Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Качество жизни больных ювенильным артритом в условиях лечения химерными моноклональными антителами к ФНО [А]

На правах рукоииси

Денисова Рина Валериановна

КАЧЕСТВО ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ ЮВЕНИЛЬНЫМ АРТРИТОМ В УСЛОВИЯХ ЛЕЧЕНИЯ ХИМЕРНЫМИ МОНОКЛОНАЛЬНЫМИ АНТИТЕЛАМИ К ФНО а

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2009

1 4 Ш 2009

003469649

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научном центре здоровья детей РАМН.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Екатерина Иосифовна Алексеева доктор медицинских наук, профессор Валерий Юрьевич Альбицкий

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Нина Николаевна Кузьмина доктор медицинских наук, профессор Лейла Сеймуровна Намазова-Баранова

Ведущая организация Российский университет дружбы народов

Защита состоится « 9 » июня 2009 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 001.023.01 при Научном центре здоровья детей РАМН по адресу: 119991, г. Москва, Ломоносовский проспект 2/62.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Научного центра здоровья детей РАМН (119991, г.Москва, Ломоносовский проспект 2/62).

Автореферат разослан « 7 » мая 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

А.Г. Тимофеева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность темы

Ювенильный артрит - это системное хроническое заболевание, развивающееся у детей в возрасте до 16 лет, приводящее к резкому ограничению возможности передвижения и самообслуживания, физической, психической, социальной дезадаптации детей (Cassidy J. 2002). Тяжелая, обычно пожизненная инвалидность у 50% пациентов развивается в течение первых 10 лет болезни. Ранняя инвалидизация детей, страдающих ювенильным артритом, приводит к значительному снижению качества жизни, низкой социальной активности родителей, существенным затратам па содержание ребенка-инвалида.

Угроза инвалидизации больных ювенильным артритом определяет необходимость разработки и внедрения новых терапевтических технологий. Успехи в генной инженерии позволили синтезировать моноклональные антитела к фактору некроза опухоли ФНО а, который является центральным звеном патологического процесса при ревматоидном артрите. Одним из первых ингибиторов ФНО а, который стал широко применяться в ревматологической практике у взрослых больных ревматоидным артритом, является инфликсимаб (Feldman М. 1998, Scali J.J 2007).

По данным клинических испытаний у взрослых больных ревматоидным артритом и немногочисленных исследований у детей с ювенильным идиопатическим артритом инфликсимаб оказывает быстрый выраженный терапевтический эффект, а также тормозит прогрессирование анатомической деструкции суставов (Allaart C.F. 2007, Алексеева Е.И. 2008).

Внедрение в ревматологическую практику биологических агентов, влияющих не только на симптомы болезни, но и на процессы костно-хрящевой деструкции, делает актуальным анализ их эффективности не только по динамике показателей активности болезни, но и по их влиянию на качество жизни пациентов.

Показано, что инфликсимаб не только снижает воспалительную активность ревматоидного процесса и тормозит прогрессирование деструктивных изменений хрящевой и костной ткани суставов у взрослых больных ревматоидным артритом, но и значимо повышает их качество жизни (Han С. 2007, Ogawa Н. 2008). Исследований влияния препарата на качество жизни детей с ЮА не проводилось.

Применение опросников PedsQL Rheumatology Module и PedsQL Generic Core Scale позволит получить информацию о влиянии заболевания и антиФНО терапии на различные составляющие качества жизни ребенка, а также представление о его индивидуальной реакции на болезнь и проводимое лекарственное лечение.

Цель исследования: оценить влияние лечения химерными моноклональными антителами к ФНО а на качество жизни детей, страдающих ювенильным артритом.

Задачи исследования:

1. Создать русскоязычную версию и провести валидацию опросника Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) Rheumatology Module для оценки качества жизни детей с ювенильным артритом в возрасте 2-18 лет.

2. Определить психометрические свойства валидизированной русскоязычной версии опросника PedsQL Generic Core Scale для оценки качества жизни детей с ювенильным артритом.

3. Выявить корреляции между показателями качества жизни и активности болезни, выраженности функциональной недостаточности суставов у больных различными вариантами ювенильного артрита.

4. Провести сравнительную оценку влияния стандартной терапии иммунодепрессантами и лечения генно-инженерными моноклональными антителами к ФНО а на качество жизни детей с ювенильным артритом.

5. Сравнить качество жизни здоровых детей с качеством жизни детей, страдающих ювенильным артритом, до начала биологической терапии ингибитором ФНО а и на разных сроках ее проведения.

Научная новизна

Впервые в детской ревматологической практике создан и валидизирован новый инструмент - русскоязычная версия опросника PedsQL Rheumatology Module, позволяющий объективно оценивать качество жизни детей, страдающих ювенильным артритом.

Доказано, что валидизированная русскоязычная версия PedsQL Generic Core Scale является надежным, валидным и чувствительным опросником для оценки качества жизни детей с ювенильным артритом.

Впервые в европейской детской ревматологической практике для оценки качества жизни детей применялись формы общего и специального опросников

для детей и их родителей с единой системой обсчета, что позволило оценивать качество жизни самими детьми (в возрасте 5-18 лет), а не только их родителями.

Показано, что при всех вариантах ювенильного артрита наблюдается обратная корреляция между качеством жизни больных, показателями активности болезни и степенью функциональной недостаточности суставов. У детей с высокими показателями активности ювенильного артрита (повышение СОЭ и сывороточной концентрации С-реактивного белка), а также выраженной функциональной недостаточностью суставов качество жизни достоверно ниже, чем у больных со средней и низкой активностью болезни и меньшей степенью инвалидности.

Впервые в мировой детской ревматологической практике доказано, что биологическая терапия ингибитором ФНО а - инфликсимабом (в дозе 6,57 ± 2,3 мг/кг массы тела на одно введение) быстро повышает качество жизни детей с длительным инвалидизирующим течением ювенильного артрита, рефрактерном к стандартной терапии иммунодепрессантами. Уже через 1,5 месяца лечения инфликсимабом у 98% пациентов статистически достоверно повысились показатели качества жизни. Через год их уровни значимо не отличались от таковых у здоровых сверстников у 77% больных ювенильным артритом.

Практическая значимость

Подтверждение оптимальных психометрических свойств русских версий опросников PcdsQL Rheumatology Module и PedsQL Generic Core Scale позволило определить показатели качества жизни в детской ревматологической практике. Применение данных инструментов у детей с ревматическими болезнями позволяет расширить знания об отношении детей различного возраста к проблемам собственного здоровья, лечению, степени удовлетворенности лечением, открывает новые возможности оценки влияния заболевания и лекарственной терапии на физическое, психологическое и социальное функционирование больных детей.

Показана высокая эффективность терапии инфликсимабом. Лечение инфликсимабом позволяет повысить качество жизни пациентов с ювенильным артритом до уровня качества жизни здоровых детей. Применение ингибитора ФНО а в детской ревматологической практике повышает физическую, психическую, социальную адаптацию пациентов, позволяет изменить прогноз такого тяжелого инвалидизирующего заболевания, как ювенильный артрит,

остановить хроническое некулонно прогрессирующее течение и предотвратить тяжелую инвалидизацию в таком раннем возрасте.

Внедрение

Русскоязычные версии опросников PedsQL Rheumatology Module и PedsQL Generic Core Scale используются в ревматологическом отделении НЦЗД РАМН для оценки качества жизни детей в возрасте 2-18 лет с ЮА.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работах, в том числе 4 статьи в центральной отечественной печати.

