21 достоверно различался у детей с МАУ по сравнению с первой (р=0,022) и контрольной группами (р=0,005). Повышенный уровень ЭТ1-21 выявлялся у больных на ранних стадиях ДН, степень повышения носила умеренный характер и увеличивалась по мере прогрессирования ДН. Отсутствовали значимые различия в содержании изучаемого показателя между детьми и подростками как в контрольной группе, так и в группе больных СД1. Показатель не имел тендерных отличий.

С увеличением давности патологического процесса у пациентов с СД1 отмечалось повышение ЭТ1-21. Уровень ЭТ1-21 в сыворотке крови у больных со стажем до 3 лет и от 3 до 5 лет (0,674±0,05 и 0,634±0,06 фмоль/мл соответственно) статистически не отличался от показателей обследованных контрольной группы (0,526±0,07 фмоль/мл). В группе пациентов с длительностью заболевания от 5 до 10 лет средний уровень ЭТ1-21 был достоверно выше по сравнению с пациентами с продолжительностью заболевания СД1 менее 5 лет и здоровыми детьми (р<0,037 и р<0,006 соответственно), составляя в среднем 0,970±0,12 фмоль/мл. В связи с этим, можно предполагать, что повышение уровня ЭТ1-21, и как следствие, развитие ЭД играет важную роль в патогенезе СД1 при длительности заболевания более 5 лет. В группе больных со стажем СД1 более 10 лет ЭТ1-21 в среднем составил 1,427±0,34 фмоль/мл и был достоверно выше по сравнению с группами пациентов с НАУ, МАУ и контрольной (р<0,019, р<0,016 и р<0,004 соответственно). С уровнем НЬА1с была обнаружена значимая положительная корреляционная связь только при длительности заболевания СД более 10 лет (г=0,6, р=0,036). Кроме того, получены положительные корреляционные связи с уровнем экскреции альбумина с мочой (г=0,40, р=0,002) и уровнем РФМК в крови (г=0,28, р=0,026).

Проведено ранжирование показателя ЭТ1-21 в зависимости от перцентильных рядов, при котором 25-й и 75-й перцентилям соответствовали следующие показатели ЭТ1-21: 0,205 и 0,802 фмоль/мл соответственно. Повышенным уровень ЭТ1-21 считали, если данный показатель превышал 75 перцентиль (более 0,802 фмоль/мл). Согласно ранжированию пациенты с СД1 были разделены на две группы: с нормальным уровнем ЭТ1-21 (44 человека) и повышенным (27 человек). Частота развития осложнений была в несколько раз выше среди пациентов с повышенным уровнем ЭТ1-21, что указывает на

влияние уровня ЭТ1-21 на развитие и прогрессирование хронических осложнений СД1 (табл. 3).

Таблица 3

Частота встречаемости хронических осложнений СД1 среди детей и подростков в зависимости от уровня эндотелина 1-21

Осложнения Нормальный уровень ЭТ 1-21 (0,205 - 0,802 фмоль/мл) (п=44) Повышенный уровень ЭТ 1-21 (>0,802 фмоль/мл) (п=27) х2 (при р) Точный критерий Фишера

абс. % абс. %

Диабетическая нефропатия 18 40,9 22 81,5 11,2 (р=0,0008) р=0,0008

Диабетическая ретинопатия 28 63,6 23 85,2 3,8 (р=0,048) р=0,043

Диабетическая периферическая полинейропатия 11 22,7 12 44,4 7,1 (р=0,008) р=0,006

2

Примечание: % - хи-квадрат Пирсона, р - достигнутый уровень статистической значимости критерия проверки гипотезы об отсутствии статистической независимости.

Уровень Тп1 был исследован у 66 детей и подростков, больных СД1, и у 25 человек контрольной группы. Положительные абсолютные цифры получены только у 23 (34,8 %) больных СД1 и 7 (28,0 %) детей и подростков контрольной группы. Средние значения Тп1 у пациентов с СД1 (0,707 нг/мл [0,476; 1,155]) статистически достоверно превышали уровень Тп1 у детей контрольной группы (0,241нг/мл [0,241; 0,476] при р=0,0071). Среди пациентов с выявленными абсолютными значениями Тп1 у 18 (78,3%) детей и подростков диагностировалась ДН, из них 13 (56,5 %) больных на стадии МАУ и 5 (21,7 %) обследованных на стадии ПУ (х2=8,5, р=0,014). Корреляционный анализ также выявил положительную связь Тп1 и экскреции альбумина с мочой (г=0,59, р=0,016). Среди больных СД1, у которых данный показатель имел отрицательное значение, у 23 (53,5 %) детей диагностировалась НАУ, у 20 (46,5 %) - МАУ и ПУ. Следовательно, наличие ДН сопряжено с развитием диабетической кардиомиопатии.

По результатам ЭКГ-исследования нарушение процессов реполяризации и синдром ранней реполяризации желудочков встречались чаще у детей с МАУ (35,0% и 25,0% соответственно) и ПУ (41,2% и 47,1 % соответственно) по сравнению с пациентами с НАУ (х2=Ю,3, р=0,006; х2=15,1, р=0,0005 соответственно). Корреляционный анализ выявил статистически достоверную прямую зависимость данных изменений от выраженности ДН (г=0,29, р=0,001; г=0,34, р=0,0001 соответственно), от длительности (г=0,19, р=0,004; г=0,25, р=0,006 соответственно) и компенсации заболевания (г=0,26, р=0,004 для нарушения процессов реполяризации), что свидетельствует об этапном развитии патологического процесса в миокарде.

У всех больных с СД1 выявлен синдром вегетативной дистонии, проявляющийся напряжением и/или истощением адаптационно-компенсаторных возможностей организма, что согласуется с данными литературы (Казакова Л.В. и соавт., 2001). Высокая частота по результатам исходного вегетативного тонуса симпатикотоний и гиперсимпатикотоний, гиперсимпатикотонической вегетативной реактивности, избыточного вегетативного обеспечения деятельности, удлиненной симпатикотонической реакции восстановительного периода, а также достоверное уменьшение Мо, АХ, увеличение АМо и ИН у пациентов с СД1 свидетельствовали о преобладании симпатических влияний на работу миокарда и уменьшении вариабельности ритма сердца по сравнению с контрольной группой (табл. 4, 5). Высокие величины ИН при этом указывали на развитие в организме выраженного напряжения регуляторных систем. Сравнительный анализ средних величин параметров КИГ до и после проведения нагрузочной пробы достоверной разницы в зависимости от наличия диабетической нефропатии не выявил.

