Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Изучение взаимозаменяемости лекарственных препаратов в кардиологии: клиническая эффективность, безопасность, экономическая целесообразность

На правах рукописи

ООЭ483Э8Э

КУТИШЕНКО Наталья Петровна

Изучение взаимозаменяемости лекарственных препаратов в кардиологии: клиническая эффективность, безопасность, экономическая целесообразность

14.00.06 - Кардиология

1 9 КОЯ ?0С9

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2009

00341313671225

Работа выполнена в ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологии» (Москва)

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, Марцевич Сергей Юрьевич профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Александров Андрей Алексеевич Бунин Юрий Андреевич Сидоренко Борис Алексеевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет»

Защита диссертации состоится «_»_2009 г. в_часов на

заседании диссертационного совета Д 208.016.01 при ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологии» по адресу: 101990, г. Москва, Петроверигский пер., Ю

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале ФГУ ГНИЦПМ Росмедтехнологии (101990, Москва, Петроверигский пер., 10)

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук И.В.Киселева

Список сокращений и условных обозначений

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АК - антагонисты кальция

АЛТ - аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

ВНОК - Всероссийское научное общество кардиологов

ВПЛН - верхний предел лабораторной нормы

ГМА - Государственная медицинская академия

ГМГ-КоА - з-гидрокси-з-метилглютарил-коэнзим А

ГХТ - гидрохлоротиазид

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДЖ - дженерик

ИАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

КА - коэффициент атерогенности

КАГ - коронароангиография

КИ - клиническое исследование

КФК - креатинфосфокиназа

ЛП - лекарственные препараты

ЛФ - лекарственная форма

НТГ - нитроглицерин

НФ - нифедипин

НЯ - нежелательные явления

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОХС - общий холестерин

ПДФН - проба с дозированной физической нагрузкой

РКИ - рандомизированное клиническое исследование

РКНПК - Российский кардиологический научно-производственный комплекс

РУДН - Российский Университет Дружбы Народов

РФ - Российская Федерация

САД - систолическое артериальное давление

СД1 - сахарный диабет 1 типа

СД2 - сахарный диабет 2 типа

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ст. - степень

ТГ - триглицериды

тД - тиазидоподобный диуретик

ФДИ - фармакодинамические исследования

ФК - функциональный класс

ХС ЛВП - холестерин липопротеи-дов высокой плотности

ХС ЛНП - холестерин липопротеи-дов низкой плотности

ХС ЛОНП - холестерин липопро-теидов очень низкой плотности

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. ССЗ считаются основной причиной смертности практически во всех экономически развитых странах. Значительным достижением современной клинической фармакологии явилось создание лекарств, способных не просто влиять на симптомы заболевания, но и улучшать прогноз жизни больных, т.е. снижать показатели смертности за счет уменьшения вероятности сердечно-сосудистых осложнений. Это положение доказано в многочисленных контролируемых клинических исследованиях с самыми разнообразными ЛП (Volpe M. et al, 2004).

Остается не ясным, насколько результаты крупных РКИ реально получить в обычной клинической практике. Чтобы добиться аналогичного результата, необходимо как минимум назначать те же лекарства, в тех же дозах и обеспечить такую же приверженность терапии, как и в выполненных исследованиях. Однако реально назначать те же ЛП, что и в РКИ, удается далеко не всегда (Оганов Р.Г. с соавт., 2003). Врач часто вынужден заменять оригинальный препарат (а только оригинальные препараты использовались в крупных РКИ) его копией - ДЖ, другой ЛФ или другим ЛП из этого же класса.

Однако полная уверенность в том, что такая замена не отразится на клинической эффективности и безопасности терапии отсутствует. Принято считать, что поскольку ДЖ содержит то же действующее вещество, что и оригинальный препарат, то он, при условии хорошей биодоступности, по клиническому действию не отличается от оригинального препарата (Герасимов В.Б., 2003, Мешков-ский А.П., 2003, Okie S, 2009). С другой стороны, ряд проведенных научных исследований свидетельствует о том, что даже при доказанной фармакокинетиче-ской эквивалентности оригинального препарата и ДЖ в их клиническом действии могут наблюдаться существенные различия (Colaizi J.L. et al, 1986, Carter

B.L. et al, 1993). Мнения исследователей относительно регистрируемых отличий в эффективности и безопасности некоторых ДЖ, широко применяемых в кардиологии, таких как эналаприл, индапамид и бисопролол, принципиально различаются (Недогода C.B. и соавт., 2000, Поздняков Ю.М., 2004, Толпыгина

C.Н. и соавт., 2007, Шостак Н.А. и соавт., 2008).

Проблема взаимозаменяемости оригинальных ЛП и ДЖ актуальна во всем мире. В 2008 г в журнале JAMA были опубликованы результаты мета-анализа, оценившего эквивалентность ряда оригинальных ЛП и их ДЖ, использующихся в кардиологии (Kesselheim AS et al, 2008). В нашей стране эта проблема особен-

но актуальна, так как на российском рынке появилось огромное количество самых разнообразных ДЖ, качество большинства которых, как считают некоторые авторы, оставляет желать лучшего (Белоусов Ю.Б., 2003, Марцевич С.Ю. и соавт., 2004). Не менее актуальна проблема взаимозаменяемости различных ДЖ одного и того же ЛП, поскольку количество ДЖ может достигать нескольких десятков: примерно сто ДЖ для эналаприла, 20 - для индапамида, 30 - для амлодипина и т.д. Отсутствие стандартного подхода к оценке терапевтической эквивалентности ДЖ и оригинального ЛП, во-первых, не позволяет сравнивать между собой результаты немногочисленных КИ (Марцевич С.Ю., 2003), во-вторых, не позволяет правильно рассчитать экономическую целесообразность назначения того или иного ДЖ (Duh M.S. et al, 2007, Tran Y.B.et al, 2007), в-третьих, является причиной отсутствия столь необходимой для практического здравоохранения базы данных по эффективности и безопасности различных ДЖ (Якусевич В.В., 2005).

Цель исследования - разработать и применить на практике подходы к сравнительному изучению эффективности и безопасности близких по действию ЛП: оригинальных препаратов и их ДЖ, разных ЛФ одного и того же препарата с оценкой их взаимозаменяемости.

Задачи исследования:

1.0птимизировать и применить протокол КИ, позволяющий на относительно небольших группах больных в течение ограниченного срока исследования сравнивать эффективность и безопасность близких по действию ЛП: оригинальных препаратов и их ДЖ, а также разных ЛФ одного и того же препарата.

2. Выполнить с использованием данного протокола РКИ по оценке терапевтической эквивалентности ряда антигипертензивных и гиполипидемиче-ских оригинальных ЛП и их ДЖ, а также различных ЛФ одного и того же ЛП.

3. Сопоставить полученные данные по терапевтической эквивалентности сданными фармакокинетики изучаемых Л П.

4. На основании результатов исследования и полученных данных по эффективности и безопасности изучаемых ЛП оценить возможности взаимозаменяемости оригинальных ЛП и их ДЖ, а также разных ЛФ одного и того же препарата.

5. Разработать методы, позволяющие на основании объективных данных о терапевтической эквивалентности ДЖ оценить ожидаемую экономическую эффективность или целесообразность использования такой замены.

6. Внедрить в клиническую практику рекомендации по рациональной замене близких по действию кардиологических ЛП, разработанные на основании результатов РКИ.

Научная новизна. Разработан стандартный протокол клинического исследования, позволяющий на небольших группах больных в относительно короткие сроки оценить клиническую эквивалентность и безопасность близких по действию ЛП.

Показано, что фармакокинетическая эквивалентность не гарантирует терапевтической эквивалентности оригинального ЛП и ДЖ; в ряде случаев могут наблюдаться существенные различия в клинической эффективности и безопасности оригинального ЛП и его ДЖ даже при наличии доказанной фармакоки-нетической эквивалентности.

Впервые предложен метод поиска эффективных доз ДЖ, оказывающих равнозначный по отношению к оригинальному препарату клинический эффект на основании зависимости «доза-эффективность».

Предложен подход оценки экономической эффективности использования ДЖ, основанный на результатах РКИ по изучению терапевтической эквивалентности ДЖ и оригинального препарата.

Разработаны качественные критерии определения степени соответствия по эффективности и безопасности близких по действию ЛП.

Практическая значимость. Апробирован и внедрен для практического применения протокол РКИ по изучению взаимозаменяемости близких по действию ЛП. Указанный протокол полностью удовлетворяет клиническим потребностям и может использоваться как стандартный при выполнении таких исследований. Предлагаемый протокол РКИ обеспечивает возможность подготовки исходных данных - результатов РКИ - для включения в единую базу данных по терапевтической эквивалентности оригинальных ЛП и их ДЖ, а также близких по действию ЛП.

Представлены примеры, демонстрирующие различные степени терапевтической эквивалентности оригинального ЛП и его ДЖ и свидетельствующие о возможности возникновения серьезных НЯ при приеме ДЖ, ранее не обнаруженных при применении оригинального препарата.

Различия в терапевтической эквивалентности изучаемых оригинальных ЛП и их ДЖ являются серьезным основанием для обязательного проведения РКИ с наиболее широко используемыми ДЖ с целью определения их реальной

клинической эффективности и безопасности, несмотря на наличие данных по биоэквивалентности, которые отвечают современным требованиям регистрации препарата в РФ.

Полученные в результате РКИ данные дают возможность оценить фактический и спрогнозировать ожидаемый экономический эффект от применения ДЖ, что дает основание для формирования суждения об экономической целесообразности такого применения.

Сформулированы основные правила, с помощью которых практический врач может оценить качество ДЖ или близких по действию ЛП и осуществлять замену препаратов на основании знаний об их конкретных клинических характеристиках.

Внедрение результатов в практику. Результаты исследования внедрены в работу отдела профилактической фармакотерапии ГНИЦ ПМ, кафедры клинической фармакологии Ярославской ГМА.

Апробация диссертации состоялась на заседании Ученого совета ФГУ ГНИЦ ПМ Росмедтехнологии 30 июня 2009 года. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 35 печатных работ, из них - 27 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Полученные в ходе исследования материалы были использованы при подготовке «Рекомендаций по рациональной фармакотерапии больных с ССЗ» (секция рациональной фармакотерапии ВНОК, 2009), включены в учебное пособие для системы послевузовского и дополнительного профессионального обучения врачей «Рациональная фармакотерапия больных ССЗ» (2009), а также были использованы при реализации программы ВНОК для обучения врачей поликлиник г. Москвы и городов РФ (в частности - для лекций в 70 поликлиниках г. Москвы).

Основные материалы диссертации были представлены на V Российском Национальном Конгрессе кардиологов (Томск, октябрь 2004), Интернет-конференции (Москва, декабрь 2004), на VIII Российском Национальном Конгрессе кардиологов (Москва, октябрь 2007), на IX Российском Национальном Конгрессе кардиологов (Москва, октябрь 2008), XI Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2009» (Москва, январь 2009), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2009), Круглом столе в Совете Федерации (Москва, апрель 2009), Круглом сто-

ле в Росздравнадзоре (Москва, апрель 2009), в материалах образовательной программы для преподавателей-лекторов ВНОК, объединенном съезде кардиологов и кардиохирургов Сибирского федерального округа с международным участием (Томск, май 2009), на X Российском Национальном Конгрессе кардиологов (Москва, октябрь 2009).

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 215 страницах, иллюстрирована 30 таблицами, 22 рисунками. Состоит из: введения, 4 глав включающих обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования, обсуждение, выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя, содержащего 272 источников: 130 отечественных и 142 иностранных.

Материал и методы

Характеристика материала. Настоящее исследование выполнено в два этапа: первый этап - разработка унифицированного протокола, наиболее полно отвечающего прикладным задачам сравнительных КИ. На втором этапе исследования с использованием стандартного протокола были проведены сравнительные РКИ по изучению клинической эффективности и безопасности близких по действию ЛП для оценки их терапевтической эквивалентности и экономической целесообразности замены оригинального ЛП на его ДЖ.

Первый этап исследования. Отобраны и проанализированы результаты более 50-ти опубликованных в период с 1998 по 2008 г исследований, посвященных изучению клинической эффективности и переносимости ДЖ анти-гипертензивных, антиангинальных и гиполипидемических препаратов, используемых в кардиологии, а также были проанализированы исследования, выполненные в отделе профилактической фармакологии ГНИЦ ПМ за этот же период. При выборе исследований особое внимание обращали на следующие характеристики:

• публикация материалов исследований в центральных медицинских журналах;

• четкое описание протокола исследования;

• дизайн исследования (сравнительный/не сравнительный);

• наличие данных о рандомизации (наличие/отсутствие);

• проверка качества рандомизации (если проводилась);

• количество исследовательских центров, задействованных в исследовании;

• применение адекватных методов статистического анализа;

• наличие информации о НЯ изучаемых препаратов;

• данные о соблюдении пациентами режима приема изучаемого препарата;

• соблюдение этических норм при проведении исследования.

Далее были отобраны работы, удовлетворяющие следующим критериям: исследование должно быть сравнительным, рандомизированным, с подробным описанием протокола, таким критериям соответствовали всего ю исследований.

Результаты анализа существующего опыта по проведению РКИ, апробированные методические наработки собственных исследований и рекомендации современной биомедицинской статистики легли в основу разработки стандартного протокола сравнительного РКИ, позволяющего на небольших группах больных (20-40 человек) и в относительно короткие сроки (до 2 месяцев) получить данные по терапевтической эквивалентности близких по действию ЛП: оригинального препарата и ДЖ, двух ЛФ одного и того же препарата. Разработанный протокол был применен на втором этапе исследования как базовый метод РКИ.

Второй этап исследования. Второй этап исследования состоял из 4-х частей. Первая часть - сравнительное изучение терапевтической эквивалентности ДЖ ЛП, принадлежащих основным классам антигипертензивных средств, используемых для лечения АГ: эналаприла, фозиноприла, амлодипина и индапамида; в случае индапамида оригинальный препарат был представлен в обычной и ретардированной форме. Вторая часть - исследование терапевтической эквивалентности ДЖ гиполипидемического препарата симвастатина. Третья часть - сравнительное изучение различных ЛФ одного и того же ЛП: новых ЛФ НТГ и НФ в сравнении с обычными ЛФ. Четвертая часть - анализ экономических показателей применения дженерической замены с целью оценки экономической целесообразности.

Изучались только зарегистрированные в РФ и используемые в клинической практике ДЖ с представленными данными по биоэквивалентности. Все пациенты подписывали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Для первой части работы по изучению ДЖ антигипертензивных препаратов были отобраны 176 пациентов с неосложненной АГ. В исследовании уча-

ствовали мужчины и женщины >18 лет с подтвержденным или впервые установленным диагнозом AT I-II ст. (с уровнем 140<САД<180 мм рт.ст. и/или 90<ДАД<110 мм рт.ст.). Классификация АГ и стратификация риска у больных АГ проводилась в соответствии с Российскими рекомендациями по профилактике, диагностике и лечению АГ (второй пересмотр, 2004).

В исследование не включались пациенты с тяжелой АГ, САД >180 мм рт.ст. и/или ДАД s 110 мм рт.ст.; вторичной АГ; ОИМ, нестабильной стенокардией (менее 6 мес от начала заболевания); с нарушениями ритма сердца, требующими приема антиаритмических препаратов; с ХСНIII-IV ф.кл. по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца; с известной повышенной чувствительностью или противопоказаниями к назначению ИАПФ/дигидропиридиновых АК/индапамида в зависимости от изучаемого препарата; с отсутствием эффективной контрацепции у женщин детородного возраста; с выраженными нарушениями периферического кровообращения; известными поражениями печени и почек; наличием серьезных сопутствующих заболеваний; вероятностью несоблюдения расписания визитов по любой причине; вероятностью угрозы здоровью - невозможность проведения периодов «отмывания», известной неэффективностью изучаемых препаратов и т.д.