Апробация работы

Материалы исследования доложены и обсузвдены на V Съезде ревматологов России (Москва, март 2009), XVI Съезде педиатров России (Москва, февраль 2009), XII Конгрессе педиатров России "Актуальные проблемы педиатрии" (Москва, февраль 2008), XI Конгрессе педиатров России "Актуальные проблемы педиатрии" (Москва, февраль 2007), Всероссийской научно-практической конференции «Исследование качества жизни в здравоохранении» (Москва, октябрь 2008), Translational Research in Paediatric Rheumatology - TriPR (Италия, Генуя, май 2008), Annual European Congress of Rheumatology (Франция, Париж, июнь 2008).

Структура и объем работы

Диссертация выполнена на 188 страницах, включает введение, 5 глав результатов собственных наблюдений, клинический пример, заключение, выводы, практические рекомендации, 28 таблиц, 48 рисунков, список литературы, включающий 33 отечественных и 125 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы и методы исследования

Работа проводилась на базе ревматологического отделения и лаборатории проблем медицинского обеспечения и качества жизни детского населения НЦЗД РАМН (директор - академик РАМН, профессор А.А. Баранов, зав. отделением -д.м.н., профессор Е.И. Алексеева, зав. лабораторией - д.м.н. И.В. Винярская).

В исследование по валидации опросников было включено 380 детей в возрасте от 2 до 18 лет, из них - 212 больных различными вариантами ювенильного -артрита (ЮА) (76 мальчиков и 136 девочек) (табл. 1), и 168

практически здоровых детей, относящихся к 1 группе здоровья (62 мальчика и 106 девочек), а также их родители (по одному из родителей для каждого ребенка, участвующего в исследовании).

Таблица 1. Клиническая характеристика больных ювеннльпым артритом, включенных в исследование

Показатели Больные ювенильным артритом Всего

Возраст 2-4 лет 5-7 лет 8-12 лет 13-18 лет

Число 74 57 43 38 212

Пол: мальчики/девочки 29/45 21/36 15/28 11/27 136/76

Возраст на момент

обследования (годы) (Ме 2,8(2,1,3,8) 5,8(5,2;6) 9,6 (9;10) 13,5 (13;15) 5,9(3; 10)

(25%;75%))

Вариант ЮА

Олигоартрит 35 22 8 12 77

Полиартрит 18 16 14 16 64

Системный 21 14 8 - 43

ЮАС - 5 13 10 28

Степень активности ЮА

0 11 10 7 8 36

1 21 17 17 10 65

II 25 19 12 13 69

III 17 11 7 7 42

Индекс ФН> 1,5, п 41 19 13 14 87

Индекс ФН <1,5, п 33 38 30 24 125

ЮА - ювенипьный артрит, ЮАС- юношеский анкилозирующий спондилоартрит, индекс ФН- индекс функциональной недостаточности

Из 212 детей с различными вариантами ЮА у 97 пациентов оценивалось влияние лечения инфликсимабом на качество жизни. В это исследование были включены дети в возрасте от 2 до 18 лет (68 девочек, 29 мальчиков) и их родители. Средний возраст пациентов составил 5,1 (2,75; 9,4) лет (табл.2).

Основанием для назначения блокатора ФНО а - инфликсимаба, была неэффективность стандартной иммуносупрессивной терапии, рецидивирование и прогрессирование суставного синдрома, высокие лабораторные показатели активности болезни, нарастание функциональной недостаточности суставов, необходимость эффективного терапевтического воздействия для предотвращения инвалидизации пациентов. Препарат назначался с согласия этического и формулярного комитетов НЦЗД РАМН, ученого совета НЦЗД РАМН и при наличии информированного согласия родителей пациентов и самого ребенка в возрасте старше 14 лет.

Таблица 2. Клиническая характеристика больных ювенильным артритом, лечившихся инфликсимабом.

Показатели

Возраст

Число детей

Пол: мальчики/девочки

Возраст на момент обследования (годы) (Ме (25%;75%))

Вариант ЮА

Олигоартрит

Полиартрит

Системный

ЮАС

Степень активности ЮА

0

1

II

III

Функциональный класс:

I

II

III

IV

Длительность противоревматической терапии (годы) (Ме (25%;75%))

Противоревматическая

терапия на момент

обследования, п

Метотрексат

Сульфасалазин

Лефлуномвд

Метотрексат

+лефлуномид

Метотрексат

+циклоспорин

Метотрексат

+циклоспорин+ГК дм

орального приема

Метотрексат+ГК для

орального приема

Больные ювенильным артритом

2-4 лет

43

10/33

2,5 (2; 3,5)

21 16 6

О 3

25 15

4 25 13 1

0,5 (0,3; 1Д)

33 2

5-7 лет

24

9/15

5,7 (5,2; 6,4)

10 6 6 2

0 4 9 11

0 17 6 1

2,7 (1,1; 2,9)

15

4 3

8-12 лет

16

6/10

9,5 (9,2; 10)

0 13 2 1

4,1 (2,5; 9,0)

11

13-18 лет

14

4/10

13,5 (13;15)

0 10 3 1

4,8 (1,3;9,1)

11 1 1

Всего

97

29/68

5,1 (2,75; 9,4)

37 31 15 14

0 13 44 40

4 65 24 4

2,2 (0,6; 5,3)

70

3 1

4 9 4

6

ГК - глюкокортикоиды, ЮА - юсенильный артрит, ЮАС- юношеский анкилозирующий спондилоартрит

К моменту назначения инфликсимаба абсолютное большинство детей (93) лечились мстотрексатом, из них: у 70 детей проводилась монотерапия метотрексатом, у 6 - в сочетании с оральными глюкокортикоидами, у 10 - в комбинации с циклоспорином, у 7 - с циклоспорином и глюкокортикоидами для перорального приема. Сульфасалазином лечилось 3 детей, лефлуномидом - 1 ребенок (табл. 2). Средняя продолжительность иммуносупрсссивной терапии составила 2,2 (0,6; 5,3) г.

Таким образом, все дети с ЮА до назначения инфликсимаба получали стандартную терапию иммунодепрессантами и сами являлись группой сравнения для оценки влияния лечения инфликсимабом и иммуносупрессорами на качество жизни детей с ювенильным артритом.

Оценка индекса функциональной недостаточности (ФН) проводилась с помощью родительской версии специального опросника CHAQ (the Childhood Health Assessment Quesnionnaire). Индекс ФН <1,5 соответствовал минимальным и умеренным функциональным нарушениям, индекс ФН >1,5 - выраженным.

Оценка качества жизни проводилась с помощью детских и родительских версий общего опросника Pediatric Quality of Life Inventory (PcdsQL) Generic Core Scale (Varni J. et al., 1999) и специального опросника Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) Rheumatology Module (Varni J. et al., 1999)

PedsQL Generic Core Scale является адаптированным общим опросником и состоит из 23 вопросов, которые объединены в 4 шкалы: физическое функционирование (ФФ) - 8 вопросов, эмоциональное функционирование (ЭФ) -5 вопросов, социальное функционирование (СФ) - 5 вопросов, жизнь в детском саду/ школе (ролевое функционирование) -5 вопросов. В данном исследовании не удалось оценить ролевое функционирование, так как в связи с тяжестью заболевания большинство детей не посещали детские дошкольные учреждения и школу. Общее число баллов после процедуры перекодирования (перевод необработанных данных в баллы качества жизни) рассчитывался по 100-балльной шкале, в соответствии с которой чем выше итоговая величина, тем лучше качество жизни ребенка. Протокол валидации опросника PedsQL Generic Core Scale включал оценку надежности, валидности и чувствительности.