Таблица 4

Частота изменений вегетативного гомеостаза по данным КИГ у детей и подростков с СД1 и контрольной группы

Показатели КИГ Группа контроля Пациенты с СД1

п=23 п=57

абс. % абс. %

Исходный вегетативный тонус Эйтония 17 73,9 16 28,1

Ваготония 4 17,4 7 12,3

Симпатикотония 2 8,7 9 15,8

Гиперсимпатикотония 0 0 25 43,9

Х2=19,35;р=0,0002

Вегетативная реактивность Нормотония 22 95,7 31 54,4

Асимпатикотония 0 0 13 22,8

Гиперсимпатикотония 1 4,3 13 22,8

X2 =12,65; р=0,0017

Вегетативное обеспечение деятельности Достаточное 15 65,2 8 14,0

Недостаточное 3 13,1 9 15,8

Избыточное 5 21,7 40 70,2

X2 =21,85; р=0,00002

Восстановительный период Нормальный 14 60,9 13 22,8

Реакция утомления (удлинен) 7 30,4 26 45,6

Симпатикотоническая реакция (удлинен) 2 8,7 18 31,6

Х2=11,38; р=0,0034

Примечание: "/2 - критерий Хи-квадрат по Пирсону между пациентами с СД1 и группой контроля.

Таблица 5

Сравнительная характеристика основных показателей КИГ у здоровых детей и больных СД1 (М (М25-М75))

Показатели КИГ | Контрольная группа (n=23) | Пациенты с СД1 (п=57) | р

Фоновая ритмограмма

Мо, с 0,80 (0,73-0,86) 0,70(0,62-0,80) 0,0025

ДХ,% 0,27 (0,25-0,29) 0,14(0,09-0,25) 0,0001

АМо 22(19-24) 26(18-38) 0,0173

ИН, усл. ед. 50 (43-62) 133 (49-357) 0,0009

ЧСС, уд. мин. 75 (70-82) 83 (76-95) 0,0040

Клиноортостатическая проба

Мо, с 0,63 (0,57-0,71) 0,54 (0,50-0,60) 0,0003

ДХ,% 0,21 (0,18-0,25) 0,14(0,08-0,21) 0,0003

АМо 24 (20-26) 32(22-41) 0,0016

ИН, усл. ед. 89 (69-104) 221 (89-463) 0,0002

ЧСС, уд. мин. 95 (85-105) 109(96-118) 0,0009

Примечание: р - уровень статистической значимости различий, рассчитанный методом Манна - Уигни, между пациентами с СД1 и группой контроля.

Получены положительные корреляции между HbAlc, АМо и ИН (г=0,29, р<0,05; г=0,28, р<0,05) и отрицательные - между ДХиМо (г=-0,27, р<0,05; г=-0,30, р<0,05), что свидетельствует о нарушении процессов адаптации при переводе пациентов из клиноположения в ортоположение. Более выраженная взаимосвязь выявлена в нагрузочной пробе у пациентов с длительностью заболевания более 5 лет, что указывает на нарушение процессов адаптации при длительной декомпенсации процесса. Таким образом, большинство пациентов с СД1 имели различные формы изменения вегетативной регуляции сердечного ритма, обусловленные длительностью и степенью компенсации СД1, свидетельствующие об истощении адаптационно-компенсаторных возможностей организма.

При комплексной оценке результатов СМАД признаки стабильной АГ выявлены у 24,2% больных СД1, лабильной - у 35,5%, что согласуется с данными литературы (табл. 6).

Количество больных со стабильной АГ увеличивалось по мере прогрессирования ДН. У детей и подростков с СД1 преобладали систоло-диастолическая и изолированная диастолическая формы, что указывало на вторичный характер АГ. Анализ результатов СМАД показал, что больные с МАУ и ПУ имели более высокие среднесуточные, дневные и ночные показатели САД и ДАД, максимального САД днем и ночью и ДАД ночью по сравнению с контрольной группой и пациентами с НАУ с достоверным увеличением по мере прогрессирования ДН. Средние показатели вариабельности АД у обследованных находились в пределах нормы. Пациенты с ДН на стадиях МАУ и ПУ имели более высокие средние цифры вариабельности САД днем. Показатели вариабельности САД ночью и ДАД

днем не различались у больных СД1 на разных стадиях ДН и контрольной группы (табл. 7).

Таблица 6

Характер распределения частоты встречаемости АГ у больных СД1 в зависимости от выраженности ДН

Характеристика суточного индекса Больные СД1 (п=62) Пациенты с СД1

НАУ (п=18) МАУ (п=28) ПУ (п=16)

абс. | % абс. | % абс. | % абс. 1 %

Характер АГ в зависимости от индекса в ремени гипертензии (ИВГ)

Лабильная (ИВГ= 25-50) 22 35,5 3 16,7 15 53,6 4 25,0

Стабильная (ИВГ=50-100) 15 24,2 0 0,0 5 17,9 10 62,5

Х2=31,7, р=0,00000

Характер АГ в зависимости от вовлечения САД и/или ДАД

Систолическая 9 14,5 1 5,6 6 21,4 2 12,5

Диастолическая 6 9,7 1 5,6 4 14,3 1 6,3

Систоло-диастолическая 22 35,5 1 5,6 10 35,7 11 68,8

X2 =24,9, р=0,0004

Всего 37 | 59,7 3 | 16,7 | 20 | 71,4 | 14 | 87,5

Х2=20,6, р=0,00003

Примечание: у}- хи-квадрат Пирсона, р - достигнутый уровень статистической значимости критерия проверки гипотезы об отсутствии статистической независимости между группами больных.

Таблица 7

Сравнительный анализ показателей СМАД у детей и подростков, больных СД1 по группам (М±БО)

Показатели СМАД Здоровые дети (п=15) Больные СД1 (п=62) Пациенты с СД1

НАУ (п=18) МАУ (п=28) ПУ (п=16)

Среднее САД, мм рт. ст.

Сутки 104,7±6,67 116,1±9,ЗГ" 109,5±6,82 115,0±6,48*"'* 124,6±9,52"*'*"'и

День 108,1±6,77 118,8±9,59*" 112,3±6,55 117,8±6,77***'* 127,8±10,27*"•,*,'*,

Ночь 97,0±6,45 107,7±9,45*" 101,6±7,41 107,3±6,95*"'" 115,4±10,28*""м

Среднее ДАД, мм рт. ст.