Исходно были определены следующие параметры клинической эффективности антигипертензивной терапии - изменение АД от базового уровня по окончании исследования: снижение АД <140/90 мм рт.ст., т.е. достижение «целевого» АД и/или снижение ДАД а ю мм и/или САД > 20 мм, а также определены параметры безопасности - число и вид зарегистрированных HЯ. Все НЯ, тяжелые и нетяжелые, наблюдаемые в течение проводимого исследования и сообщенные больным, были документированы в соответствие с протоколом.

Для второй части исследования по изучению ДЖ гиполипидемических препаратов были отобраны 127 человек, мужчин и женщин, в возрасте от 18 - 75 лет с гиперлипидемией, которым показана терапия гиполипидемическими препаратами в связи с высоким риском смертности от ССЗ или суммарным риском развития ИБС> 20 %, оцениваемым по таблице, составленной по результатам Фремингемского исследования. К моменту включения пациенты должны были соблюдать гиполипидемическую диету и не принимать гиполипидемиче-ские препараты как минимум 6 нед. В исследовании участвовали пациенты с показателем ХС ЛНП гп,5 мг/дп (3,0 ммоль/л). В одной из более ранних работ по изучению ДЖ симвастатина был определен пороговый уровень ХС ЛНП

Й130 мг/дл (3,4 ммоль/л). Критериями не включения были: ОИМ, нестабильная стенокардия, инсульт (<6 мес до начала исследования); ХСН III-IV ф.кл.; тяжелые нарушения ритма и проводимости; известная повышенная чувствительность к ингибиторам ГМГ-КоА редуктазы; отсутствие эффективной контрацепции у женщин детородного возраста; выраженные нарушения периферического кровообращения; известные поражения печени, почек: повышение сывороточной активности АЛТ и ACT >2 раз ВПЛН, повышение уровня сывороточного креатинина >2,0 мг/дл; повышение активности КФК > 5 раз ВПЛН; повышение содержания ТГ >400 мг/дл (4,5 ммоль/л); вторичная гиперлипидемия при гипотиреозе, нефротическом синдроме и т.д.; ожирение - ИМТ > 32 кг/м2; СД1, некомпенсированный СД2; сопутствующая иммуносупрессивная терапия; назначение фибратов или липидснижающих доз никотиновой кислоты, эритромицина, дигоксина; заболевания скелетных мышц; наличие серьезных сопутствующих заболеваний; вероятность несоблюдения расписания визитов по любой причине; невозможность соблюдения ранее установленного диетического режима без какой-либо его коррекции; невозможность оставаться на стандартной терапии основного заболевания, не изменяя ее в течение всего исследования.

В третью часть исследования для изучения новой ЛФ НФ Нифекарда ХЛ были отобраны 147 пациентов с неосложненной АГ. Критерии включения/не включения были аналогичны тем, которые представлены для первой части исследования. В исследование по изучению новой ЛФ НТГ Нитроспрея-ICN было включено 30 мужчин с ИБС и стабильной стенокардией напряжения II-III ф.к. Диагностика стенокардии и определение функционального класса стенокардии проводилось в соответствии с Российскими рекомендациями по диагностике и лечению стабильной стенокардии (2004). Наличие ИБС бьшо подтверждено перенесенным ранее ОИМ или результатами КАГ, выявившей гемодинамически значимые стенозы по крайней мере в одной из основных коронарных артерий. У всех пациентов были отмечены положительные результаты ПДФН на тред-миле: развитие типичного приступа стенокардии, сопровождавшегося появлением горизонтальной или косонисходящей депрессии сегмента ST глубиной > 1,0 мм на расстоянии 0,08 с от точки j, и хорошая воспроизводимость ПДФН.

Большинство исследований были выполнены в отделе профилактической фармакологии ГНИЦ ПМ. Исследования, являющиеся частью кооперативных программ, проводились на клинической базе Ярославской ГМА, Санкт-Петербургской ГМА, Московской медицинской академии, РКНПК, РУДН.

Методы исследования. АД измеряли в положении сидя после 5-минутного отдыха ртутным сфигмоманометром. При включении пациента в исследование АД измеряли на обеих руках. При наличии клинически значимых различий между результатами измерений на обеих руках >ю мм рт.ст. для САД и >5 мм рт.ст. для ДАД в дальнейшем для измерения использовали руку с более высоким значением АД. При отсутствии значимых различий между обеими руками для дальнейшего измерения выбирали недоминирующую руку. На каждом визите пациента АД измерялось трехкратно с интервалом в 2-3 мин; результаты регистрировались с точностью до 2 мм рт.ст. В анализ включали среднее значение из 3 измерений.

ЧСС измеряли за 30 с, полученное значение умножалось на 2.

Взвешивание больных производилось без верхней одежды и обуви.

ЭКГ покоя регистрировали в положении лежа в 12-ти стандартных отведениях с задержкой дыхания на вдохе. Исследование проводили на аппарате («Si-card 460», Siemens AG, Германия).

СМАД проводили на аппарате фирмы SCHILLER, модель BR-102.

ПДФН выполняли на аппарате CARDIOVIT CS200 (SCHILLER, Швейцария) по протоколу, разработанному в отделе профилактической фармакологии и используемому в ГНИЦ ПМ для научной и практической деятельности: 1 стадия -

3 км/ч - о% - 3 мин; 2 стадия - 4 км/ч - 4% - 3 мин; 3 стадия - 4 км/ч - 8% - 3 мин;

4 стадия - 4 км/ч -12% - 3 мин; 5 стадия - 4 км/ч -16% - 3 мин; 6 стадия - 5 км/ч - 16% - 3 мин; 7 стадия - 5 км/ч - 20% - 3 мин. Противопоказаниями к проведению ПДФН критерии, описанные в Российских рекомендациях по диагностике и лечению стабильной стенокардии (2004).

Забор крови для биохимических исследований осуществляли натощак, через 12 часов и более после последнего приема пищи, из локтевой вены. Содержание ОХС и ТГ определяли с помощью ферментативных наборов фирмы «Human» (Германия) на автоанализаторе «Airone-200» (США), уровень ХС ЛВП - тем же методом после осаждения ХС ЛНП и ХС ЛОНП фосфовольфра-матом Na с MgCL. Уровень ХС ЛНП вычисли по формуле Friedwald W.:

ХС ЛНП (мг/дл) = ОХС - (ТГ/5 + ХС ЛВП). КА определяли по формуле:

КА = (ОХС-ХСЛВП)/ХСЛВП и/или КА = ОХС/ХСЛВП

Стандартизацию и контроль качества определения уровней липидов проводили в соответствии с требованиями Федеральной системы внешней оценки качества

клинических лабораторных исследований. Исследования были выполнены в лаборатории дислипопротеидемий отдела метаболических нарушений (руководитель - проф. Н.В.Перова).

Активность AJIT, ACT и КФК измеряли энзиматическим методом с использованием наборов фирмы «Boehringer Mannheim» (Австрия).

Статистическая обработка. Оценку результатов проводили с помощью системы статистического анализа и доставки информации - SAS (Statistical Analysis System) (руководитель лаборатории биостатистики - к.ф.-м.н. АД.Деев), а также с использованием программного обеспечения Statistica for Windows, версия б.о. Применялись стандартные методы вариационной статистики. Для каждого показателя, измеряемого по количественной шкале, определяли среднее значение (М), стандартную ошибку (m) и отклонение (а), интервал вариации (минимум и максимум). Для качественных показателей, измеряемых по номинальной шкале «наличие/отсутствие», определяли частоту выявления показателя (%). Результаты первоначально обрабатывали с помощью одномерного дисперсионного анализа. При анализе межгрупповых различий показателей, измеренных по количественной шкале, рассчитывали значение парного t-критерия Стьюдента. В случае показателей, измеренных по номинальной шкале, достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента с помощью преобразования Фишера. При оценке эффективности терапии для парного сравнения групп использовали непараметрические критерии Вилкок-сона и Манна-Уитни. Достоверными считали различия при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Первый этап. Поиск оптимального протокола исследования.

На первом этапе работы были проанализированы методические особенности ряда КИ, в которых изучались ДЖ различных антигипертензивных и гипо-липидемических ЛП (Таблица l). Анализ показал, что из ю отобранных в соответствии с заданными критериями РКИ лишь в 2 (Аронов Д.М. и соавт. 2003 и Толпыгина С.Н. и соавт. 2007) все ранее установленные для диссертационного исследования требования были выполнены, в остальных имели место те или иные отклонения от правил проведения РКИ и принципов надлежащей клинической практики: Возможно, именно эти было причиной неоднозначной оценки, сделанных в этих исследованиях в отношении терапевтической эквивалентности изученных ДЖ и оригинальных препаратов.

Таблица 1

Анализ методических особенностей проведения сравнительных исследований с ДЖ

исследование Изученный ДЖ Заявленная рандомизация Проверка качества рандомизации Оценка приверженности терапии Адекватность стат. анализа

Недогода C.B. и соавт., 2000 Препараты эналаприла Да Нет Нет Нет

Аронов Д.М. и соавт., 2003 (Симло) сим-вастатин Да Да.., .: Да: , . Да

Поздняков Ю.М. и др., 2004 Препараты индапамида Да Нет Нет Нет

Толпыгина С.Н. и соавт., 2007 (Бисогамма) бисопролол Да Да Да Да ,

Шостак H.A. и соавт., 2008 (Бисогамма) бисопролол Да Нет Нет Нет

Остроумова О.Д. и соавт. 2008 Препараты эналаприла Да Нет Нет Нет

Петров В.И. и соавт., 2002 Препараты индапамида Да Нет Да Нет

Недогода C.B. и соавт., 2005 Препараты индапамида Да Нет Нет Нет

Белолипецкий H.A. и соавт, 2007 (Амлорус) амлодипин Да Нет Нет Да

Оганов Р.Г. и соавт., 2006 (Липтонорм) аторвастатин Да Да Нет Да

Были разработаны следующие основные требования к дизайну проведения сравнительных исследований близких по действию кардиологических ЛП:

• Подбор наиболее типичной по нозологии и однородной группы больных;

• Использование сравнительных исследований, т.е. контролируемого метода;

• Рандомизация с оценкой ее качества - проверка формирования сопоставимых по основным клиническим характеристикам групп;

• Использование перекрестного протокола с обязательными периодами отмены препаратов перед началом исследования и между двумя курсами терапии;

• Определение сроков лечения в соответствии со временем наступления стабильного терапевтического эффекта;

• Применение стандартных унифицированных методов оценки эффекта по суррогатным (фармакодинамическим) точкам;

• Обязательная оценка приверженности терапии;

• Анализ показателей безопасности терапии: регистрация всех НЯ и оценка их связи с изучаемым ЛП (шкала Наранжо).

С учетом разработанных требований был предложен стандартный протокол КИ с рандомизированным перекрестным дизайном (Рисунок 1). Данный протокол был применен для изучения ДЖ эналаприла, кардилопина, фозино-прила и новых ЛФ НТГ и НФ.

препарат А препарат А

Сравнительная оценка эффективности и безопасности

_____ __теиапии

10—14 дней 10—14 дней

плацебо^ , „ ^ . плацебо / \

........4-6 недель Ъ» ■ ^ 4-6 недель \

\_—/ . N___Г

препарат В препарат В

Рис.1 Схема сравнительного исследования с перекрестным дизайном.

В дальнейшем было продемонстрировано, что предложенный протокол исследования позволяет на небольших группах больных в относительно короткие сроки оценивать терапевтическую эквивалентность близких по действию кардиологических ЛП: двух ЛФ одного и того же препарата, оригинального ЛП и его ДЖ.

С целью сравнения более двух ЛФ препаратов или оригинального препарата и двух ДЖ на основе уже существующего протокола был разработан более сложный протокол перекрестного исследования (Рисунок 2), который апробировали при изучении терапевтической эквивалентности обычной и ретардиро-ванной ЛФ оригинального препарата индапамида (Арифона и Арифона ретар-да) и его ДЖ Индапа.

Рандомизация ПРЕПАРАТ А

Отмена терапи^

10-14 дней

Л \п

4-6недель ПРЕПАРАТ А

ПРЕПАРАТ В

Отмена тера- ^--------\

пии /

4-6 недель

\

и иидч^ю г—

ПРЕПАРАТ А /Сравнительная оценка эффек-

10-14 дней

\

тивности и ПРЕПАРАТ_С_ безопасности * %чтерапии

\_

ПРЕПАРАТ А

/

Рис.2 Схема сравнительного исследования с комбинированным дизайном.

Протокол сравнительного исследования с перекрестным дизайном был применен в КИ по сравнительному изучению двух ДЖ гиполипидемических препаратов (рисунок l) Вазилипа и Тулипа. В этом КИ приняли участие 8о пациентов. Оказалось, однако, что при достаточной продолжительности «отмы-вочного» периода (~ 5-6 нед) показатели липидного обмена далеко не у всех пациентов возвращались к исходному уровню. В связи с этим возникли трудности в интерпретации результатов, поскольку эффекты первого курса терапии оказывали влияние на результаты второго (так называемый «carry-over effect»).

Таким образом, подтверждено, что перекрестный дизайн исследования является наиболее эффективным и надежным в условиях, когда клинические характеристики пациентов относительно стабильны в течение всей продолжительности КИ, например, для изучения антигипертензивных и антиангиналь-ных препаратов. В случае, когда воспроизвести исходные показатели после периода отмены одного из изучаемых препаратов невозможно, следует пользоваться параллельным дизайном, например, для изучения гиполипидемических препаратов. В дальнейшем для изучения ДЖ симвастатина был применен параллельный дизайн исследования.

Все разработанные методические подходы для сравнительного изучения близких по действию ЛП были применены на втором этапе исследования.

Второй этап. Изучение эффективности и безопасность близких по действию кардиологических ЛП.

На этом этапе работы были выполнены ряд исследований с ДЖ наиболее часто назначаемых в кардиологии антигипертензивных и гиполипидемических ЛП. Изучались только зарегистрированные в РФ и используемые в реальной клинической практике ДЖ, данные по биоэквивалентности которых представлены в доступной научной литературе.

Первая часть. В эту часть работы вошли 4 исследования по изучению терапевтической эквивалентности ДЖ препаратов, относящихся к основным классам антигипертензивных средств: ИАПФ, дигидропиридиновым АК и тД. Все исследования были сравнительными, рандомизированными с проверкой качества проведенной рандомизации.

Открытое рандомизированное перекрестное сравнительное исследование ИАПФ Ренитека и его ДЖ Энама у больных АГ1-11 ст. (рисунок 1).

Исследование проводилось в двух центрах: в ГНИЦ ПМ и Ярославской ГМА. В исследование были включены 46 больных АГ, средний возраст -

57Д±2,6 лет, длительность заболевания колебалась от 1-35 лет и в среднем составила ~ю,1±2,о лет. В соответствии с рандомизацией 23 пациента начали лечение с Энама и 23 - с Ренитека. Начальная доза эналаприла составляла ю мг/сут, при недостаточном антигипертензивном эффекте на второй нед исследования ее увеличивали до 20 мг/сут, продолжительность курса терапии - 4 нед. После завершения первого курса терапии проводился период отмены длительностью 10-14 дней, после чего назначался второй изучаемый препарат. Полностью лечение Энамом получили 41 больной, лечение Ренитеком - 43, пять пациентов выбыли по причинам, не связанным с приемом исследуемых препаратов.

Сформированные группы пациентов, случайным образом попавших на определенную последовательность курсов терапии Энамом и Ренитеком, не отличались по основным клиническим характеристикам (таблица 2).

