Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Качество жизни и отдаленные осложнения у детей и подростков после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

На правах рукописи

Станчева Наталья Васильевна

КАЧЕСТВО ЖИЗНИ И ОТДАЛЕННЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ ПОСЛЕ АЛЛОГЕННОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

14.00.29 - гематология и переливание крови

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 3 I..

Сан кт-Петербург 2009

003465320

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет им. акад. И.П.Павлова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ.

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор

Афанасьев Борис Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Масчан Алексей Александрович

доктор медицинских наук, профессор

Климко Николай Николаевич

Ведущее учреждение: Государственное учреждение

Гематологический Научный Центр РАМН

(г. Москва).

Защита состоится «_»_2009г. в_часов

на заседании диссертационного совета Д.208.090.01. при Санкт-Петербургском Государственном Медицинском Университете им. акад. И.П.Павлова (197022, Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, 6-8) в зале заседаний Ученого совета.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета.

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор

Т.В.Антонова

Актуальность темы. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток крови (алло-ТГСК) является одним из ведущих методов лечения больных с заболеваниями системы крови, иммунодефицитными состояниями, генетическими болезнями.

Впервые успешная алло-ТГСК выполнена в 1968г (Gatti R.A. et al) у ребенка, страдавшего тяжелой формой врожденного иммунодефицита. По результатам European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) в 2005 году было проведено 8890 алло ТГСК (Gratwohl А, Baldomero Н. et al., 2007). Примерно Vi часть всех трансплантаций выполняется у детей, и, ежегодно, около 2000-2500 из них становятся пациентами с длительным периодом наблюдения. В России алло-ТГСК успешно развивается в течение последних 15 лет и с каждым годом увеличивается количество детей, излечившихся с помощью этого метода терапии (Афанасьев Б.В., 1999; Румянцев А.Г. 2001; Зубаровская JI.C., 2003).

Однако, несмотря на эффективность алло-ТГСК в отношении основного заболевания, эта процедура имеет серьезные осложнения, сопровождается нарушениями в физическом и психологическом функционировании больного. Поэтому, актуальным вопросом становится исследование качества жизни пациентов, оценивая все составляющие здоровья (Новик А.А., Ионова Т.Н. 2002; Bieri S. et al, 2008).

Данные о качестве жизни после алло-ТГСК и их анализ необходимы для понимания механизмов и закономерностей патологических синдромов посттрансплантационного периода, разработки эффективных терапевтических подходов к ведению больных. Оценка качества жизни после алло-ТГСК является основой реабилитационных программ для этой группы пациентов. Данные о качестве жизни позволяют выявить больных, которым необходима помощь в восстановлении физического, психического и эмоционального благополучия. Кроме того, возможно, что информация о КЖ до проведения алло-ТГСК может быть использована для создания прогностических моделей выживаемости (Новик А.А., Ионова Т.Н. 2002).

Основным фактором, ухудшающим качество жизни пациентов в позднем посттрансплантационном периоде, являются отдаленные осложнения, которые иногда проявляются через несколько лет после алло-ТГСК (Chiodi S. et al, 2000; Lof С. et al, 2007). Отсроченные осложнения могут возникать, как результат основного заболевания, по поводу которого выполнялась алло-ТГСК, а также, как следствие перенесенной ранее химиотерапии по поводу основного заболевания,

режима кондиционирования; как результат токсических эффектов антибактериальных, противогрибковых, противовирусных,

иммуносупрессивных препаратов, как проявления острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» (Ье1рег А. 2002).

Несмотря на многочисленные исследования недостаточно освященными остаются вопросы об особенностях качества жизни в зависимости наличия хронической реакции «трансплантат против хозяина», о влиянии возраста на качество жизни пациентов в отдаленном периоде после алло-ТГСК. Кроме того, в изучении нуждается вопрос о частоте и выраженности симптомов у детей и подростков после алло-ТГСК, а также о влиянии отдаленных осложнений на степень выраженности различных симптомов.

До настоящего времени в России не проводились исследования, посвященные изучению параметров качества жизни и симптомов у пациентов после алло-ТГСК, выполненной в детском возрасте, а также влияния отдаленных осложнений на показатели качества жизни. Изучение этих параметров будет способствовать своевременному проведению адекватных мероприятий психологического и терапевтического характера.

Цель работы. Изучить характер отдаленных осложнений у детей и подростков после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и оценить их влияние на показатели качества жизни.

Задачи исследования:

1. Исследовать качество жизни у детей и подростков в раннем и позднем периодах после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

2. Сравнить качество жизни у детей и подростков в зависимости от возраста на момент проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

3. Оценить частоту развития отдаленных осложнений у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

4. Сравнить качество жизни пациентов в зависимости от развития хронической реакции «трансплантат против хозяина».

5. Сравнить качество жизни пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и условно здоровых людей.

6. Оценить взаимосвязь между эффективностью аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и качеством жизни пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту.

Качество жизни пациентов в позднем посттрансплантационном периоде достоверно отличается от качества условно здоровых людей того же возраста.

Отдаленные осложнения у пациентов проявляются в виде различных симптомов, ухудшающих качество жизни. Наиболее частыми отдаленными осложнениями у пациентов после алло-ТГСК является нарушение функции эндокринной системы.

Основным фактором, ухудшающим качество жизни пациентов в позднем посттрансплантационном периоде, является хроническая реакция «трансплантат против хозяина».

Научная новизна. В ходе данной работы были охарактеризованы основные отдаленные осложнения после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и изучено их влияние на качество жизни пациентов в позднем посттрансплантационном периоде, продемонстрированы особенности качества жизни детей и подростков на разных этапах после проведения аллогенной трансплантации в различные возрастные периоды. Установлено, что основным фактором, негативно влияющим на качество жизни, является хроническая «реакция трансплантат против хозяина».

Практическая значимость исследования. Выявленные изменения обосновывают необходимость исследования качества жизни у пациентов после проведения алло-ТГСК. Оценка качества жизни в позднем посттрансплантационном периоде обеспечивает своевременное обнаружение нарушений физического и психологического функционирования, способствуя раннему проведению реабилитационных программ. Негативное влияние отдаленных осложнений на качество жизни пациентов делает необходимым поиск новых, менее токсичных методов лечения и профилактики.

Внедрение результатов исследования. Основные результаты работы внедрены в практическую и научно-исследовательскую деятельность клиники трансплантации костного мозга, отделения химиотерапии лейкозов ГУЗ «Детская городская больница №1» (СПб), ГУЗ «Городская клиническая больница №31» (СПб) отделение детской онкологии, гематологии и генетических болезней.

Апробация диссертации. Основные положения диссертационной работы доложены на симпозиуме Европейской группы по трансплантации костного мозга (ЕВМТ Annual Meeting) (Гамбург, 2006; Лион 2007, Флоренция, 2008), совместной Российско-Американской конференции по проблемам гематологии и трансплантации костного мозга (СПб, 2006).

По теме диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК.