Сутки 60,8±4,99 68,1±7,80"* 63,2±4,97 67,4±5,62*"' 74,1±9,56*"'*",<

День 64,3±5,39 70,6±7,6б" 66,5±5,52 70,3±5,56**'* 75,8±9,94*"'"

Ночь 52,9±4,34 60,5±8,55"* 56,2±5,69 59,0±6,П" 68,2±10,17***'*"'"

Максимальное САД, мм рт. ст.

День 138,9±13,0 152,3±18,01* 137,5±8,77 156,7±16,93"*'" 161,3±18,20*"'"*

Ночь 112,3±10,2 128,5±12,93"* 119,9±10,4 128,6±10,03*""* 137,9±13,92"*'*"'*

Максимальное ДАД, мм рт. ст.

День 98,9±17,39 104,7±16,77 99,3± 16,29 107,4± 17,91 106,2± 14,61

Ночь 66,6±5,28 79,0±12,59*" 77,0±15,49* 77,1±8,51**' 84,8±14,00*"'*"',

Окончание табл. 7

Показатели СМАД Здоровые дети (п=15) Больные СД1 (п=62) Пациенты с СД1

НАУ (п=18) МАУ (п=28) ПУ (п=16)

Вариабельность САД, мм рт. ст.

День И,6±2,95 13,6±3,21 11,9±2,26 14,2±3,32*'* 14,1±3,37*

Ночь 9,3±2,50 10,2±2,61 9,5±1,63 10,3±2,84 10,8±2,90

Вариабельность ДАД, мм рт. ст.

День 11,9±4,15 13,0±3,40 12,0±2,37 13,2±3,66 13,7±3,65

Ночь 7,0±1,44 9,2±2,79" 9,4±3,68* 9,1±2,15'" 9,0±3,04

Суточный индекс, %

САД 10,3±4,46 9,4±4,51 9,7±4,58 8,9±3,71 9,8 ±5,79

ДАД 17,6±6,25 14,4±6,93 15,4±7,62 15,9 ±6,02 10,7 ±6,62"*

Примечание: - статистически значимые различия (р<0,05) с группой контроля; - (р<0,01), - (р<0,001); * - статистически значимые различия (р<0,05) с группой НАУ; ** - (р<0,01), ***-(р<0,001); '-статистически значимые различия (р<0,05) с группой МАУ; (р<0,01).

Индекс времени гипертензии у больных с СД1 увеличивался по мере прогрессирования поражения почек и имел статистически значимые межгрупповые различия при анализе САД и ДАД за сутки, день и ночь (табл. 8).

Таблица 8

Сравнительный анализ показателей нагрузки давлением у детей и подростков, больных СД1, по группам (М(М25~М75))

Показатели СМАД Здоровые дети (п=15) Больные СД1 (п=62) Пациенты с СД1

НАУ (п=18) МАУ (п=28) ПУ (п=16)

Индекс времени гипертензии САД, % Сутки 2,0 (1,0-3,0) 15,0"' (7,0-28,0) 7,0' (2,5-10,5) 15,0'"'"* (9,0-26,0) 36,5'""#-" (16,0-59,5)

День 3,0 (0,0-3,0) 11,5"' (5,0-24,0) 6,0 (0,0-10,0) 14,5'"'" (7,0-24,0) 37,0'""'''* (12,0-61,0)

Ночь 0,0 (0,0-5,0) 22,0'" (7,0-35,0) 6,5 (0,0-17,0) 26,5'"-(12,5-38,0) 30,5'"'" (18,0-80,0)

Индекс времени гипертензии ДАД, % Сутки 4,0 (0,0-8,0) 11,0"' (5,0-25,0) 9,0' (3,0-10,5) 15,0-"'" (5,0-24,0) 27,0'""м (14,5-62,0)

День 3,0 (0,0-10,0) 10,0" (4,0-22,0) 7,5 (3,0-11,0) 10,0' (4,0-22,5) 21,5"'* (4,0-55,5)

Ночь 0,0 (0,0-4,0) 19,5"' (9,0-38,0) 12,0" (0,0-17,0) 22,0""'* (7,5-35,0) 62,0'""'" (25,0-84,0)

Примечание: - статистически значимые различия (р<0,05) с группой контроля; - (р<0,01), -(р<0,001); *- статистически значимые различия (р<0,05) с группой НАУ; **-(р<0,01), *" -(р<0,001); '-статистически значимые различия (р<0,05) с группой МАУ; (р<0,01).

Из 62 обследованных больных суточный профиль типа «dipper» одновременно по САД и ДАД наблюдался у 10 пациентов (16,1%), что в 2,5 раза реже по сравнению с контрольной группой. В группе больных без ДН было 4 (22,2 %) пациента, в группе больных с ДН на стадии МАУ - 5 пациентов (17,9%) и в группе больных с ДН на стадии ПУ - 1 (6,3%) ребенок с адекватным снижением САД и ДАД ночью. С прогрессированием ДН количество больных, не имеющих адекватного снижения АД ночью, значительно увеличивалось: 8 (44,4%) детей и подростков 1-й группы, 17 (60,7 %) больных 2-й группы и 11 обследованных (68,8 %) 3-й группы не имели адекватного снижения САД и/или ДАД ночью (табл. 9).

Таблица 9

Сравнительный анализ частоты встречаемости нарушений суточного профиля

артериального давления у больных СД1 и группе контроля

Характеристика суточного индекса Здоровые дети (n=15) Больные СД1 (n=62) Пациенты с СД1

НАУ (п=18) МАУ (п=28) ПУ (п=16)

абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %

САД «Dipper» 11 73,3 26 41,9 10 55,6 13 46,3 3 18,8

«Non-dipper» 4 26,7 34 54,9 8 44,4 15 53,6 И 68,8

«Over-dipper» 0 0,0 2 3,2 0 0,0 0 0,0 2 12,5

«Night-реакег» 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0

X2=4,9, p=0,09 X2 =15,7, р=0,016

ДАД «Dipper» 8 53,4 32 51,6 7 38,9 19 67,9 6 37,5

«Non-dipper» 2 13,3 16 25,8 5 27,8 3 10,7 8 50,0

«Over-dipper» 5 33,3 14 22,6 6 33,3 6 21,4 2 12,5

«Night-реакег» 0 0,0 0 0,0 0 0 0,0 0 0 0,0

X2=l,4,p=0,50 X2 =12,3, р=0,057

Примечание: у} - хи-квадрат Пирсона, р - достигнутый уровень статистической значимости критерия проверки гипотезы об отсутствии статистической независимости между группами.