Таблица 2

Сравнительная характеристика больных (до лечения). Результаты

рандомизации (М±т)

Энам (п = 23) Ренитек (п = 23) Р

Возраст (лет) 55,5±2,6 58,6±2,6 0,4

Давность АГ(лет) 8,9±2,0 10,7±2,0 0,5

ИМТ(кг/м2) 29,1±1,2 28,8±1,2 0,9

САД(мм рт.ст) 154,2±2,4 156,9±2,4 0,4

ДАД(мм рт.ст) 95,5±2,0 94,0±2,0 0,6

ЧСС (в мин) 72,3±2,1 74,9±2,1 0,4

Через 4 нед терапии оба препарата достоверно снижали как САД, так и ДАД. Отмечена тенденция к более выраженному эффекту Ренитека, но различия между препаратами не были статистически значимыми (рисунок 3). Достижение целевого уровня АД было зарегистрировано у 25-ти пациентов на фоне лечения Ренитеком и у 21 пациента на фоне лечения Энамом (р>0,05). При анализе антигипертензивного эффекта препаратов по их влиянию ДСАД и АД АД, оказалось, что Энам был эффективен у 22-х пациентов, а Ренитек - у 31-го пациента (р<0,01).

Средняя доза Энама составила 15,9 мг/сут ± о,8 мг, Ренитека - 14,0 мг/сут ± о,8 мг, (р=0,09).

0,0 -5,0 -10,0 -15,0 -20,0 -25,0

ИРенитек ПЭнам

Рис.3 Изменение показателей САД и ДАД через 4 нед лечения

Таблица з

Частота нежелательных явлений

Нежелательное явление ЭНАМ РЕНИТЕК

Сухой кашель - 1

Зуд 1 -

Сонливость 2 -

Сердцебиение 1 1

Тошнота - 1

Головокружение - 2

Головная боль - 2

Внутренняя дрожь 1 -

Выпадение волос 2 -

Неустойчивость при ходьбе 1 -

Нарушение сна - 1

Боль в тазобедренном суставе 1 О

Герпес 1 О

Всего: 10 8

Всего было зарегистрировано 18 НЯ, из них ю на терапии Энамом (55,6%) и 8 на терапии Ренитеком (44,4%), определенная связь НЯ с приемом препарата была выявлена в 2 случаях, возможная - в 12 случаях, маловероятная - в 3, не было выявлено связи с приемом препарата в 1 случае. Во всех случаях НЯ не носили характера серьезных, не требовали коррекции или отмены изучаемых препаратов (таблица 3). Таким образом, полученные данные свидетельствовали, что Энам эффективен и безопасен, но несколько уступает Ренитеку по анти-гипертензивному действию.

Щ л

Л .

Я -16,£

-19,1

.......1 ■ ш^щ ад

Сравнительное изучение эффективности и безопасность двух препаратов фозиноприла Моноприла и Фозикарда у больных АГ1-11 ст. (рисунок l).

Исследование проводилось в двух центрах: ГНИЦ ПМ и РУДН. Для исследования были отобраны 36 пациентов с АГ в возрасте 41-82 года и давностью заболевания от 3 до 22 лет. Период отмены антигипертензивной терапии был стандартным и продолжался 10-14 дней, длительность лечения каждым препаратом составляла 6 нед. Начинали лечение с ю мг/сут фозиноприла, АД и ЧСС контролировали через 2, 4 и 6 нед терапии. При недостаточном антигипертен-зивном эффекте добавлялся ГХТ (Гипотиазид) 12,5 мг/сут, далее дозу фозиноприла увеличивали до 20 мг/сут. Группы больных, случайным образом распределенных в соответствии с определенной последовательностью назначения препаратов, были сопоставимы по основным клиническим показателям (таблица 4).

Таблица 4

Результаты рандомизации: сравнительная характеристика больных, начавших исследование с моноприла и фозикарда (медиана и интер-

Моноприл (п = 17) Фозикард (п = 19) Р

Пол, м/ж (%) 2/15 (12/88) 7/12 (37/63)

Возраст (лет) 5б,о (53,0- 66,0) 54,0 (50,0 - 63,0) 1,0

Рост (см) 162,0 (159,0 -168,о) 165,0 (160,0 - 170,0) 0,32

Вес (кг) 80,2 (76,0- 87,0) 83,6 (75,0 -90,0) 1,0

ИМТ(кг/м2) 30,1 (26,6 - 33,3) 27,8 (26,9 -33,5) 0,32

Давность АГ(лет) 14,0 (5,0 - 25,0) 5,0 (3,0 - 7,0) 0,32

САД(мм рт.ст) 146,0 (141,3 -150,7) 151,0 (146,0 -156,3) 0,1

ДАД(мм рт.ст) 91,3 (84,7 - 94,7) 92,0 (87,3 - 96,0) 1,0

ЧСС (в мин) 70,0 (64,0 - 75,0) 70,0 (64,0 - 8о,о) 0,54

Оригинальный препарат фозиноприла и его ДЖ оказывали сопоставимый антигипертензивный эффект, различий между препаратами по их влиянию на САД, ДАД и ЧСС на всех этапах лечения не было (рисунок 4). Средняя доза оказалась почти одинаковой и составила для Моноприла 11,8 мг/сут ± 3,9 мг, а для Фозикарда - 13,2 ± 4,7 мг/сут, значимые различия между назначаемыми дозами препаратов отсутствовали (р=о,1з).

о

-4

-8 -12 -16 -20

-2£

С1 1д ■ I Д' 1д

ш

— >

2 нед 4 нед 6 нед 2 нед 4 нед 6 нед

АД, мм

□ Моноприл ПФозикард

Рис. 4 Изменение САД, ДАД в различные сроки наблюдения.

Достижение целевого уровня АД было зарегистрировано у 29 (85,3%) пациентов, получавших Монорпил, и у 27 (79,4%) пациентов, лечившихся Фози-кардом (р=о,52). При анализе антигипертензивного эффекта препаратов по их влиянию на снижение САД >20 мм рт.ст. оказалось, что Моноприл и Фозикард по своей эффективности не отличались друг от друга и данный эффект был отмечен у 47,1% пациентов в каждой группе (р=1,о). Эффект Моноприла на снижение ДАД >10 мм рт.ст. оказался более выраженным, чем у Фозикарда, 55,9% и 47,1% пациентов соответственно (р=0,4б).

Во время исследования оба препарата показали хороший профиль безопасности: только у 4-х пациентов были зарегистрированы НЯ, которые перечислены в таблице 5.

Таблица 5

Частота нежелательных явлений

Нежелательное явление Моноприл Фозикард

Слабость - 1

Кашель 1 -

Боль в спине (радикулит) 1 -

ОРЗ - 1

Всего: 2 2

Возможная связь НЯ с приемом препарата была обнаружена только в 2 случаях, маловероятная - также в 2 случаях, во всех случаях НЯ не были серьезными, не требовали коррекции или отмены терапии.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о практически полном соответствии Моноприла и Фозикарда по клинической эффективности и по безопасности терапии.

Данный метод определения терапевтической эквивалентности оригинального препарата и ДЖ был использован для изучения другой группы антигипер-тензивных препаратов: дигидропиридиновых АК - препаратов амлодипина -Норваска и его ДЖ Кардилопина. В дизайне исследования был применен двойной слепой метод с целью повышения объективности результатов.

Сравнительное изучение эффективности и безопасность двух препаратов амлодипина у больных АГ 1-11 ст. Двойное-слепое рандомизированное перекрестное исследование (рисунок 1).

В это исследование были включены 30 пациентов с АГ в возрасте 41-77 лет (средний возраст б1,2±1,7), длительность заболевания АГ колебалась от 1-40 лет и в среднем составила ~13,2±2,9 года. Начальная доза амлодипина - д мг/сут, при недостаточном антигипертензивном эффекте дозу амлодипина увеличивали до ю мг/сут. Лечение каждым изучаемым препаратом продолжалось 6 нед. АД контролировали в конце периода отмены, а также через 2 и 6 нед лечения. Как и в предыдущих исследованиях, проверили качество рандомизации (таблица 6), подтвердилось сопоставимость групп пациентов.

Таблица 6

Сравнительная характеристика больных (до лечения). Результаты

рандомизации (М±т).

Кардилопин(п = 15) Норваск(п = 15) Р

Пол (м/ж) 5/Ю 3/12

Возраст (лет) б2,5±2,6 59,2±2,2 о,5

Давность АГ(лет) 13,7±2,8 12,7±3,0 0,8

ИМТ(кг/м2) 27,6±1,4 29,2±0,9 о,3

САД(мм рт.ст) 157,7±3,2 150,7±3,7 0,2

ДАД(мм рт.ст) 95,2±2,0 93,3±2,0 о,5

ЧСС (в мин) 74,3±2,2 71,0±2,0 0,4

Через 2 нед терапии Кардилопином зарегистрировано достоверное снижение САД, а через б нед лечения регистрировалось достоверное снижение как САД, так и ДАД в сравнении с исходными данными. На фоне лечения Норва-ском САД и ДАД достоверно снизились уже через 2 нед терапии. Норваск оказывал более выраженный по сравнению с Кардилопином эффект на САД и ДАД, однако различия между препаратами не достигли статистической значимости (рисунок 5). На фоне приема обоих препаратов регистрировали небольшое уве-

личение ЧСС, причем при приеме Норваска это увеличение было статистически значимым (р < 0,05).

ДЧСС, уд/мин

О

нед

-15

-20

ЧСС

□ Кардилопин И Норваск

Примечание: н.д. - достоверных отличий между препаратами нет.

Рис. 5 Изменение САД, ДАД и ЧСС на фоне терапии.

Индивидуальный анализ подтвердил тенденцию к более выраженному эффекту оригинального препарата по сравнению с ДЖ. Кардилопин в дозе 5 мг/сут был эффективен у 24% больных, 76% пациентов принимали Кардилопин в дозе ю мг/сут. Норваск в дозе 5 мг/сут был эффективен у 25% пациентов, удвоение дозы потребовалось 75% пациентам. Достижение «целевого» уровня АД было зарегистрировано у 15 (58,6%) пациентов, принимавших Кардилопин и у 17-ти (60,7%) пациентов, лечившихся Норваском, р=о,49. По критерию снижения САД>20 мм рт.ст. оказалось, что Кардилопин был эффективен у 16 (55,2%) пациентов, а Норваск - у 20 (71,4%), (р=0Д4). Средняя доза амлодипина в данном исследовании оказалась практически одинаковой и составила 8,8 мг/сут ± 0,4 мг для Кардилопина и 8,8±о,42 мг/сут для Норваска.

Во время исследования у 8 пациентов были зарегистрированы НЯ, при этом у 2 пациентов одинаковые НЯ регистрировались на фоне приема обоих препаратов. Зарегистрированные во время исследования побочные реакции перечислены в таблице 7. Возможная связь НЯ с приемом препарата была определена в 12 случаях, маловероятная - в 3. Во всех случаях НЯ не носили характера серьезных, не требовали коррекции или отмены терапии.

Данное исследование выявило почти полное соответствие Кардилопина оригинальному препарату по клинической эффективности и полное - по безопасности терапии.

Таблица 7

Частота нежелательных явлений

Побочный эффект Кардилопин Норваск

Гиперемия лица 1 -

Претибиальные отеки 3 3

Головная боль 1 1

Сердцебиение 1 1

Аллергический ринит 1 1

Головокружение - 1

Кардиалгия - 1

Всего: 7 8

Для изучения терапевтической эквивалентности оригинального препарата из группы тД, представленного в двух ЛФ, и его ДЖ был использован более сложный протокол перекрестного исследования.

Изучение эффективности и безопасность тД Индапа в сравнении с Ари-фоном и Арифоном ретард у больных АГ 1-11 ст., назначаемых как в виде монотерапии, так и в комбинации с ИАПФ (Рисунок 2).

Исследование проводилось в двух центрах: ГНИЦ ПМ и Ярославской ГМА. Всего в исследование были включены 64 пациента, из них -17 (26,6%) мужчин и 47 (73,4%) женщин в возрасте 38-81 год (средний возраст больных 57,8±9,8), продолжительность заболевания колебалась 1-40 лет и составила в среднем ~ю,о ± 8,5 лет.

После отмены антигипертезивной терапии в течение 10-14 дней пациент получал один из изучаемых препаратов: либо Индап, либо Арифон, либо Ари-фон ретард; порядок назначения препаратов определялся путем рандомизации. Следующий визит проходил через 3 нед, при необходимости (отсутствие снижения АД до целевого уровня) осуществлялся перевод на комбинированную терапию и к лечению добавляли ИАПФ лизиноприл в дозе ю мг/сут. Очередной визит назначали также через 3 нед. Второй аналогичный курс терапии уже с другим изучаемым препаратом индапамида проводится после завершении «периода отмывания». Эффективность и безопасность терапии оценивали на каждом визите. Рандомизация была выполнена таким образом, что все пациенты в обязательном порядке прошли лечение Индапом 2,5 мг/сут, препаратом сравнения у одной половины пациентов был Арифон 2,5 мг/сут, а у другой - Арифон ретард 1,5 мг/сут. Полностью завершили исследование 59 больных, 5 паци-

ентов выбыли на разных этапах клинической программы. Представленные в таблице 8 результаты показывают, что группы пациентов, сформированные на основании проведенной рандомизации, были сопоставимы по основным демографическим и клиническим показателям.

Таблица 8

Результаты рандомизации, (М±т)

препарат р

Индап (П=32) Арифон (п=1б) Арифон ретард (П=1б)

Возраст, лет 59,3 ± 1,7 57,2 ± 2,5 55,5 ± 2,4 н.д.

Рост, см 1б4,5 ± 1,6 165,2 ± 2,1 168 ± 2,1 Н.д.

Вес, кг 78,7 ± 2,2 74,6 ± 3,1 83,1 ± 3,1 Н.д.

ИМТ, кг/м* 29,0 ± 0,7 27,4 ± 0,9 29,3 ± 0,9 Н.д.

САД 147,6 ± 1,2 148,6 ± 2,6 148,8 ± 2,3 Н.д.

ДАД 94,3 ± 1Д 93,5 ± 1,4 89,3 ± 2,0 Н.д.

ЧСС 72,9 ± 1,5 69,5 ± 1,8 70,2 ± 2,2 Н.Д.

Через 3 недели терапии препараты индапамида достоверно снизили как САД, так и ДАД, различия между группами были недостоверными. Добавление ИАПФ лизиноприла в дозе ю мг/сут приводило к дополнительному снижению АД, которое регистрировалось на 6 нед исследования. Отмечалась тенденция к более выраженному эффекту Арифона, однако различия между всеми препаратами были статистически не значимыми. На Рисунке б показаны суммарные данные по антигипертензивной эффективности препаратов индапамида.

0индап □ арифон Иарифон-ретард

Рис.6 Суммарные данные по влиянию препаратов индапамида на АД и ЧСС по завершении исследования.

По материалам индивидуального анализа также отмечена тенденция к более выраженному эффекту Арифона по сравнению с Арифоном ретард и Инда-

пом; при этом различия между препаратами не были статистически значимыми. Данные об эффективности терапии (достижение «целевого» уровня АД) представлены в таблице д. Следует отметить, что достоверных отличий между препаратами при соблюдении выбранных критериев эффективности выявлено не было.

