Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Изучение возможности применения, эффективности и безопасности дигидропиридинового антагониста кальция лацидипина у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией напряжения (СН)

На правах рукописи

Серажин Анна Аркадьевна

Изучение возможности применения, эффективности и безопасности дигидропиридинового антагониста кальция лацидипина у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией напряжения.

14.00.06 - «Кардиология»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в ФГУ «Государственном научно-исследовательском центре профилактической медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор С.Ю. Марцевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.П. Мазаев

доктор медицинских наук В.В. Якусевич

Ведущая организация: НИИ клинической кардиологии имени А.Л. Мяс-никова ФГУ «РК НПК Росздрава».

Защита диссертации состоится «_»_2005 г. в_часов на заседании Диссертационного совета (Д 208.016.01) в ФГУ «Государственном научно-исследовательском центре профилактической медицины росздра-ва» (101990, Москва, Петроверигский переулок, 10).

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале «ГНИЦ ПМ»

Автореферат разослан «_»_2005 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, кандидат медицинских наук

Киселева Н.В.

Список сокращений и условных обозначений

ААП - антиангинальные препараты

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АК - антагонисты кальция

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - ишемия миокарда

КА - коронарная артерия

КАГ - коронароангиография

ЛАЦ - лацидипин

НП - нагрузочная проба

НФ - нифедипин

НФ-р - нифедипин - ретард

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ПДФН - проба с дозированной физической нагрузкой

ПЛ - плацебо

ПО - период отмены

ПС - приступ стенокардии

САД - систолическое артериальное давление

СН - стенокардия напряжения

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССН - стабильная стенокардия напряжения

ФДИ - фармакодинамическое исследование

ФК - функциональный класс

ФН - физическая нагрузка

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. АК из группы дигидропиридинов широко используются для лечения больных ИБС с ССН, а также для лечения АГ. У больных ИБС эта группа препаратов обладает отчётливым антиангинальным эффектом, не уступающим аналогичному действию нитратов и бета-адреноблокаторов. Наиболее известным представителем из группы дигидропиридиновых является НФ. Он используется для лечения пациентов как страдающих ИБС, так и АГ более 30 лет. В многочисленных исследованиях было показано, что НФ у больных ИБС препятствует возникновению ИМ, значительно уменьшает количество ПС и необходимость в приёме таблеток нитроглицерина, а также существенно увеличивает переносимость ФН. Антиангинальное действие препарата объясняется, как уменьшением посленагрузки на сердце, вследствие, вызываемой им вазодилатации, так и прямым действием препарата на КА. НФ при ССН по своей эффективности превосходит бета-адреноблокаторы и сравним с действием нитратов (Кокурина Е.В. с соавт. 1985; Broustet JP, et al. 1978). У больных АГ НФ обладает выраженным антигипертензивным эффектом. Он удовлетворяет практически всем требованиям, предъявляемым к препаратам, назначаемым для длительного лечения АГ: снижает САД и ДАД, не вызывая ортостатической гипотонии и не оказывая неблагоприятных метаболических влияний. Регулярный и длительный приём дигидропиридинов позволяет не только снижать АД, но и улучшать прогноз заболевания, что было доказано в исследованиях STONE (Shanghai Trial Of Nifedipine in the Elderly), INSIGHT (International Nifedipine GITS Study Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) и ряде других исследований. В недавно завершившихся исследованиях было показано, что дигидропиридиновые АК способны улучшать прогноз жизни у больных стабильно протекающей ИБС: ACTION (A Coronary Disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS) и CAMELOT (The Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis).

В последние годы был создан ряд новых АК из группы дигидропиридинов, обладающих более длительным действием: амлодипин, фелодшпш, ладидипин (ЛАЦ). Последний препарат по основным фармакологическим свойствам мало отличается от НФ, хотя обладает большей тканевой селективностью. Можно предположить, что он также мог бы быть эффективным у пациентов, страдающих CH. Однако до настоящего времени ЛАЦ использовался только как антигипертензивное средство. Работы по применению этого препарата у больных ИБС отсутствуют. В связи с этим представляет интерес оценить антиангинальную эффективность ЛАЦ у больных ИБС со ССН.