PedsQL Rheumatology Module является специальным опросником для оценки качества жизни детей с ревматическими болезнями. Версия опросника состоит из 22 вопросов, которые объедены в 5 шкал: «боль/утренняя

скованность» - 4 вопроса, «ежедневные действия» - 5 вопросов, «лечение» - 7 вопросов, «беспокойство» - 3 вопроса, «общение» - 3 вопроса. Формат, оценка ответов и процедура перекодирования идентична опроснику PedsQL Generic Core Scale. Процедура валидации опросника PedsQL Rheumatology Module включала его культурную и языковую адаптацию, а также определение психометрических свойств.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы Statistica 6.1. В связи с тем, что значения большинства исследованных показателей не подчинялись нормальному распределению, параметрические методы статистического анализа не применеялись. Для описания данных использовались 50-й процентиль или медиана (Me), а также 25-й и 75-й процентили. Для сравнения данных в зависимых группах использовался критерий Уилкоксона, метод Манна-Уитни для 2-х независимых групп и Краскела-Уоллиса для 3-х и более групп. Для выявления зависимости между изучаемыми признаками применялся корреляционный анализ с использованием непараметрического коэффициента корреляции Спирмена. Достоверными считались различия при уровне вероятности р<0,05.

Результаты исследования

1. Культуральная и языковая адаптация опросника PedsQL Rheumatology Module.

На первом этапе опросник - оригинал был переведен на русский язык двумя независимыми переводчиками-носителями русского языка. На этапе согласования экспертным комитетом в составе педиатров-ревматологов и специалистов из лаборатории качества жизни и переводчика (который не участвовал в прямом переводе) была создана предварительная версия опросника PedsQL Rheumatology Module. В модуль были внесены некоторые стилистические изменения для более полного соответствия особенностям русского языка и лучшего понимания вопросов с сохранением смысла вопросов и ответов. На третьем этапе предварительная версия опросника была подвергнута обратному переводу с русского на английский язык. После повторной экспертизы англо- и русскоязычных версий опросника PedsQL Rheumatology Module была создана тест-версия. В процессе пилотного исследования тест-версии PedsQL Rheumatology Module (индивидуального интервьюирования 28 детей в возрасте 218 лет и их родителей) выявлено, что все вопросы были понятны и не вызывали

трудностей у респондентов. Детям и родителям требовалось около 5 минут, чтобы заполнить опросник. Его первоначальный двустраничный формат, созданный авторами, был сохранен в русской версии. Таким образом, были созданы окончательные версии для всех возрастных групп опросника PedsQL Rheumatology Module. Результаты были представлены в исследовательский институт MAPI, после чего получено официальное разрешение на использование русскоязычных версий опросника.

2. Определение психометрических свойств опросников PedsQL Rheumatology Module и PedsQL Generic Core Scale

Надежность опросников оценивалась с помощью вычисления а коэффициента Кронбаха по каждой шкале. Для опросников качества жизни уровень надежности считают удовлетворительным, если его значение для групповых исследований больше или равно 0,7. Шкалы опросников PedsQL имели_значения а-коэффициента Кронбаха от 0,7 до 0,93, что соответствует уровню внутреннего постоянства опросника.

Для определения конструктивной валидности использовался метод «известных групп», был сделан ряд предположений о зависимости показателей качества жизни от степени активности болезни и значения индекса ФН суставов. Анализ зависимости качества жизни от активности болезни проводился путем сравнения показателей качества жизни по опросникам PedsQL Generic Core Scale и PedsQL Rheumatology Module у детей с 0,1, II, III степенью активности болезни в каждой возрастной группе (табл. 1). Анализ параметров качества жизни показал их статистически достоверную обратную зависимость от степени активности болезни по большинству шкал опросников (р<0,01, р<0,001). Таким образом подтвердилось предположение о том, что чем выше степень активности болезни, тем хуже качество жизни детей.

Оценка зависимости параметров качества жизни по опросникам PedsQL Generic Core Scale и PedsQL Rheumatology Module от значения индекса ФН суставов позволило установить, что у детей с выраженными функциональными нарушениями (ФН>1,5) показатели качества жизни были достоверно (р<0,05, р<0,01, р<0,001) хуже, чем у больных с минимальными и умеренными функциональными нарушениями (ФН<1,5). Чем выше было значение индекса ФН, тем ниже балл качества жизни, что явилось подтверждением предположения о зависимости показателей качества жизни от индекса функциональной

недостаточности суставов. В наибольшей мере качество жизни страдало у больных системным вариантом ювенильного артрита, в меньшей - у пациентов с олигоартикулярным вариантом болезни (р < 0,001).

Чувствительность опросников определяли, вычисляя достоверность различий между средними величинами показателей качества жизни детей (п = 97) до начала и на 6-ой неделе терапии инфликсимабом. В качестве дополнительного критерия использовали 10-балльную визуальную аналоговую шкалу для оценки общего состояния здоровья, где значение «0» баллов-соответствовало очень хорошему состоянию здоровья ребенка, «10» баллов -очень плохому. В каждой группе высчитывали показатели качества жизни по всем шкалам в указанных точках обследования. Затем провели сравнение между динамикой изменений параметров качества жизни и данных визуальной аналоговой шкалы. Предполагали, что показатели качества жизни изменяются в соответствии с состоянием больных.

Анализ параметров качества жизни по опросникам PedsQL Generic Core Scale и PedsQL Rheumatology Module показал, что через 1,5 месяца от начала терапии инфликсимабом было зарегистрировано их достоверное повышение по большинству шкал опросников (р < 0,05, р < 0,01, р < 0,001). По визуальной аналоговой шкале, отражающей оценку общего состояния здоровья, во всех группах детей были получены достоверные (р<0,001) изменения баллов в лучшую сторону. Таким образом, динамика параметров качества жизни на фоне лечения инфликсимабом в каждой группе больных соответствовала изменениям, полученным по визуальной аналоговой шкале. Полученные результаты свидетельствуют о том, что детские и родительские формы русскоязычных версий опросников PedsQL Generic Core Scale и PedsQL Rheumatology Module для детей всех возрастных групп являются чувствительным инструментом для оценки качества жизни больных ЮА.

3. Качество жизни больных ювенильным артритом, лечившихся инфликсимабом.

Анализ влияния терапии инфликсимабом на качество жизни детей с ЮА в сравнении со стандартной иммуносупрессивной терапией проводился через 1,5 месяца от начала лечения и далее каждые 3 месяца. Девять инфузий инфликсимаба проведено 65 детям (1 год наблюдения), 14 введений - 36 больным (2 года наблюдения). У 30 детей, включенных в исследование, инфликсимаб был

отмснсн. Основными причинами отмены инфликсимаба были аллергические реакции и резистентность к терапии (таб.3).

Таблица 3. Больные ювеиильным артритом, лечившиеся ицфлнксимабом, в разные сроки (п=97-36).