Таблица 9

Эффективность моно- и комбинированной терапии. Достижение целевого уровня АД (%)_

препарат Индап Арифон Арифон-ретард

Монотерапия 50,0 54,5 46,7

Комбинированная терапия 82,8 87,5 76,7

Полностью завершили исследование 59 больных, 5 выбыли на различных этапах исследования: 2 пациента выбыли из-за отказа участвовать в исследовании по семейным обстоятельствам, а 3 - вследствие развития НЯ. Два пациента выбыли во время терапии Индапом: 1- из-за появления тошноты, рвоты и головокружения, 1 - из-за развития слабости и сердцебиения. Один пациент во время проведения курса терапии Арифоном выбыл из-за развития диареи. Все случаи НЯ были несерьезными и не требовали отмены лечения, только в 3 случаях потребовалось назначение сопутствующей терапии для лечения НЯ. Все зарегистрированные во время исследования НЯ перечислены в таблице ю. Достоверных отличий в частоте НЯ выявлено не было (р>0,05).

Таким образом, был апробирован протокол исследования с комбинированным дизайном, позволяющий проводить КИ с антигипертензивными ЛП, представленными в различных ЛФ. Были продемонстрировано полное соответствие по эффективности и выявлены некоторые отличия по безопасность ДЖ Индапа и двух ЛФ оригинального препарата.

Все эти исследования показали возможность использования разработанной методики для выполнения сравнительных исследований с антигипертензивными препаратами. Этот же принцип был применен для проведения сравнительных исследований с гиполипидемическими препаратами.

Таблица 10

Частота нежелательных явлений

Нежелательное явление Арифон (п=32) Арифон ретард (п=31) Индап (П=62)

Тошнота г

Рвота 1

Головокружение 2

Головная боль 1 1

Сердцебиение 2

Слабость 1

Сыпь 1 1

Сухость во рту 1 1

Снижение АД 1

Диарея 1

Дизурия 1

ВСЕГО: 16 4 (12,5 %) 2(6,5%) Ю(1б,1 %)

Вторая часть. Эта часть представлена результатами исследования по изучению терапевтической эквивалентности оригинального препарата симваста-тина и одного из его ДЖ. Для данного исследования был применен параллельный дизайн, т.к. опыт проведения КИ с гиполипидемическими препаратами с включением 87 пациентов показал, что период отмены терапии продолжительностью 4-6 нед далеко не всегда обеспечивает возвращение биохимических показателей к исходному состоянию (см. выше).

Открытое рандомизированное параллельное исследование по изучению эффективности и безопасность ДЖ симвастатина Симвастола и оригинального препарата Зокор.

В исследование были отобраны 40 пациентов с уровнем ХС ЛНП > 3,0 ммоль/л, которые не менее 6 нед находились на гиполипидемической диете. Были включены 11 мужчин (27,5%) и 29 женщин (72,5%) в возрасте 40-79 лет (средний возраст 61,419,0). Распределение пациентов в группы лечения проводилось путем рандомизации. Начальная доза обоих препаратов составляла 20 мг/сут. Контроль эффективности терапии и титрование дозы симвастатина проводились через 6 и 12 нед. При недостаточном гиполипидемическом эффекте (ХС ЛПН ¿2,5 ммоль/л) доза симвастатина увеличивалась сначала до 40 мг/сут, далее - до 8о мг/сут, при достижении целевого уровня ХС ЛНП (<2,5 ммоль/л) доза препарата не менялась. Продолжительность исследования составила 18 нед. Группы больных, случайным образом попавших на терапию Симвастолом

и Зокором, были сопоставимы по основным клиническим показателям (таблица и).

Таблица 11

Сравнительная характеристика больных (до лечения). Результаты рандомизации (М ± о)____

Симвастол (п = 20) Зокор (п = 20) Р

Пол (м/ж) 6/14 5/15

Возраст (лет) 6I,5±8,5 6i,3±9,9 нд

Вес (кг) 7б,з±8,о 8о,9±9,9 нд

ИМТ(кг/ма) 27,6±1,4 29,2±0,9 нд

САД(мм рт.ст) 137,2±ю,6 137,5±1б,0 нд

ДАД(мм рт.ст) 85,О±5,5 83,5±Ю,3 нд

ОХС (ммоль/л) 6,6±о,7 6,8±о,8 нд

ХСЛВП (ммоль/л) i,25±o,9 1,34±о,3 нд

ХС ЛНП (ммоль/л) 4,6±0,6 5,о±о,7 нд

ТГ (ммоль/л) 1,5±0,6 I,27±O,5 нд

Примечание: н.д. - не достоверно.

В конце исследования на фоне приема Зокора отмечалось снижение показателей ОХС на 26,5% (p<o,oi), ХС ЛНП - на 42,0% (p<o,ooi), повышение ХС ЛВП на 7,5% (р<0,05) , уровень ТГ существенно не изменился. На фоне приема Симвастола уровень ОХС и ХС ЛНП также достоверно снизились на 27,3% (р<0,01) и 36,9% (p<o,ooi) соответственно, уровень ТГ также существенно не изменился. Необходимо отметить, что Симвастол, в отличие от Зокора, не влиял на уровень ХС ЛВП. Межгрупповой анализ показал, что Симвастол оказывал практически равнозначный эффект в сравнении с Зокором на показатели ОХС, ХС ЛНП и ТГ, однако, в отличие от Зокора, существенно не влиял на уровень ХС ЛВП; различия по этому показателю между группами были статистически значимыми (р<0,05), (рисунок 7). Во время лечения обоими препаратами не наблюдалось достоверных изменений АД или ЧСС, значения АЛТ, ACT и КФК не выходили за ВПЛН.

У 7 пациентов во время исследования отмечались НЯ, по причине которых выбыли з пациента: i пациент - из группы Зокора и 2 - из группы Симвастола (таблица 12). Несмотря на то, что большинство зарегистрированных НЯ были типичными для изучаемого класса препаратов, данное исследование выявило существенные различия в безопасности между оригинальным ЛП и его ДЖ.

10 О -10 -20 -30 40 -50

□ Симвастол НЗокор

Примечание: н.д. - достоверных отличий между препаратами нет. Рис.7 Изменение ОХС, ХС ЛНП, ХС ЛВП и ТГ на фоне терапии.

На фоне приема Симвастола зарегистрировано серьезное НЯ - желудочно-кишечное кровотечение, не описанное для оригинального ЛП и имеющее, в соответствии со шкалой Наранжо, возможную причинно-следственную связь с приемом изучаемого препарата.

Таблица 12

Частота нежелательных явлений

Нежелательное явление Симвастол связь с приемом препарата Зокор связь с приемом препарата

Бессонница, судороги в икроножных мышцах 1 (выбыл) (установлена) -

Слабость в ногах 1 (сомнительная) -

Запоры 1 (вероятная) -

Потливость 1 (вероятная) -

Диспепсия - 1 (выбыл) (установлена)

Обострение язвенной болезни 12 п.к. с желудочно-кишечным кровотечением 1 (выбыл) (установлена)

Носовое кровотечение - 1 (сомнительная)

Всего: 5 (25%) 2 (10%)

Таким образом, проведенное исследование вьивило качественные отличия между изучаемым ДЖ симвастатина и оригинальным ЛП по влиянию на уровень антиатерогенной фракции холестерина, а также существенные отличия в безопасности терапии.

Третья часть. В этой части работы было выполнено исследование по сравнительному изучению различных ЛФ одного и того же ЛП, новых ЛФ НТГ иНФ.

Сравнительное изучение стандартной формы НТГ для приема под язык и новой ЛФ НТГ - нитроспрей-1СЫ у больных со стабильной стенокардией

(рисунок 1).

В исследование включены 30 мужчин с ИБС в возрасте 47-77 лет (средний возраст 6з,6±1,6). У 16 больных был определен II ФК стенокардии, у 14 - III ФК, 20 пациентов в прошлом перенесли ОИМ, из них 5 - повторный ОИМ, у 24 пациентов сопутствующим заболеванием была АГ 1-Й ст. Всем больным в течение 3-х дней выполнены 3 ФДИ: на фоне приема плацебо, стандартных таблеток НТГ (НТГ 1% раствор в масле 0,5 мг в форме капсул для приема под язык) и нитроспрея-1СЫ (1% раствор - 1 доза - 0,4 мг НТГ под язык на фоне задержки дыхания). Каждое ФДИ заключалось в проведении ПДФН до приема препарата и через 5 мин после его приема. Последовательность назначения изучаемых ЛФ (таблеток НТГ и нитрослрея-1СЫ) определялась путем рандомизации.

Прием исследуемых препаратов вызывал статистически значимое увеличение всех показателей переносимости ФН. Регистрировалось статистически достоверное увеличение продолжительности ПДФН до появления приступа стенокардии (ТО, возникновения депрессии сегмента ЭТ глубиной более 1 мм (Тэт) и общей продолжительности ФН (Т2) (таблица 13).

Таблица 13

Показатели безопасность ФН в различные фазы исследования

(в секундах).

Показатель Плацебо НТГ Нитроспрей

исходно через 5 мин исходно через 5 мин исходно через 5 мин

Т, 240 ±14 249*15 2б1±1б 379±19 *** 2б7±1б 428±21

Тят 2б7±13 13б±3 289*13 457±17 *** 269*15 476*23 ***

ъ 3°8±13 323±14 320*14 485±17 *** 322*13 5Ю±21 ***

Примечание: *** - р< 0,001-достоверность различий с плацебо

По сравнению с плацебо прирост продолжительности ФН после приема Нитроспрея был существенно больше, чем после приема НТГ (р<0,05), (рисунок 8).

200 190 180 170 160 150 140

НТГ

*

1

Нитроспрей

Примечание. * - р< 0,05 - достоверность различий между НТГ и Нитроспреем. Рис. 8 Прирост продолжительности физической нагрузки по сравнению с плацебо (с).

Гемодинамический эффект через 5 мин после приема изучаемых препаратов проявлялся в снижении САД и увеличении ЧСС в покое, значимых различий между препаратами не было (таблица 14).

Таблица 14

Показатели САД и ЧСС исходно и через 5 мин после приема изучае-

мых препаратов.

Плацебо НТГ Нитроспрей

исходно через 5 мин исходно через 5 мин исходно через мин

АД исходно 137±3 13б±3 133±4 117±4*** 132±3 н6±4***

АД макс 1б5±3 1б4±4 1бо±4 1б4±4 1бз±4 1б2±5

ЧСС стоя исходно 75±2 73±1 72±3 86±з*** 75± 2 87±3***

ЧСС макс Ш±3 110±2 110±2 120±3*** 111±3 122±3***

Примечание: *" - р< 0,001 - достоверность различий с плацебо

Данные индивидуального анализа продемонстрировали хороший антиан-гинальный эффект препаратов. Прирост продолжительности ПДФН на 120 с и более отмечался у 21 (70%) пациента после приема НТГ и у 22 (73%) пациентов после применения Нитроспрея. Во время исследования у 14 пациентов были за-

регистрированы НЯ, при этом у 7 пациентов - на фоне приема обоих препаратов (таблица 15).

Таблица 15

Частота нежелательных явлений.

Нежелательное явление НТГ Нитроспрей

Головная боль 6 8

Головокружение 1 3

Тяжесть в голове 2 3

Шум в ушах - i

Вкус пластмассы во рту 1 .

Жжение во рту - i

Гипотония - 2

Всего: 10 (33%) 18 (6о%)

Большинство НЯ были ожидаемыми и типичными для нитровазодилата-торов, все зарегистрированные НЯ не требовали дополнительной медикаментозной коррекции. Таким образом, выпускаемая в виде аэрозоля ЛФ НТГ является более эффективным антиангинальным средством, чем обычные капсулы с НТГ, а характер и частота НЯ при приеме Нитроспрея связаны с его более выраженным гемодинамическим действием.

Открытое рандомизированное перекрестное изучение новой ЛФ НФ пролонгированного действия (Нифекард ХЛ) в сравнении с ЛФ НФ короткого действия (Коринфар) у больных АГ1-11 ст. (рисунок i).

Исследование проводилось в ГНИЦПМ, Ярославской ГМА, Санкт-Петербургской ГМА, Московской медицинской академии, РКНПК. Были включены 147 пациентов из них - 61 мужчина и 86 женщин в возрасте 21-81 год (средний возраст 57,8*9,8), продолжительность заболевания колебалась 1-52 лет и составила в среднем -13,5 ± 10,2 лет. Каждый пациент прошел 2 курса терапии: Нифекардом XJI и Коринфаром, последовательность назначения препаратов определялась рандомизацией. Начальная доза препаратов составляла 30 мг/сут (для Нифекарда ХЛ - 30 мг/утром, для Коринфара - ю мг 3 раза в день). Через две нед при недостаточном антигипертензивном эффекте доза препаратов увеличивалась в два раза. Продолжительность каждого курса составляла 4 нед.

Нифекард ХЛ в дозе 30 мг был эффективен у 108 (78,8%) пациентов, 29 (21,2%) больным потребовалось увеличение дозы до 60 мг/сут. Коринфар в на-

чальной дозе был эффективен у 93 (69,4%) пациентов, титрация дозы потребовалась 41 пациенту (30,6%). Средняя суточная доза Нифекарда ХЛ составила Эб,6±12,з мг, Коринфара - 39,2±13,9 мг. По данным разовых измерений АД, Нифекард ХЛ оказывал более выраженный эффект на САД, различия между препаратами были статистически значимыми (р<0,05), по влиянию на ДАД препараты были одинаково эффективны. На фоне приема обоих препаратов регистрировалось увеличение ЧСС, при этом влияние Нифекарда ХЛ на данный показатель было менее значительным, достоверных различий между препаратами не отмечено.

Все зарегистрированные во время исследования НЯ не носили характера серьезных и были типичными для данного класса препаратов (таблица гб).

Таблица 16

Частота нежелательных явлений.

Нежелательное явление Коринфар Нифекард ХЛ

Покраснение лица 5 2

Чувство жара 5 1

Головная боль 9 4

Головокружение 4 2

Сердцебиение 5 2

Тахикардия 1 1

Слабость _ 1

Боль за грудиной 1 -

Тошнота - 1

Изжога 1

Отеки 3 1

Всего: 33 16

Пролонгированная ЛФ НФ показала себя как более эффективное и безопасное антигипертензивное средство, чем ЛФ НФ короткого действия.

Таким образом, разработанный на первом этапе работы протокол РКИ был успешно применен для изучения терапевтической эквивалентности оригинальных и скопированных (воспроизведенных) кардиологических ЛП различного механизма действия: ИАПФ, тД, дигидропиридиновых АК, гиполипидемиче-скиих препаратов, а также разных ЛФ хорошо известных ЛП. Соблюдение основных требований к дизайну проведения КИ и принципов надлежащей клинической практики позволило даже на относительно небольшом количестве

пациентов и в достаточно короткие сроки продемонстрировать имеющиеся различия в клинической эффективности и безопасности изучаемых оригинальных ЛП и их ДЖ, а также разных ЛФ одного препарата.

Критерии определения степеней соответствия или эквивалентности в отношении эффективности и безопасности изучаемых ЛП. Качественный и количественный анализ.

Полученные данные позволили разработать критерии определения степеней соответствия или эквивалентности в отношении клинической эффективности и безопасности изучаемых ЛП, т.е. провести качественный анализ результатов. В отношении показателя эффективности были приняты следующие градации:

• неполное соответствие - при наличии статистически достоверных различий между ЛП по любому из выбранных критериев эффективности (достижение целевых значений изучаемого показателя, необходимость титрования дозы препарата и/или перевода на комбинированную терапию и т.д.);

• почти полное соответствие - достоверных различий нет, но имеются существенные различия (>ю%) по частоте титрования дозы и/или перевода на комбинированную терапию;

• полное соответствие - существенных отличий между препаратами нет, различия в частоте титрования дозы и/или перевода на комбинированную терапию не превышают ю%.

