Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Кандидоз ЦНС у детей первого года жизни
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.09
Оглавление диссертации Ахмедова, Севиль Арифовна :: 2003 :: Москва
Введение.
Глава 1. КАНДИДОЗ ЦНС У ДЕТЕЙ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ обзор литературы).
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.
Глава 3. ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ КАНДИДОЗА ЦНС У ДЕТЕЙ.
Глава 4. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ И ТЕЧЕНИЯ
КАНДИДОЗА ЦНС У ДЕТЕЙ.
Глава 5. ДИАГНОСТИКА КАНДИДОЗА ЦНС У ДЕТЕЙ.
5.1 Показатели ликвора.
5.2 Результаты микологического исследования.
5.3 Результаты определения уровня метаболитов грибов в ликворе методом газовой хроматографии.
5.4 Результаты ультразвукового исследования мозга при кандидозе ЦНС.
5.5 Результаты исследования гемограмм у детей с кандидозом
5.6 Результаты биохимического исследования крови при кандидозе ЦНС у детей.
5.7 Содержание интерлейкина-2 в ликворе у детей с кандидозом
Глава 6. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ СОВРЕМЕННОЙ ТЕРАПИИ
КАНДИДОЗА ЦНС У ДЕТЕЙ.
Глава 7. КАТАМНЕЗ ДЕТЕЙ, ПЕРЕНЕСШИХ КАНДИДОЗ ЦНС.
Введение диссертации по теме "Педиатрия", Ахмедова, Севиль Арифовна, автореферат
В последние годы в литературе все чаще появляются сообщения о поражениях центральной нервной системы (ЦНС) условно - патогенными грибами рода Candida. Грибы, преодолевая поверхностные барьеры кожи, слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта и верхних дыхательных путей, прорастают через стенки артерий, вен и сосудов лимфатических узлов и, попадая при этом во внутреннюю среду, при естественных условиях могут достигать всех участков организма, включая ЦНС и вызывая менингит и энцефалит. Из - за недостаточной изученности многих вопросов этиологии, патогенеза и клиники микотические поражения ЦНС в настоящее время зачастую диагностируются лишь в результате патоморфологического исследования. По данным ряда авторов, на секционном материале у больных с патологией головного мозга в 6 -50% случаев выявлялись кандидозные поражения. Клинически у этих детей отмечалось развитие необъяснимой клинической симптоматики.
Актуальность проблемы кандидозных менингитов у новорожденных и детей первых месяцев жизни обусловлена нарастающей частотой заболевания (Цинзерлинг А.В., 1987, Шабалов Н.П., 1995). Наиболее важными причинами этого являются увеличение контингента восприимчивых детей и все большее возрастание агрессивности методов лечения. Кроме того, недостаточная настороженность врачей по отношению к выявлению кандидозных менингитов, поздняя его диагностика, обусловленная длительностью микологического исследования, отсутствие в схемах стартовой терапии менингитов неясной этиологии противогрибковых препаратов являются причинами высокой летальности (более 40%) и тяжелых остаточных явлений (Манеров Ф.К., Малаховский Ю.Е.идр., 1992).
Грибковые менингиты продолжают оставаться трудно диагностируемым заболеванием. Они не имеют специфической клинической картины. Это часто приводит к позднему выявлению заболевания и развитию осложнений, требующих оперативного вмешательства. Трудность дифференциальной диагностики кандидозных менингитов у детей раннего возраста определяется также тяжелым фоновым поражением ЦНС гипоксического генеза.
Причины, приводящие к возникновению грибкового поражения ЦНС многообразны. По мнению некоторых авторов (Бувалая С.А. с соавт., Караев 3.0. с соавт.,Самсыгина Г.А. с соавт., Шабалов Н.П.) ими являются кандидоз-ные кольпиты и вагиниты у женщин, которые создают возможность контаминации, реализующейся при наличии ятрогенных факторов, таких как искусственная вентиляция легких (ИВЛ), длительная катетеризация центральных сосудов, массивная антибиотикотерапия. В отдельных работах (Волина Л.Л., Извекова И.Я., Романюк Ф.П.) описывается клиническая картина грибкового поражения ЦНС, приводится характеристика течения, методов диагностики и лечения. Но, в тоже время, нам не встретилось работ, посвященных анализу основных факторов риска, приводящих к возникновению заболевания у различных по степени зрелости детей - доношенных и недоношенных. Также мы не встретили сведений об особенностях клинической картины у этих категорий пациентов и отдаленных результатах терапии и исходах кандидоза ЦНС в зависимости от варианта течения заболевания и проводимого лечения.