Структура работы. Диссертация включает введение, обзор литературы, 4 главы, представляющие собственные исследования, обсуждение полученных результатов, выводы и практические рекомендации. Работа изложена на 149 страницах машинописного текста, текст иллюстрирован 35 рисунками, 30 таблицами. В библиографический указатель включено 246 литературных источников, в том числе отечественных авторов -20, иностранных -226.

Методы исследования и характеристика пациентов.

В исследование включено 53 реципиента после проведения родственной и неродственной алло-ТГСК, 114 здоровых лиц в качестве контрольной группы. Для решения поставленных задач пациенты были разделены на 2 группы: в первую группу для оценки качества жизни и отдаленных осложнений вошли 34 реципиента со сроком наблюдения 115 лет. Во вторую группу для оценки и мониторинга качества жизни (КЖ) пациентов в период проведения алло-ТГСК включили 19 пациентов. Качество жизни пациентов в отдаленном периоде после алло-ТГСК сравнивали с КЖ условно здоровых людей, соответствующих первой группе по полу и возрасту, которые составили третью группу.

Характеристика пациентов 1 группы. Пациенты были разделены на 5 возрастных подгрупп: от 2 до 4 лет включительно - 5 пациентов, 5- 7 лет- 1 пациент, 8-12 лет - 9 пациентов, 13-18 лет - 9 пациентов, старше 18 лет- 10 пациентов. Клиническая характеристика пациентов представлена в табл.1.

Таблица 1.

Таблица 1. Диагнозы и стадии заболевания у пациентов перед алло-ТГСК.

Диагноз Возрастная группа

Стадия (до 18 лет) (старше 18 лет)

п % п %

Острый Ремиссия I 2 8,3 1 10

лимфобласт- Ремиссия II 8 33,2 0 0

Ремиссия III 1 4,2 0 0

ный лейкоз Ремиссия IV 0 0 1 10

Рецидив I 0 0 1 10

Рецидив II 1 4,2 0 0

Рецидив III 1 4,2 0 0

Всего 13 54,2 3 30

Острый Ремиссия I 3 12,5 1 10

Миелобласт- Ремиссия II 3 12,5 1 10

Перв- 1 4,2 0 0

ный лейкоз Всего 7 29,2 2 20

Хронический I хр. фаза 0 0 3 30

миелолейкоз II хр. фаза 0 0 0 0

Фаза акселер 0 0 1 10

Всего 0 0 4 40

МДС 2 8,3 1 10

Ашт. анемия 1 4,2 0 0

С-м Костманна 1 4,2 0 0

Всего 24 100 10 100

Родственная алло-ТГСК проведена 10 пациентам (29,4%). Неродственная алло-ТГСК выполнена 24 пациентам (70,6%). В качестве предтрансплантационной подготовки миелоаблативный режим кондиционирования использовали у 29 (85,3%) пациентов, у 5 (14,7%) пациентов применяли режим кондиционирования со сниженной интенсивностью доз (РКСИД). Основным миелоаблативным режимом кондиционирования был протокол с использованием бусульфана (Ви, 16мг/кг), циклофосфана (Су, 120мг/кг) + антилимфоцитарный глобулин (АЛГ) 20-60 мг/кг. РКСИД включал флюдарабин (Flu, 150мг/м2) + мелфапан (Mel, 140мг/м2) ± АЛГ.

Для оценки отдаленных осложнений всем пациентам на момент обследования были проведены:

Лабораторные исследования: клинический и биохимический анализы крови, коагулограмма, проба Реберга, гормональный статус.

Инструментальные обследования: ЭКГ, ЭХО-КГ, ФВД, рентгенограмма, КТ органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, малого таза, щитовидной железы, КТ, МРТ головного мозга, МРТ суставов.

При выявлении изменений со стороны каких - либо органов или систем пациенты были консультированы узкими специалистами.

Характеристика пациентов 2 группы. Пациенты также были разделены на 5 возрастных подгрупп: от 2 до 4 лет включительно -1 пациент, 5- 7 лет- 4 пациента, 8-12 лет - 8 пациентов, 13-18 лет - 6 пациентов. Клиническая характеристика пациентов 2 группы представлена в табл.2.

Таблица 2.

Диагнозы и стадии заболевания у пациентов 2 группы перед алло-

ТГСК.

Количество пациентов

Диагноз Стадия п %

Острый Ремиссия II 8 42,1

лимфобластный Ремиссия III 1 5,3

лейкоз Рецидив II 2 10,5

Рецидив III 2 10,5

Всего 13 68,4

Острый Ремиссия I 1 5,3

миелобластный Ремиссия II 1 5,3

лейкоз Рецидив I 3 15,7

Всего 5 26,3

МДС 1 5.3

Всего 19 100

Во второй группе родственная алло-ТГСК была выполнена 4 пациентам (21%). Неродственная алло ТГСК - 15 пациентам (79%). В качестве предтрансплантационной подготовки миелоаблативный режим кондиционирования использовали у 12 (63,2%) пациентов, у 7 (36,8%) пациентов применяли РКСИД.

Качество жизни и выраженность симптомов у пациентов второй группы оценивали в определенные сроки: Р0 - до ТГСК, Р1 - день ТГСК (Д 0), Р2 - через 30 дней после ТГСК, РЗ - через 60 дней после ТГСК,

Р4 - через 100 дней после ТГСК, Р5 - через 180 дней после ТГСК.

Характеристика респондентов (здоровых лиц) третьей группы представлена в табл.3.

Таблица 3.

Характеристика респондентов 3 группы.

Возрастная группа Количество Пол Средний возраст

п % М Ж

8-12 лет 36 31, 16 20 8,75

13-18 лет 19 16, 11 8 13,45

Старше 18 59 51, 39 20 22,5

Всего 114 100 66 48 14,9

Инструменты исследования качества жизни.

Детский опросник качества жизни — PedsQL. В ходе исследования дети 5-18 лет и родители детей 2-18 лет заполняли русскоязычные версии опросника PedsQL, разработанные отдельно для возрастных групп: 2-4, 5-7, 8-12 и 13-18 лет. Опросник PedsQL включает 23 вопроса, которые формируют 4 шкалы. Ответы на вопросы представлены в виде шкал Ликерта. Количество баллов по шкалам опросника рассчитывается от 0 до 100 после процедуры шкалирования; чем выше итоговая величина, тем лучше качество жизни ребенка. Для оценки качества жизни пациентов с гемобластозами и здоровых лиц старше 18 лет использовались русская версии опросников SF-36 и FACT-ВМТ.

Общий опросник оценки качества жизни - MOS SF-36.

Инструмент состоит из 36 вопросов, которые формируют 8 шкал. Количество вопросов в каждой из шкал опросника варьирует от 2 до 10, на каждый вопрос предлагаются различные варианты ответов. Количество возможных ответов варьирует от 2 до 6. Ответы на вопросы представлены в виде шкал Ликерта.