Для сравнительной характеристики показателей безопасности были приняты следующие градации:

• неполное соответствие - статистически достоверные различия в частоте возникновения НЯ или регистрация даже 1 серьезного НЯ, имеющего доказанную связь с приемом препарата;

• почти полное соответствие - достоверных различий нет, но имеются существенные различия (£10%) в частоте регистрации НЯ или случаи прекращения приема изучаемого ЛП препарата в связи с НЯ;

• полное соответствие - отличия между препаратами по частоте регистрации НЯ не превышают 10%.

Суммарные данные по результатам проведенных исследований с использованием разработанных качественных критериев оценки эквивалентности представлены в таблице 17.

Таблица 17

Эффективность и безопасность оригинального препарата и ДЖ или новой ЛФ. Качественный анализ.___ _ _

мнн Оригинальный препарат ДЖ Изучаемый показатель соответствие

по эффективности по безопасности

Эналаприл Ренитек Энам АД неполное (количеств. отличия) полное

Амлодипин Норваск Кардило-пин АД почти полное полное

Фозиноприл Моноприл Фозикард АД почти полное полное

Индапамид Арифон Индап АД полное почти полное

Симвастатин Зокор Симвастол липиды неполное (качествен. отличия) неполное

Нитроглицерин в двух ЛФ ПДФН неполное (лучше у спрея) почти полное (хуже у спрея)

Нифедипин в двух ЛФ АД неполное (лучше у НФ продленного действия) неполное (хуже у обычных табл. нифедипина)

Для количественной оценки степени соответствия между изучаемыми препаратами впервые предложен оригинальный метод расчета величины дозы ДЖ, оказывающей равнозначный с оригинальным препаратом эффект.

Для этого вычислялась зависимость эффекта от дозы изучаемых препаратов, т.н. зависимость «доза-эффект», и на основании полученных данных вычислялась эквивалентная доза ДЖ. Пример такого расчета представлен на рисунке 9. Ренитек в дозе 10 мг/сут приводил к снижению САД в среднем на 18 мм рт.ст. Для достижения аналогичного эффекта необходимо, чтобы доза Энама была не менее 15 мг/сут, т.е. коэффициент соответствия доз этих ЛП составляет 1,5-

Аналогичный подход был применен для расчета коэффициентов соответствия доз для других ДЖ антигипертензивных препаратов, которые составили 1,3 для Фозикарда и Кардилопина и 1,2 - для Идапа. Предложенный метод позволяет выявить различия между оригинальным ЛП и ДЖ даже в тех случаях, когда по средним данным значимых различий в клинической эффективности не было получено, а также помогает составить предварительное суждение о требуемом соотношении доз изучаемых ЛП.

Д

О -

-5-10 --15 --20 --25-30-

I Энам " М -Рвнитек

Примечание: По оси абсцисс - доза эналаприла, по оси ординат - снижение САД по отношению к исходным данным.

Рис. 9 Снижение САД в зависимости от препарата и его дозы.

Четвертая часть. Результаты РКИ по изучению терапевтической эквивалентности оригинальных препаратов и их ДЖ были использованы для оценки экономической целесообразности применения дженерической замены.

Во-первых, для оценки использовались результаты, изучения зависимости «доза-эффект», т.е. коэффициент соответствия доз. На основании данных о средней стоимости таблеток Энама и Ренитека в аптечной сети была рассчитана стоимость эквивалентной по антигипертензивному эффекту дозы Энама (коэффициент соответствия 1,5). Даже при таком соотношении доз годовая стоимость лечения составила 1697,3 руб для Энама и 2343,3 руб для Ренитека, т.е назначение Энама позволяет сэкономить около 646,0 руб в год при равнозначном анти-гипертензивном эффекте, что экономически более выгодно.

Во-вторых, для оценки экономической целесообразности дженерической замены применен метод «стоимость/эффективность», позволяющий на основании данных КИ по изучению терапевтической эквивалентности получить информацию о стоимости единицы эффекта исследуемых препаратов. Для анти-гипертензивных препаратов - это снижение АД на единицу измерения или 2 мм рт.ст. Данные по расчету стоимости единицы эффекта для препаратов инда-памида представлены в таблице 18.

Как было показано, ДЖ индапамида оказывал сравнимый с оригинальными препаратами антигипертензивный эффект, при этом стоимость снижения АД на 2 мм рт.ст. для ДЖ была в 2,5-3,0 раз ниже, чем у оригинальных препаратов индапамида. Однако предложенные подходы к оценке экономической целе-

сообразности дженерической замены применимы только при условии сопоставимой безопасности оригинального препарата и его ДЖ. В противном случае совокупный отрицательный эффект от НЯ может превысить кажущуюся экономию от ДЖ замены.

Таблица 18.

Соотношение стоимость/эффективность при лечении больных АГ препаратами индапамида____

Препарат ДСАД мм рт.ст. Стоимость ЛП, e-lecar.ru руб Стоимость единицы эффекта руб/2 мм рт ст Стоимость ЛП, Ар1ека опНпе руб Стоимость единицы эффекта руб/2 мм рт С'

Арифон ретард -9,6 246,7 51,4 291,3 6о,7

Арифон -13,1 225,3 34,4 265,1 40,4

Индап -11,2 76,4 13,6 75,6 13,5

Примечание: указана стоимость препаратов индапамида в двух Интернет-аптеках (данные на

2008 г).

Таким образом, показана необходимость и значимость использования результатов сравнительных КИ для оценки экономической целесообразности замены близких по действию ЛП, и, в первую очередь, ДЖ. Обязательным условием для проведения такой оценки является обеспечение качества исходных данных о сравнительной эффективности и безопасности изучаемых препаратов, которое достигается строгим и обязательным соответствием проведенного КИ всем методическим требованиям и правилам качественной клинической практики.

Выводы

1. Оптимальной схемой клинического испытания дженериков является сравнение его клинической эффективности и безопасности с оригинальным препаратом с использованием относительно короткого (до получения стабильного терапевтического эффекта), рандомизированного, строго регламентированного протокола с использованием перекрестного метода и с оценкой эффективности по суррогатным конечным точкам. Данный протокол позволяет проводить также сравнение различных лекарственных форм одного и того же препарата, а также близких по действию лекарственных препаратов, принадлежащих одному классу.

2. Сравнительные рандомизированные клинические исследования, выполненные с использованием унифицированного протокола, в ряде случаев продемонстрировали наличие существенных различий в клинической эффективности и безопасности оригинальных антигипертензивных и гиполипидеми-ческих препаратов и их дженериков (Энам, Симвастол). Разные дженерики антигипертензивных препаратов демонстрируют различную степень соответствия оригинальному препарату: от полного соответствия до неполного соответствия, когда регистрируются достоверные различия по заранее обозначенным критериям эффективности.

3. Наличие фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности далеко не всегда может гарантировать терапевтическую эквивалентность дженериков оригинальным препаратам. Даже при наличии доказанной биоэквивалентности для дженерика эналаприла (Энама), амлодипина (Кардилопина), фозиноприла (Фозикарда), индапамида (Индапа), симвастатина (Симвастола) были зарегистрированы различия в эффективности и/или безопасности по сравнению с оригинальным лекарственным препаратом.

4. Определение зависимости «доза - эффект» для изучаемых антигипертензивных препаратов позволяет рассчитать величину дозы, дающей равнозначный антигипертензивный эффект, и вычислить коэффициент соответствия. Для дженерика эналаприла (Энама) такой коэффициент составляет 1,5, фозиноприла (Фозикарда) - 1,3, амлодипина (Кардилопина) - 1,3, индапамида (Индапа) - 1,2. Такой подход позволяет выявить различия между оригинальным препаратом и его дженериком даже в тех случаях, когда по средним данным значимые различия в эффективности не получены.

5. Дженерики статинов могут иметь качественные отличия от оригинального препарата по влиянию на липидный спектр, в частности на показатели ХС ЛВП. Дженерик симвастатина (симвастол) достоверно отличается по влиянию на уровень ХС ЛВП от оригинального препарата: на фоне приема симвастола регистрировалось снижение показателей ХС ЛВП на 10,4%, тогда как на фоне оригинального препарата происходит повышение данной фракции холестерина. Эти отличия существенно (разница в 1,7 раз, р<0,05) отражаются на показателях индекса атерогенности.

6. При клиническом изучении ряда дженериков (в частности, препаратов симвастатина) зарегистрированы серьезные побочные действия, не описанные для оригинального препарата (обострение язвенной болезни, осложнившееся

желудочно-кишечным кровотечением), что позволяет связать эти побочные действия не с основным действующим веществом, а с дополнительными компонентами лекарственного средства (изменением состава наполнителей, наличием посторонних примесей и пр.).

7. Новые лекарственные формы нифедипина (Нифекард ХЛ) и нитроглицерина (Нитроспрей) продемонстрировали достоверные отличия в клинической эффективности и безопасности по сравнению с традиционными лекарственными формами.

8. Оценка экономической целесообразности применения конкретного дженерика должна проводиться только после получения достоверных данных о его клинической эффективности и безопасности. При использовании ряда дже-нериков с доказанной эффективностью и безопасностью стоимость лечения может быть снижена: в 1,4 раза для Энама, в 2,9 раз для Индапа, в 1,8 раз для Кардилопина и в 1,6 раз для Фозикарда по сравнению со стоимостью оригинального препарата.

9. Выявленные существенные различия в эффективности и безопасности ряда широко используемых ДЖ диктуют необходимость создания единой базы данных о всех проведенных в России сравнительных исследованиях с дженери-ками. С целью упрощения выбора адекватной терапии практикующему врачу должны быть доступны данные по терапевтической эквивалентности и по сопоставимости доз оригинальных препаратов и широко использующихся дже-нериков.

Практические рекомендации

1. В условиях значительного количества зарегистрированных ДЖ появилась необходимость в проведении сравнительных клинических испытаний дженериков, наиболее широко представленных на фармацевтическом рынке. Такие исследования должны проводиться только после получения реальных данных по биоэквивалентности дженерика.

2. Исследования по сравнительному изучению близких по действию ЛП должны быть максимально стандартизированы. В сравнительных клинических исследованиях предпочтение следует отдавать протоколу с перекрестным методом исследования, при невозможности его выполнения необходимо использовать протокол с применением параллельного метода исследования. Обязательным компонентом исследований по сравнительному изучению

близких по действию ЛП должен быть контроль качества выполненной рандомизации.

3. Для получения данных об истинной сравнительной эффективности ДЖ и оригинального препарата, назначаемого в различных дозах, необходимо изучить зависимость «доза-эффект» обоих препаратов, а затем рассчитать соотношение эффективных доз ДЖи оригинального препарата.

4. При изучении ДЖ статинов необходимо исследовать их влияние не только на показатели уровня ОХС и ХС ЛНП, но также и на показатели уровня ХС ЛВП с подсчетом индекса атерогенности.

5. Меньшая цена ДЖ не всегда является гарантией снижения стоимости лечения. При оценке стоимости лечения ДЖ и оценке ожидаемой экономии при их использовании необходимо ориентироваться на уровни показателей реальной клинической эффективности и безопасности: стоимость единицы эффекта, стоимость равнозначного эффекта, расчет зависимости «доза-эффект», затраты на лечение побочных эффектов, которые должны быть сопоставлены с уровнями указанных показателей для оригинального препарата.

6. Для получения истинного представления о переносимости и безопасности ДЖ необходимо наладить систему обучения врачей правилам выявления НЯ и оценки их связи с назначением препарата (использование шкалы На-ранжо).

7. Проведение клинических исследований ДЖ по стандартному протоколу в целях определения их терапевтической эквивалентности оригинальному препарату должно стать необходимой процедурой, предшествующей принятию решения о широком клиническом применении ДЖ.

Список работ, опубликованных по теме докторской диссертации

1. Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P., Metelitsa V.l. Withdrawal effects of antianginal therapy: comparison of isosorbide dinitrate and nifedipine. International Journal of Cardiology 1998; 64:137-144.

2. Шальнова C.A., Марцевич С.Ю., Деев А.Д., Кутишенко Н.П., Кукушкин С.К., Маношкина Е.М., Алимова Е.В., Семенова Ю.Э., Лебедев A.B., Коняхина И.П., Загребельный A.B. Сравнительное изучение эффективности спирапри-ла (квадроприл) и амлодипина. Результаты рандомизированного исследования у больных артериальной гипертонией. Тер архив 2000; ю: 10-13.

3- Семенцов Д.П., Кутишенко Н.П., Алимова Е.В., Марцевич С.Ю. Эффективность различных антагонистов кальция пролонгированного действия в лечении стабильной стенокардии напряжения. Клиническая геронтология 2000; 5-6,: 46-51.

4. Марцевич С.Ю., Коняхина И.П., Алимова Е.В., Кутишенко Н.П., Лерман О.В. Сравнение эффективности карведилола и атенолола у больных стабильной стенокардией напряжения. Тер архив 2001; 1: 38-41.

5. Марцевич С.Ю., Семенова Ю.Э., Кутишенко Н.П., Алимова Е.В. и соавт. Сравнительное изучение нового аэрозоля нитроглицерина (Нитроспрей-IQST) и обычных капсул нитроглицерина для приема под язык у больных стабильной стенокардией нарпяжения. Атмосфера. Кардиология 2003; 3:1-4.

6. Серажим A.A., Кутишенко Н.П., Колтунов И.Е., Марцевич С.Ю. Возможность применения лацидипина - антагониста кальция второго поколения у больных ишемической болезнью сердца, страдающих стабильной стенокардией напряжения. Кардиоваск тер профил 2003; 5: 57-62.

7. Кутишенко Н.П., Марцевич С.Ю., Шальнова CA, Деев АД., Якусевич В.В. Изучение клинической эквивалентности двух препаратов эналаприла у больных артериальной гипертонией. Российский кардиологический журнал 2003; 5: 68-71.

8. Марцевич С.Ю., Шальнова С.А., Якусевич В.В., Деев А.Д., Кутишенко Н.П. Сравнительное изучение эффективности двух препаратов эналаприла ма-леата у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Кардиоваск тер профил 2003; 2:33-37-

д. Марцевич С.Ю., Егоров В.А., Козырева М.П., Кутишенко Н.П. Поиск оптимальных схем назначения нитратов: рандомизированное сравнение эффективности и безопасность двух лекарственных форм - обычных таблеток изо-сорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата пролонгированного действия у больных стабильной стенокардией напряжения. Кардиоваск тер профил 2003; 2>: 53-57-

ю. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Дмитриева H.A., Белолипецкая В.Г. Выбор лекарственного препарата в кардиологии: на что должен ориентироваться практический врач? Кардиоваск тер профил 2004; 4:77-82.

11. Перова Н.В., Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Олферьев A.M., Озерова И.Н. Клиническое исследование влияния на гиперлипидемию, фосфолипидный состав липопротеидов высокой плотности и параметры безопасности симва-статина - Симвастола. Атмосфера (кардиология) 2004; спец.выпуск:1-7.

12. Марцевич С.Ю., Алимова Е.В., Кутишенко Н.П., Семенова Ю.Э., Лерман О.В., Дмитриева H.A., Жигарева И.П., Лукина Ю.В. Сравнительное исследование эффективности и безопасность нифедипина пролонгированного действия и эналаприла в виде монотерапии и в комбинации у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Кардиоваск тер профил 2004; 6(3): 3540.

13. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Дмитриева H.A., Белолипецкая В.Г. Проблема выбора лекарственного препарата в кардиологии: что может посове-товть доказательная медицина практическому врачу? Атмосфера 2004; 3: 2514. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д., Алимова Е.В., Семенова Ю.Э.

Изучение терапевтической эквивалентности двух препаратов амлодипина (оригинального и воспроизведенного) у больных артериальной гипертонией. Российский кардиологический журнал, 2004; 4: 53-56.

15. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д. Как практическому врачу разобраться в многообразии дженериков? Российский кардиологический журнал 2005; 1: 67-69.