Поэтому целью нашей работы было изучение факторов риска развития, особенностей клинической картины, течения, методов диагностики и лечения, а также исходов кандидоза ЦНС у детей раннего возраста для определения наиболее эффективной диагностики и терапии этой патологии.
Для реализации поставленной цели было необходимо решение следующих задач:
1. Выявить факторы риска развития грибкового поражения ЦНС у детей раннего возраста в зависимости от степени гестационной зрелости больных.
2. Изучить особенности клинической картины кандидоза ЦНС в зависимости от характера течения заболевания.
3. Оценить диагностическую значимость наиболее широко используемых методов диагностики кандидоза ЦНС у детей.
4. Проанализировать эффективность различных схем применяемой в настоящее время антимикотической терапии при кандидозе ЦНС.
5. Изучить исходы кандидоза ЦНС у детей первых месяцев жизни в зависимости от преморбидного фона, особенностей клинической картины, течения заболевания и проведенной антимикотической терапии.
Научная новизна
Проведенный анализ выявил более высокую отягощенность материнского анамнеза у доношенных новорожденных, развивших в последующем кандидоз ЦНС. У группы женщин со срочными родами была зарегистрирована более высокая частота инфекционной патологии, как экстрагенитальной, так и гени-тальной и преобладало патологическое течение родов по сравнению с группой женщин, родивших преждевременно.
Выделены 2 формы кандидоза ЦНС: острая и затяжная. При остром течении кандидоза ЦНС полное обратное развитие клинико-лабораторных симптомов было зарегистрировано в течение 3-8 недель (в среднем 5,86±1,57 нед). Такой вариант течения был диагностирован нами у 1/5 больных кандидозом ЦНС - у 7 детей (20%). У остальных 80% больных клинико-лабораторные проявления сохранялись более 8 недель, в течение 8-22 недель (в среднем 14,17±4,12нед), что позволило расценить течение кандидозного поражения ЦНС как затяжное. Показано, что затяжное течение кандидоза ЦНС коррелировало главным образом со степенью гестационной незрелости детей и длительной, интенсивной антибиотикотерапией в первые дни и недели жизни.
Проведенный анализ показал, что ни один из современных методов диагностики кандидоза ЦНС не может являться абсолютным, в частности лишь в 5% случаев отмечается совпадение данных газовой хроматографии и положительного микологического результата.
Показано, что монотерапия флуконазолом эффективна в 1/3 всех случаев заболевания, монотерапия амфотерицином В - в 50% случаев, определена минимальная длительность терапии, которая должна составлять не менее 3-4 недель. Показана крайне низкая эффективность монотерапии кандидоза ЦНС оральными препаратами флуконазола.
Выявлены факторы, способствующие летальному исходу в раннем детском возрасте: гестационная незрелость детей при рождении, затяжной характер течения кандидоза ЦНС и поздняя его диагностика.
Практическая ценность работы В результате проведенного исследования выявлены факторы риска развития кандидоза ЦНС в зависимости от степени зрелости ребенка. Описаны кли-нико-лабораторные критерии острой и затяжной форм кандидоза ЦНС. Выявлены факторы риска, приводящие к развитию затяжного течения заболевания. Описаны особенности картины ликвора в дебюте и разгаре заболевания в зависимости от варианта течения кандидоза ЦНС. Изучена специфичность и чувствительность отдельных диагностических методов кандидоза ЦНС. Проведен анализ различных схем антимикотической терапии и установлены сроки ее проведения при острой и затяжной форме заболевания. Описан исход кандидоза ЦНС и выявлены факторы неблагоприятного прогноза заболевания в раннем детском возрасте.