Цель исследования — изучить возможность применения, эффективность и безопасность нового АК пролонгированного действия - ЛАЦ у больных ИБС со ССН в сравнении с НФ умеренно пролонгированного действия - нифедипином-ретард (НФ-р).

Задачи исследования:

Оценить клиническую эффективность и переносимость ЛАЦ у больных ИБС со ССН. С помощью объективного метода - ФДИ на тредмиле - сравнить эффективность и переносимость ЛАЦ у пациентов, страдающих ССН, при разовом приёме, уточнить величину эффективной дозы, а также стабильность действия при длительном лечении в течение месяца в сравнении с НФ-р в аналогичных условиях.

Оценить возможность развития толерантности (привыкания) к ЛАЦ на фоне регулярного его назначения.

Сравнить безопасность и побочные действия ЛАЦ и НФ-р при регулярном их приёме. На основании полученных данных уточнить показания к терапии ЛАЦ.

Научная новизна. Впервые проведено сравнительное изучение терапии АК второго поколения - ЛАЦ и НФ-р у пациентов, страдающих ИБС, ССН, оценено развитие толерантности к ЛАЦ. Впервые с помощью двойного слепого рандомизированного перекрёстного метода изучено антнангинальное действие ЛАЦ и его стабильность в течение суток.

Практическая значимость. На основании полученных данных сформулированы рекомендации о целесообразности применения ЛАЦ у больных ИБС со ССН, уточнена величина эффективной дозы, даны практические рекомендации по его применению. Изучена частота возникновения побочных явлений при назначении ЛАЦ, что помогает оценить безопасность его применения.

Внедрение. Результаты исследований внедрены в клиническую практику отдела профилактической фармакологии и поликлиники ГНИЦ ПМ МЗ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ. Основные результаты диссертации были доложены в докладе на 5-ой Российской конференции «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» 13.05.03г.. Материалы диссертации были представлены на стендовой сессии «ИБС и острый коронарный синдром» 4-го конгресса ВНОК 08.10.03 г.

Апробация работы. Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на межотделенческой научной конференции по апробациям кандидатских диссертаций ГНИЦ ПМ 06 июня 2005 г.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на страницах, иллюстрирована таблицами, рисунками. Состоит из: введения, 4 глав включающих обзор

литературы, материалы и методы, результаты исследования, обсуждение, выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя, содержащего источников: отечественных и иностранных.

Материал и методы исследования

Клиническая характеристика материала

Все пациенты, принимавшие участие в программе, были проинформированы о планируемом исследовании и предстоящих процедурах в письменном виде «Информация об исследовании». Все участники программы добровольно подписывали информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения

• добровольно подписанное письменное информированное согласие;

• доказанная ИБС (либо О ИМ, перенесённым ранее не менее 6 месяцев назад, либо данными выполненной КАГ);

• наличие типичной ССН;

• положительная ПДФН на тредмиле (развитие типичного приступа СН средней интенсивности (2 балла), сопровождавшегося депрессией сегмента ЭТ горизонтального или ко-сонисходящего типа не менее 1,0 мм глубиной на расстоянии 0,08 с от точки <ф>;

• хорошая воспроизводимость ПДФН на тредмиле, т. е. разница в общей продолжительности ПДФН до развития ПС средней интенсивности (Т2) между каждой последующей ПДФН, проведённой на фоне приёма ПЛ, в контрольном периоде при отмене всех антиги-пертензивных и ААП, кроме сублингвальных таблеток нитроглицерина для купирования ПС), не должна превышать 90 с или 20%.

Критерии исключения. В программу не включались пациенты, у которых отмечались:

• наличие нестабильной СН;

• ОИМ, перенесённый менее, чем за 6 месяцев до исследования;

• АГ 2-ой степени и выше (АД>160/100 мм рт. ст.)