Корреляционный анализ выявил взаимосвязь показателей липидного обмена с показателями, характеризующими ДАД: средним ДАД за сутки и ТГЦ (г=0,34, р=0,01), ХС-ЛПОНП (г=0,36, р=0,012); ИВ ДАД за сутки и ТГЦ (г=0,35, р=0,013), ХС-ЛПОНП (г=0,38, р=0,008), КА (г=0,32, р=0,028); СИ ДАД и ХС (г=-0,28, р=0,004). Получены положительные корреляции между уровнем экскреции альбумина с мочой и средним САД за день (г=0,29, р=0,045), средним ДАД за ночь (г=0,30, р=0,037), максимальным САД за день (г=0,36, р=0,011), ИВ САД за сутки (г=0,39, р=0,008), день (г=0,35, р=0,016) и ночь (г=0,33, р=0,021), ИВ ДАД за ночь (г=0,30, р=0,036).

Получены достоверные положительные корреляционные взаимосвязи уровня ЭТ1-21 с максимальными САД задень (г=0,29, р=0,049) и ночь (г=0,32, р=0,032) и отрицательные - с СИ ДАД (г=-0,34, р=0,019). Для определения роли эндотелиальной дисфункции в развитии начальных признаков АГ проведена стратификация показателей СМАД в зависимости от повышения уровня ЭТ1-21. У детей и подростков с повышенным уровнем ЭТ1-21 показатели

максимального САД (132,7±12,17 мм рт. ст., р=0,047), ДАД (84,1±13,70 мм рт. ст., р=0,026) и ИВ ДАД (38,8±27,95 мм рт. ст., р=0,028) в ночное время были выше. Индивидуальный анализ показал, что среди пациентов с высоким уровнем ЭТ1-21 частота случаев АГ составила 70%, из них 30% больных имели стабильные формы. Среди детей с нормальным уровнем ЭТ1-21 стабильные формы АГ по данным СМАД встречались у 7,7% пациентов. Разницы в частоте встречаемости лабильных форм не выявлено.

По данным ЭхоКГ достоверно чаще в основной группе по сравнению с контрольной выявлялась регургитация трикуспидального клапана -у 63 (100 %) больных с СД1, у 15 (70 %) детей контрольной группы (х2 =15,76, р=0,0004), клапана легочной артерии - у 30 (50,9%) пациентов с СД1, у 5 (25%) здоровых {%2 =4,04, р=0,044). ЧСС была достоверно выше у пациентов с ДН по сравнению со здоровыми детьми и больными без ДН. Среднее значение толщины иМЖП у обследованных увеличивалось с прогрессированием ДН и было достоверно выше при ДН в стадии ПУ (4,7±0,73 мм/м2) по сравнению с контрольной группой (4,0±0,73, р=0,0453). Между группами больных СД1 достоверных различий не выявлено. У пациентов с ДН на стадиях МАУ и ПУ выявлено увеличение ММЛЖ, как абсолютного, так и индексированного показателей (69,5± 11,49 и 70,8± 14,74 мм/м2 соответственно), по сравнению с группой контроля (62,0±10,78 мм/м2, р<0,05) в пределах нормальных значений для соответствующего возраста. У больных с ДН на стадии МАУ ударный индекс был достоверно ниже (41,7±10,12 мл/м2), чем в контрольной группе (47,5±9,77 мл/м2, р<0,05). МОК был достоверно выше у пациентов с ДН (5,6±1,32 и 5,9±0,85 соответственно) по сравнению со здоровыми детьми (4,6±0,83, р<0,05) и пациентами без нефропатии (4,9±1,17, р<0,05), СИ у пациентов с ПУ (3,7±0,54 л/мин/м2) достоверно превышал аналогичный показатель у больных с НАУ (3,3±0,77 л/мин/м2) с сохранением четкой тенденции к увеличению МОК и СИ с прогрессированием ДН. У детей и подростков, страдающих СД1, без ДН и небольшой длительностью заболевания выявлялись нарушения диастолической функции ЛЖ (ДФ ЛЖ), характеризующиеся достоверным увеличением скорости кровотока в фазу раннего диастолического наполнения (Е) (1,03±0,18 мс) по отношению к показателям здоровых детей и подростков (0,94±0,13 мс, р<0,05). У пациентов с ДН на стадиях МАУ и ПУ с длительностью СД1 в среднем 5 лет и более нарушение ДФ ЛЖ характеризовалось увеличением скорости кровотока в фазу позднего диастолического наполнения (А) (0,62±0,15 и 0,60±0,08 мс соответственно) и снижением отношения E/A (1,67±0,48) в сравнении с контрольной группой (1,92±0,43, р<0,05).

Корреляционный анализ выявил отрицательную связь отношения E/A (г^0,26, р=0,047) со средним уровнем HbAlc, что характеризует прямую зависимость диастолической дисфункции ЛЖ (ДД ЛЖ) от компенсации углеводного обмена. С длительностью заболевания коррелировали размер ЛП (г=0,39, р<0,01), толщина МЖП (г=0,27, р<0,05), абсолютный и

индексированный показатели ММЛЖ (г=0,29, р<0,05 и г=0,30, р<0,05). Для значения иКДР коэффициент корреляции имел обратную связь с длительностью заболевания (г=-0,24, р<0,05). Корреляционный анализ показателей липидного спектра выявил положительную связь между МОК и общим уровнем ХС (г=0,30, р=0,033), ХС-ЛПНП (г=0,33, р=0,017), КА (г=0,33, р=0,016), а также СИ и КА (г=0,27, р=0,049) и отрицательные связи между отношением E/A и уровнем ТГЦ (г=Ч),28, р=0,046), ХС-ЛПОНП (г=-0,28, р=0,046), КА (г=-0,35, р=0,010), положительную связь между отношением E/A и уровнем ХС-ЛПВП (г=0,35, р=0,009), а также между показателем, характеризующим скорость позднего диастолического наполнения (РА), и КА (г=0,27, р=0,047). Полученные результаты свидетельствовали о том, что декомпенсация и дислипидемия при СД1 у детей и подростков способствуют в сочетании с другими факторами развитию ДД ЛЖ. При увеличении длительности заболевания и прогрессировании ДН наряду с функциональными изменениями начинаются морфологические в виде утолщения МЖП и увеличения ММЛЖ. В группе пациентов с НАУ получена положительная корреляция между иМЖП и уровнем ЭТ 1-21 (г=0,58, р=0,037).