Месяцы 0 1,5 3 6 9 12 15 18 21 24

Показатели

Число детей, п 97 95 82 76 69 65 41 40 38 36

Вариант ЮА:

1.0лнгоартикулярный 37 36 33 30 27 24 17 17 16 16

2.Полиартикулярный 31 31 29 27 26 25 15 14 14 12

З.Систсмный 15 14 6 5 5 5 2 2 2 2

4.ЮАС 14 14 14 14 11 11 7 7 6 6

Причины отмены:

]. Аллергическая

реакция 1 1

2. Вторичная

неэффективность 1 10 3 2 1 9 2

Через год минимальный кумулятивный процент больных, продолживших лечение инфликсимабом, был в группе с системным вариантом ювенильного артрита - 32%, средний (86 %) - в группе с полиартритом, и самый высокий - с олигоартритом и юношеским анкилозирующим спондилоартритом - по 91%. Через 2 года кумулятивный процент больных всеми вариантами ювенильного артрита, продолживших терапию ингибитором ФНО а, составил 62%, из них самым низким он оставался у детей с системным вариантом ЮА - 18%, средним (63 %) - у детей с полиартритом и высоким (78 % и 79%) - у детей с олигоартритом и юношеским анкилозирующим спондилоартритом, соответственно (рис. 1). Таким образом, инфликсимаб был отменен в связи с развитием вторичной неэффективности и побочными реакциями у большинства детей с системным вариантом ювенильного артрита -12 (80%), у 10 (32 %) детей -с полиартритом, у 6 (16 %) - с олигоартритом и лишь у 2 (14%) - с юношеским анкилозирующим спондилоартритом. Отмена инфликсимаба являлась критерием исключения больных из исследования.

Рисунок 1. Длительность терапии инфликсимабом у детей с различными

вариантами ЮЛ

Кривая Кагшан-Мейер о Заверш. + Цензурир.

Хи-квадрат = 28,5 р < 0,001

Все варианты ЮА

Олигоартрит Полиартрит Системный ЮАС

9 12 15 Месяцы

ЮАС - юношеский анкилозирующий спондилоартрит.

3.1. Динамика показателей качества жизни детей с ювенильным артритом, лечившихся инфликсимабом, по опроснику CHAQ.

Несмотря на длительное лечение иммунодепрессантами нарушение функции суставов было выявлено у всех больных. Функциональная недостаточность суставов была разной степени выраженности: у 39 детей (40,2 %) - выраженной (индекс ФН >1,5), у 58 (59,8 %) - умеренной и минимальной (индекс ФН <1,5). Статистически достоверное уменьшение индекса функциональной недостаточности, выраженности боли и улучшение состояния здоровья детей наблюдалось уже через 1,5 месяца после начала лечения инфликсимабом (р < 0,001) (рис. 2). Индекс ФН уменьшился более чем в 2 раза - с 1,3 (1; 2) до 0,5 (0,3; 0,9), интенсивность болевого синдрома в 3 раза - с 7,5 (5,8; 8,8) до 2,2 (1; 3,5) см, показатель активности болезни по визуальной аналоговой шкале - с 7,8 (6,7; 8,5) до 4 (3; 5) см. В течение года указанные показатели продолжали уменьшаться. На протяжении второго года терапии инфликсимабом данные опросника СНА(^ практически не изменялись, сохранялись низкие значения индекса ФН, оценки боли и активности болезни (рис. 2).

Рисунок 2. Динамика индекса ФН, боли и оценки заболевания по ВАШ детей с ЮЛ, лечившихся инфликсимабом, по опроснику СПАС}.

Медиана; Яирк: 25%-75%; Отрезки: Мин-Макс

Месяцы

*- р < 0,001 - статистически значимое отличие по сравнению со значением показателей до лечения инфликсимабом.

3.2. Динамика показателей качества жизни детей с ювеншъньш артритом, лечившихся инфликсимабом, по опроснику PedsQL Generic Core Scale а) по шкале физического функционирования

Рисунок 3. Динамика качества жизни детей с ЮЛ, лечившихся инфликсимабом, по шкале физического функционирования опроспика PedsQL Generic Core Scale.

Медиана; Ящик: 25%-75%; Отрезки №1н-Макс

Месяпы

Здесь и далее: * - р < 0,001 - статистически значимое отличие по сравнению со значением показателей до лечения инфликсимабом;

• - р < 0,001, •• - р < 0,01, ••• - р < 0,05 - статистически значимое отличие балла качества жизни по мнению детей по сравнению со значением показателя по мнению родителей.

До начала лечения инфликеимабом показатели качества жизни в условиях стандартной иммуносупрессивной терапии по шкале физического функционирования были низкими: 34,4 (21,9; 50) и 31,3 баллов (18,8; 40,6), по мнению детей и родителей, соответственно (рис. 3). Через 6 недель после начала терапии ингибитором ФНО а физическая активность пациентов достоверно повысилась по детской и родительской формам опросника (р < 0,001) и составила 68,8 (65,3; 78,2) и 70 баллов (62,2; 84,4). Статистически значимое улучшение качества жизни по шкале физического функционирования было достигнуто также через 3, 6 и 9 месяцев после начала лечения инфликеимабом. На втором году наблюдения балл качества жизни не изменялся и оставался таким же высоким (рис. 3).

б) по шкале эмоционального функционирования

Рисунок 4. Динамика качества жизни детей с ЮА, лечившихся инфликеимабом, по шкале эмоционального функционирования опросника PedsQL Generic Core Scale.

Медиана; Яи+чк: 25%-75%; Отрезки: Млн-Макс

Месяцы

Недостаточная терапевтическая эффективность иммунодепрессантов негативно влияла на эмоциональное функционирование детей с ЮА. Показатели качества жизни по соответствующей шкале до включения больных в исследование оставались низкими (рис. 4). Статистически достоверное улучшение качества жизни по шкале эмоционального функционирования наблюдалось через 1,5 месяца после начала терапии инфликеимабом в сравнении с аналогичными показателями в условиях стандартной иммуносупрессивной терапии (р < 0,001) (рис. 4). По мнению детей, показатель эмоционального фона повысился с 40 (32,7; 50) до 55 баллов (55; 70), по мнению родителей - с 31,3 (23,5; 45) до 55 баллов (50; 65). Через год после начала антиФНО терапии

ноказатель качества жизни по шкале эмоционального функционирования по детским формам опросника повысился до 75 (65: 80) и по родительским формам -до 70 баллов (65: 75) (рис. 4).

в) по шкале социального функционирования

Рисунок 5. Динамика качества жизни детей с ЮЛ, лечившихся инфликсимабом, по шкале социального функционирования опросника PedsQL Generic Core Scale.

Медиана; Ящик: 25%-75%; Отрезки: Мин-Макс

П Социальное функционирование - дети R&j Социальное функционирование - родители

У больных ЮА, включенных в исследование, также страдало социальное функционирование, о чем свидетельствуют низкие показатели качества жизни по соответствующей шкале до назначения инфликсимаба: 45 (34,4; 55) и 37,5 баллов (25; 45) по мнению детей и родителей, соответственно (рис. 5). Уже через 6 недель после начала лечения ингибитором ФНО а достоверно повысилась социальная адаптация детей по детской и родительской формам опросника (р < 0,001) и составила 65 (55; 75) и 60 баллов (50; 75) (рис. 5). Через год наблюдения показатели качества жизни по данной шкале, по мнению детей, составили 80 (75; 85) и, по мнению родителей, - 70 баллов (65; 80). На втором году наблюдения балл качества жизни по шкале социального функционирования достоверно не изменялся и оставался таким же высоким (рис. 5).

г> суммарный балл качества жизни

В целом суммарный балл качества жизни у больных ЮА в условиях длительного лечения иммунодепрессантами до начала биологической терапии был низким (рис. 6). Терапия инфликсимабом обеспечила статистически достоверное его повышение через 1,5 месяца после начала инфузий (р < 0,001). По мнению детей, суммарный балл повысился с 43,6 (34; 50) до 62,9 (56,9; 73,5), по мнению родителей - с 39,9 (23,7; 45) до 64,2 баллов (54,2; 73,1) (рис. 6). Через

год после начала терапии ингибитором ФНО а этот показатель повысился и по детским - до 81,8 баллов (74,8; 86,7), и по родительским формам опросника - до 76,3 (70,6; 81,7). На втором году,наблюдения суммарный балл качества жизни оставался высоким согласно обеим формам опросника (рис. 6).