• клинически выраженные признаки застойной сердечной недостаточности;

• наличие тяжёлых нарушений ритма и проводимости;

• клапанные пороки сердца;

• нарушения функции почек и печени в анамнезе;

• дыхательная недостаточность;

• серьёзные сопутствующие заболевания;

• плохая воспроизводимость ПДФН на тредмиле;

• противопоказания к длительному приему АК юга плохая их переносимость и эффективность (по данным лекарственного анамнеза);

• невозможность перенести период отмены всех ААП и антиптертензивных препаратов в течение 7-10 дней.

Протокол исследования. Исследование было независимым и не спонсировалось ни одной фармацевтической компанией. Протокол исследования был одобрен Независимым Этическим комитетом ГНИЦ ПМ Исследование было выполнено с помощью рандомизированного, двойного слепого, перекрёстного, плацебо контролируемого метода.

Исследование включало несколько периодов:

• период отмены всех ААП, или контрольный период, перед началом лечения;

• период лечения первым препаратом;

• второй контрольный период - период отмены между курсами лечения, позволяющий оценить стабильность состояния исследуемого пациента;

• период лечения вторым препаратом;

• заключительный контрольный период.

СХЕМА ПРОТОКОЛА ИССЛЕДОВАНИЯ

7дней 28 дней 7дней 28 дней 7дней

Ц -Рандомизация JJ -ФДИ - ФДИ с титрованием дозы препарата

ПО - период отмены

Во время всех трёх контрольных периодов продолжительностью по 7-10 дней каждый происходила обязательная отмена всех ААП, кроме сублингвальных таблеток нитроглицерина для купирования ПС. В это время пациентам назначалось ПЛ по стандартной схеме лечения данными препаратами.

Все пациенты, с помощью рандомизации (в соотношении 1:1) по окончании контрольного периода подразделялись на две подгруппы. Каждый пациент поочерёдно и после-

довательно проходил два курса лечения обоими препаратами в виде монотерапии. Курс лечения каждым из них продолжался 28 дней.

Больным, принимавшим НФ-р, затем назначался ЛАЦ и, наоборот, больным, получавшим ЛАЦ, назначался НФ-р. Первенство их назначения определялось с помощью рандомизации. Каждому больному для подбора эффективной разовой дозы препарата проводились ФДИ с исследуемым препаратом и с ПЛ.

При ФДИ ПДФН проводились через 1ч, 5ч, 12ч после приёма ПЛ и НФ-р и соответственно для второго курса - через 1ч, 5ч, 24ч после приёма ПЛ и ЛАЦ. Дозу препарата считали эффективной в том случае, если прирост Т2 по сравнению с контрольными нагрузками, проведенными на фоне приёма ПЛ, составлял не менее 120 с хотя бы в одной из соответствующих временных точек (1ч, 5ч, 12ч или 24ч). Если желаемого прироста Т2 не достигалось, осуществлялось повторное ФДИ с данным препаратом в удвоенной дозе, по тому же протоколу, что и первое ФДИ.

Каждый пациент проходил 2 курса лечения обоими медикаментами, последовательно, в заранее подобранных при ФДИ эффективных дозах. Исследуемый препарат выдавался на 28 дней для длительного приёма. Подобранные дозы медикаментов не менялись на протяжении всего курса лечения. Препараты упаковывалась в желатиновую капсулу. Во время лечения НФ-р капсулы с лекарством назначались дважды в день, а во время лечения ЛАЦ капсулу с активным препаратом больной принимал утром, а в вечернее время принимал капсулу с ПЛ, Таким способом назначения соблюдалась одинаковая кратность приёма обоих препаратов, сохранялась конфиденциальность проводимого курса, обеспечивая двойной слепой дизайн исследования. Все капсулы, содержащие ПЛ, ЛАЦ и НФ-р, во все периоды исследования имели одинаковую форму и цвет. Если пациент по каким-либо причинам досрочно завершал первый курс лечения, то ему в обязательном порядке назначался второй курс лечения.