С учетом преобладания лабильных и стабильных форм артериальной гипертензии в группах пациентов с диабетической нефропатией проведен корреляционный анализ показателей суточного мониторирования артериального давления и эхокардиографии. В группе пациентов с ДН на стадии микроальбуминурии выявлены достоверные отрицательные корреляционные связи с показателем раннего диастолического наполнения (РЕ) и средним ДАД за день (г=-0,45, р=0,025), максимальным ДАД за день (г=Ч),48, р=0,015), ИВ ДАД за сутки (г=Ч),50, р=0,012) и день (г=-0,4, р=0,018). В группе больных с СД1, осложненным ДН, на стадии ПУ получены отрицательные корреляции с показателем раннего диастолического наполнения (РЕ), средним САД за ночь (г=Ч),71, р=0,047) и ИВ ДАД за ночь (г=Ч),74, р=0,037), а также со значением, характеризующим трансмитральный кровоток (E/A) и ИВ САД за ночь (г=-0,86, р=0,007).

Проведенный анализ показал, что у больных СД1 без ДН на развитие ДД ЛЖ большое влияние оказывают метаболические нарушения (гипергликемия, дислипидемия). Полученные статистически значимые корреляции между показателями, характеризующими АД и ДФ ЛЖ в группах пациентов с диабетической нефропатией, указывали на роль стабильных и/или лабильных форм АГ в развитии диастолической дисфункции левого желудочка.

Таким образом, результаты исследования показали тесную взаимосвязь между прогрессированием ДН и развитием сердечно-сосудистой патологии у детей и подростков, больных СД1, что и составляет основу кардиоренального синдрома, связующим звеном которого является нарушение функционального состояния эндотелия сосудов, развивающееся в ответ на воздействие гипергликемии, дислипидемии, гипергомоцистеинемии. Возникающая дисфункция эндотелия приводит к срыву в регуляции тонуса сосудов, увеличивая проницаемость, вызывая развитие воспалительных реакций, формирование дистрофических изменений со стороны стенки сосудов.

выводы

1. В Томской области по данным Государственного регистра распространенность сахарного диабета 1 типа составляет 75,0, заболеваемость -9,0 на 100 тыс. детского и подросткового населения. У детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа диабетическая нефропатия встречается в 21,8% случпев, диабетическая ретинопатия в 26,8 %, диабетическая полинейропатия -в 25,4 % случаев.

2. Признаки лабильной артериальной гипертензии зарегистрированы у 35,5% больных, стабильной - у 24,2% детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа с преобладанием систоло-диастолического варианта. Становление и развитие артериальной гипертензии обусловлено преобладанием симпатического отдела вегетативной нервной системы и прогрессированием диабетической нефропатии.

3. Гемодинамические нарушения у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа выявляются на ранних этапах формирования диабетической нефропатии стадии микроальбуминурии и характеризуются наличием диастолической дисфункции левого желудочка у 19 % больных.

4. Метаболические нарушения у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа характеризуются дислипидемией у 59,8 % больных, гипергомоцистеинемией у 38,5 % пациентов, эндотелиальной дисфункцией -у 38 % обследованных, выявляются на ранних этапах формирования диабетической нефропатии, зависят от длительности заболевания, компенсации процесса и ассоциированы с развитием артериальной гипертензии.

5. Наличие диастолической дисфункции левого желудочка у больных с сахарным диабетом 1 типа ассоциировано с гипергликемией и дислипидемией у больных без диабетической нефропатии и повышением артериального давления у пациентов с диабетической нефропатией в стадии микроальбуминурии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В план диспансерного наблюдения пациентов с сахарным диабетом 1 типа рекомендовано включать эхокардиографическое обследование и суточное мониторирование артериального давления с целью своевременной диагностики диастолической дисфункции левого желудочка и скрытых форм артериальной гипертензии.

2. Группу риска по возникновению и прогрессированию диабетической нефропатии и сердечно-сосудистых осложнений составляют пациенты с сахарным диабетом 1 типа, осложненным дислипидемией, гипергомоцистеинемией, эндотелиальной дисфункцией, что требует проведения ежегодного мониторинга данных показателей при длительности заболевания менее 5 лет.

3. В план наблюдения пациентов с сахарным диабетом 1 типа с целью раннего выявления группы риска по развитию диабетической нефропатии и сердечно-сосудистых осложнений необходимо включать использование алгоритма ранней диагностики кардиоренальных нарушений (рис. 4).

Рис. 4. Алгоритм ранней диагностики кардиоренальных нарушений у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа

ПЕРЕЧЕНЬ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Энерт A.B. Клиническое значение уровня гомоцистеина как фактор риска развития сосудистых осложнений сахарного диабета 1 типа у детей и подростков [текст] / Самойлова Ю.г., [Кравец Е.б], Энерт A.B. // Журнал имени г.н. Сперанского «Педиатрия». - 2008. -Т. 87, №5.-С. 6-10.

2. Энерт A.B. Кардиоваскулярные нарушения при сахарном диабете 1 типа у детей и подростков (обзор литературы) [текст] / Энерт A.B., |Кравец Е.Ё], Иванов С.Н. // Сибирский медицинский журнал. - 2009. - № 4. - С. 77-84.

3. Энерт A.B. Взаимосвязь содержания эндотелина 1-21 в сыворотке крови и показателей суточного мониторирования артериального давления с диабетической нефропатией у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1 типа [текст] / Энерт A.B., Иванов С.Н., СамойловаЮ.Г. //Бюллетень сибирской медицины. -2010. -№ 1. - С. 63-69.

4. Энерт A.B. Влияние психологических факторов на достижение компенсации сахарного диабета 1 типа в детском и подростковом возрастах [текст] / Самойлова Ю.Г., Семке В.Я., Белокрылова М.Ф., Олейник O.A., Энерт A.B. //Сибирский вестник психиатрии и наркологии. -2010. -№ 1.-С. 35-39.

5. Энерт A.B. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании сосудистых осложнений сахарного диабета 1 типа у детей и подростков [текст] / Энерт A.B., Иванов С.Н., Самойлова Ю.Г. // Сибирский медицинский журнал. -2010. -№ 2. - С. 38—43.

6. Энерт АВ.Суточмый профиль артериального давления у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1 типа, осложненным нефропатией [текст] / Энерт A.B., Иванов С.Н., ¡Кравец Е.Б|// Детские болезни сердца и сосудов. -2010. -№ 2. - С. 34-38.