Рисунок 6. Динамика суммарного балла качества жизни детей с ЮЛ, лечившихся инфликсимабом, по опроснику PedsQL Generic Core Scale.

Медиана; Ящик: 25%-75%; Отрезки: Мин-Макс

Месяцы

3.3. Динамика качества жизни детей с ювенильным артритом, лечившихся инфликсимабом, по опроснику PedsQL Rheumatology Module. а) по шкале «боль/утренняя скованность»

Рисунок 7. Динамика качества жизни детей с ЮА, лечившихся инфликсимабом, по шкале "боль/утренняя скованность" опросника PedsQL Rheumatology Module.

Медиана; Ящик 25%-75%; Отрезки: Мин-Макс

Месяцы

Несмотря на лечение иммунодепрессантами, у всех пациентов наблюдался выраженный болевой синдром и длительная утренняя скованность. Об этом свидетельствуют низкие значения балла качества жизни: 32,6 (12,5; 45), по

мнению детей, и 25 (6,3; 35), по мнению их родителей по соответствующей шкале (рис. 7). Через 1,5 месяца после начала лечения ингибитором ФНО а отмечалось уменьшение выраженности артралгий и миалгий у обследованных пациентов (р < 0,001). Достоверное повышение показателей качества жизни по шкале «боль» наблюдалось через 3 и 6 месяцев проведения биологической терапии (р < 0,001). Анализ качества жизни по этим шкалам опросника показал, что уже после 6 месяцев лечения инфликсимабом медиана была равна 100 по мнению детей и родителей, что свидетельствует об отсутствии болевого синдрома как в дневное, так и в ночное время у большинства детей с ювенильным артритом (рис. 7). б) по шкале «ежедневные действия»

Рисунок 8. Динамика качества жизни детей с ЮА, лечившихся инфликсимабом, по шкале "ежедневные действия" опросника PedsQL Rheumatology Module.

Медиана; Ящик: 25%-75%; Отрезки: Мин-Макс

До включения в исследование обращало внимание значительное ограничение повседневной активности у больных ЮА, длительно лечившихся иммунодепрессантами. Об этом свидетельствует низкие показатели качества жизни по шкале, оценивающей ежедневные действия (рис. 8). Через 1,5 месяца антиФНО терапии балл качества жизни по этой шкале повысился в 2 раза (р < 0,001) (рис. 8). А через полгода - медиана и верхний квартиль по данным опроса детей и родителей были равны 100, что свидетельствует об отсутствии затруднений при выполнении повседневных действий (рис. 8). в) по шкале «лечение»

Несмотря на то, что путь введения иммунодепрессантов у больных, включенных в исследование, был пероральный или подкожный (1 раз в неделю), у подавляющего большинства из них показатели качества жизни по шкале

«лечение» были низкими. Это свидетельствовало о страхе перед обследованием, визитом к врачу и т.д. (рис. 9). Несмотря на инвазивный метод введения инфликсимаба (внутривенные инфузии), через 1,5 месяца от начала терапии у детей достоверно уменьшился страх перед очередным обследованием, медицинскими манипуляциями, визитом к врачу (р < 0,001) (рис. 9). Однако медиана качества жизни по шкале «лечение» оставалась ниже 80, по мнению детей, и ниже 60, по мнению родителей, на протяжении двух лет терапии, что свидетельствует об отрицательном влиянии лечебно-диагностического процесса на качество жизни детей.

Рисунок 9. Динамика качества жизни детей с ЮА, лечившихся инфликсимабом, по шкале "лечение" опросника PedsQL Rheumatology Module.

Медиана; Ящик 25%-75%; Отрезки: Мин-Макс В9 "Лечение" - дети Е1Э "Лечение" - родители

г) по шкале «беспокойство»

Длительное лечение иммунодепрессантами приводило к тому, что дети беспокоились о возможных побочных явлениях препаратов и их эффективности, об этом свидетельствуют низкие баллы качества жизни по шкале «беспокойство». Значительно уменьшился страх перед побочными реакциями и повысилась уверенность в эффективности лечения уже через 1,5 месяца после начала терапии ингибитором ФНО а (рис. 10). По мнению детей, через полгода беспокойство уменьшилось, а балл качества жизни по данной шкале увеличился с 45 (35; 55) до 65,5 (59,2; 70), по мнению родителей - с 35 (30; 50) до 60 (55; 65) (рис. 10).

Рисунок 10. Динамика качества жизни детей с ЮЛ, лечившихся инфликсимабом, по шкале "беспокойство" опросника PedsQL Rheumatology Module.

Медиана; Ящик: 25%-75%; Отрезки: Мин-Макс В "Беспокойство" - дети "Беспокойство" - родители

Мести

д") по шкале «общение»

До начала исследования у всех детей отмечались трудности в общении, балл качества жизни по соответствующей шкале был низким и составил 55 (44; 60) и 50 (33; 55) по мнению детей и родителей (рис. 11). Через 6 недель в условиях антиФНО терапии трудности в общении уменьшились, о чем свидетельствует достоверное (р < 0,001) повышение балла качества жизни по шкале «общение» по мнению детей - до 65 (58; 75), по мнению родителей - до 60 (50; 65). На втором году наблюдения положительная динамика сохранялась (рис. П).

Рисунок 11. Динамика качества жизни детей с ЮА, лечившихся инфликсимабом, по шкале "общение" опросника PedsQL Rheumatology Module.

Медиана; Ящик: 25%-75%; Отрезки: Мин-Макс В "Общение" - дети "Общение" - родители

-223.4. Сравнение показателей качества жизни детей с ювенильньш артритом и здоровых детей на различных сроках терапии инфликсимабом.

Рисунок 12. Профиль качества жизни здоровых детей и детей с ЮЛ до назначения и на фоне лечения ипфликсмабом (детские формы опросника)

Рисунок 13. Профиль качества жизни здоровых детей и детей с ЮЛ до назначения и на фоне лечения ипфликсмабом (родительские формы опросника)

1 здоровые дети —«—до лечения

12 мее терапии

• здоровые дети и до лечения 12 мес терапии

Примечание: ФФ- физической функционирование, ЭФ- эмоциональное функционирование, СФ-социальное функционирование. СБ КЖ - суммарный балл качества жизни.

До назначения инфликеимаба параметры качества жизни детей с ЮА по всем шкалам опросника были достоверно ниже по сравнению с таковыми у здоровых детей (р < 0,001) по данным опроса детей и их родителей (рис. 12,13).

Через год от начала терапии инфликсимабом качество жизни больных ЮА достоверно не отличалось от качества жизни здоровых сверстников по шкале физического функционирования и суммарному баллу качества жизни. Вместе с. тем, по шкале социального функционирования (р < 0,01), по мнению детей, и по шкалам эмоционального и социального функционирования (р < 0,001), по мнению родителей, качество жизни детей, страдающих ЮА, по-прежнему было достоверно ниже аналогичных показателей здоровых детей (рис. 12,13).

23

ВЫВОДЫ

1. В ходе языковой и культурной адаптации, а также и пилотного исследования опросника PedsQL Rheumatology Module создан новый инструмент -русскоязычная версия опросника для оценки качества жизни детей в возрасте от 2 до 18 лет, страдающих различными вариантами ювенильного артрита.