Внедрение результатов в практическое здравоохранение Результаты научной работы внедрены в практику работы отделений для новорожденных и детей раннего возраста Морозовской детской клинической больницы. Научные положения и выводы диссертации используются в учебном процессе на кафедре детских болезней №1 педиатрического факультета РГМУ.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 2 за рубежом.
Заключение диссертационного исследования на тему "Кандидоз ЦНС у детей первого года жизни"
выводы
1. Кандидоз центральной нервной системы у детей первых месяцев жизни составляет не более 6% всех случаев инфекционных заболеваний мозговых оболочек в этом возрасте, но характеризуются неблагоприятным исходом с формированием тяжелой инвалидности в 89,6% случаев, которая в 60%) случаев завершается летальным исходом в первые 3 -5 лет жизни.
2. В подавляющем большинстве случаев (97,1%) кандидоз ЦНС является нозокомиальным заболеванием, в развитии которого ведущую роль играет длительное пребывание ребенка и стационаре и интенсивная и длительная антибактериальная терапия.
3. К факторам риска развития кандидоза ЦНС у новорожденных детей можно отнести недоношенность, гипоксическое поражение ЦНС, врожденные пороки развития ЦНС, а также патологию органов дыхания, врожденную инфекцию, которые требуют длительной госпитализации, проведения интенсивной и длительной антибактериальной терапии и ИВЛ.
4. Выделено 2 варианта течения кандидоза ЦНС у детей первых месяцев жизни - острое и затяжное, которые имеют клинико-лабораторные особенности. Для острого течения наиболее ярким симптомом клинической картины является судорожный синдром, ликвор характеризуется умеренным цитозом и невысоким уровнем белка. При затяжном течении основными клинико-лабораторными признаками являются гидроце-фальный синдром и высокий уровень белка в ликворе при умеренном цитозе.
5. Достоверным критерием диагностики кандидоза ЦНС является высев грибов из ликвора и повышение цитоза ликвора. Однако, при 100% специфичности чувствительность этого критерия относительно невысока (46%>). Определение уровня метаболитов грибов в ликворе методом хроматографии является чувствительным диагностическим методом (80%), но его специфичность составила 20%. Только в 5% случаев было одновременно зафиксировано наличие всех 3-х диагностических тестов: высокого уровня метаболитов грибов, высокого цитоза ликвора и положительного высева грибов рода Candida из ликвора.
6. Отдаленный катамнез показал, что при остром течении кандидоза ЦНС выздоровление без осложнений отмечается лишь у 1/3 больных. Остальные имеют осложнения в виде гидроцефалии и задержки психомоторного развития. При затяжном течении заболевания осложнения регистрируются в 100% случаев. Инвалидизация детей обусловлена прогрессирующей гидроцефалией и отставанием в психомоторном развитии. Летальность от осложнений при затяжном течении кандидоза ЦНС составляет 70%.
7. Учитывая неблагоприятный прогноз заболевания и низкую эффективность монотерапии антимикотиками целесообразно при постановке диагноза кандидоза ЦНС лечение проводить сочетанной терапией флуконазолом и амфотерицином В.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При сборе анамнестических данных детей с инфекционным поражением ЦНС необходимо выявлять факторы риска, приводящие к развитию кандидоза ЦНС. К ним относятся: отягощенный акушерско-гинекологический анамнез матерей, недоношенность, тяжелая патология при рождении, длительное проведение ИВЛ и массивная антибактериальная терапия.
2. Кандидозу ЦНС свойственны малосимптомность и склонность к затяжному течению, которое встречается в 4 раза чаще, чем острое, что определяет необходимость расширения показаний к проведению диагностических люмбальных пункций у детей с высоким риском развития кандидоза и незначительной симптоматикой со стороны ЦНС. Особенностями ликвора при кандидозе ЦНС являются более высокие цифры белка при умеренном повышении цитоза.
3. Низкая чувствительность диагностических методов кандидоза ЦНС требует комплексного обследования: микологического, лабораторного исследования ликвора, определения уровня метаболитов грибов в ликворе.