7. Энерт A.B. Новые медицинские технологии в лечении детей и подростков с сахарным диабетом типа 1 [текст] / Самойлова Ю.Г., |Кравец е!Щ Матюшева Н.Б., Марачева Т.А., Энерт A.B. // Сборник материалов XI конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - М., 2007. - С. 597.

8. Энерт A.B. Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития сосудистых осложнений у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1 типа [текст] / Энерт A.B., Самойлова Ю.Г. // Материалы VI межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых-педиатров «Здоровье детей - наше будущее». - Томск, 2007. - С. 123-125.

9. Энерт A.B. Показатели уровня гомоцистеина и липидного спектра у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1 типа [текст] / Энерт A.B., Самойлова Ю.Г. // Материалы VIII международного конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке». - Томск, 2007. - С. 100-101.

10. Энерт A.B. Гипергомоцистеинемия как ранний маркер сосудистых осложнений при сахарном диабете 1 типа у детей и подростков [текст] / Энерт A.B., [Кравец ЕД], Самойлова Ю.Г. // Материалы IV Всероссийского диабетологического конгресса. - М., 2008. - С. 269.

11. Энерт A.B. Мониторинг заболеваемости и распространенности сахарного диабета 1 типа у детей и подростков, проживающих в Томской области [текст] / Самойлова Ю.Г., [Кравец Е.Щ, Энерт A.B. II Там же. - С. 260.

12. Энерт A.B. Состояние вегетативной нервной системы у детей с сахарным диабетом 1 типа [текст] / Энерт A.B., [Кравец Е.Щ, Самойлова Ю.Г. // Там же. - С. 270.

13. Энерт A.B. Сравнительный анализ эпидемиологических показателей сахарного диабета 1 типа в Томской области за период с 2000 по 2007 гг. [текст] / Энерт A.B., [Кравец ЕЩ, Самойлова Ю.Г. // Материалы Всероссийской конференции «Задачи детской эндокринологии в реализации национального проекта «Здоровье». - Уфа, 2008. - С. 133.

14. Энерт A.B. Особенности течения сахарного диабета 1 типа и аутоиммунного тиреоидита у подростков [текст] / [Кравец Е?б], Горбатенко Е.в., Самойлова ю.Г., Сивкова О.С., Скурихина Е.А., Энерт A.B. И Там же. - 2008. - С. 57-58.

15. Энерт A.B. Показатели суточного мониторирования артериального давления у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1 типа [текст] / Энерт A.B. // Материалы VII межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых-педиатров «Здоровье детей - наше будущее». - Томск, 2009. - С. 134-136.

16. Энерт A.B. Влияние выраженности диабетической нефропатии на показатели суточного ритма артериального давления у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1 типа [текст] / Энерт А.В II Материалы X международного конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке». - Томск, 2009. - С. 49-50.

17. Энерт A.B. Распространенность сахарного диабета и диабетической нефропатии в Томской области по данным регионального регистра [текст] / [Кравец ЕлЦ Самойлова Ю.Г., Милованова Т.А., Харахулах М.И., Энерт A.B., Солодилова Е.А. // Материалы Всероссийского конгресса «Диабет и почки». - М., 2009. - С. 40.

18. Энерт A.B. Экзогенные и эндогенные факторы прогрессировали диабетической нефропатии [текст] / [Кравец Е.Б.[, Самойлова Ю.Г., Энерт A.B., Горбатенко Е.В., Юрченко Е.В. //Там же. -С.41.

19. Энерт A.B. Показатели скорости клубочковой фильтрации у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа [текст] / [Кравец Е.Б.[ Энерт A.B., Самойлова Ю.Г. // Сборник материалов XIII Конгресса педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии». -Томск, 2009. - С. 76.

20. Энерт A.B. Особенности санаторно-курортного лечения детей с сахарным диабетом в условиях Сибирского региона [текст] / Самойлова Ю.Г., [Кравец EJ5], Энерт A.B. II Там же. -С. 134.

21. Энерт A.B. Метаболические факторы прогрессировали сосудистых осложнений сахарного диабета 1 типа у детей и подростков [текст] / Энерт A.B., Самойлова Ю.Г., Иванов С.Н. // Педиатрическая фармакология. -2009. -№ 6. - С. 117.

22. Энерт A.B. Сравнительный анализ эпидемиологических показателей сахарного диабета 1 типа в Томской области за период с 2000 по 2009 гг. [текст] / Самойлова Ю.Г., Энерт A.B. И Материалы V Всероссийского диабетологического конгресса. - М., - 2010. -С. 49.

23. Энерт A.B. Распространенность и заболеваемость сахарным диабетом 1 типа в Томской области за 2009 год [текст] / Энерт A.B., Самойлова Ю.Г. // Там же. - С. 62.

24. Энерт A.B. Взаимосвязь показателей качества жизни и психосоматических аспектов сахарного диабета 1 типа [текст] / Самойлова Ю.Г., Энерт A.B., Олейник O.A. // Там же. -С. 194.

25. Энерт A.B. Нейровегетативная регуляция при сахарном диабете 1 типа [текст] / Иванов С.Н., Энерт A.B., Самойлова Ю.Г. // Там же. - С. 223.

26. Энерт A.B. Качество жизни детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа [текст] / Олейник O.A., Самойлова Ю.Г., Энерт A.B. И Там же. - С. 240.

27. Энерт A.B. Показатели артериального давления при сахарном диабете 1 типа в детском и подростковом возрасте [текст] I Энерт A.B., Самойлова Ю.Г., Иванов С.Н. // Там же. - С. 263.

28. Энерт A.B. Эндотелии 1-21 при сахарном диабете 1 типа в детском и подростковом возрасте [текст] / Энерт A.B., Самойлова Ю.Г., Иванов С.Н. // Там же. - С. 265.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление ГГЦ - гипергомоцистеинемия ГЦ - гомоцистеин

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДД ЛЖ - диастолическая дисфункция левого желудочка

ДФ ЛЖ - диастолическая функция левого желудочка

ДН - диабетическая нефропатия

КА - коэффициент атерогенности

ИВ - индекс времени гипертензии

ИВТ - исходный вегетативный тонус

иКДР - индекс конечного диастолического размера

иМЖП - индекс межжелудочковой перегородки

ИН - индекс напряжения

КДР - конечный диастолический размер

КСР - конечный систолический размер

КИГ - кардиоинтервалография

МАУ - микроальбуминурия

МЖП - межжелудочковая перегородка

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

МОК - минутный объем кровообращения

НАУ - нормоальбуминурия

ПУ - протеинурия

РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СД1 - сахарный диабет 1 типа

СИ - систолический индекс

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

ТГЦ - триглицериды

ХС - холестерин

ХС-ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС-ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ХС-ЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭТ1-21 - эндотелии 1-21

ЭхоКГ - эхокардиография

НЬА1с-гликированный гемоглобин

Тп! - тропонин I

\

Тираж 100. Заказ № 1053. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40. Тел.: 53-30-18.