2. Оптимальные психометрические свойства русскоязычных версий опросников PedsQL Generic Core Scale и PedsQL Rheumatology Module дают возможность объективно оценивать качество жизни детей с ювенильным артритом в возрасте от 2 до 18 лет. Наличие двух форм опросника - для детей и их родителей - позволяет статистически достоверно оценить качество жизни пациентов не только родителями, но и самими детьми в возрасте от 5 до 18 лет.

3. При всех вариантах ювенильного артрита наблюдается обратная корреляция между качеством жизни больных, показателями активности болезни и выраженностью функциональной недостаточности суставов; чем выше активность ювенильного артрита и более выражена функциональная недостаточность, тем ниже качество жизни по всем шкалам опросников PedsQL Generic Core Scale и PedsQL Rheumatology Module - физическое, эмоциональное и социальное функционирование ребенка и его семьи. В наибольшей мере качество жизни страдает у больных системным вариантом ювенильного артрита, в меньшей - у пациентов с олигоартикулярным вариантом болезни (р < 0,001).

4. Лечение химерными моноклональными антителами к ФНО а -инфликсимабом (в дозе 6,57 ± 2,3 мг/кг массы тела на введение, по схеме: инфузии на 0-й, 2-й, 6-й неделе и далее - через каждые 8 недель) оказывает быстрое положительное влияние на качество жизни детей с длительным инвалидизирующим течением ювенильного артрита, рефрактерном к стандартной терапии иммунодепрессантам. Уже через 1,5 месяца после начала введения инфликсимаба у 98% больных достоверно повысилось качество жизни (по мнению детей, суммарный балл повысился с 44 до 63, по мнению родителей - с 40 до 64 (р < 0,001)). Через 12 месяцев у 77 % больных ювенильным артритом уровень качества жизни соответствовал таковому у здоровых детей.

5. Через год после начала лечения инфликсимабом качество жизни детей с ювенильным артритом по шкале физического функционирования достоверно не отличалось от качества жизни здоровых сверстников. Восстановление физического функционирования больных является следствием модифицирующего влияния инфликсимаба на течение ювенильного артрита, которое позволяет остановить прогрессирование заболевания, развитие тяжелой инвалидности в раннем возрасте и оптимизировать прогноз заболевания.

6. Качество жизни больных ювенильным артритом по шкале социального функционирования по мнению детей и по шкалам эмоционального и социального функционирования по мнению родителей через год после начала анти ФНО а терапии улучшилось, но было достоверно ниже, чем у здоровых детей. Преимущественное влияние ингибитора ФНО а на качество жизни по шкале физического функционирования свидетельствует о необходимости проведения комплексной противоревматической терапии, включающей не только лекарственное лечение, по и организацию детской ревматологической школы, которая позволит улучшить комплаентность, социальную и профессиональную адаптацию пациентов, повысить качество жизни детей с ювенильным артритом.

Практические рекомендации

1. Русскоязычные версии опросников PedsQL Rheumatology Module и PedsQL Generic Core Scale, включающие отдельные формы для заполнения детьми и родителями, рекомендуются для оценки качества жизни детей в возрасте 218 лет с различными вариантами ювенильного артрита с целью получения дополнительной информации о физическом, психологическом, социальном функционировании детей.

2. Русскоязычные версии опросников PedsQL Rheumatology Module и PedsQL Generic Core Scale целесообразно применять для изучения влияния болезни и методов лечения на основные составляющие качества жизни детей в возрасте 2-18 лет, а также для оценки эффективности новых лекарственных средств и реабилитационных программ в комплексе с традиционными методами оценки здоровья детей.

3. Применение инфликсимаба (в дозе 6,57 ± 2,3 мг/кг массы тела на введение, инфузии по схеме 0-я, 2-я, 6-я недели и далее каждые 8 недель) для лечения детей с олиго- и полиартритом позволит в короткие сроки восстановить функцию суставов и значительно повысить их качество жизни.

Публикации по теме диссертации

1. Денисова Р.В. Психометрические характеристики русской версии опросника PedsQL Generic Core Scale для оценки качества жизни детей 2-4 лет, страдающих ювенильным артритом. /Р.В. Денисова, Е.И. Алексеева, В.Ю. Альбицкий, И.В. Винярская // Сборник материалов научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии. -М., 2007.-С. 47.

2. Денисова Р.В. Перспективы анти-ФНО-терапии в ревматологической практике. / Е.И. Алексеева, Т.М. Бзарова, С.И. Валиева, A.M. Алексеева, Р.В. Денисова, A.M. Чомахидзе, К.Б. Исаева, Е.Г. Чистякова // Вопросы современной педиатрии. - 2008 - т.7 - №1 - С. 56-66.

3. Денисова Р.В. Качество жизни детей 2-4 лет, страдающих ювенильным артритом. / Р.В. Денисова, Е.И. Алексеева, В.Ю. Альбицкий, И.В. Винярская // Сборник материалов научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии. - М., 2008. - С. 39-40.

4. Денисова Р.В. Качество жизни детей 2-4 лет с ювенильным ревматоидным артритом, получающих лечение инфликсимабом. I Р.В. Денисова, Е.И. Алексеева, В.Ю. Альбицкий, И.В. Винярская // Сборник материалов научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии. - М., 2008. - С. 40.

5. Денисова Р.В. Психометрические характеристики русских версий опросников PedsQL Rheumatology Module и PedsQL Generic Core Scale для оценки качества жизни детей в возрасте 2-4 лет, страдающих ювенильным ревматоидным артритом. / Р.В. Денисова, В.Ю. Альбицкий, Е.И. Алексеева, И.В. Винярская, С.И. Валиева и др. И Вестник межнационального центра исследования качества жизни. Материалы научно-практической конференции «Исследование качества жизни в здравоохранении». - 2008/11-12. - С. 126-127.

6. Денисова Р.В. Психометрические характеристики русских версий опросников PedsQL Rheumatology Module и PedsQL Generic Core Scale для оценки качества жизни детей в возрасте 2-4 лет, страдающих ювенильным ревматоидным артритом. / Р.В. Денисова, В.Ю. Альбицкий, Е.И.

Алексеева, И.В. Винярская, С.И. Валиева и др. // Вопросы современной педиатрии. - 2008 - т.7 - №5 - с. 39-45.

7. Денисова Р.В. Динамика качества жизни на фоне лечения инфликсимабом детей 2-4 лет, старадающих ювенильным ревматоидным артритом. / Р.В. Денисова, Е.И. Алексеева, В.Ю. Альбицкий, И.В. Винярская и др. И Вопросы современной педиатрии. - 2008 - т.7 - №6 - с. 30-39.

8. Денисова Р.В. Надежность, валидность и чувствительность русских версий опросников PedsQL Generic Core Scale и PedsQL Rheumatology Module. I Р.В. Денисова, £.И. Алексеева, В.Ю. Альбицкий, И.В. Винярская и др. // Вопросы современной педиатрии. - 2009 -т.8 - №1 - с. 30-41.

9. Денисова Р.В. Динамика качества жизни по опросникам PedsQL Rheumatology Module и CflAQ детей 5-7 лет с ювенильным ревматоидным артритом, получающих инфликсимаб. / Е.И. Алексеева, Р.В. Денисова, В.Ю. Альбицкий, И.В. Винярская, Т.М. Бзарова. II Материалы V съезда ревматологов России. -Москва - 23-27 марта 2009г - с.8

10. Денисова Р.В. Психометрические характеристики русских версий опросников PedsQL Rheumatology Module и PedsQL Generic Core Scale для оценки качества жизни детей в возрасте 5-7, 8-12 и 13-18 лет, страдающих ювенильным артритом. / Е.И. Алексеева, Р.В. Денисова, В.Ю. Альбицкий, И.В. Винярская, С.И. Валиева. // Материалы V съезда ревматологов России. - Москва - 23-27 марта 2009г-с.37.