Больные. В исследование были включены 29 пациентов - 28 мужчин и 1 женщина, страдающих ИБС, ССН. Возраст больных колебался от 46 до 74 лет, в среднем ~ 64,5 лет (64,48 ± 1,32). Из 29 пациентов 12 человек страдали II ФК ССН и 17 человек III ФК ССН согласно классификации Канадской ассоциации кардиологов. У всех пациентов диагноз был подтверждён: либо результатами КАГ (п=7), либо перенесённым ранее ОИМ (п=22). У 7 пациентов по данным КАГ были обнаружены гемодинамически значимые стенозы на 75% и более, по крайней мере, в одной из магистральных КА. У 4 пациентов, которым проводили КАГ, имелись указания на ранее перенесённый ОИМ, 1 пациент перенёс ОИМ трижды, у 2 больных указания на перенесённый ОИМ отсутствовали. У 22 пациентов диагноз ИБС был подтверждён перенесённым ранее ОИМ, причём у 4 из них, имел место повторный ОИМ.

Длительность заболевания ИБС у обследуемых больных колебалась от 1 года до 26 лет, в среднем составила ~ 8 лет (7,96 ± 1,09). Из 29 участников исследования выявлено 3 курильщика, все они ранее перенесли ОИМ.

Среднее АД участников исследования составило (134 ± 3) мм рт. ст. У 13 участников отмечалась сопутствующая мягкая АГ (АД<160/100 мм рт. ст.), не требующая постоянной гипотензивной терапии, допускающая периоды отмены всех ААП. Ни у одного из этих пациентов не было выявлено достоверных признаков гипертрофии левого желудочка.

При оценке исходной переносимости ФН с помощью ПДФН у 5 пациентов выявлена низкая переносимость ФН (угол наклона тредмила при пороговой нагрузке от 0 до 4%, 6 мин); у 21 - средняя (угол наклона тредмила при пороговой нагрузке от 8 до 12%, 12 мин); у остальных 3 пациентов - высокая переносимость ФН (угол наклона тредмила при пороговой нагрузке 16 % и выше, при скорости беговой дорожки 5 км и выше, свыше 12 мин).

Методы исследования

1. Клинические методы:

• Стандартный опрос, позволяющий определить характер боли, её локализацию, иррадиацию, наличие эквивалентов боли и их связь с физической активностью, реакцию на прием нитроглицерина; выяснялся анамнез заболевания, характер, давность и особенности течения ИБС, сопутствующая патология.

• Физикальное обследование, включающее антропометрические данные, оценку ЧСС и измерение АД.

• Ведение дневника, в котором регистрировались жалобы: количество ПС и принятых таблеток нитроглицерина для их купирования, уровень ФН, при которой развился данный ПС, а также побочные и нежелательные эффекты, если они возникали на фоне лечения исследуемым препаратом.

2. Инструментальные методы:

• регистрация ЭКГ в покое, в 12 стандартных отведениях на электрокардиографе Sicard 460 фирмы Siemens.

• метод ФДИ. ПДФН проводили на оборудовании Schiller Cardiovit CS-200. Эта система, включающая в себя тредмил «Woodway», электрокардиограф и персональный компьютер, постоянно производящий запись ЭКГ в течение всей ПДФН одновременно в 12 стандартных отведениях, с точностью до 0,1 мм позволяет оценить величину смещения сегмента ST. В процессе ФН все данные автоматически обрабатываются и записываются на жёсткий диск персонального компьютера для дальнейшего анализа. При ПДФН - оценивались выра-

женность ПС и глубина депрессии сегмента ЭТ во всех 12 отведениях одновременно. ПДФН проводились по ступенчатому протоколу, предусматривающему возрастание нагрузки путем увеличения угла наклона и скорости дорожки. Длительность каждой из ступеней составляла 3 минуты. Исходно перед ФН, в конце каждой ступени и после её окончания измерялись АД и ЧСС. Согласно критериям включения каждый пациент проходил исходно контрольный тест с ФН, по результатам которого решался вопрос о возможности его участия в исследовании. При положительном решении этого вопроса пациенту с помощью повторных НП подбирали нагрузку, при которой длительность всей пробы была не менее 3 мин и не превышала 7 мин. Такой временной отрезок выбран для обеспечения лучшей воспроизводимости, также он хорошо переносится пациентами.