Актуальность проблемы. В настоящее время одной из наиболее актуальных проблем современного здравоохранения остается сахарный диабет (СД), что обусловлено его широким распространением, клиническим полиморфизмом, тяжестью осложнений и значительным социально-экономическим ущербом, наносимым обществу данной патологией [10, 108]. Среди 60 млн. больных с манифестной формой СД 1 типа (СД1)> дети составляют 3-8%. В детском и подростковом возрасте СД1 протекает тяжело, с наклонностью к прогрессированию и сопровождается глубокими нарушениями обменных процессов, микроциркуляции, что ведет к изменению функций всех органов и систем [38].

Последние 10 лет появился термин — «кардиоренальныш синдром», под которым понимают развитие патологии сердечно-сосудистой системы (ССС), связанной с поражением почек [13, 69, 88, 115, 55]. Поиск новых факторов риска, которые способствуют не только снижению функции почек, но и t развитию сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [62, 115]' представляет наибольший интерес у молодых больных, страдающих СД1 с диабетической нефропатией (ДН), у которых отсутствуют традиционные факторы риска развития осложнений. Несмотря! на то; что патология сердечно-сосудистой системы может быть одним из наиболее ранних проявлений СД, определяющих его течение и прогноз, состояние кардиоваскулярной системы у детей и подростков с этим заболеванием на данный момент изучено недостаточно. Имеющаяся неоднозначность результатов исследований связана с малочисленностью наблюдений, отсутствием комплексной оценки всех звеньев.патогенеза [3,15, 26, 70, 131, 147, 156, 181].

Одним из тяжелых сосудистых осложнений СД1 является диабетическая нефропатия, которая приводит к терминальной почечной недостаточности в 20-50% всех случаев СД1 [20, 108, 174, 287] и составляет более 30% от общего числа больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) [39, 10]. Наличие диабетической нефропатии 7 грозит развитием артериальной гипертензии (АГ), которая усугубляет течение основного заболевания, способствуя не только прогрессированию хронических микрососудистых осложнений СД, но и развитию нарушений со стороны сердца. Кроме того, артериальное давление (АД) у детей имеет высокую индивидуальную и внутрипопуляционную вариабельность, что затрудняет как диагностику, так и выработку тактики лечения AF у детей и подростков, особенно е начальной стадии заболевания [27, 80].

Несмотря на достижение компенсации углеводного обмена, не всегда удается остановить прогрессирование осложнений, что определяет важность поиска новых факторов риска, способствующих их возникновению и развитию [2, 108]. С учетом частоты развития и тяжести осложнений при СД1, важной-* задачей является своевременная диагностика диабетических осложнений на. ранних стадиях, когда еще возможно обратное развитие1 патологического процесса, на фоне адекватных профилактических и лечебных мероприятий. Особенно это» важно у детей и подростков, так как формирование* осложнений СД1 начинается в детском возрасте, приводя к инвалидизации в молодом; возрасте с последующим снижением качества и продолжительности жизни [38, 112].

Такими образом, актуальность, данного исследования определяется не только медико-социальной значимостью заболевания, но и отсутствием в отечественной- и зарубежной литературе четких алгоритмов ранней диагностики кардиоренальных нарушений у детей и подростков с СД1.

Цель работы: выявить ранние маркеры кардиоренальных нарушений у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа, осложненным диабетической нефропатией.

Задачи исследования:

1. Проанализировать распространенность, заболеваемость сахарным диабетом 1 типа среди детского населения Томской области и оценить частоту сосудистых осложнений.

2. Определить характер изменений суточного профиля артериального давления у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа в зависимости от выраженности диабетической нефропатии.

3. Изучить особенности показателей кардиогемодинамики и вегетативного гомеостаза у детей, и подростков с сахарным диабетом 1 типа с различными стадиями диабетической »нефропатии.

4. Оценить роль метаболических факторов риска в развитии нарушений сердечно-сосудистой системы у. детей и подростков, больных сахарным диабетом* 1 типа, осложненным диабетической нефропатией.

5. Разработать алгоритм ранней диагностики клинико-метаболических и функциональных нарушений сердечно-сосудистой системы и почек у детей и подростков, страдающих сахарным диабетом 1 типа.

Научная новизна.

В результате проведенного исследования:

- впервые проанализирована частота и структура кардйоренальных нарушений у детей и подростков; которая составила для диабетической нефропатии 32,1% случаев на стадии микроальбуминурии и 14,3% - на стадии протеинурии, диабетической, ретинопатии- - 34,3%, диабетической полинейропатии - 60,0%, признаки стабильной артериальной гипертонии выявлены у 24,2% пациентов, лабильной - у 35,5% больных, признаки диастолической дисфункции левого желудочка — у 19,0 % детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа;

- дана комплексная оценка нейрогуморального гомеостаза, морфофункциональных показателей сердца и сосудов у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа в зависимости от стадии диабетической нефропатии. В результате установлены ранние признаки поражения сердечно-сосудистой, системы, которые проявляются нарушением циркадного профиля артериального давления, наличием лабильных форм артериальной гипертензии и диастолической дисфункцией левого желудочка 9 с перераспределением трансмитрального кровотока в сторону предсердного компонента на ранних этапах формирования диабетической нефропатии;

- показано, что нарушения метаболического обмена, проявляющиеся повышением уровня гомоцистеина, эндотелина 1-21, дислипидемией являются наиболее значимыми факторами* риска формирования кардиоренальных нарушений у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа;

- проанализированы клинико-патогенетические взаимосвязи кардиоренального синдрома у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа, свидетельствующие о роли диабетической нефропатии в развитии артериальной гипертензии. Показана роль дислипидемии, эндотелиальной дисфункции и гипергомоцистеинемии в повышении артериального давления. Доказана взаимосвязь между диастолической дисфункцией левого желудочка и метаболическими нарушениями (гипергликемия, дислипидемия) у пациентов без диабетической-'нефропатии. У больных с различной стадией диабетической нефропатии развитие диастолической дисфункции левого желудочка было связано с повышением - средних цифр артериального давления, увеличением нагрузки давлением, недостаточным снижением артериального давления в ночное время;

- получены данные расширяющие знание о патогенезе формирования сердечно-сосудистых нарушений у больных с диабетической нефропатией путем индуцирования метаболических нарушений и развития эндотелиальной дисфункции.