11. Denisova R.V. The quality of life of children, ages 2 to 4, treated with infliximab with juvenile idiopathic arthritis. / E.I. Alexeeva, R.V. Denisova, V.Y.Albitsky, I. V. Venyarskaya and et. al. // Annals of Rheumatic Diseases. Annual European Congress of Rheumatology 2008. - Vol. 67, Suppl. II - P. 267.

12. Denisova R.V. The quality of life factor in children with juvenile idiopathic arthritis, ages 2 to 4. / E.I. Alexeeva, R.V. Denisova, V.Y. Albitsky, I.V. Venyarskaya et. al. // Annals of Rheumatic Diseases. Annual European Congress of Rheumatology 2008. -Vol. 67, Suppl. II - P. 641.

13. Denisova R.V. Infliximab therapy in patients with juvenile idiopathic arthritis. / E. Alexeeva, A. Alexeeva, T. Bzarova, S. Valiyeva, A. Chomakhidze, K. Isayeva, E. Chistyakova, R. Denisova // Abstract in the 3rd Europaediatrics Congress - Istambul, Turkey — 2008 — P. 132.

Подписано в печать 07.05.2009 Исполнено 07.05.2009 г. Печать трафаретная

Заказ № 1450 Тираж: 100 экз.

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Актуальность проблемы.

Ювенильный артрит (ЮА)- это системное хроническое заболевание, развивающееся у детей в возрасте* до 16 лет, характеризующееся преимущественным поражением суставов, а также патологией других органов и тканей с формированием полиорганной недостаточности различной степени выраженности. В основе возникновения и, как правило, прогрессирующего течения ювенильного5 артрита лежат взаимосвязанные иммунопатологические и воспалительные процессы и реакции, которые проявляются определенной клинической картиной, снижением качества, жизни и нередко тяжелой инвалидизацией [6]. Тяжелая, обычно пожизненная инвалидность у 50% детей с этим заболеванием"наступает в.течение первых 10 лет болезни [3]. Учитывая, что средний возраст начала ювенильного артрита более чем у половины заболевших детей составляет 4-5 лет, к 14-15 годам ребенок становится глубоким инвалидом [6]. Ювенильный артрит приводит к резкому ограничению возможности передвижения и самообслуживания, физической, психической, социальной дезадаптации детей. Изменяется процесс межличностного взаимодействия больного ребенка с окружающими, так как он часто не может посещать детские коллективы, полноценно общаться со сверстниками [6, 33]. Постоянное эмоциональное напряжение приводит к социально-психологической дезадаптации, что значительно снижает качество жизни больных с ювенильным артритом [83]. Многие дети не посещают образовательные учреждения и вынуждены заниматься на дому, в связи с чем усложняется возможность получения знаний, снижается уровень образования детей, что в последующем затрудняет их социализацию и трудоустройство, и, в конечном счете, отражается на будущих трудовых ресурсах и интеллектуальном потенциале страны [3]. Таким образом, ранняя инвалидизация детей, страдающих разными вариантами ювенильного артрита, приводит к значительному снижению качества жизни, низкой социальной активности родителей, существенным затратам на содержание ребенка-инвалида.

Среди научных исследований в разных областях медицины в последние годы большое внимание уделяется изучению качества жизни, больных, страдающих хронической патологией. Учитывая высокую социальную значимость ревматических болезней, особую важность эта проблема приобретает в детской ревматологии.

Исследования качества жизни позволяют получить информацию о влиянии заболевания на различные составляющие качества жизни ребенка и представление об индивидуальной реакции ребенка на болезнь. По литературным данным показатели физического функционирования', психоэмоционального состояния детей с ювенильным артритом достоверно ниже по сравнению со здоровыми детьми [129], а у детей- инвалидов получены-более низкие значения по большинству параметров качества жизни: физическому, психическому, эмоциональному и социальному функционированию. [19].

Угроза, инвалидизации больных ювенильным артритом определяет необходимость разработки и внедрения новых подходов к патогенетической терапии, основанных на современных медицинских технологиях. Успехи в генной инженерии позволили синтезировать моноклональные антитела против фактора некроза опухоли (ФНО а), который является центральным звеном патологического процесса при ревматоидном артрите [67, 126]. Одним из первых биологических агентов, который широко применяют в ревматологической практике у взрослых больных, является инфликсимаб, где слог «маб» означает антитело, а слог «икс» отражает его химерность. Инфликсимаб представляет собой химерные IgGl моноклональные антитела, которые на 75% состоят из человеческого и на 25 % - из мышиного. Инфликсимаб. соединяется с растворимым и связанным с мембранами.ФНО-альфа. Эффективность инфликсимаба была доказана в многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях [17, 57, 63, 95, 103]. Данные об эффективности инфликсимаба при ювенильных артритах не многочисленны [4, 37, 40; 48, 51, 64, 68, 71, 78, 79, 87, 92, 105, 121, 127, 137, 151, 153]. публикации о влиянии инфликсимаба на качество жизни детей с ЮА отсутствуют.

Изучение качества жизни необходимо для оценки эффективности новых методов лечения, что позволит доказать преимущество препарата -инфликсимаб.

В настоящее время единственным в .России-инструментом для оценки функционального, физического и психосоциального статуса детей, страдающих ювенильными артритами, является Российский вариант опросников CHAQ и CHQ (Childhood* Health Assessment Questionnaire и Childhood Health Questionnaire). Таким образом, он не может быть использован для оценки качества жизни детей в возрасте 2-4 лет, страдающих ювенильным^ артритом. Специальный опросник CHAQ позволяет оценивать функциональный статус детей с ювенильным артритом в. возрасте от 1 года до 18 лет, но не дает информации об, эмоциональном и социальном функционировании больного ювенильным артритом [131].

Одним из наиболее известных опросников оценки качества жизни у детей является Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) 4,0 Generic Core Scale. PedsQL 4,0 широко применяется в мировой педиатрической практике, в научных и клинических исследованиях, что обусловлено его преимуществами по сравнению с другими опросниками для оценки качества жизни детей [44, 106, 146, 147] Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) 3;0 Rheumatology Module (ревматологический модуль) разработан для оценки специфических составляющих качества жизни у детей с ревматическими заболеваниями. Комбинация PedsQL 4.0 и PedsQL 3.0 Rheumatology Module позволяет сравнивать качество жизни детей с ревматическими и» другими хроническими" заболеваниями.

Необходимо отменить исследование J. Varni с соавторами^ где-были доказаны оптимальные психометрические свойства данных опросников. В исследование было включено 231 ребенок с ревматическими заболеваниями [147].

Таким образом, внедрение в ревматологическую практику опросников PedsQL Rheumatology Module и PedsQL Generic Core Scale позволит получить информацию о влиянии заболевания и лечения на, различные составляющие качества жизни ребенка и представление об индивидуальной реакции ребенка на болезнь и проводимую лекарственную терапию.

Цель исследования: оценить влияние лечения химерными * моноклональными антителами к ФНО а на качество жизни детей, страдающих ювенильным артритом.

Задачи исследования:

1. Создать русскоязычную версию и провести валидацию опросника Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) Rheumatology Module для оценки качества жизни детей с ювенильным артритом в возрасте 2-18 лет.