Специальный опросник оценки качества жизни, применяемый в трансплантологии FACT-BMT. Инструмент состоит из 48 вопросов, распределенных на 6 шкал. Ответы на вопросы также представлены в виде горизонтальной шкалы Ликерта, варьируя от 0 до 4.

Инструменты оценки симптомов.

Опросник для оценки симптомов у детей с онкологическими заболеваниями - NJC-CSI. Данный инструмент представляет собой систему из 13 цифровых оценочных шкал (ЦОШ), градуированных от «0»

до «10», предназначенных для оценки следующих симптомов: слабость, боль, тошнота, нарушение сна, нарушение аппетита, зуд, одышка, грусть, беспокойство, неудовлетворенность собственным внешним видом, нарушение зрения.

«Шкала лиц» - Smiley Faces Scale. Для оценки симптомов у ребенка 5-7 лет использовалась «шкала лиц» - Smiley Faces Scale. Данная шкала включает 5 изображений человечков с различным выражением лица в зависимости от интенсивности испытываемого симптома и может быть использована для оценки боли и других симптомов или психологических проблем у детей старше 3 лет.

Опросник оценки основных симптомов - MD Anderson Symptom Inventory (MDASI) специальный инструмент для оценки основных симптомов у онкологических больных.

Все статистические процедуры выполняли с помощью программных пакетов Statistica 6.0 и SPSS 13.0. Для построения графиков использовали табличный процессор Microsoft Excel 2003.

Результаты.

Параметры качества жизни детей 8-12 лет.

При обследовании этой группы пациентов диагностированы следующие отдаленные осложнения: у 1 пациента из этой группы было выявлено нарушение функции дыхательной системы в виде пневмофиброза, являющегося следствием перенесенной ранее пневмонии, у 2 - поражение мочевыделительной системы, у 3 -патология щитовидной железы, у 1 - вирусный гепатит С, 2 имели отдаленные осложнения со стороны нервной системы (периферическая полинейропатия, лейкоэнцефалопатия у 1 и 2 реципиента, соответственно), у 1 пациентки был диагностирован двусторонний асептический некроз головки бедренной кости; хроническая РТПХ отмечалась у 5 пациентов, у 3 имела место распространенная форма.

При сравнении параметров КЖ пациентов 8-12 лет и здоровых детей того же возраста установлено, что показатели КЖ по шкалам «физическое функционирование» (ФФ) и «жизнь в школе» (ЖШ) ниже в группе реципиентов ТГСК. Однако, статистически значимые различия обнаружены только по шкале ЖШ (70,8 vs. 56,9 р<0,05).

При анализе симптомов было обнаружено, что все пациенты предъявляют те или иные жалобы, при этом 6 (66,7%) реципиентов имеют симптомы, интенсивностью 5 баллов и более. Самыми частыми симптомами являются боль, грусть, слабость, неудовлетворение внешним видом. Наиболее выраженными по интенсивности жалобами были слабость, неудовлетворение внешним видом, одышка, грусть.

При сравнении КЖ детей с позиции их родителей были обнаружены статистически значимые отличия в параметрах «социального функционирования» (СФ) (72,50 У5. 82,50, р=0,015), и, соответственно, различия в показателях «психосоциального функционирования» (ПСФ), «общего качества жизни» (ОКЖ) (61,56 уэ. 69,27, р=0,012; 62,05 \s.69, 92, р=0,011). Дети 8-12 лет лучше оценивают свое ФФ, ЭФ, СФ и ЖШ, чем их родители, поэтому и суммарные показатели КЖ, при оценке родителями получились хуже.

При сравнении КЖ пациентов до алло-ТГСК и в отдаленном постгрансплантационном периоде не получено статистически значимых различий в параметрах КЖ. Однако, реципиенты в отдаленные сроки после алло-ТГСК имеют лучшие показатели КЖ по всем параметрам, чем дети до этой процедуры, за исключением параметра ЖШ.

При сравнении симптомов выявлено, что реципиенты в позднем постгрансплантационном периоде имеют большее количество симптомов, интенсивностью 5 баллов и более (66,7% уб. 37,5% - в группе до ТГСК), что обусловлено наличием отдаленных осложнений у этой группы пациентов.

Параметры качества жизни детей 13-18 лет.

В этой группе пациентов были выявлены следующие отдаленные осложнения: нарушение функции легких диагностировано у 4; патология щитовидной железы обнаружена также у 4 реципиентов; вирусный гепатит В, С, В+С имели 2, 1 и 1 пациент соответственно; поражение нервной системы в виде лейкоэнцефалопатии, осложнившейся развитием эпилепсии, было выявлено у 1 ребенка.

При сравнении параметров КЖ пациентов 13-18 лет и здоровых детей того же возраста обнаружено, что показатели ФФ, ЭФ, ЖШ ниже в группе реципиентов после алло-ТГСК, достигая статистически значимых различий по шкале ФФ, ЖШ, и, соответственно ОКЖ.

При оценке симптомов у реципиентов этой группы были получены следующие результаты: все пациенты предъявляли какие-либо жалобы, при этом 7 (77,8%) имели один или несколько симптомов, интенсивностью 5 и более баллов. Практически все симптомы встречались с одинаковой частотой, однако, наиболее частыми были слабость, боль, снижение аппетита, кашель, грусть, беспокойство. Самыми выраженными симптомами были слабость, боль, неудовлетворение внешним видом, снижение аппетита, грусть. Пациенты в этой возрастной подгруппе чаще, чем реципиенты 8-12 лет жаловались на кашель (88,9% и 66,7%, соответственно), тошноту (66,7% и 11,1%, соответственно), снижение аппетита (88,9% и 44,4%, соответственно),

беспокойство (88,9% и 33,3%, соответственно), дискомфорт со стороны органа зрения (88,9% и 55,6%, соответственно). Ухудшение показателей КЖ связано с высокой частотой распространенной формы хронической РТПХ в этой возрастной подгруппе, которая составляет 55,6 % (у 5 из 9 пациентов). Однако, в данной возрастной подгруппе при оценке КЖ родителями и детьми, статистически достоверные различия в показателях КЖ не выявлялись.

При сравнении параметров КЖ пациентов 13-18 лет до алло-ТГСК и в позднем посттрансплантационном периоде установлено, что реципиенты в отдаленные сроки после алло-ТГСК имеют худшие показатели ФФ, СФ, и соответственно, ПСФ, ОКЖ. Однако, статистически значимая разница получена только в показателях СФ (92,0 ув 80,6 р=0,02). При сравнении симптомов выявлено, что реципиенты в отдаленные сроки имеют больше жалоб, чем пациенты до выполнения алло-ТГСК (в среднем, 10 и 6 симптомов, соответственно).