4. При подтверждении диагноза кандидоза ЦНС рекомендуется назначение сочетанной противогрибковой терапии двумя антимикотиками -флуконазолом и амфотерицином В.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2003 года, Ахмедова, Севиль Арифовна
1. Алферов В.П. Проблемы кандидоза у детей // Актуальные вопросы медицинской микологии: заболевания, вызванные условно-патогенными грибами, Ленинград 1987, 68-69.
2. Амирова З.Г., Габибулин З.Г., Малиевская Т.А., Стародубова Л.Ф., Хай-рулина Ф.Л., Корнюкова Т.С., Сахарова Н.В. Кандидоинфекция у новорожденных детей. // Здравоохранение Бошкортостана, 1999,№3, 26-32.
3. Анкирская А.С., Муравьева В.В., Фурсова С.А. Генитальный кандидоз: клиника, диагностика и лечение. // 8 съезд педиатров России, сб. Тезисов докладов, Москва 1998, 78.
4. Антонов В.Б., Яробкова Н.А. Варианты кандидосепсиса и их лечение. // Вестник дерматологии и венерологии, 1994, №2, 8-9.
5. Аравийский Р.А., Горшкова Г.И. Практикум по медицинской микологии.// Санкт-Петербург, 1995.
6. Белобородова Н.В. Стратегия и тактика антибиотикотерапии у детей высокого риска на основе системы микробиологического мониторинга.// Автореф. дис. докт-мед-наук. М., 1989.
7. Берман Р.Е., Воган В.К. (под редакцией) «Педиатрия», Дерматология. // Руководство, Москва, «Медицина», 1989, 241-244.
8. Бирахиндука Д. Контаминация грибами рода Candida в неонатальном периоде.// Автореф. дис. канд-мед-наук. М., 1999.
9. Блинер Н.М. Кандидоз доношенных новорожденных.// Автореф. дис. канд-мед-наук. М., 1998.
10. Бонн Е.Г, Биоценоз новорожденных детей с пери и неонатальлной патологией. // Автореф. дисс. канд -мед- наук, М.,1989.
11. Бувалая С.А., Манеров Ф.К., Щепетков С.П., Добровольская Е.Е., Добролюбова Е.Е., Ефремова Л.С., Кандидозные менингиты у детей первых месяцев жизни.// Педиатрия, 1996,№3, 57-59.
12. Буслаева Г.Н. Кандидоз новорожденных и детей первых месяцев жизни.// Автореф. дис. докт-мед-наук М., 2000.
13. Буслаева Г.Н. Кандидоз у детей раннего возраста. // IX съезд педиатров России. Симпозиум «Микозы: реальная проблема и пути решения». Москва, 21 февраля 20001 года.
14. Быков В.Л, Динамика инвазивного роста Candida albicans в тканях хозяина. // Вестник дерматологии и венерологии , 1990, №4, 25-28.
15. Быков В.Л. Цитоморфологический анализ патогенетических механизмов при кандидозе.// Материалы 1 Международного микологического симпозиума "Актуальные вопросы медицинской микологии", Ленинград, 1987,112-113.
16. Ведмеденко Л.Ф., Хвастунов P.M. Методика выбора лечения при «первичном» и «вторичном» кандидозе // «Проблемы глубоких микозов», сб. трудов ЦОЛИУУВа, Москва, 1984,61-65.
17. Винокурова С.М. Особенности иммунной реактивности недоношенных новорожденных детей группы риска развития кандидоза. // Автореф., дис. канд-мед-наук, С-Петербург, 1997.
18. Воеводина Н.И., Виноградов Б.Я., Каменева О.П., Устинова А.А. Касаткина Н.В. Кандидозная инфекция у детей раннего возраста.// Тр. Астрах. Гос. Мед. акад., Астрахань, 1999, т.11, 132-136.
19. Волина Л.Л. Особенности поражения центральной нервной системы у детей раннего возраста при кандидозе.// Автореф. дис. канд-мед-наук. -С.- Петербург, 1997.