Для оценки выраженности стенокардии при ФДИ была использована единая принятая в отделе профилактической фармакологии ГНИЦ ПМ 3-х балльная шкала. Согласно этой шкале: 0 баллов - отсутствие боли и каких либо её эквивалентов; 1 балл (+) - слабая, но чётко ощутимая боль, не требующая прекращения ФН, начало приступа стенокардии; 2 балла (++) - умеренная боль за грудиной, требующая прекращения ФН или снижения её темпа; 3 балла (+++) - сильная загрудинная боль, требующая приёма нитроглицерина. Все пациенты были ознакомлены с данной шкалой оценки боли и использовали её для характеристики болевого синдрома при ПДФН и ведения персональных дневников ПДФН прекращали при развитии ПС с выраженностью боли в 2 балла по принятой шкале, а также при появлении других признаков непереносимости ПДФН (резкой усталости, головокружения, нарушений ритма, повышения САД > 230 мм рт. ст. и ДАД > 120 мм рт. ст. и др.). При отсутствии боли за грудиной, или её эквивалентов, или каких-то других неприятных ощущений, сопровождающихся депрессией сегмента вТ горизонтального или косонисходящего характера хотя бы в одном из отведений глубиной до 3 мм, ПДФН также немедленно прекращалась.

При оценке ПДФН регистрировали и оценивали следующие параметры а) продолжительность ПДФН до появления первых признаков ПС - Т1; б) общая продолжительность нагрузки до развития ПС интенсивностью в 2 балла - Т2; в) продолжительность ПДФН до появления депрессии сегмента 8Т глубиной в 1, 0 мм - Т БТ.

Индивидуальный анализ. У каждого пациента, принимавшего участие в исследовании, индивидуально анализировалась эффективность изучаемых препаратов, их переносимость, возможность развития синдрома отмены и безопасность их приёма. Основным показателем эффективности считался прирост общей продолжительности ФН до развития ПС средней интенсивности в 2 балла - Д Т2 при ФДИ после приема препарата в сравнении с

ДФ после приема ПЛ. Препарат считался эффективным, если этот прирост составлял 120 с и более, хотя бы при одной из ПДФН.

Статистическая обработка данных. Все полученные результаты обрабатывались в соответствии со стандартными методами вариационной статистики. Первоначально все результаты обрабатывали с помощью одномерного дисперсионного анализа. Для каждого вычисляемого по количественной шкале показателя, определяли значения средних величин, стандартную ошибку и отклонение, интервал вариации (минимум и максимум), которые выражались как (М ± т). Достоверность различий между средними величинами оценивали с помощью парного ^критерия Стьюдента. Различия, при которых р<0,05, рассматривались как статистически значимые.

Результаты исследования и их обсуждение

В исследование были включены 29 пациентов; из них полностью оба курса лечения в соответствии с протоколом завершили 26 больных. 1 пациент досрочно закончил второй курс из-за побочных действий. 1 пациент, завершив первый курс терапии, выбыл из-за побочных явлений на этапе подбора разовой дозы второго препарата. 1 пациент выбыл из исследования из-за побочных действий во время первого курса лечения. Таким образом, в окончательный анализ вошли 27 пациентов. ЛАЦ всего принимали - 28 пациентов, НФ-р -26. Группы больных, отличавшихся по последовательности назначения препаратов, были сопоставимы по возрасту и тяжести ИБС. (таблица 1).

Таблица 1

Клиническая характеристика больных по группам, различавшимся по последовательности назначения препаратов

Курсы леченая НФ-р -> ЛАЦ (п=14) ЛАЦ — НФ-р (п=15)

Возраст в годах 66,4 ±1.9 62,7 ±1,8

Длительность ИБС 6,7 ± 1,1 9,1 ±1,8

Наличие ИМ в анамнезе 12 10

Наличие ССН:

ПФК 7 5

ШФК 7 10

КАТ в анамнезе 3 4

Мягкая АГ 7 6

Поскольку существенных различий в названных группах выявлено не было, анализ эффективности препаратов проводился суммарно по обеим группам больных, вне зависимости от последовательности назначаемых препаратов.