В группе пациентов 8-18 лет после алло-ТГСК был проведен корреляционный анализ между наличием отдаленных осложнений, с одной стороны, и количеством и степенью выраженности симптомов, с другой. Установлено, что существует положительные корреляции между количеством симптомов и поражением дыхательной системы, печени, кожи и глаз, коэффициенты корреляции составляли 0,73; 0,38; 0,33; 0,41 для каждой патологии, соответственно. Однако, статистическая значимость была выявлена только у пациентов с поражением дыхательной системы (р=0,05). При проведении корреляционного анализа между наличием отдаленных осложнений и выраженностью симптомов выявлена статистически значимая положительная корреляция между степенью выраженности различных симптомов и патологией дыхательной системы, печени, кожи и глаз, коэффициент корреляции составляет 0,67 (р=0,006); 0,53 (р=0,02); 0,49 (р=0,04); 0,6 (р=0,01). Подробная характеристика указана в табл. 4.

Таблица 4.

Показатели корреляционной зависимости между количеством и степенью выраженности симптомов и наличием отдаленных осложнений

Количество симпт Выраженность симпт.

Исследуемый Коэфф. Коэфф. Р

параметр корреляции Р корреляции

Поражение дых. с-мы 0,73 0,005 0,67 0,006

Поражение печени 0,38 0,12 0,53 0,02

Поражение кожи 0,33 0,18 0,49 0,04

Поражение глаз 0,41 0,08 0,6 0,01

При сравнении симптомов у пациентов 8-12 и 13-18 лет обнаружено, что подростки имеют тенденцию к большему количеству жалоб, выраженностью 5 и более баллов, чем дети младшего возраста, хотя срок наблюдения в подгруппе реципиентов 13-18 лет больше (3,6 лет и 2.1год, соответственно). Возможно, что эти изменения связаны с частотой хр. РТПХ, которая составляет 33,3% и 55,6% у детей 8-12 и 13-18 лет, соответственно. Хотя, нельзя исключить влияние переходного возраста пациентов.

Параметры качества жизни пациентов старше 18 лет.

Реципиенты этой группы имели следующие отдаленные осложнения: распространенная форма хронической РТПХ была диагностирована у 3 (30%). Нарушение функции щитовидной железы имели 4 (40%), патология дыхательной системы обнаружена у 1 реципиента; двусторонний асептический некроз мыщелков бедренной кости имела 1 пациентка, хронический гепатит В, В+С выявлен у 2 и 1 реципиентов, соответственно. При исследовании уровня половых гормонов, у всех пациенток (4 человека) был диагностирован гипергонадотропный гипогонадизм, у мужчин уровень половых гормонов находился в пределах нормы. Поражение нервной системы в виде лейкоэнцефалопатии имел 1 пациент.

При сравнении показателей КЖ в этой группе пациентов и здоровых людей того же возраста, были получены статистически достоверные различия в параметрах ПФ (психическое функционирование), РФФ (ролевое физическое функционирование), Б (шкала боли), ОЗ (общего здоровья), СФ (социальное функционирование); (р<0,05). Показатели Ж (жизнеспособности), РЭФ (ролевого эмоционального функционирования) и ПЗ (психического здоровья) имели сходное значение. При оценке симптомов, все реципиенты этой группы предъявляли какие-либо жалобы; симптомы интенсивностью 5 баллов и более испытывали 5 (50%) пациентов. Наиболее частыми жалобами были: наличие болевого синдрома, слабость, дискомфорт в полости рта; однако, данные изменения были умеренно выражены, их сила не превышала 5 — 6 баллов, самыми сильными симптомами были подавленность, боль, слабость.

При проведении корреляционного анализа у пациентов старше 18 ет была выявлена статистически значимая положительная орреляционная зависимость между количеством симптомов и атологией печени, поражением кожи, использованием лучевой терапии в редшествующих протоколах полихимиотерапии. Коэффициенты "»реляции - 0,8 (р=0,03); 0,75(р=0,03); 0,71 (р=0,04) соответственно бл.5)

Таблица5.

Показатели корреляционной зависимости между количеством и степенью выраженности симптомов и наличием отдаленных осложнений.

Количество симпт Выраженность симпт.

Исследуемый Коэфф. Р Коэфф. Р

параметр корреляции корреляции

Поражение печени 0,8 0,03 0,62 0,09

Поражение кожи 0,75 0,03 0,68 0,04

Лучевая терапия 0,71 0,04 0,71 0,047

В обеих возрастных подгруппах (8-18 лет и старше 18 лет) не выявлено корреляционной зависимости между количеством и степенью выраженности симптомов в отдаленном периоде и источником трансплантата, использованным режимом кондиционирования.

Сравнение КЖ пациентов при развитии хронической РТПХ.

При сравнении показателей качества жизни пациентов 8-18 лет, имеющих хроническую РТПХ и реципиентов без этого осложнения, были получены статистически значимые различия в параметрах ФФ (59.38 и 81.25, р=0.04), СФ (74.64 и 96.00, р=0,00), ЖШ (53.00 и 65.00, р=0.05). Поэтому, и показатели ПСФ (62,86 и 76,67, р=0.001) и ОКЖ (61.33 vs.77.90, р=0.001) имеют достоверное различие. На рис. 1 видно, что у пациентов с хронической РТПХ все параметры КЖ (ФФ, ЭФ, СФ, ЖШ) ниже, чем у реципиентов без этого осложнения.

ФФ

ЖШ'

_*_есть РТПХ нет РТПХ

Рисунок 1. Сравнение качества жизни пациентов с хронической РТПХ и без этого осложнения (ФФ- физическое функционирование, ЭФ -эмоциональное функционирование, СФ- социальное функционирование, ЖШ - жизнь в школе).

При сравнении интенсивности симптомов у пациентов с хронической РТПХ и реципиентов без этого осложнения установлены статистически значимые различия в степени выраженности одышки (3,45 уэ 0,88; р=0,018).

Однако, как видно на рис.2 пациенты с хронической РТПХ имеют более выраженные показатели слабости, боли, нарушения сна, снижения аппетита, неудовлетворения внешним видом и симптомов психологического дискомфорта (грусти и беспокойства).

слабость

Рисунок 2. Профиль выраженности основных симптомов у больных с хронической РТПХ и пациентов без этого осложнения.

При проведении корреляционного анализа установлена статистически значимая положительная корреляционная связь между наличием у пациентов хронической РТПХ с одной стороны и количеством симптомов, интенсивностью 5 баллов и более с другой стороны, коэффициент корреляции составил 0,56 (р=0,029).

Частота симптомов, выраженностью 5 баллов и более, у пациентов с хронической РТПХ составила 79%, в то время как у детей без этого осложнения - 40%. Наиболее частыми симптомами у детей, имеющих данное осложнение, были: грусть, слабость, боль, неудовлетворение внешним видом, дискомфорт со стороны органа зрения, которые наблюдались у 100%, 93%, 93%, 93% и 86% пациентов,

У детей без хронической РТПХ, самыми частыми жалобами были слабость, боль, кашель, снижение аппетита, которые встречались у 80% реципиентов алло-ТГСК.