20. Володин Н.Н., Дегтярева М.В., Бахтикян КЕ,К., Каштымов М.В., Худолеева Е.Б., Кибченко С.Н. Особенности кандидозов у новорожденных в131условиях отделений реанимации и интенсивной терапии. // Педиатрия, 1999, №5,16-23.
21. Выговская Т.Л. Особенности эпидемиолоии и клиники кандидоза новорожденных. // Автореф. дисс. канд- мед-наук, М., 1983.
22. Выговская Т.Д., Медведева Е.А., Чистякова Э.В. К вопросу о кандидозе новорожденных. // Актуальные вопросы дерматологии и венерологии: сб. научн. тр., М., 1997,32.
23. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. Ленинград, Медицина, 1978.
24. Извекова И.Я. Клиника, иммунология и лечение кандидозного менинго-энцефалита у детей раннего возраста.//Автореф. дис. канд-мед-наук.-Екатеринбург, 1995.
25. Извекова И.Я., Спиридонова Э.А., Фефилова Н.П. Диагностика канди-дозных менингитов у детей раннего возраста.// Педиатрия, 1994,№6, 61 -63.
26. Караев 3.0. с соавт. Кандидоз у детей. // Методические рекомендации МЗ СССР, Ленинград, 1987.
27. Караев З.О., Романюк Ф.П., Санталова Ф.П.Кандиддозный и кандидоз-но-бактериальный менингоэнцефалиты у детей: вопросы клиники, диагностики и лечения. // Педиатрия, 1985,№12, 55-56.
28. Караев З.О., Яробкова Н.Д. Клиника, диагностика и терапия висцерального кандидоза. Ленинград, 1981, 24 стр.
29. Касихина С.А., Белобородова Н.В., Пак Т.А. Антибиотикотерапия у новорожденных высокого риска в отделении реанимации и интенсивной терапии. // Педиатрия, 1996, №1, с 41.
30. Касымбекова К.Т. Эпидемиологические особенности нозокомиальных инфекций новорожденных, вызываемых грибами рода Candida.//Автореф. дис. канд-мед-наук.- М.,1989.
31. Касымбекова К.Т., Малкина А.Я. Значение различных категорий носителей дрожжеподобных грибов рода кандида в колонизации новорож132денных. // Тезисы докладов VI Всероссийского съезда дерматологов и венерологов, 1989, Челябинск.
32. Кузнецова Л.К., Кешишан Е.С., Бутина М.В„ Пашина Т.В., Сотникова Л.В. Кандидозные менингиты у новорожденных.А Вестник дерматологии и венерологии, 1994,№2, 32-33.
33. Курчавов В.А. Диагностика кандидоза и мониторинг эффективности ан-тифунгальной терапии с применением методов газовой хроматографии у детей с гемобластозами.// Автореф. дис. канд-мед-наук. М., 1996.
34. Миракилова М.М., Малый А.С., Аллахвердова Л.А., Корнилова И.В. Случай кандидомикозного поражения головного мозга у недоношенного ребенка. // Здравоохранение Такжикистана, 1989.№6, 89-91.
35. Писарева О.В. Распространенность дрожжеподобных грибов среди новорожденных и детей раннего возраста: патогенез, механизмы формирования кандидоза. // Автореф. дисс. канд -мед -наук, Новокузнецк, 1990.
36. Прилепская В.Н., Анкирская А.С., Байрамова Г.Р., Муравьва В.В. Вагинальный кандидоз // Москва, 1997,19.
37. Пронина Е.В., Богомолова Т.С., Игнатьева С.М. Кандидобактериальная инфекция у детей до 1 года: дифференциальная диагностика и терапия. // Вестник дерматологии и венерологии, 1994,№2, 12-14.
38. Пронина Е.В. Висцеральные и системные формы кандидоза у детей раннего возраста.// Авторе, дис. докт-мед-наук. С.-Петербург, 1996.
39. Пронина Е.В., Балева Л.С., Караев З.О., Богомолова Т.С. Системный кандидоз у детей раннего возраста (проблемы диагностики, лечения и профилактики).// Педиатрия, 1994,№5, 48-51.