16. Семенова Ю.Э., Марцевич С.Ю., Перова Н.В., Олферьев A.M., Кутишенко Н.П., Иваненкова Н.Ю., Дмитриева H.A., Серажим A.A. Оценка эффективности и безопасности дженерика аторвастатина у больных с гипеперлипидеми-ей. РФК 2005; 3: 24-28.

17. Марцевич С.Ю., Перова Н.В., Кутишенко Н.П., Семенова Ю.Э., Козырева М.П., Озерова И.Н. Открытое клиническое исследование эффективности и безопасности нового дженерика симвастатина - Симвастола. Клин фармакол тер 2005; 14(3): 55-57.

18. Кутишенко Н.П., Дмитриева Н.А., Лукина Ю.В., Козырева М.П., Семенова Ю.Э., Деев А.Д., Марцевич С.Ю. Влияние милдроната на эффективность ан-

тиангинальной терапии у больных стабильной стенокардией напряжения. РФК 2005; 2:32-36.

19. Марцевич С.Ю., Суханов Я.В., Белолипецкая В.Г., Кутишенко Н.П., Колтунов И.Е. Проблема выбора лекарственного препарата в кардиологии: значение биоэквивалентности для доказательства идентичности оригинального препарата и препарата-генерика. Артериальная гипертензия 2005; з (и): 164166.

20.Марцевич С.Ю., Суханов Я.В., Белолипецкая В.Г., Кутишенко Н.П. Исследования биоэквивалентности как способ доказательства идентичности оригинального препарата и препарата-дженерика. Российский кардиологический журнал 2005; 2:76-78.

21. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д., Якусевич В.В. Изучение эффективности и безопасность препарата ИНДАП в сравнении с препаратами АРИФОН и АРИФОН ретард у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией, назначаемых как в виде монотерапии, так и в комбинации с ингибиторами АПФ. Многоцентровое, открытое, рандомизированное перекрестное исследование. Российский кардиологический журнал 2006; 2: 737722. Кутишенко Н. П., Марцевич С.Ю., Якусевич В.В., Деев А. Д. Терапия артериальной гипертонии 1 и 2 степени: Оценка терапевтической эквивалентности генерика индапамида в сравнении с обычной и ретардированной формой оригинального препарата. Справочник поликлинического врача 2006; 5:333723. Кутишенко Н.П., Марцевич С.Ю. Лизиноприл в кардиологической практике:

данные доказательной медицины РФК 2007; 5(3): 79-82.

24. Марцевич С.Ю., Толпыгина С.Н., Шилова Е.В., Кутишенко Н.П., Лерман О.В., Дмитриева H.A., Лукина Ю.В. Воронина В.П., Серажим A.A. Препараты бисопролола в сравнительном исследовании эффективности и безопасность оригинального препарата и его джинерика у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Кардиоваск тер профил 2007; 6(6): 15-21.

25. Кутишенко Н.П., Якусевич В.В., Деев А.Д., Марцевич С.Ю. Оценка терапев-

тической эквивалентности оригинального индапамида и индапамида-дженерика у больных артериальной гипертонией с помощью рандомизированного перекрестного исследования. РФК 2007; 2: 26-30.

гб.Кутишенко Н.П., Якусевич В.В., Серажим А.А., Деев А.Д., Марцевич С.Ю. Максимальное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений - главная цель современной терапии больных высокого риска. Рандомизированное исследование по комплексной медикаментозной коррекции артериальной гипертонии и нарушений липидного обмена. РФК 2007; 3: с.83.

27.Кутишенко Н.П., Якусевич В.В., Деев А.Д., Марцевич С.Ю. Создание унифицированного протокола для оценки терапевтической эквивалентности дже-нериков и оригинальных препаратов. Кардиоваск тер профил 2007; 6(5): 172.

28.Марцевич С.Ю., Кутишенко Н. Возможно ли воспроизвести достижения доказательной медицины в реальной клинической практике? Кардиоваск тер профил 2008; 3(7): 4-7.

29. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П. Достижения целевого уровня липидов у больных высокого сердечно-сосудистого риска: имеет ли значение выбор препарата? РФК 2008; 1(4): 83-86.

30.Кутишенко Н.П., Марцевич С.Ю., Толпыгина С.Н., Лукина Ю.В. Выбор дже-нерика с точки зрения экономической целесообразности. РФК 2008; 4: 363931. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Шилова Е.В., Деев А.Д., Шальнова С.А.,

Оганов Р.Г. Сравнение терапии, основанной на карведилоле или метопроло-ле у больных артериальной гипертонией и избыточной массой тела/ожирением. Первые результаты исследования КАМЕЛИЯ. РФК 2009; 1:

23-27.

32. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Якусевич В.В., Деев А.Д., Серажим А.А. САФАРИ - рандомизированное исследование по комплексной медикаментозной терапии артериальной гипертонии и нарушений липидного обмена. Основные результаты. РФК 2009; 1: 51-56.

33. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Шилова Е.В., Деев А.Д., Шальнова СА., Оганов Р.Г. Сравнение метаболических эффектов карведилола и метопроло-

ла у пациентов с артериальной гипертонией и избыточной массой Tt ла/ожирением. Исследования КАМЕЛИЯ. РФК 2009; 2:33-38.

34. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д. Оригинальные препараты : дженерики в кардиологии. Можно ли решить проблему взаимозаменяемо ста? Вестник Росздравнадзора 2009; 4: 48-51.

35. Рекомендации ВНОК «Рациональная фармакотерапия больных с сердечнс сосудистыми заболеваниями». В составе рабочей группы: Марцевич С.Ю Аничков Д.А., Белолипецкая В.Г., Концевая A.B., Кутишенко Н.П., Лукин Ю.В., Толпыгина С.Н., Шилова Е.В., Якусевич В.В. Кардиоваск тер профи 2009; 6: приложение 4:56 с.

Заказ №417. Объем 2 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Актуальность проблемы

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) считаются основной причиной смертности практически во всех экономически развитых странах. Значительным достижением современной клинической фармакологии явилось создание лекарств, способных не просто влиять на симптомы заболевания, но и улучшать прогноз жизни больных, т.е. снижать показатели смертности за счет уменьшения вероятности сердечно-сосудистых осложнений. Это положение доказано в многочисленных, контролируемых, клинических исследованиях [83, 203, 231,262].

Остается не ясным, насколько результаты крупных рандомизированных клинических исследований реально получить в обычной клинической практике. Чтобы добиться аналогичного результата, необходимо как минимум назначать те же лекарства, в тех же дозах и обеспечить такую же приверженность терапии, как и в выполненных исследованиях. Однако реально назначать те же лекарственные препараты, что и в рандомизированных клинических исследованиях, удается далеко не всегда [83]. Врач часто вынужден заменять оригинальный препарат (а только оригинальные препараты использовались в крупных клинических трайлах) его копией - дженериком или другой лекарственной формой или другим лекарственным препаратом из этого же класса.

Однако полная уверенность в том, что такие замены не отразятся на клинической эффективности и безопасности терапии отсутствует. Принято считать, что поскольку дженерик содержит такое же действующее вещество, как и оригинальный препарат, то он, при условии хорошей биодоступности, по клиническому действию не.отличается от оригинального препарата [28, 73, 218]. С другой стороны, ряд проведенных научных исследований свидетельствует о том, что даже при доказанной фармакокинетической эквивалентности оригинального препарата и дженерика в их клиническом действии могут наблюдаться существенные различия [143, 146]. Мнения исследователей относительно регистрируемых отличий в эффективности и безопасности некоторых дженериков, широко применяемых в кардиологии, таких как эналаприл, идапамид и бисопролол, принципиально различаются [78, 100, 116, 125].

Проблема взаимозаменяемости оригинальных лекарственных препаратов и их дженериков актуальна во всем мире. В 2008 г в журнале JAMA были опубликованы результаты мета-анализа, оценившего терапевтическую эквивалентность ряда оригинальных лекарственных препаратов и дженериков, использующихся в кардиологии [192]. В нашей стране данная проблема особенно актуальна, т.к. на российском рынке появилось огромное количество самых разнообразных дженериков, качество большинства которых, как считают некоторые авторы, оставляет желать лучшего [14, 15, 58, 127]. Не менее актуальна проблема взаимозаменяемости различных дженериков одного и того же лекарственного препарата, поскольку их количество может достигать нескольких десятков: около сотни для эналаприла, двадцати - для индапамида, тридцати - для амлодипина и т.д. Отсутствие стандартного подхода к оценке терапевтической эквивалентности дженерика и оригинального лекарственного препарата, во-первых, не позволяет сравнивать между собой результаты немногочисленных клинических исследований, проведенных с ними [59], во-вторых, не позволяет правильно рассчитать экономическую целесообразность назначения того или иного дженерика [155, 260], в-третьих, является причиной отсутствия столь необходимой для практического здравоохранения базы данных по эффективности и безопасности различных дженериков [127].

Цель исследования - разработать и применить на практике подходы к сравнительному изучению эффективности и безопасности близких по действию лекарственных препаратов: оригинальных препаратов и их дженериков или разных лекарственных форм одного и того же препарата с оценкой их взаимозаменяемости.

Задачи исследования:

1. Оптимизировать и применить протокол проведения клинического исследования, позволяющий на относительно небольших группах больных в течение ограниченного срока исследования сравнивать эффективность и безопасность близких по действию лекарственных препаратов: оригинальных препаратов и их дженериков, а также разных лекарственных форм одного и того же препарата.

2. Выполнить с использованием данного протокола рандомизированные клинические исследования по оценке терапевтической эквивалентности ряда антигипертензивных и гиполипидемических оригинальных препаратов и их дженериков, а также различных лекарственных форм одного и того же лекарственного препарата.

3. Сопоставить полученные данные по терапевтической эквивалентности с данными фармакокинетики изучаемых лекарственных препаратов.

4. На основании результатов исследования и полученных данных по эффективности и безопасности изучаемых лекарственных препаратов оценить возможности взаимозаменяемости оригинальных лекарственных препаратов и их дженериков, а также разных лекарственных одного и того же препарата.

5. Разработать методы, позволяющие на основании объективных данных о терапевтической эквивалентности дженерика оценить ожидаемую экономическую эффективность или целесообразность использования такой замены.

6. Внедрить в клиническую практику рекомендации по рациональной замене близких по действию кардиологических лекарственных, разработанные на основании результатов рандомизированных клинических исследований.

Научная новизна

Разработан стандартный протокол клинического исследования, позволяющий на небольших группах больных в относительно короткие сроки изучить клиническую эквивалентность и безопасность близких по действию лекарственных препаратов.

Показано, что фармакокинетическая эквивалентность не гарантирует терапевтической эквивалентности оригинального лекарственного препарата и дженерика; в ряде случаев могут наблюдаться существенные различия в эффективности и безопасности оригинального лекарственного препарата и его дженерика, несмотря на доказанную фармакокинетическую эквивалентность.

Впервые предложен метод поиска эффективных доз дженерика, оказывающих равнозначный по отношению к оригинальному препарату клинический эффект на основании зависимости «доза-эффективность.

Предложен подход оценки экономической эффективности использования дженериков, основанный на результатах рандомизированных клинических исследований по изучению терапевтической эквивалентности дженерика и оригинального препарата.

Разработаны качественные критерии определения степени соответствия по эффективности и безопасности близких по действию лекарственных препаратов.

Практическая значимость

Апробирован и внедрен для практического применения протокол рандомизированного клинического исследования по изучению взаимозаменяемости близких по действию лекарственных препаратов. Указанный протокол полностью удовлетворяет клиническим потребностям и может использоваться как стандартный при выполнении таких исследований. Предлагаемый протокол рандомизированного клинического исследования обеспечивает возможность подготовки исходных данных - результатов рандомизированного клинического исследования — для включения в единую базу данных по терапевтической эквивалентности оригинальных лекарственных препаратов и их дженериков, а также близких по действию лекарственных препаратов.

Представлены примеры, демонстрирующие различные степени терапевтической эквивалентности оригинального лекарственного препарата и его дженерика и свидетельствующие о возможности возникновения серьезных нежелательных явлений при приеме дженерика, ранее не обнаруженных при применении оригинального препарата.

Различия в терапевтической эквивалентности изучаемых оригинальных лекарственных препаратов и их дженериков являются серьезным основанием для обязательного проведения рандомизированных клинических исследований с наиболее широко используемыми дженериками с целью определения их реальной клинической эффективности и безопасности, несмотря на наличие данных по биоэквивалентности, которые отвечают современным требованиям регистрации препарата в РФ.

Полученные в результате рандомизированных кинических исследований данные дают возможность оценить фактический и спрогнозировать ожидаемый экономический эффект от применения дженерика, что дает основание для формирования суждения об экономической целесообразности такого применения.

Сформулированы основные правила, с помощью которых практический врач может оценить качество дженериков или близких по действию лекарственных препаратов и осуществлять замену препаратов на основании знаний об их конкретных клинических характеристиках.

Положения, выносимые на защиту

1. При существующих условиях регистрации воспроизведенных лекарственных препаратов наличие данных о фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности оригинального препарата и дженерика не может гарантировать их полного соответствия по показателям клинической эффективности или безопасности.

2. Необходимо проведение ограниченных, но четко спланированных сравнительных клинических испытаний оригинального препарата и дженерика, главным образом, это касается наиболее часто используемых дженериков. Такие исследования должны быть максимально стандартизированы, что позволило бы сравнивать результаты разных исследований и, соответственно, сравнивать эффективность безопасность разных дженериков одного и того же оригинального препарата.

3. Сравнительные рандомизированные исследования по изучению терапевтической эквивалентности позволяют выявить различную степень соответствия как по показателям эффективности, так и безопасности терапии: от полного соответствия до неполного соответствия, когда регистрируются достоверные отличия по заранее обозначенным критериям.

4. Определение зависимости «доза-эффект» с вычислением коэффициента соответствия может использоваться для количественной оценки степени соответствия между эффективными дозами изучаемых препаратов, в первую очередь, между оригинальным препаратом и его дженериком.

5. Меньшая цена дженерика не всегда является гарантией снижения стоимости лечения. При оценке ожидаемой экономии от назначения дженерика необходимо ориентироваться на уровни показателей его реальной клинической эффективности и безопасности, которые должны быть сопоставлены с аналогичными показателями оригинального препарата.

6. Проведение клинических исследований по определению терапевтической эквивалентности близких по действию лекарственных препаратов должно стать необходимой процедурой для принятия решения- об их широком применении, а практикующему врачу должны быть доступны данные об эффективности и сопоставимости доз широко применяемых в кардиологии дженериков.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Проблема взаимозаменяемости лекарственных препаратов в кардиологии

Данные доказательной медицины в кардиологии предоставляют врачу огромные возможности в отношении лечения и профилактики сердечнососудистых заболеваний. В многочисленных контролируемых исследованиях продемонстрирована способность целого ряда лекарственных препаратов предупреждать возникновение осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и, в конечном счете, продлевать жизнь больных.

Необходимо отметить, что все эти результаты были получены с использованием так называемых оригинальных препаратов. Под ними понимают «впервые синтезированные и прошедшие полный цикл доклинических и клинических испытаний лекарственные препараты, активные ингредиенты которых защищены патентом- на определенный срок» [14, 165]. Практически единственным недостатком оригинальных препаратов является высокая стоимость, но именно этот недостаток существенно ограничивает возможность их широкого использования. Для нашей страны с невысокой покупательной способностью населения этот недостаток существенно сдерживает широкое внедрение методов первичной и вторичной медикаментозной профилактики сердечнососудистых заболеваний в реальную медицинскую практику.