При сравнении параметров качества жизни, оцененных родителями пациентов после алло-ТГСК, включая подгруппу детей 2-4 лет, были выявлены статистически значимые различия в показателях ФФ (84,38 и 55,81, р=0,001), которые способствовали появлению достоверных различий в ОКЖ (77,14, и 60,36 р=0,001) у пациентов, имеющих хроническую РТПХ и у реципиентов без этого осложнения.

Выводы.

1. Качество жизни пациентов в отдаленном периоде после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток достоверно отличается от качества жизни условно здоровых людей того же возраста.

2. Между источником трансплантата, проведенным режимом кондиционирования с одной стороны и количеством и степенью выраженности симптомов в позднем посттрансплантационном периоде с другой стороны корреляционной связи не установлено; коэффициенты корреляции составили 0,21 (р=0,34) и 0,34 (р=0,18), соответственно.

3. Наиболее частым осложнением является патология эндокринной системы (у 35 % пациентов выявлено нарушение функции щитовидной железы; у 89% девочек старше 14 лет диагностировано нарушение функции репродуктивной системы).

4. Основным фактором, влияющим на качество жизни пациентов в отдаленном периоде, является хроническая «реакция трансплантат против хозяина».

5. Количество и выраженность симптомов в отдаленном периоде после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток тесно связана с наличием отдаленных осложнений. В возрастной группе 8-18 лет у пациентов обнаружена статистически значимая корреляционная связь между поражением дыхательной системы и количеством и степенью выраженности симптомов, а также между поражением печени, кожи и глаз и степенью выраженности симптомов. У пациентов старше 18 лет выявлена корреляционная связь между количеством симптомов и поражением печени, кожи.

5. У пациентов старше 18 лет установлено негативное влияние лучевой терапии в предшествующих протоколах лечения на количество и степень выраженности симптомов в позднем посттрансплантационном периоде; коэффициент корреляции составил 0,71 (р=0,04). 6. Выявлено неблагоприятное влияние подросткового возраста на показатели качества жизни в отдаленном периоде после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Практические рекомендации:

Для раннего выявления нарушений физического и психологического функционирования, следует проводить исследование качества жизни пациентов в раннем и позднем периодах после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Регулярное комплексное обследование рекомендуется всем пациентам после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток для своевременного диагностирования отдаленных осложнений со стороны различных органов и систем и проведения адекватной терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Гребешок А.Н., Алексеев С.М., Станчева Н.В., Шилов Ю.В., Антушевич A.A. Современные подходы к фармакологической коррекции ,токсической нейтропении. //Вестник Российской Военно-Медицинской Академии. - 2008.- №1 (21). - С.175-181.

2. Станчева Н.В., Семенова Е.В., Овсянникова М.А., Владовская М.А., Андреев С.А., Ионова Т.И., Никитина Т.П., Новик A.A., Зубаровская JT.C., Афанасьев Б.В. Аллогенная трансплантация костного мозга у двухлетней девочки с синдромом Костмана: клиническое наблюдение. //Вестник Межнационального центра исследования качества жизни.- 2006. - т.7/8.-С.138-141.

3. Станчева Н.В., Семенова Е.В., Овсянникова М.А., Владовская М.А., Андреев С.А., Ионова Т.И., Никитина Т.П., Новик A.A., Зубаровская JI.C., Афанасьев Б.В. Оценка качества жизни и симптомов у детей с гемобластозами в отдаленном периоде после аллогенной трансплантации костного мозга. //Вестник Межнационального центра исследования качества жизни. - 2007.-T.9/10.- С53-67.

4. Станчева Н.В., Семенова Е.В., Овсянникова М.А., Зубаровская Н.И., Паина О.В., Зубаровская JI.C., Афанасьев Б.В. Применение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови при врожденных заболеваниях. //Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии.- 2006.- т.5. № 4.- С.22-23.

5. Станчева Н.В., Семенова Е.В., Овсянникова М.А., Зубаровская

H.И., Морозова Е.В., Бондаренко С.Н., Дарская Е.И., Афанасьев Б.В. Сравнение эффективности и токсичности режимов кондиционирования «треосульфан+циклофосфан» и «бусульфан+ циклофосфан» при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. //'Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии.-2006.- т.5. № 4- С.22.

6. Станчева Н.В., Семенова Е.В., Алексеев С.М., Паина О.В., Андреев С.А., Никитина Т.П., Киштович А.В., Ионова Т.И., Зубаровская Л.С., Новик А.А., Афанасьев Б.В. Оценка качества жизни и симптомов у детей, больных гемобластозами, в отдаленном периоде после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. //Медицинская реабилитация.- 2007,- №2(8).- С.25-33.

7. Станчева Н.В., Семенова Е.В., Зубаровская Н.И., Васильева Ю.Г., Вавилов В.Н., Мущицкая И.А., Никитина Т.П., Ионова Т.И., Афанасьев Б.В. Качество жизни и отдаленные осложнения у детей и подростков с онкогематологическими заболеваниями после проведения аллогенной ТГСК. //Материалы 4-го съезда детских онкологов России с международным участием. - 2008.- 3-5июня.- С. 149.

8. B.V.Afanasyev, N.V. Stancheva, L.S.Zubarovskaya, E.V.Semenova, M.A.Ovsjannikova, T.I. lonova, T.P.Nikitina, A.A. Novik. Quality of life and symptoms in long-term survivors of childhood blood cancer post bone marrow transplantation/stem cell transplantation. //Bone marrow Transplantation. -March, 2006 .- vol. 37, suppl.l.- P.320-321.

9. N. Stancheva, E. Semenova, N. Zubarovskaya, A.Pushkarev, A.Gudkova, E. Schlyakhto, B.Afanasyev. Rennin-angiotensin-aldosterone-system in children and adolescents after allogeniec bone marrow transplantation. //Bone marrow Transplantation. - March, 2006 .- vol. 3, suppl.

I.- P.U3.

10. E. Semenova, N. Stancheva, M. Ovsjannikova, N. Zubarovskaya, E.Babenko, B.Afanasyev. Reduced-intensity conditioning regimen in allogeniec haematopoietic stem cell transplantation in children and adolescents with advanced haematological malignancies. //Bone marrow Transplantation. -April, 2007.- vol. 39, suppl. 1.- P.299.

11. N. Stancheva, E. Semenova, N. Zubarovskaya, O. Paina, E. Morozova, S. Bondarenko, E. Darskaya, L. Zubarovskaya, B.Afanasyev. Comparing efficacy and toxicity of conditioning regimen «treosulfan+ cyclophosphomide» versus «busulfan+ cyclophosphomide » in allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. //Bone marrow Transplantation. -April, 2007. - vol. 39, suppl. 1.- P.210.

1. N. Stancheva, E. Semenova,, N. Zubarovskaya, O. Paina, Y. Vasilieva, A. Alyansky, D. Bagge, B.Afanasyev Quality of life in patients after haematopoietic stem cell transplantation. //Bone marrow Transplantation. -March, 2008. - vol. 41- suppl. 1.- P.88.