2*. Определить психометрические свойства валидизированной русскоязычной версии опросника PedsQL Generic Core Scale для оценки качества жизни детей с ювенильным артритом.

3. Выявить корреляции между показателями качества жизни и активности болезни, выраженности функциональной недостаточности суставов у больных различными вариантами ювенильного артрита.

4. Провести сравнительную оценку влияния на качество жизни детей с ювенильным артритом стандартной терапии иммунодепрессантами и лечения генно-инженерными моноклональными антителами к ФНО а.

5. Сравнить качество жизни здоровых детей с качеством жизни детей, страдающих ювенильным артритом, до начала биологической терапии ингибитором ФНО а и на разных сроках ее проведения.

Научная* новизна.

Впервые в детской ревматологической практике создан и валидизирован новый инструмент — русскоязычная версия опросника

PedsQL Rheumatology Module, позволяющий объективно оценивать качество жизни детей, страдающих ювенильным артритом.

Доказано, что валидизированная русскоязычная версия PedsQL Generic Core Scale является надежным, валидным и чувствительным опросником для оценки качества жизни детей с ювенильным артритом.

Впервые в европейской детской ревматологической практике для оценки качества жизни детей применялись формы общего и специального опросников для детей и их родителей с единой системой обсчета, что позволило оценивать качество жизни самими детьми (в возрасте 5-18 лет), а не только их родителями.

Показано, что при всех вариантах ювенильного артрита наблюдается обратная корреляция между качеством жизни больных, показателями активности болезни и степенью функциональной недостаточности суставов. У детей с высокими показателями активности ювенильного артрита (повышение СОЭ и сывороточной концентрации С-реактивного белка), а также выраженной функциональной недостаточностью суставов качество жизни достоверно ниже, чем у больных со средней и низкой активностью? болезни и меньшей степенью инвалидности.

Впервые в мировой детской ревматологической практике доказано, что биологическая терапия ингибитором ФНО а - инфликсимабом (в дозе 6,57 ± 2,3 мг/кг массы тела на одно введение) быстро повышает качество жизни детей с длительным инвалидизирующим течением ювенильного артрита, рефрактерном к стандартной терапии иммунодепрессантами. Уже через 1,5 месяца лечения инфликсимабом у 98% пациентов статистически достоверно повысились показатели качества жизни. Через год их уровни значимо не отличались от таковых у здоровых сверстников и у 77%. больных ювенильным артритом.

Практическая значимость.

Подтверждение оптимальных психометрических свойств русскоязычных версий опросников PedsQL Rheumatology Module и PedsQL Generic Core Scale позволило определить показатели качества жизни в детской ревматологической практике. Применение данных инструментов у детей с ревматическими болезнями позволяет расширить знания об отношении детей различного возраста к проблемам собственного здоровья, лечению, степени удовлетворенности лечением, открывает новые возможности оценки влияния заболевания и лекарственной терапии на физическое, психологическое и социальное функционирование больных детей.

Показана высокая эффективность терапии инфликсимабом. Лечение инфликсимабом позволяет повысить качество жизни пациентов с ювенильным артритом до уровня качества жизни здоровых детей. Применение ингибитора ФНО а в детской ревматологической практике повышает физическую, психическую, социальную адаптацию пациентов, позволяет изменить прогноз такого тяжелого инвалидизирующего заболевания, как ювенильный артрит, остановить хроническое некулонно прогрессирующее течение и предотвратить тяжелую инвалидизацию в таком раннем возрасте.

выводы

В ходе языковой и культурной адаптации, а также и пилотного исследования опросника PedsQL Rheumatology Module создан новый инструмент - русскоязычная версия опросника для оценки качества жизни детей в возрасте от 2 до 18 лет, страдающих различными вариантами ювенильного артрита.

Оптимальные психометрические свойства русскоязычных версий опросников PedsQL Generic Core Scale и PedsQL Rheumatology Module дают возможность объективно оценивать качество жизни детей с ювенильным артритом в возрасте от 2 до 18 лет. Наличие двух форм опросника- — для детей и их родителей - позволяет статистически, достоверно оценить качество жизни пациентов не только родителями, но Hv самими детьми в возрасте от 5 до 18 лет.

При всех вариантах ювенильного артрита наблюдается . обратная-корреляция между качеством, жизни больных, показателями активности болезни и выраженностью функциональной недостаточности суставов; чем выше активность ювенильного артрита и более* выражена функциональная недостаточность, тем ниже качество жизни по всем шкалам опросников PedsQL Generic Core Scale и PedsQL Rheumatology Module - физическое, эмоциональное и социальное функционирование ребенка и его семьи. В наибольшей мере качество жизни страдает у больных системным вариантом ювенильного артрита, в меньшей - у пациентов с олигоартикулярным вариантом болезни (р < 0,001). Лечение химерными моноклональными антителами к ФНО а -инфликсимабом (в дозе 6,57 ± 2,3 мг/кг массы тела на введение, по схеме: инфузии на 0-й, 2-й, 6-й неделе и далее — через каждые 8 недель)-оказывает быстрое положительное влияние на качество жизни детей с длительным инвалидизирующим течением ювенильного артрита, рефрактерном к стандартной терапии иммунодепрессантам: Уже через 1,5 месяца после начала введения инфликсимаба у 98% больных достоверно повысилось качество жизни (по мнению детей, суммарный балл повысился с 44 до 63, по мнению родителей — с 40 до 64 (р < 0,001)). Через 12 месяцев у 77 % больных ювенильным артритом уровень качества жизни соответствовал таковому у здоровых детей.

5. Через год после начала лечения инфликсимабом качество жизни детей с ювенильным артритом по шкале физического функционирования достоверно не отличалось от качества жизни здоровых сверстников. Восстановление физического функционирования больных является следствием модифицирующего влияния инфликсимаба на течение ювенильного артрита, которое позволяет остановить, прогрессирование заболевания, развитие тяжелой инвалидности в раннем возрасте и оптимизировать прогноз заболевания.

6. Качество жизни больных ювенильным артритом по шкале социального функционирования по мнению детей и по шкалам эмоционального и социального функционирования по мнению родителей через год после начала анти ФНО а терапии улучшилось, но было достоверно ниже, чем у здоровых детей. Преимущественное влияние ингибитора ФНО а на качество жизни по шкале физического функционирования свидетельствует о необходимости проведения комплексной противоревматической терапии, включающей не только лекарственное лечение, но и организацию детской ревматологической школы, которая позволит улучшить комплаентность, социальную и профессиональную адаптацию пациентов, повысить качество жизни детей с ювенильным артритом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Русскоязычные версии опросников PedsQL Rheumatology Module и PedsQL Generic Core Scale, включающие отдельные формы для заполнения детьми и родителями, рекомендуются для оценки качества жизни детей в возрасте 2-18 лет с различными вариантами ювенильного артрита с целью получения дополнительной информации о физическом, психологическом, социальном функционировании детей. Русскоязычные версии опросников PedsQL Rheumatology Module и PedsQL Generic Core Scale целесообразно применять для изучения влияния болезни и методов лечения на основные составляющие качества жизни детей в возрасте 2-18 лет, а также для оценки эффективности новых лекарственных средств и реабилитационных программ в комплексе с традиционными методами оценки здоровья детей.

Применение инфликсимаба (в дозе 6,57 ± 2,3 мг/кг массы тела на введение, инфузии по схеме 0-я, 2-я, 6-я недели и далее каждые 8 недель) для лечения детей с олиго- и полиартритом позволит в короткие сроки восстановить функцию суставов и значительно повысить их качество жизни.