В связи с этим следует остановиться на проблеме взаимозаменяемости лекарственных препаратов. В своей работе врачи часто вынуждены заменять один лекарственный препарат другим, допуская в принципе, что это не приведет к ухудшению результатов лечения. Такие замены можно подразделить на несколько типов:

• Замена одного препарата на другой такого же класса. При этом допускается, что все препараты внутри одного и того же класса обладают одинаковыми свойствами (класс-эффект);

• Замена одной лекарственной формы препарата на другую;

• Замена оригинального препарата на его копию (или дженерик);

• Замена одного дженерика другим дженериком.

Любая такая замена далеко не всегда обеспечивает лечение такого же качества и такой же безопасности, и, главное, далеко не всегда приводит к желаемому результату - снижению риска сердечно-сосудистых осложнений.

Наиболее важное значение из представленных вариантов имеют следующие: возможно ли заменять один препарат другим, относящимся к тому же классу лекарств, и возможно ли заменять оригинальный препарат (который стоит достаточно дорого) его копией, или дженериком [58,63,129]. Замена одного препарата другим внутри одного и того же класса иногда объясняется желанием снизить стоимость лечения, но гораздо чаще - недостаточным знанием клинических рекомендаций. Так, в качестве бета-блокатора назначают не метопролол, продемонстрировавший способность существенно снижать смертность таких больных, а другие бета-блокаторы, в частности атенолол, таких способностей не показавший [161]. В последнее время на Западе появился термин, отражающий ничем не обоснованный перенос хорошо доказанных свойств одного препарата на другой из той же группы, который мог вообще не изучаться в этом качестве. Этот термин звучит как "Me-too drugs", что можно перевести как «И мы такие же» [172, 223]. К проблеме.замены препаратов внутри одного класса многие авторы относятся крайне осторожно, справедливо полагая, что препараты, принадлежащие одному классу, могут несколько отличаться по своим фармакологическим эффектам. В связи с этим замена препаратов внутри класса нежелательна в том случае, если нет четких и убедительных научных доказательств об их сопоставимой эффективности и сопоставимой безопасности при длительном применении [172, 173, 193, 259].

Но особенно беспокоит проблема замены оригинальных препаратов дженериками, количество которых в нашей стране растет не по дням, а по часам. Деление на оригинальные и дженерические (воспроизведенные) лекарственные средства стало активно обсуждаться в последнее время в связи с широкой практикой замены оригинальных препаратов на дженерики [165]. Хорошо известно, что применение более дешевых препаратов может способствовать улучшению регулярности и длительности лечения [212, 213, 217], а это в свою очередь может повышать эффективность профилактических мероприятий по снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [164, 178, 250]. Поэтому выбор оптимального с точки зрения не только клинической, но и фармакоэкономичкеской эффективности лекарственного препарата становится, одной из важнейших медицинских и социальных задач. Даже в экономически развитых странах расходы на здравоохранение столь велики, что это заставляет правительство искать любые способы экономии денежных средств, выделяемых на здравоохранение [196, 204, 223, 261].

Дженерики - способ снижения затрат на лечение

Существенно облегчает данную проблему создание препаратов-дженериков. В настоящее время на фармацевтических рынках всех стран, без исключения, происходит заметный рост количества зарегистрированных дженериков. В 2004г. объем продаж дженериков составил в Европе 11,2 млрд долл., а по прогнозам аналитиков объем европейского рынка дженериков к 2009г. достигнет 19,7 млрд долл. Доля дженериков в общем объеме продаж в США в настоящее время составляет около 25%, а в Великобритании - до 55% [108]. На российском фармацевтическом рынке из 17 тыс. зарегистрированных препаратов более 78% - дженерики, в отличие от России, в США зарегистрировано 4131 оригинальных препаратов и 8800 дженериков (т.е. 68% от общего количества зарегистрированных препаратов) [219].

Широкое распространение дженериков является требованием времени и, с одной стороны, обеспечивает доступность лекарственных средств для населения и позволяет значительно снизить расходы на лекарственные средства, достигающие в некоторых странах 30-40% от общего бюджета здравоохранения. В связи со стремлением к сокращению расходов на лекарственное обеспечение льготных категорий населения в США, Франции, Испании и других странах «популяризация» дженериков даже возведена в ранг государственной стратегии [108, 256]. По данным анализа баз медицинского страхования Medicare в настоящее время в США доля используемых дженерических препаратов составляет для бета-адреноблокаторов 86,6%, тиазидных диуретиков - 92,0%, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента - 59,0%, блокаторов кальциевых каналов - 55,5%, альфа-блокаторов - 47,7% [163].

Появление на фармацевтическом рынке новых дженериков ведет к быстрому снижению стоимости последних и повышению доступности современного лечения для большего количества населения [214]. Если стоимость первого появившегося на рынке дженерика, как правило, составляет 70% от стоимости оригинального препарата, то появление новых воспроизведенных препаратов быстро снижают этот показатель до 30% [219]. Всемирная организация здравоохранения и другие международные организации, занимающиеся разработкой системы рационального использования лекарственных средств, рекомендуют странам с дефицитом бюджета здравоохранения широко использовать воспроизведенные лекарственные препараты для рационального лекарственного обеспечения [233].

Тем не менее, обращает на себя внимание тот факт, что не во всех странах Европы дженерики смогли очень быстро найти свое место на фармацевтическом рынке [175]. Возможно, это связано с тем, что дженерики, по-прежнему, воспринимаются многими врачами как лекарственные средства с сомнительными свойствами и качеством, а сам процесс перевода с оригинального препарата на дженерик небезопасным. Так, в Бельгии количество зарегистрированных дженериков минимально, скорее всего, из-за отсутствия четко обозначенных критериев биоэквивалентности, которые во многом условны, кроме того, правительство этой страны не считает, что экономическая выгода от применения дженериков будет оправданной [176, 198]. В станах Европейского Союза более быстрый рост доли дженериков на фармацевтическом рынке связан с более качественным контролем на этапе регистрации дженерика [157].

Для нашей страны проблема дженериков заключается в их избыточном количестве, поскольку нет ни механизма, ни законных оснований отказать в регистрации дженерика, если выполнены все формальные пункты, необходимые для регистрации [124]. В результате в стране имеются сотни одинаковых лекарственных средств с одинаковой химической формулой и в одинаковой лекарственной форме (лидеры эналаприл - 100, симвастатин -30, амлодипин - 20, индапамид - 20). К сожалению, никакого понятия «целесообразности» регистрации лекарственных средств не существует, как не существует правил отмены регистрации, например, не выпускаемых лекарственных средств или выпускаемых заводами с скомпрометированной репутацией, нет оговоренной процедуры прекращения регистрации для лекарственных средств, чья токсичность или иные побочные явления становятся значимыми при проведении послерегистрационного мониторинга [25].

Кроме того, многие специалисты, особенно в России, отмечают у некоторых дженериков низкое качество, недостаточную эффективность, высокую частоту побочных эффектов [14, 78, 28, 127, 59, 104, 43, 219, 153].

Определение дженерика и что такое дженерическая замена

Как это не покажется странным, но строгого определения понятия «дженерик» до сих пор не существует. В официальных документах и повседневной практике имеется несколько различных определений этого термина. Среди них наиболее известны и международно признаны два определения. Управление по контролю качества продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration — FDA) рассматривает дженерик как «препарат-аналог патентованных продуктов, продающийся под химическим или международным непатентованным названием после истечения срока патентной защиты на соответствующий защищенный патентом препарат» [244].

Европейская федерация ассоциаций фармацевтических производителей определяет дженерики как «воспроизведенные лекарственные препараты, взаимозаменяемые с их патентованными аналогами, выведенными на рынок после истечения сроков патентной защиты на патентованные бренды (оригинальные препараты)». Таким образом, под дженериком понимают воспроизведенный лекарственный препарат (т.е. копию), содержащий то же самое действующее вещество, что и оригинальный лекарственный препарат [14, 214, 244]. Совершенно очевидно, что эти определения неравнозначны и не отражают всех тех аспектов, от которых зависят качество, эффективность и безопасность дженерических препаратов.

В идеале под джнериком понимают «воспроизведенный лекарственный препарат, обладающий доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с инновационным оригинальным лекарственным средством того1 же состава, • выпускаемый иным производителем, но не разработчиком оригинального препарата и без лицензии разработчика. Обычно дженерик допускается в обращение после истечения срока патентной защиты оригинального препарата, как правило, на основании оценки регистрационного досье сокращенного объема и данных биоэквивалентности» [73]. Однако сведения о терапевтической взаимозаменяемости дженерика обычно отсутствуют, поскольку сравнительное изучение терапевтических свойств дженерика не является обязательным в соответствии с существующими на сегодняшний день правилами их регистрации.

В связи с этим в отношении дженериков, когда они впервые выходят на фармацевтический рынок, полностью отсутствует любая клиническая информация. Более того, практика показывает, что результаты изучения биоэквивалентности дженериков, которые необходимо подавать при регистрации препарата, в большинстве случаев недоступны для вречей и провизоров.

Уже давно кардиологи и терапевты стали обращать внимание на различия в лечебном эффекте вследствие неэквивалентности, возможно вызванных наличием неодинаковых инертных ингредиентов и наполнителей. Существует даже термин «дженерическая замена», под которой понимают отпуск лекарственного препарата, коммерческое название которого отличается от выписанного врачом, а химический состав и дозировка действующего начала - идентична [40, 267]. В документе Всемирной Медицинской Ассамблеи делается предупреждение, что при отпуске препаратов, не полностью идентичных по химическому составу, биологическому действию или терапевтической эффективности пациент может столкнуться с неадекватным эффектом, т.е. с побочными реакциями или с недостаточной лечебной эффективностью. В этом документе обращается особое внимание на то, что государственные службы контроля должны информировать врачей о степени химической, биологической и терапевтической идентичности препаратов, выпускаемых одним или разными, производителями, а службы контроля качества, существующие на предприятиях-производителях лекарств, обязаны следить за неуклонным соответствием выпускаемых препаратов стандартам химических, биологических и терапевтических свойств.

Главные отличия между оригинальным препаратом и дженериком

Объединяет дженерик с оригинальным препаратом только одно -действующее вещество, а главное и постоянное отличие заключается только в цене лекарственного препарата [170]. Полностью согласиться с таким утверждением нельзя. Дженериковые компании выпускают лекарственный препарат по собственной технологии, поскольку фирма-разработчик оригинального препарата, как правило, указывает в патенте лишь приблизительную схему синтеза химического вещества, а секрет производства тщательно охраняет, независимо от патента, и передает его только при заключении лицензионного договора. При производстве воспроизведенных препаратов предприятия используют субстанции различного происхождения и технологии, отличающиеся от оригинальных, поэтому качество разных дженериков неодинаково. Поскольку стоимость субстанции составляет примерно половину себестоимости производства дженериков, производители часто закупают более дешевые субстанции в Китае, Индии, Вьетнаме и других странах Юго-Восточной Азии [219]. По понятным причинам, проводить регулярные инспекции на фармацевтические заводы этих стран с той же частотой, как на заводы, находящиеся в Европе или Америке, не возможно [207].

Качество субстанций может быть невысоким вследствие изменения методов синтеза, приводящих к появлению токсичных примесей и продуктов деградации. Для выявления подобных тонкостей в изменении синтеза необходимо проведение отдельной химико-аналитической экспертизы .субстанции [107].

Вспомогательные вещества (наполнители) составляют основную часть прописи лекарственного препарата, поэтому к ним применимы те же требования и критерии качества, что и к активным ингредиентам. Любое изменение в составе вспомогательных веществ может привести к отклонению биодоступности и вызвать токсические явления или аллергические реакции [73, 154].

Способы доказательства эквивалентности дженериков

Соответствие дженерика оригинальному препарату доказывают, в первую очередь, на основании фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности (биоэквивалентности). Фармацевтическая эквивалентность - это эквивалентность воспроизведенного препарата по качественному и количественному составу лекарственных средств [157, 158]. Следует подчеркнуть, что фармацевтическая эквивалентность не гарантирует эквивалентности фармакокинетической. В соответствии с существующими требованиями содержание лекарственного средства в исследуемом препарате и препарате сравнения не должно отличаться более чем на 5%. (как правило, изучают лишь некоторые показатели, в частности обязательно проводят пробы на растворимость in vitro).'"

Фармакокинетическая эквивалентность - это определение скорости и степени всасывания оригинального (инновационного) лекарства и дженерика при приеме в одинаковых дозах и лекарственных формах внутрь или другими способами на основании определения концентрации в жидкостях и тканях организма [16, 33, 113]. В то же время исследование биоэквивалентности лишь предполагает, что фармакокинетически эквивалентные оригиналу воспроизведенные препараты обеспечивают одинаковую эффективность и безопасность фармакотерапии [233]. Исследования биоэквивалентности проводят на ограниченном контингенте здоровых добровольцев (на Западе, как правило, на 24-х пациентах, в России — на 18-ти) с помощью рандомизированного перекрестного метода. В качестве показателей фармакокинетики оценивают максимальную концентрацию препарата (Стах) и время ее достижения, а также площадь под кривой «концентрация-время», так называемую AUC (area under curve). Считается, что 90% значений AUC препарата-дженерика не должны выходить за пределы 80-125% от таких же показателей для оригинального препарата, если это условие соблюдается, то делается вывод о биоэквивалентности дженерика и оригинального препарата [148, 214, 244, 139, 113]. Биоэквивалентность изучается при приеме разовых доз, при этом далеко не всегда тестируются активные метаболиты, не анализируются посторонние примеси [107].

Считается, что если средняя относительная биодоступность отвечает принятым критериям, но смещена к минимально допустимому значению, то потери в содержании препарата в крови пациента (соответственно и эффективности) могут составить около 20-30%. Отклонение средней биодоступности в сторону максимально допустимого значения также может быть связано с серьезными проблемами - в первую очередь, с частотой и тяжестью развития нежелательных побочных реакций, что очень важно для препаратов с узким терапевтическим диапазоном [63, 69, 113, 245, 247].

Согласно европейскому и американскому определениям терапевтическая эквивалентность предусматривает кроме сходного фармакокинетического профиля сходную оценку фармакодинамического эффекта. Лекарственный'препарат эквивалентен другому препарату, если он содержит ту же лекарственную субстанцию или лекарственное вещество и, демонстрирует ту же эффективность и безопасность, что и препарат сравнения, чья эффективность и безопасность установлены [118, 153, 258]. К сожалению, в подавляющем большинстве случаев терапевтическая тождественность дженерика в' России признается на основании сходства только фармацевтических и фармакокинетических параметров. Исследование биоэквивалентности позволяет "уровнять в правах" дорогой оригинальный фармацевтический продукт и дешевый дженерический препарат [21].

Совершенно очевидно, что реальная ситуация требует ужесточения и расширения требований к фармакокинетическим исследованиям. В настоящее время ставится вопрос об уменьшении этих различий в показателях до 10-15%, а также о повышении требований к фармакокинетическим исследованиям, включая обязательное изучение препаратов на российской популяции, определение фармакокинетических параметров при длительном применении, изучение зависимости эффекта от дозы и концентрации препарата [228, 25].

Необходимо отметить, что FDA предъявляет более жесткие требования в отношении определения фармакокинетических параметров: рекомендуется определять не менее 3 точек на восходящей части кривой и не менее 5-6 точек на нисходящей ее части [135, 169, 214, 255], что позволяет более точно оценить параметры всасывания, быстрой и медленной фазы выведения фармакологического препарата из организма. В правилах определения биоэквивалентности, разработанных FDA, большое внимание уделяется протоколу исследования. Как правило, оно проводится двойным слепым перекрестным методом парного сравнения АВ/ВА, оценка параметров проводится как при однократном введении препарата, так при его длительном применении [190].