Практическая значимость.

Суточное мониторирование артериального давления у детей и подростков, больных СД1 с диабетической нефропатией, может быть использовано как эффективный метод выявления скрытых форм артериальной гипертензии и нарушений циркадного ритма артериального давления. Проведение эхокардиографии с определением трансмитрального кровотока позволяет диагностировать ранние нарушения диастолической

10 функции левого желудочка. На основе полученных результатов разработан алгоритм ранней диагностики кардиоренальных нарушений при сахарном диабете 1 типа в детском возрасте, способствующий раннему выявлению метаболических и функциональных нарушений и своевременной профилактике на доклиническом этапе с целью предотвращения развития-тяжелых сердечно-сосудистых осложнений у молодых пациентов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Наличие диабетической нефропатии < у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа ассоциировано с частотой встречаемости неспецифических кардиологических симптомов (болей в области сердца, эпизодов сердцебиения, повышения артериального давления), хронических осложнений сахарного диабета (ретинопатии и полинейропатии) и развитием кардиоренальных нарушений (частотой выявления «лабильных и стабильных форм артериальной гипертонии; средними показателями САД и ДАД, недостаточным снижением артериального давления, а также изменениями кардиогемодинамики, в виде диастолической дисфункции).

2. Для детей, и подростков, больных сахарным- диабетом 1 типа, характерны ранние метаболические изменения в. виде дислипидемии, повышения уровня гомоцистеина и эндотелина 1-21, которые являются факторами риска развития кардиоренальных нарушений.

3. Дисбаланс метаболических факторов риска сопряжен с развитием диабетической нефропатии-, нарушением' суточного профиля артериального давления, диастолической дисфункцией левого желудочка у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа.

Внедрение результатов исследования. Основные результаты работы используются в учебном процессе студентов, интернов, ординаторов и слушателей факультета повышения квалификации на кафедре эндокринологии и диабетологии ГОУ ВПО «СибГМУ Росздрава», лечебном процессе эндокринологического отделения МЛПУ «Детская больница №1» г. Томска.

Апробация материалов диссертации. Материалы диссертации были представлены на VIII международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2007), на IV Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2008), на VII межрегиональной научно-практической конференции ученых - педиатров «Здоровье детей -наше будущее» (Томск, 2009), на десятом международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2009), на XIII конгрессе педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Томск, 2009), на V Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2010). Основные положения и фрагменты диссертации были доложены и обсуждены на расширенном заседании проблемной комиссии «Актуальные проблемы нейроэндокринологии» ГОУ ВПО «СибГМУ Росздрава» (Томск, 2010), на расширенном заседании научно-экспертного совета Учреждения РАМН «НИИ кардиологии СО РАМН» (Томск, 2010).

Личное участие автора в получении результатов; изложенных в диссертации. Освоена методика проведения суточного мониторирования артериального давления и кардиоинтервалографии. Все результаты исследования статистически обработаны и проанализированы автором. При непосредственном участии' автора сформулированы положения, выводы, f практические рекомендации, являющиеся логическим завершением проведенного исследования.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 28 научных печатных работ, из них 6 - в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Объем и «структура работы. Диссертация изложена на 164 страницах машинописного текста (без списка литературы), состоит из введения, 5 глав, включающих обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение» результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 11 рисунками, 50 таблицами. Указатель литературы содержит 289 источников (138* отечественных и 151 зарубежных авторов).

выводы

1. В Томской- области по данным Государственного регистра распространенность сахарного диабета 1 типа составляет 75,0, заболеваемость - 9,0 на 100 тыс. детского и подросткового4 населения; У детей.и подростков« с сахарным* диабетом 1 типа диабетическая нефропатия встречается в 21,8%- случаев, диабетическая ретинопатия- — в 26,8%, диабетическая полинейропатия — в 25,4% случаев.

2. Признаки лабильной артериальной гипертензии зарегистрированы у 35,5% больных, стабильной у 24,2% детей ^подростков с сахарным диабетом 1 типа, с преобладанием систоло-диастолического варианта. Становление и развитие артериальной гипертонии обусловлено преобладанием симпатического отдела вегетативной-нервной системы и прогрессированием диабетической нефропатии:

3. Гемодинамические-нарушения у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа выявляются на ранних этапах, формирования диабетической нефропатии стадии микроальбуминурии и характеризуются- наличием* диастолической дисфункции левого желудочка у 19 % больных.

41. Метаболические нарушения; у детей* и подростков с сахарным диабетом* 1 типа характеризуются дислипидемией у 59,8 % больных, гипергомоцистеинемией у 38,5 %-пациентов, эндотелиальной дисфункцией у 38 % обследованных, выявляются на' ранних этапах формирования диабетической нефропатии, зависят от длительности заболевания, компенсации процесса и ассоциированы' с развитием артериальной гипертензии.

5. Наличие диастолической.дисфункции левого желудочка у больных с сахарным диабетом 1 типа ассоциировано с гипергликемией и дислипидемией у больных без диабетической нефропатии и повышением артериального давления у пациентов« с диабетической нефропатией в стадии микроальбуминурии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В план диспансерного наблюдения пациентов с сахарным диабетом 1 типа рекомендовано включать эхокардиографическое обследование и суточное мониторирование артериального давления с целью ранней диагностики диастолической дисфункции левого желудочка и скрытых форм артериальной гипертензии.

2. Группу риска по возникновению и прогрессированию диабетической нефропатии и сердечно-сосудистых осложнений составляют пациенты с сахарным диабетом 1 типа, имеющие дислипидемию, гипергомоцистеинемию, эндотелиальную дисфункцию, что требует проведения ежегодного мониторинга данных показателей при длительности заболевания менее 5 лет.

3. В плане наблюдения пациентов с сахарным диабетом 1 типа с целью раннего выявления группы риска по развитию диабетической нефропатии и сердечно-сосудистых осложнений необходимо использование алгоритма ранней диагностики кардиоренальных нарушений (рис.11).