40. Реброва Р.Н. Некоторые аспекты проблемы кандидозной инфекции. // Проблемы глубоких микозов: сб. научн. тр. ЦИУВ, М.,1984, 32.
41. Реброва Р.Н., Чистякова И.С., Серебрянникова И.И. Грибы рода Candida у здоровых людей. //Вестн. дерматол. и венерол., 1980,№3, 62-65.
42. Романюк Ф.П. Кандидоз Центральной нервной системы у детей.// Учебное пособие, Санкт-Петербург, 1996.
43. Романюк Ф.П. Клинико-иммунологическая характеристика кандидоза у детей. // Автореф. дис. канд-мед-наук, С.-Петербург, 1990.
44. Романюк Ф.П., Сорокина М.Н., Власюк В.В., Ильина В .Я., Богомолова Т.С. Системный кандидоз у детей раннего возраста.// Вестник дерматологии и венерологии, 1994,№2, 9-12.
45. Самсыгина Г.А. Кандидозы в этиологии гнойно-воспалительных заболеваний доношенных новорожденных детей. // Тезисы III Международного микологического симпозиума ^ Патогенез, диагностика и терапия микозов и микогенной аллергии», Санкт-Петербург, 1995,114.
46. Самсыгина Г.А., Буслаева Г.Н., Дифлюкан в лечении профилактике кандидоза у новорожденных и детей раннего возраста. //Приложение к журналу «Педиатрия», Москва, 1997.
47. Самсыгина Г.А., Буслаева Г.Н., Корнюшин М.А.Кандидоз новорожденных и детей раннего возраста. // Пособие для врачей, Москва, 1996.
48. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. Москва, Медицина, 1975.
49. Шабалов Н.П., Романюк Ф.П. Неонатальный кандидоз. // Педиатрия, 1995,№3,77-81.
50. Шабалов Н.П., Романюк Ф.П. Сравнительная эффективность антимико-тического лечения неонатального кандидоза. // Педиатрия, 1996, №5,6264.
51. Al Arishi H., Frayha H.H., Kalloghian A., AL Alaiyan S. Liposomal amphotericin В in neonates with invasive candidiasis. //Am. J. Perinatology 1997, 14(9): 573-576.
52. Andriole V. T. prospects for improvement of chemotherapy of fungal infections.// Expert Lectures, Second European Congress of Chemotherapy, Hamburg. 1998,22-23.
53. Aydin M., Kusukoduk S., Yalin Т., et al. Amphotericin В in the treatment of Candida meningitis in three neonates. // Turk J - Pediatr. 1995 Jul -Sep; 37(3): 247-252.
54. Baley J.E., Meyers C., Kliegman R.M., Jacobs M.R., Blumer J.L. Pharmacokinetics, outcom of treatment and toxic effects of amphotericin В and 5 -flurocytosine in neonates. // J. pediatrics, 1990, 116: 791 - 797.
55. Baley J.E., Silverman R.A. Sistemic candidialis: cutaneous manifestation in low birth weight infants. // Pediatrics, 1988, 82: 211 215.
56. Banerjee S.N., Emori T.G., Gulver D.H. et al. Secular trends in nosocomial primary bloodstream infections in the United States. // Am. J. Med. 1991; Suppl.3B: 86S-89S.
57. Barone S.R., Krilov L.R. Neonftal candidal meningitis in a full term infant with congenital cutaneous candidiasis. // Clin - pediatr - phila. 1995 Apr; 34(4): 219-219.
58. Beck Sagne C., Jarris W.R. Secular trends in the epidemiologyof nosocomial fungal infections in the United Sttates. //1980 - 1990, J. Ifect. Dis. 1993; 167: 1247- 1251.
59. Berestein G.L., Bodey G.P., et al Treatment of systemic fungal infections with liposomal Amphotericin B. // Arch Intern - Med 1989 Nov; 149: 2533 -2536.
60. Bickers D.R. Antifungal therapy: potential interaction with other classes of drugs. // J. of American Academy of Dermatology, 1995. 31 (3 PT 2), P. S 87-S90. Doc. Article.