Все сказанное свидетельствует о том, что знакомство с результатами исследований по биоэквивалентности является обязательным для клиницистов, при условии их осведомленности в отношении хотя бы базовых параметров фармакокинетики. Несмотря на то, что данные биоэквивалентности существуют практически для любого препарата-дженерика, фактически они не доступны практическим врачам.

Имеющиеся справочники по лекарственным препаратам не приводят данных ни по биоэквивалентности отдельных дженериков, ни по фармацевтическим свойствам. В этих же справочниках между разными дженериками одного и того же препарата могут выявляться различия в максимально допустимых дозировках, описании побочных действий и противопоказаний. Это создает ложное впечатление о том, что каждый из дженериков проходил отдельное клиническое испытание [69, 113].

Почему биоэквивалентность не всегда гарантирует терапевтическую эквивалентность

В том случае, когда препараты признаны биоэквивалентными, они на самом деле, не обязательно будут абсолютно идентичны и сточки зрения фармакокинетики. Существует, по крайней мере, несколько причин, вследствие которых теоретически даже при доказанной биоэквивалентности оригинального препарата и препарата-дженерика в их эквивалентности могут быть существенные различия [219, 66, 224].

• Во-первых, исследование биоэквивалентности выполняется у здоровых добровольцев, фармакокинетика препарата у которых может существенно отличаться от таковой у больных [143].

• Во-вторых, при изучении биоэквивалентности изучается действие разовых доз препаратов, при регулярном применении параметры фармакокинетики, по крайней мере, некоторых препаратов, могут существенно меняться [31, 228, 236].

• В-третьих, при изучении биоэквивалентности далеко не всегда есть возможность детектировать метаболиты лекарственных препаратов, многие из которых могут обладать собственной фармакологической активностью [36, 95,236].

• В-четвертых, при исследовании биоэквивалентности, как правило, не определяют наличие наполнителей и примесей, содержание которых может быть различным в оригинальном препарате и дженерике и которые могут (хотя и не должны) обладать собственной фармакологической активностью. Известно, что примеси могут определять некоторые побочные эффекты лекарственных препаратов [59, 107].

Нельзя не признать, что само понятие биоэквивалентости является условным, договорным, как и условны принятые критерии эквивалентности (которые периодически изменяются) [258]. На повестке дня стоит вопрос об ужесточении критериев биоэквивалентности, что позволит уменьшить число препаратов с пограничными фармакокинетическими параметрами.

Известны случаи, когда даже при исследовании биоэквивалентности между оригинальным препаратом и дженериком были обнаружены достаточно существенные различия, так профили концентрации лозартана после однократного приема оригинального препарата и джененика у здоровых добровольцев существенно различались [8, 114]. Однако формальные критерии биоэквивалентности по результатам данного исследования были соблюдены, что позволило беспрепятственно зарегистрировать данный дженерик. Нельзя не согласиться и с таким фактом, что, далеко не всегда наблюдается полная зависимость между концентрацией препарата в крови и его клиническим эффектом [44, 180].

В литературе имеются сведения о том, что тождественность фармакокинетических параметров у молодых может утрачиваться в старших возрастных группах. Так, Carter и соавт. [143] сообщают, результаты сравнительного рандомизированного двойного-слепого исследования двух препаратов верапамила, проведенного у пожилых больных. При идентичности фармакокинетики оригинального верапамила и дженерика в группе молодых здоровых добровольцев, что позволило считать изучаемые препараты биоэквивалентными, концентрация дженерика в крови оказалась на 77% выше в группе пожилых больных. Клиническая неэквивалентность между препаратами нашла отражение и в безопасности лечения: частота побочных действий дженерика у больных была существенно больше, чем частота побочных действия оригинального препарата, также было отмечено существенно более частое удлинение интервала PQ у пожилых, получавших аналог верапамила по сравнению с пациентами, лечившимися оригинальным препаратом, что не могло не отразиться на безопасности проводимой терапии.

Если учет частоты и выраженности нежелательных реакций при проведении всех фаз клинических исследований оригинального лекарственного препарата является строго обязательным, то при проведении исследований по биоэквивалентности дженерика представление сведений о его безопасности не является необходимым и зависит только от желания исследователей их регистрировать [127, 129].

Таким образом, препараты могут иметь одинаковую биоэквивалентность, но при этом могут отличаться по клинической эффективности, вследствие того, что показатели концентрации одного из препаратов будут более вариабельными, чем у другого. Если при самом первом назначении оригинального препарата или дженерика это может не иметь большого значения для пациента, то при переводе с оригинального препарата на дженерик или с одного дженерика на другой пациент может заметить или ощутить различие в эффективности и/или переносимости между двумя препаратами, которое можно объяснить различной вариабельностью данных фармакокинетики [135, 169, 255].

Проблемы качества дженериков

Считается, что снижение качества лекарственных препаратов на российском рынке обусловлено большим количеством воспроизведенных препаратов (примерно до 80% фармацевтического рынка) [28]. Понятие качества дженерика, в первую очередь, подразумевает его максимальную приближенность к оригинальному препарату. Допустимые отклонения (согласно российским регулирующим правилам) в фармакологической эквивалентности достигают 5%, а в фармакокинетической эквивалентности - 20-25% в обе стороны [214]. Нетрудно подсчитать, что при замене одного дженерика на другой в процессе лечения можно столкнуться с 40% отклонением таких важных характеристик как скорость нарастания и уровень концентрации лекарства в плазме, распределения, времени его выведения из организма и т.д.

Как уже говорилось, при регистрации дженерика не требуется предоставления данных о фармакокинетических параметрах в разных возрастных группах или при длительном применении препарата, а также данных о выявлении нежелательных лекарственных явлениях. Доказательства фармакодинамической (терапевтической) эквивалентности вовсе не требуется, т.е. не требуется предоставления тех подтверждений, ради которого, собственно, и создаются дженерики. С этим трудно согласиться, поскольку воздействие препарата на организм не может определяться исключительно скоростью и объемом всасывания, временем достижения максимальный концентрации, распределением, метаболизмом и другими параметрами фармакокинетики [129].

Качество препарата, кончено же, определяется качеством субстанции [129, 96]. Исследование дженериков аторвастатина показали, что в отличие от оригинального препарата, содержащего активную молекулу в стабильной кристаллической форме, в воспроизведенных лекарственных средствах аторвастатин имеет аморфную форму. Известно, что аморфный аторвастатин значительно уступает кристаллическому по стабильности. Аморфные формы аторвастатина имеют значительно больше примесей (от 2-10%, в то время как в оригинальном препарате их менее 1%) и гораздо быстрее распадаются [14]. Можно полагать, что при таких обстоятельствах воспроизведенный препарат не окажет необходимого терапевтического действия.

Фактически практическому врачу и провизору недоступны сведения о наполнителе, содержании токсических примесей и продуктов деградации, стабильности субстанции, хотя указанные параметры могут влиять на клинический результат ничуть не меньше, чем активная субстанция лекарственного препарата. В основном за счет возникновения нежелательных побочных реакций.

Поскольку вспомогательные вещества часто составляют основную часть прописи, к ним применимы те же требования и критерии качества. В связи с большим разнообразием и использованием вспомогательных веществ установление требований к их чистоте, а также к химическим и фармацевтическим аспектам качества имеет первостепенную важность. Желательно, чтобы испытания включали определение реологических свойств, растворимость и кинетику растворения (dissolution), определение удельной поверхности, установление гранулометрической кривой и других характеристик.

Любое изменение в составе вспомогательных веществ может неблагоприятно повлиять на биодоступность и вызвать токсические явления или аллергию, имели место случаи таких отклонений и с фатальными последствиями для пациентов. В связи с этим Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) опубликовала рекомендации в отношении контроля и безопасной торговли исходными материалами [264]. Сертификаты анализов и оценка поставщиков должны отвечать методическим рекомендациям Международного совета по фармацевтическим характеристикам вспомогательных веществам (IPEC) [263].

Условия производства дженериков, внедряемых на территории России, в полной мере не соответствуют международным требованиям надлежащей производственной практики (GMP) а условия производства препаратов-дженериков, импортируемых из третьих стран, практически не контролируются из-за отсутствия соответствующих законодательных и нормативных актов [207]. Все это привело к ряду негативных последствий: ухудшению качества производимых лекарственных средств, наличие случаев размещения на фармацевтическом рынке неэффективных и потенциально опасных препаратов.

Терапевтическая эквивалентность дженерика и ее изучение

Необходимость в определении терапевтической эквивалентности того или иного дженерика оригинальному препарату признается многими исследователями [59, 214, 129, 153, 209], поскольку очень часто данные, полученные при исследовании эффективности и безопасности оригинального препарата автоматически переносятся на дженерик.

В соответствии с определением ЕМЕА лекарственный препарат является терапевтически эквивалентным другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию или терапевтически активный компонент и клинически проявляет такую же эффективность и безопасность, как и препарат, эффективность и безопасность которого установлены [158]. Как было показано ранее, существует достаточно много причин, по которым данные оригинального препарата и дженерика при сходной биоэквивлентности могут различаться. Вполне возможно, что выявленные в ряде недавних сравнительных рандомизированных исследований оригинальных препаратов и дженериков небольшие, но статистически достоверные различия в эффективности объясняются именно этим фактом [129].

Для доказательства терапевтической эквивалентности требуется проведение клинического изучения дженерика с выполнением сравнительных клинических исследований с оригинальным препаратом с целью изучения его эффективности и безопасности. Без результатов клинических исследований' дискуссия о эквивалентности возможной замены назначенного врачом препарата на дженерик несостоятельна. Даже в США, где качество препаратов, выпускаемых на фармацевтических рынок строго отслеживается Управлением по контролю качества продуктов и лекарственных средств США (FDA) и законодательство которого допускает такую замену, врачи высказывают крайнюю обеспокоенность подобным положением, справедливо полагая, что в некоторых случаях это может привести к неудаче лечения, особенно у пожилых или ослабленных пациентов [192, 146,219].

выводы

1. Оптимальной схемой клинического испытания дженериков является сравнение его клинической эффективности и безопасности с оригинальным препаратом с использованием относительно короткого (до получения стабильного терапевтического эффекта), рандомизированного, строго регламентированного протокола с использованием перекрестного метода и с оценкой эффективности по суррогатным конечным точкам. Данный протокол позволяет проводить также сравнение различных лекарственных форм одного и того же препарата, а также близких по действию лекарственных препаратов, принадлежащих одному классу.

2. Сравнительные рандомизированные клинические исследования, выполненные с использованием унифицированного протокола, в ряде случаев продемонстрировали наличие существенных различий в клинической эффективности и безопасности оригинальных антигипертензивных и гиполипидемических препаратов и их дженериков (Энам, Симвастол). Разные дженерики антигипертензивных препаратов демонстрируют различную степень соответствия оригинальному препарату: от полного соответствия до неполного соответствия, когда регистрируются достоверные различия по заранее обозначенным критериям эффективности.

3. Наличие фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности далеко не всегда может гарантировать терапевтическую эквивалентность дженериков оригинальным препаратам. Даже при наличии доказанной биоэквивалентности для дженерика эналаприла (Энама), амлодипина (Кардилопина), фозиноприла (Фозикарда), индапамида (Индапа), симвастатина (Симвастола). были зарегистрированы различия в эффективности и/или безопасности по сравнению с оригинальным лекарственным препаратом.

4. Определение зависимости «доза - эффект» для изучаемых антигипертензивных препаратов позволяет рассчитать величину дозы, дающей равнозначный антигипертензивный эффект, и вычислить коэффициент соответствия. Для дженерика эналаприла (Энама) такой коэффициент составляет 1,5, фозиноприла (Фозикарда) - 1,3, амлодипина (Кардилопина) - 1,3, индапамида (Индапа) - 1,2. Такой подход позволяет выявить различия между оригинальным препаратом и его дженериком даже в тех случаях, когда по средним данным значимые различия в эффективности не получены.

5. Дженерики статинов могут иметь качественные отличия от оригинального препарата по влиянию на липидный спектр, в частности на показатели ХС ЛВП. Дженерик симвастатина (симвастол) достоверно отличается по влиянию на уровень ХС ЛВП от оригинального препарата: на фоне приема симвастола регистрировалось снижение показателей ХС ЛВП на 10,4%, тогда как на фоне оригинального препарата происходит повышение данной фракции холестерина. Эти отличия существенно (разница в 1,7 раз, р<0,05) отражаются на показателях индекса атерогенности.

6. При клиническом изучении ряда дженериков (в частности, препаратов симвастатина) зарегистрированы серьезные побочные действия, не описанные для оригинального препарата (обострение язвенной болезни, осложнившееся желудочно-кишечным кровотечением), что позволяет связать эти побочные действия не с основным действующим веществом, а с дополнительными компонентами лекарственного средства (изменением состава наполнителей, наличием посторонних примесей и пр.).

7. Новые лекарственные формы нифедипина (Нифекард ХЛ) и нитроглицерина (Нитроспрей) продемонстрировали достоверные отличия в клинической эффективности и безопасности по сравнению с традиционными лекарственными формами.

8. Оценка экономической целесообразности применения конкретного дженерика должна проводиться только после получения достоверных данных о его клинической эффективности и безопасности. При использовании ряда дженериков с доказанной эффективностью и безопасностью стоимость лечения может быть снижена: в 1,4 раза для Энама, в 2,9 раз для Индапа, в 1,8 раз для Кардилопина и в 1,6 раз для Фозикарда по сравнению со стоимостью оригинального препарата.

9. Выявленные существенные различия в эффективности и без опасности ряда широко используемых ДЖ диктуют необходимость создания единой базы данных о всех проведенных в России сравнительных исследованиях с дженериками. С целью упрощения выбора адекватной терапии практикующему врачу должны быть доступны данные по терапевтической эквивалентности, а также по сопоставимости доз оригинальных препаратов и широко использующихся дженериков.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В условиях значительного количества зарегистрированных дженериков появилась необходимость в проведении сравнительных клинических испытаний дженериков, наиболее широко представленных на фармацевтическом рынке. Такие исследования должны проводиться только после получения реальных данных по биоэквивалентности дженерика.

2. Исследования по сравнительному изучению близких по действию лекарственных препаратов должны быть максимально стандартизированы. В сравнительных клинических исследованиях предпочтение следует отдавать протоколу с перекрестным методом исследования, при невозможности его выполнения необходимо использовать протокол с применением параллельного метода исследования. Обязательным компонентом исследований по сравнительному изучению близких по действию лекарственных препаратов должен быть контроль качества выполненной рандомизации.

3. Для получения данных об истинной сравнительной эффективности ДЖ и оригинального препарата, назначаемого в различных дозах, необходимо изучить зависимость «доза-эффект» обоих препаратов, а затем рассчитать соотношение эффективных доз дженерика и оригинального препарата.

4. При изучении дженериков статинов необходимо исследовать их влияние не только на показатели уровня ОХС и ХС ЛНП, но также и на показатели уровня ХС ЛВП с подсчетом индекса атерогенности.

5. Меньшая цена дженерика не всегда является гарантией снижения стоимости лечения. При оценке стоимости лечения дженериком и оценке ожидаемой экономии при их использовании необходимо ориентироваться на уровни показателей реальной клинической эффективности и безопасности: стоимость единицы эффекта, стоимость равнозначного эффекта, расчет зависимости «доза-эффект», затраты на лечение побочных эффектов, которые должны быть сопоставлены с уровнями указанных показателей для оригинального препарата.

6. Для получения истинного представления о переносимости и безопасности дженерика необходимо наладить систему обучения врачей правилам выявления нежелательных явлений и оценки их связи с назначением препарата (использование шкалы Наранжо).

7. Проведение клинических исследований дженериков по стандартному протоколу в целях определения их терапевтической эквивалентности оригинальному препарату должно стать необходимой процедурой, предшествующей принятию решения о широком клиническом применении дженерика.