Лацидипин

Кратковременный приём препарата. Индивидуальный анализ эффективности препарата. В соответствии с протоколом исследования всем 28 пациентам с помощью ФДИ была подобрана эффективная разовая доза ЛАЦ. 1-ая доза (2 мг), оказалась эффективной у 14 пациентов из 28 (50%). При этом у 8 пациентов (28,6%) - доза 2 мг оказывала эффект уже через 1 час после приёма; через 5 часов после приёма ЛАЦ в дозе 2 мг эффект отмечался у 7 больных (25,0%). В конечной точке - 24 часа после приёма ЛАЦ, препарат оставался эффективным в этой дозе у 7 пациентов (25,0%).

У 14 пациентов (50%) из-за отсутствия эффекта доза ЛАЦ была повышена до 4 мг/сут. Через 1 час после приёма 4 мг ЛАЦ оказывали эффект у 5 пациентов (17,9%); на максимуме действия ЛАЦ - 5 часах после приёма - эффект наблюдался у 5 больных (17,9%); через 24 часа после приёма 4 мг ЛАЦ, действие препарата зафиксировано лишь у 3 пациентов (10,7%) (таблица 2).

Таблица 2

Эффективность разовых доз ЛАЦ по индивидуальным данным при кратковременном приёме (п=28)

ФДИ с препаратом Разовая до» 2 мг Разовая доза 4 мг

Количество больных 14 чел (50%) 14 чел (50%)

1 час 8 чел (28,6%) 5 чел (17,9%)

5 часов 7 чел (25,0%) 5 чел (17,9%))

24 часа 7 чел (25,0%) 3 чел (10,7%)

□пл

■ ЛАЦ

Примечание % указан от общего количества пациентов (от 28 человек)

Влияние разовых эффективных доз ЛАЦ на показатели переносимости ФН по данным ПДФН. В анализ включены данные 28 пациентов, завершивших исследование. По средним данным, на фоне разового приёма ЛАЦ отмечался статистически значимый прирост переносимости ФН на тредмиле (Т2) по сравнению с ПЛ (рисунок 1).

Однократный приём ЛАЦ вызывал также достоверный прирост продолжительности ПДФН до начала ПС (Т1) по сравнению с ПЛ через 1 час (р<0,001) и через 5 часов (р<0,01) после его

воо 500 400' 300 200 100 0-

■■ ■

III I

II ■

III ■

Примечание■ р<0,001 - достоверность различий с плацебо

Рис. 1 Продолжительность ПДФН (с) до развития ПС в 2 балла (Т2) на фоне разового приёма ЛАЦ и ПЛ.

приёма. Продолжительность ПДФН до появления депрессии сегмента вТ глубиной в 1 мм (Т ЯТ) достоверно увеличивалась по сравнению с приемом ПЛ через - 1 час (р<0,001), 5 часов (р<0,05) и 24 часа (р<0,01) (таблица 3).

Таблица 3

Показатели переносимости нагрузочной пробы на тредмиле на фоне кратковременного приёма ЛАЦ.

Препарат Часы ФДИ Т1 Т2 ТЭТ

ПЛ 1 час 299 ±18 378 ±22 349 ±23

5 часов 288 ±22 389 ± 23 368 ±23

24 часа 314 ±23 381 ±24 353 ±23

ЛАЦ 1 час 379 ± 23 *** 478 ± 24 *** 427 ±27***

5 часов 348 ± 22 ** 479 ±25*** 420 ± 28 *

24 часа 336 ±21 454 ± 24 *** 405 ± 23 **

Примечание■ Звёздочками обозначена достоверность различив с плацебо ('р<0,05, "р<0,01, ""р<0,001)

Т2 увеличилась через 1, 5 и 24 ч по сравнению с ПЛ. Таким образом, уже через 1 час после приёма ЛАЦ достоверно улучшаются все показатели переносимости НП (таблица 3).