61. Bodey G.P. Antifungal agents. // Jn: Bodey G.P.(Ed) Candidasis. Raven Press, NY, 1993: 371 -406.
62. Chen Chia Chiou, Tai - Tong Wong et. Al. Fungal Infection of Ventricu-loperitoneal Shunts in Children. // J. Clinical Infectious Diseases 1994; 19:1049-53.
63. Diamond D.M., Bauer M., Daniel B.E., et al. Amphotericin В colloidal dispersion combined with or without fluconazol for treatment of murine crypto-coccal meningitis. // Antimicrob agents Chemother, 1998 Mar; 42(3): 528 -533.
64. Faix R.G. Systemic Candida infections in infants in intensive care nurseries: high incidence of central nervous system involvement. //J. Pediatr. 1984; 105: 546-549.
65. Francis B.M, Gilbert G.L. Survey of neonatal meningitis in Australia: 1987 -1989. // Med J Aust. 1992 Feb 17; 156(4): 240-243.
66. Glick C. Graves G.R. Feidman S. Neonatal fungemia and amphotericin B. // South-Med-J. 1993 Dec; 86(12): 1368- 1371.
67. Gold J. W. M., Wong В., Bernard E.M., et al. Serum arabinitol concentration and arabinitol/creatinine ratios in invasive candidiasis // The Journal of Infectious Diseases, 1983 Mar; 147(3): 504 514.
68. Gurses N., Kalayci A.G. Fluconazol monotherapy for candidal meningitis in a premature infant. // Clin Infect - Dis.1996 Sep; 23 (3): 645 - 646.
69. Houmeau L., Monfort Gouraud M. et al. Candida meningitis, in a premature infant, treated with liposomal amphotericin В and flucytosin. // Arch - Fr - Pediatr. 1993 Mar; 50 (3); 227 - 230.
70. Houmeau L., Monfort-Gouraud M., Boccara J.F., Badoual J. Candida meningitis in a preterm infant, treated with liposomal amfotericin В and fluorocy-tosin.// Arch Fr. Pediatr 1993; 50: 227-30.
71. Hube В., Monod M., Scofield D.A., Brown A. J. P., Gow N.A. R. Ecspres-sion of seven members of gene family encoding secretory aspartil proteinasesin Candida albicans. 11 S. Molecular microbiology, 1996, Doc. Article, 14(1), 87-99.
72. Huttova M., Hartmanova I. Et al. Candida fungemia in neonates treated with fluconazol: report of forty cases, including eight with meningitis. // Pediatr -Infect Dis - J. 1998 Nov; 17 (11):1012 - 1015.
73. Huttova M., Kurak J., Krcmery V.J. Prospectived Study of nosocomial fungal meningitis in children report of 10 cases. // Scand - J - Infect - Dis. 1998; 30(5): 485-487.
74. Jarlov J.O., Born P., Bruun B. Candida albicans meningitis in a 27 weeks premature iinfant treated with Liposomal amfotericin В (ambisom). // Scand. J. Infect. Dis., 1995, 27: 419-420.
75. Klotz S.A., Hein R.C., Smith R.L., Rouse J.B. The fibronectin adgesion of Candida albicans. // Infection and Immunity, 1997, Doc. Article, 62 (10), 4679-4681.
76. Kullberg B.J., Van der Wount J. W. Cytokines in the treatment of fungal infection. //Biotherapy, 1996, Doc. Article, 7 (3-4), 195-210.
77. Lee B.E., Chung P. Y. et al. Comparative study of mortality and morbidity in premature infants (birth weight, < 1250g) with candidemia or candidal meningitis. // Clin Infect - Dis. 1998 Sep; 27(3): 559 - 565.
78. Lee B.T., Feinberg M., Abraham J.J., Murthy A.R. Congenital malformation in an infant born to a woman treated with fluconazole. // Pediatr Infect - Dis -J. 1992, Dec; 11(12): 1062- 1064.
79. Louis de Repentigny., R.J.Kuykendall., Errol Reiss. Simultaneous determination of arabinitol and mannose by gas liquid chromatography in experimental candidiasis. // J. of Clinical Microbiology 1983 Jun; p. 1166 - 1169.