Лицензия от ИД № 00597 от 1112.99 Подписано в печать 05.03.2009 Усл. печ. л. 1.25 Формат 60x84 1/16 Печать офсетная Тираж 100 экз. Заказ 711/09 197089, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого 6/8 Издательство СПбГМУ

Актуальность темы. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток крови (алло ТГСК) является одним из ведущих методов лечения больных с заболеваниями системы крови, иммунодефицитными состояниями, генетическими болезнями.

Впервые алло ТГСК успешно выполнена в 1968г (Gatti R.A. et al) у ребенка, страдавшего тяжелой формой врожденного иммунодефицита. По результатам European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) в 2005 году было сделано 8890 алло ТГСК (Gratwohl A, Baldomero Н. et al., 2007). Примерно ХА часть всех трансплантаций выполняется у детей, и, ежегодно, около 2000-2500 из них становятся пациентами с длительным периодом наблюдения. В России алло-ТГСК используется в течение последних 15 лет, с каждым годом увеличивается количество детей, излечившихся с помощью этого метода терапии (Афанасьев Б.В., Зубаровская JI.C., Румянцев А.Г.).

Однако, несмотря на эффективность в отношении основного заболевания, алло ТГСК имеет серьезные осложнения и побочные эффекты, сопровождается нарушениями в физическом, психологическом и эмоциональном функционировании больного. Следовательно, актуальным вопросом становится исследование качества жизни (КЖ) пациентов, позволяющее изучить влияние заболевания и лечения на показатели КЖ, оценивая все составляющие здоровья (Корр М. et al, 1998; Новик А.А., Ионова Т.Н. 2002).

Данные о КЖ после алло ТГСК и их анализ необходимы для понимания механизмов и закономерностей патологических синдромов посттрансплантационного периода, разработки эффективных терапевтических подходов к введению больных. Оценка КЖ после алло ТГСК является основой реабилитационных программ для этой группы пациентов. Данные о КЖ позволяют выявить больных, которым необходима помощь в восстановлении физического, психического и эмоционального благополучия. Кроме того, возможно, что информация о КЖ до проведения алло ТГСК может быть использована для создания прогностических моделей выживаемости (Новик А.А., Ионова Т.И. 2002).

Основным фактором, ухудшающих КЖ пациентов в позднем посттрансплантационном периоде, являются отдаленные осложнения, которые иногда проявляются через несколько лет после алло ТГСК. Отсроченные осложнения могут возникать, как результат основного заболевания, по поводу которого выполнялась алло ТГСК, а также, как следствие перенесенной ранее химиотерапии по поводу основного заболевания, режима кондиционирования; как результат токсических эффектов антибактериальных, противогрибковых, противовирусных, иммуносупрессивных препаратов, как проявления острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ).

Несмотря на многочисленные исследования недостаточно освященными остаются вопросы об особенностях КЖ в зависимости наличия РТПХ, о влиянии возраста на КЖ пациентов в отдаленном периоде после алло ТГСК. Кроме того, в изучении нуждается вопрос о частоте - и выраженности симптомов, отражающих нарушение функции со стороны различных систем и органов у детей и подростков после алло ТГСК, а также о влиянии отдаленных осложнений на степень выраженности этих симптомов.

До настоящего времени в России не проводились исследования, посвященные изучению параметров КЖ и различных симптомов у пациентов после алло ТГСК, выполненных в детском возрасте, а также влияния отдаленных осложнений на показатели КЖ. Изучение этих параметров будет способствовать своевременному проведению адекватных мероприятий психологического и терапевтического характера, способствующих наиболее быстрой социальной адаптации пациентов после алло ТГСК.

Цель работы. Изучить качество жизни детей и подростков после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в зависимости от характера отдаленных осложнений. Задачи исследования:

1. Исследовать качество жизни у детей и подростков в раннем и позднем периодах после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

2. Сравнить качество жизни у детей и подростков в зависимости от возраста на момент проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

3. Оценить частоту развития отдаленных осложнений у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

4. Сравнить качество жизни пациентов в зависимости от развития хронической реакции «трансплантат против хозяина».

5. Сравнить качество жизни пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и условно здоровых людей.

6. Оценить взаимосвязь между эффективностью аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и качеством' жизни пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту. КЖ пациентов в позднем посттрансплантационном периоде достоверно отличается от КЖ условно здоровых людей того же возраста. Отдаленные осложнения у пациентов проявляются в виде симптомов различной частоты и интенсивности. Наиболее частыми отдаленными осложнениями у пациентов после алло ТГСК является нарушение функции эндокринной системы. I

Основным фактором, ухудшающим качество жизни пациентов в позднем посттрансплантационном периоде, является хр. РТПХ.

Научная новизна. В ходе данной работы были охарактеризованы основные отдаленные осложнения после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и изучено их влияние на качество жизни пациентов в позднем посттрансплантационном периоде, продемонстрированы особенности качества жизни детей и подростков на разных этапах после проведения аллогенной трансплантации в различные возрастные периоды. Установлено, что основным фактором, негативно влияющим на качество жизни, является хроническая «реакция трансплантат против хозяина».

Практическая значимость исследования. Обнаруженные изменения КЖ у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток определяют необходимость исследования КЖ у пациентов в раннем и позднем посттрансплантационных периодах. Оценка КЖ в позднем посттрансплантационном периоде помогает выявлению проблем физического и психологического функционирования, способствуя тем самым раннему проведению реабилитационных программ. Негативное влияние отдаленных осложнений на КЖ пациентов делает необходимым поиск новых менее токсичных методов лечения и профилактики осложнений после трансплантации.

Внедрение результатов исследования. Основные результаты работы внедрены в практическую и научно-исследовательскую деятельность клиники трансплантации костного мозга, отделения химиотерапии лейкозов ГУЗ «Детская городская больница №1» (СПб), ГУЗ «Городская клиническая больница №31» (СПб) -отделение детской онкологии, гематологии и генетических болезней

Апробация диссертации. Основные положения диссертационной работы доложены на симпозиуме Европейской группы по трансплантации костного мозга (ЕВМТ Annual Meeting) (Гамбург, 2006; Лион 2007, Флоренция, 2008), совместной Российско-Американской конференции по проблемам гематологии и трансплантации костного мозга (СПб, 2006), 4 съезде детских онкологов России с международным участием (Москва, 2008).

По теме диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК.

119 Выводы.

1. Качество жизни пациентов в отдаленном периоде после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток достоверно отличается от качества жизни условно здоровых людей того же возраста.

2. Между источником трансплантата, проведенным режимом кондиционирования с одной стороны и количеством и степенью выраженности симптомов в позднем посттрансплантационном периоде с другой стороны корреляционной связи не установлено; коэффициенты корреляции составили 0,21 (р=0,34) и 0,34 (р=0,18), соответственно.

3. Наиболее частым осложнением является патология эндокринной системы (у 35 % пациентов выявлено нарушение функции щитовидной железы; у 89% девочек старше 14 лет диагностировано нарушение функции репродуктивной системы)

4. Основным фактором, влияющим на качество жизни пациентов в отдаленном периоде, является хроническая «реакция трансплантат против хозяина».