Влияние кратковременного приёма ЛАЦ в эффективной дозе на показатели гемодинамики. При однократном приёме ЛАЦ вызывал снижение САД, измеренного в покое: через 1 час - в среднем на 4 ± 3 мм рт. ст., через 5 часов - в среднем на 8 ± 3 мм рт. ст., и через 24 часа - в среднем на 4 ± 3 мм рт. ст.. При этом лишь через 5 часов САД после приёма

препарата статистически достоверно отличалось от такового после приема ПЛ.

Снижение ДАД было менее значительным. Через 1 час после приёма ЛАЦ ДАД уменьшалось в среднем на 3 ± 2 мм рт. ст., через 5 часов на 4 ± 1 мм рт. ст., а через сутки снижение ДАД отсутствовало. Все изменения ДАД не были статистически значимыми по сравнению с ПЛ (рисунок 2). При анализе влияния препарата на ЧСС в покое отмечается достоверное (р<0,01) её увеличение через 5 часов в среднем на 6 ± 2 уд. в 1 мин.. Через 1 час и 24 часа

1 час 5 час 24 час

Примечание:: "р<0,01 - достоверность различий с плацебо..

Рис. 2 Изменения САД и ДАД при кратковременном приёме ЛАЦ относительно ПЛ.

-ПЛ

•однокр. приём

ЧСС практически не менялась (рисунок 3).

Длительный приём. Индивидуальный анализ эффективности препарата ЛАЦ. На фоне регулярного приёма ЛАЦ в дозе 2 мг через 1 час остается эффективным у 8 пациентов (28,6%), через 5 часов - у 11 (39,3%) пациентов, принимающих 2 мг ЛАЦ; и у 4 (14,3%) пациентов, принимающих по 4 мг ЛАЦ. Эффективным препарат остается и через сутки у 6 пациентов (21,4%), на дозе 2 мг ЛАЦ, и у 5 (17,9%) пациентов, принимающих по 4 мг ЛАЦ (таблица 4).

Таблица 4

Эффективность ЛАЦ по индивидуальным данным при длительном лечении (п=28)

82 80 78 76 74 72

1 час 5 час 24 час Примечание "р<0,01 - достоверность различий с ПП

Рис. 3 Влияние однократной эффективной дозы ЛАЦ на ЧСС.

ФДИ с препаратом Разовая доза 2 мг Разовая доза 4 мг

Количество больных 14 чел (50%) 14 чел (50%)

1 час 8 чел (28,6%) -

5 часов 11 чел (39,3%) 4 чел (14,3%)

24 часа 6 чел (21,4%) 5 чел (17,9%)

Примечание • % указан от общего количества пациентов (от 28 человек)

Влияние длительного применения ЛАЦ на показатели переносимости ФН по данным ФДИ на тредмиле.

На фоне длительного приёма ЛАЦ наблюдался прирост продолжительности ФН (Т2) через 1 час - на 91 ± 29 с, через 5 часов - на 112 ± 26 с, через сутки - на 61 ±23 с, это явилось статистически достоверным по сравнению с ПЛ соответственно на (р<0,01, р<0,001 и р<0,05). Однако прирост времени ФН спустя 1 час после приёма ЛАЦ при длительном его назначении, оказался ниже, чем после кратковременного применения на 9 с. Аналогичный результат наблюдается на фоне длительного лечения ЛАЦ. Через сутки после приема препарата - прирост ФН уменьшился по сравнению с его однократным приёмом на 12 с Обратный результат прослеживается на пиковом эффекте - через 5 часов после приёма ЛАЦ: эффективность препарата увеличивается на 112 с по сравнению с ПЛ; и на 22 с по сравнению с ра-

зовым приемом ЛАЦ. Различия между однократным и регулярным приёмом ЛАЦ статистически незначимы (таблица 5).

Таблица 5

Показатели переносимости нагрузочной пробы на тредмиле на фоне длительного приема ЛАЦ.