80. Lui H., Koechler J., Fink G.R. Supression of hyphal formation in Candida albicans by mutation of a STE 12 homolog. // Science, 1995, Doc. Article, 266 (5191).
81. McDonnel, Isaacs D. Neonatal systemic candidiasis// J. Paediatr. Child. Helth. 1995, 31 (6), 257-260.
82. McSharry С., Lewis С., Cruickshank G., Richardson M.D. Measurement of serum arabinitttol by gas liquid chromatography: Limitations for detection of systemic Candida infections.// J. Clin. Pathol 1993; 46: 475 - 476.
83. Megson GM ; Stevens DA; Hamilton Denning DW ; D mannitol in cerebrospinal fluid of patient with AIDS and criptococcal meningitis. // J. Clin. Microbiol. 1996. Jan; 34 (1): 218-21.
84. Nguyen M.H., Yu V.L. Meningitis caused by Candida species: an emerging problem in neurosurgical patients. // Clin. Infect. Dis., 1995 Aug; 21 (2): 323 -327.
85. Odds F.S., Pathogenegis of Candida infection. // S. Journal of American Academy of Dermatology, 1997, Doc. Article, 31 ( 3 PT 2), Suppl. P. S2-S5.
86. Odom R.B. Common superficial fungal infection in immunosupressed patient. // S. Journal of American Academy of Dermatology , 1995, Doc. Article, 31 ( 3 PT 2), Suppl. P. S56-S59.
87. Pillet D. Links between fungal colonization and infection. // Jn;Ed. J. Ii. -Vincent - The management of fungal Infection in the ICU// 1999; 33 -42.
88. Pillet D., Garbino J. Fungal Infection in the critically ill. // Curr.Opiinion Crit.Care 1995; 1: 369-380.
89. Polak A. Combination therapy of experimental candidiasis, cryptococcosis, aspergillosis and wanggiiellosis in mice. // Chemotherapy 1987; 33: 381 -395.
90. Pursley T.J., Blomguist I.K., AbrahamJ.,AndersenH.F., Bartley J.A. Flucona-zol induced congenital anomalies in three infants. // Clin. Infect. Dis. 1996 Feb; 22 (2):336-340.
91. Raval D.S., Barton L.L., Hansen R.C. Congenital cutaneous candidiasis: case report and reviw.// Pediatr. Dermatol., 1995, 12(4),355-358.
92. Reef S.E., Lasker B.A., Butcher D.S. et al. // J. Clin. Microbbiology., 1998, vol. 36, №5, p. 1255- 1259.
93. Scarella A. Pasquariello M.B. et al. Liposomal amphotericin В treatment for neonatal fungal infections. 11 Pediatr Infect - Dis - J. 1998, Feb; 17 (2): 146 -148.
94. Scbaberg D.R., Culver D.H., Gaynes R.P. Major triends in the microbial etiology of nosocomial infection. // Am.J. Med. 1991; 91 (suppl.3B): 72S 75S.
95. Shian W.J., Chi C.S., Wang T.M. Neonatal Candida albicans meningitis: report of one case. // Acta Pediatri - Sin. 1993 Jan - Feb; 34(1): 22 - 26.
96. Tang C.M. Cohen J. Diagnosing fungal infections in immunocompromised hosts. // J. Clin. Pathol 1992; 45:1 5.
97. Timothy E., Kienh Edwards M. Bernard Jonatan W. M. Gold Donald Armstrong. //Candidiasis: Detection by Gas-Liguid Chromatography of arabinitol, a Fungal Metabolite, in Human Serum. Science 1979 Nov; 206(2): 577 -580.
98. W.J. Dixon BMDP Statistic Software Manual, Los-Angeles,1992.
99. Wey S.B., Fungi B.et al. Aguide to infection Control in the bospital. // B.C. Decker Ink. 1998; 154- 158.
100. Zoubeck A., Emminger W., Emminger -Schmidmeir W. et al. Conventional liposomal amphotericin В in immunosuppresed children.// Pediatr. Hematol. Oncol.,1992, 187-190.