5. Количество и выраженность симптомов в отдаленном периоде после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток тесно связана с наличием отдаленных осложнений. В возрастной группе 8-18 лет у пациентов обнаружена статистически значимая корреляционная связь между поражением дыхательной системы и количеством и степенью выраженности симптомов, а также между поражением печени, кожи и глаз и степенью выраженности симптомов. У пациентов старше 18 лет выявлена корреляционная связь между количеством симптомов и поражением печени, кожи.

6. У пациентов старше 18 лет установлено негативное влияние лучевой терапии в предшествующих протоколах лечения на количество и степень выраженности симптомов в позднем посттрансплантационном периоде; коэффициент корреляции составил 0,71 (р=0,04).

7. Выявлено неблагоприятное влияние подросткового возраста на показатели качества жизни в отдаленном периоде после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Практические рекомендации: Для раннего выявления нарушений физического и психологического функционирования, следует проводить исследование качества жизни пациентов в раннем и позднем периодах после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Регулярное комплексное обследование рекомендуется всем пациентам после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток для своевременного диагностирования отдаленных осложнений со стороны различных органов и систем и проведения адекватной терапии.

Заключение.

В настоящее время доказана клиническая эффективность алло ТГСК в лечении заболеваний системы крови, иммунодефицитных состояний, генетических болезней. Однако, несмотря на достигнутые положительные результаты, улучшение выживаемости пациентов с ранее инкурабельными заболеваниями, этот метод лечения сопровождается развитием осложнений, которые, при отсутствии основного заболевания, вызывают нарушение физического, психического, социального благополучия и, иногда, являются причиной инвалидизации пациентов.

В связи с тем, что количество детей, излечившихся с помощью алло ТГСК, растет, исключительно важным становится вопрос о качестве жизни этих детей в отдаленный период после проведения трансплантации.

Данная работа посвящена изучению показателей качества жизни и симптомов у пациентов в поздние сроки после алло ТГСК, выполненной в детском возрасте. Учитывая концептуальные и методологические особенности исследования качества жизни у детей, в данной работе оценку качества жизни проводили и дети, и их родители, заполняя соответствующие формы общего опросника PedsQL. При этом в зависимости от возраста детей использовали различные формы опросника. При оценке симптомов также применяли соответствующие формы опросника оценки симптомов New Jersey Pediatric Cancer Symptom Inventory. Реципиенты алло ТГСК в возрастной группе старше 18 лет на момент исследования заполняли общий опросник SF-36 и опросник оценки симптомов MDASI.

В результате исследования проведено сравнение показателей качества жизни реципиентов алло ТГСК и здоровых людей, соответствующих группе больных по полу и возрасту. Показано, что в целом показатели качества жизни больных, перенесших трансплантацию в детском возрасте, отличаются от здоровых лиц. При этом следует отметить, что эти различия не являются значительными.

При анализе показателей КЖ было установлено, что в подгруппе пациентов 8-18 лет самые низкие значения имеет показатель ЖШ; это связано с тем, что большая часть опрошенных реципиентов (37%) обучаются на дому. Однако, даже пациенты, посещающие общеобразовательные учреждения, имеют более низкие показатели этой шкалы по сравнению со здоровыми сверстниками, поскольку вынуждены периодически пропускать школу из-за необходимости регулярного обследования. Кроме того, при детальном анализе параметра ЖШ выявлено, что 33% пациентов часто пропускают занятия в школе по причине плохого самочувствия, при этом никто из детей не описал значимых затруднений в выполнении школьных заданий.

Также было установлено, что дети и подростки после алло ТГСК имеют худшие значения ФФ по сравнению с соответствующим параметром здоровых сверстников, при этом у пациентов 13-18 лет эти изменения более выражены, достигая статистической значимости (р=0,02). Фактором, негативно влияющим на этот показатель, является наличие отдаленных осложнений со стороны органов и систем, представляющих собой гетерогенную группу заболеваний, которые развиваются вследствие многих причин, однако, основным фактором риска является хр. РТПХ (Socie G. et al, 2003). Этой патологии, характерной для алло ТГСК, посвящено большое количество публикаций, в данной работе проанализировано влияние хр. РТПХ на качество жизни пациентов в позднем посттрансплантационном периоде.

Результаты, полученные после статистической обработки материала, продемонстрировали негативное влияние хр. РТПХ на все составляющие КЖ, при этом статистически значимые различия были получены при сравнении ФФ, СФ, ЖШ, ПСФ, ОКЖ у пациентов с хр. РТПХ и реципиентов без этого осложнения (р=0,04; р=0,00; р=0,05, р=0,00; р=0,00; для каждого показателя соответственно).

Анализируя характер отдаленных осложнений, видно, что наиболее частым этиологическим фактором органного поражения является хр. РТПХ. В данном исследовании более 50% пациентов страдали от этого осложнения, а более четверти реципиентов имели распространенную форму. При этом основные причины нарушения функции внутренних органов - это не только течение хр. РТПХ, но и побочные эффекты лекарственных препаратов, используемых для лечения данной патологии. Последствиями иммуносупресивной терапии являются нарушения функции почек, поражения костной ткани, эндокринная патология.

Клинические проявления осложнений со стороны внутренних органов - это субъективные ощущения пациентов после алло ТГСК, которые проявляются в виде симптомов различной частоты и интенсивности Обнаружено, что у реципиентов алло ТГСК встречаются все из опрашиваемых симптомов, причем более чем у половины детей они являются выраженными (интенсивность 5 баллов и более/

К наиболее часто встречающимся симптомам у пациентов 8-18 лет в отдаленном периоде после алло ТГСК относятся слабость и боль (90% пациентов), при этом 39% испытывали слабость интенсивностью 5 баллов и более, а 28% - боль интенсивностью 5 баллов и более. Другими часто встречающимся симптомами/психологическими проблемами являлись следующие: грусть (89% пациентов, у 44% - умеренно/сильно выраженная грусть), неудовлетворенность внешним видом (83% пациентов, у половины из них этот симптом имел интенсивность 5 баллов и более), кашель (78% пациентов, у 11% - умеренно/сильно выраженный кашель), нарушение аппетита (67% пациентов, у 28% - умеренно/сильно выраженное нарушение аппетита), и нарушение сна (56% реципиентов, у 17% - умеренно/сильно выраженное нарушение сна). Восемь (44%) пациентов испытывали более двух симптомов интенсивностью 5 баллов и более.

Выявленные симптомы и связанные с ними нарушения качества жизни в данной возрастной группе можно объяснить сравнительно небольшим периодом наблюдения после ТГСК, в среднем — 2,5 года, и, что наиболее клинически значимо, течением хр. РТПХ. У 8 из 18 пациентов имела место активная форма с поражением кожи, слизистых, печени, легких, требующая проведения комбинированной иммуносупрессивной терапии с использованием глюкокортикоидов и других иммунодепрессантов. Эта терапия осложняется развитием вторичного иммунодефицитного состояния, сопровождающегося повышенной частотой инфекционных осложнений и нарастанием интенсивности симптомов физического и психологического дискомфорта. У пациентов с хр. РТПХ все симптомы выражены более интенсивно, встречаются чаще; это касается не только жалоб физического характера, таких как боль, слабость, нарушения сна, снижения аппетита, но и психологического дискомфорта - грусти, беспокойства. При проведении корреляционного анализа установлена статистически значимая положительная корреляционная связь между наличием хр. РТПХ с одной стороны и количеством симптомов, интенсивностью 5 баллов и более с другой стороны, коэффициент корреляции составил 0,56 (р-0,029). Жалобы выраженностью 5 баллов и более наблюдаются в 2 раза чаще у пациентов с хр. РТПХ, чем у реципиентов без этого осложнения.

Значимость негативного влияния хр. РТПХ продемонстрировано и при сравнении параметров качества жизни, оцененных самими детьми и их родителями. В группе реципиентов с хр. РТПХ не было выявлено статистически достоверной разницы в полученных параметрах КЖ, что свидетельствует о том, что данная проблема одинаково воспринимается как детьми, так и их родителями.

Анализ показателей качества жизни в старшей возрастной группе выявил различия показателей физического и социального функционирования у реципиентов алло ТГСК и здоровых лиц. Психологические составляющие качества жизни реципиентов после алло ТГСК и здоровых людей различались незначительно, что свидетельствует о хорошей адаптации и психологической компенсации пациентов. При этом следует отметить, что при использовании специального опросника FACT-BMT выявлено снижение социально-семейного благополучия и благополучия в повседневной жизни, что отражает последствия перенесенного лечения, проявляющиеся нарушением функции репродуктивной системы и сложностями в сексуальной сфере.

При характеристике частоты встречаемости и выраженности симптомов у пациентов старше 18 лет обнаружено, что в данной возрастной группе реже встречаются умеренно/сильно выраженные симптомы. Также, как и у детей 8-18 лет наиболее частыми симптомами являлись боль (80% пациентов, у 30% - боль интенсивностью 5 баллов и более), слабость, снижение аппетита, сухость во рту (70%) пациентов, однако, эти симптомы с интенсивностью 5 баллов и более испытывали не более 30% реципиентов). В этой возрастной группе только двое пациентов имели более 2 симптомов выраженностью более 5 баллов. Меньшее количество и меньшая выраженность симптомов у реципиентов этой возрастной группы по сравнению с группой 8-18 лет связаны с большим сроком наблюдения после алло-ТГСК, который составлял в среднем 6,4 года после алло ТГСК.

При сравнении показателей КЖ выявлено, что родители пациентов 812 лет недооценивают КЖ своих детей, в особенности, это касается параметров социального благополучия. Эти результаты вполне объяснимы, родители переживают из-за вынужденного ограничения общения со сверстниками, задумываясь о настоящем и будущем своих детей, о негативных последствиях проведенной терапии. Данный феномен описан во многих работах, посвященных оценке КЖ у детей со злокачественными заболеваниями (Parsons S. et al, 1999, Russel К. et al, 2006, Lof С. et al, 2007). У пациентов 13-18 лет существует большая степень согласия с родителями при оценке параметров КЖ, чем у детей младшего возраста, что соответствует результатам других исследований.

Однако, с другой стороны, в подгруппе реципиентов подросткового возраста обнаружено больше различий в показателях КЖ в отдаленные сроки после алло-ТТСК по сравнению со здоровыми сверстниками и большее количество жалоб, чем у пациентов 8-12 лет. Причиной данных изменений является распространенная форма хр. РТПХ в этой возрастной подгруппе, частота которой составила 55,6 %, по сравнению с 33% в группе реципиентов 8-12 лет. Кроме того, нарушение функции дыхательной системы у пациентов подростковой группы, отмечалось в 4 раза чаще, чем у детей младшего возраста.

Положительное влияние меньшего возраста выявлено и в самой младшей возрастной подгруппе пациентов после алло - ТГСК: у детей 2-4 лет все параметры КЖ составляли 80 баллов и выше.

Однако, несмотря на выявленные различия в показателях КЖ между пациентами и здоровыми людьми, все параметры КЖ, за исключением ЖШ выше у реципиентов 8-12 лет в отдаленном посттрансплантационном периоде, чем у детей до проведения алло - ТГСК. Хотя и выявлено, что вследствие наличия отдаленных осложнений, пациенты после ТГСК имеют большее количество симптомов, интенсивностью 5 баллов и более (66,7% vs. 37,5% — в группе до ТГСК), дети в отдаленные сроки после ТГСК имеют лучшие показатели ФФ (55,5 vs. 68,8). Кроме того, симптомы психологического дискомфорта (грусть, беспокойство) у реципиентов в позднем посттрансплантационном периоде выражены меньше, чем у пациентов до проведения трансплантации.

В возрастной подгруппе 13-18 лет отмечаются противоположные результаты: показатели ФФ и СФ ниже у пациентов в позднем посттрансплантационном периоде, чем у детей до алло - ТГСК. Кроме того, у пациентов этого возраста симптомы физического и психологического дискомфорта наблюдаются чаще и выражены сильнее в отдаленные сроки после ТГСК, чем у детей того же возраста до проведения данной операции. И, если ухудшение физического благополучия связано с наличием и выраженностью отдаленных осложнений, в первую очередь, с течением хр.

РТПХ; то снижение показателей СФ в позднем посттрансплантационном периоде обусловлено особенностями переходного возраста пациентов.

Вынужденное ограничение общения со сверстниками, особенно необходимого в этом возрасте, приводит к социальной изоляции, снижению показателей СФ, и, соответственно, ПСФ и ОКЖ, поэтому симптомы психологического дискомфорта (грусть, беспокойство), не только не ослабевают, а, наоборот, имеют тенденцию к нарастанию с течением времени.

В заключении следует отметить, что больные гемобластозами, которым в детском возрасте проведена алло ТГСК, имеют нарушения физического, психологического и социального функционирования, проявляющиеся по-разному в различных возрастных группах. При сравнении параметров качества жизни пациентов с соответствующими показателями здоровых в различных возрастных группах выявлено снижение тех или иных аспектов функционирования реципиентов алло ТГСК. Однако чем больше срок с момента трансплантации, тем лучше качество жизни больных. Обращает на себя внимание тот факт, что у большинства детей, которым проведена алло ТГСК, имеются симптомы: их количество и выраженность зависят от возраста пациентов, сроков проведения трансплантации, наличия реакции хр. РТПХ. Полученные результаты демонстрируют необходимость постоянного мониторинга показателей качества жизни и симптомов у больных гемобластозами в различные сроки после алло ТГСК, а также являются основанием для разработки рекомендаций по улучшению качества медицинской помощи пациентам данного профиля в отдаленные сроки после трансплантации.