Препарат ЧасыФДИ Т1 тг твт

ПЛ 1 час 299 ± 18 378 ±22 349*23

5 часов 288 ± 22 389 ±23 368 ±23

24 часа 314 ±23 381 ± 24 353 ± 23

ЛАЦ при приёме эффективной разовой дозы 1 час 379 ± 23 *** 478 ± 24 *** 427 ± 27 ***

5 часов 348 ±22 «* 479 ± 25 *** 420 ± 28 *

24 часа 336 ±21 454 ± 24 *** 405 ± 23 **

ЛАЦ при длительном приёме (через 4 недели) 1 час 371 ±26* 469 ± 28 ** 434 ± 28 **

5 часов 398 ±22"* 501 ± 21 *** 454 ± 23 **

24 часа 350 ±18 442 ±21« 396 ±22

Примечание■ Звёздочками обозначена достоверность различив с ПЛ ('р<0,05, "р<0,01, "'р<0,001)

Влияние длительного использования ЛАЦ на показатели гемодинами-

ки. Анализируя влияние терапии ЛАЦ на показатели гемодинамики, следует отметить, что при длительном приёме ЛАЦ снижает САД примерно в такой же степени, как и при кратковременном применении. Через 1 час САД снижается в среднем на 5 ± 3 мм рт. ст., по сравнению с исходным, измеренным в покое, и это на 1 мм рт. ст. больше, чем после кратковременного приёма ЛАЦ. Через 5 часов при регулярном его использовании, САД снижается достоверно (р<0,05), но менее эффективно, чем после кратковременного приёма на 2 мм рт. ст., относительно ПЛ это снижение в среднем составляет 6 ± 3 мм рт. ст.. Через сутки препарат всё еще продолжает снижать артериальное давление - САД снижается по сравнению и с ПЛ и с кратковременным приёмом в среднем на 4 ± 3 мм рт. ст. соответственно в обоих случаях (рисунок 4).

1 час

5 час

24 час

ПСАДоднокр ■ САД длит □ ДАДоднокр ИДАД длит

Примечание 'р<0,05, "р<0,01 - достоверность различий с ПЛ.

Рис. 4 Разница снижений САД и ДАД при разовом и длительном приёме ЛАЦ относительно ПЛ

ДАД снижается примерно одинаково как после разового приёма, так и при длительном назначении препарата. Таким образом, гипотензивное действие ЛАЦ продолжается 24 ч, и пик действия наблюдается через 5 ч.

Длительный приём ЛАЦ вызывал увеличение ЧСС в среднем на 5 ± 3 уд. в 1 мин уже через 1 час, а через 24 ч - прирост ЧСС в среднем составил всего 1 ± 3 уд. в 1 мин, эти изменения не были статистически достоверны. Через 5 ч имело место достоверное (р<0,01) увеличение ЧСС в среднем на 8 ± 3 уд. в 1 мин. Эти изменения ЧСС были обнаружены при

сравнении с контрольным измерением ЧСС, т. е. на фоне ПЛ. При сравнении с однократным назначением ЛАЦ при регулярном применении ЧСС увеличивалась менее значительно. Однако все эти различия с разовым приёмом препарата не были статистически значимыми (рисунок 5).

Таким образом, анализируя результаты ФДИ, можно отметить, что уже при однократном применении ЛАЦ наблюдался отчётливый анти-ангинальный эффект. Он был более выражен через 1 ч и 5 ч. Через сутки антиангинальный эффект сохранялся, но был менее выражен, чем в другие сроки нагрузки, однако оставался статистически достоверным (р<0,001). На фоне регулярного приёма отмечалось некоторое ослабление эффективности через 24 ч; в другие часы препарат сохранял своё аитиангинальное влияние.

Нифедипин - ретард

Кратковременный приём препарата. Индивидуальный анализ эффективности препарата. В анализ индивидуальных данных группы НФ-р включены 27 пациентов, которым назначалась исходная разовая доза 20 мг НФ-р, принимаемая два раза в день, утром и вечером. Она оказалась эффективной у 20 пациентов. У 9 (33,3%) 1-ая доза оказалась эффективной уже через 1 час после приёма; через 5 часов эффект отмечался у 12 боль-

84 82 80 78 76 74 72

**

А.

1 час

5 час

24 час

-пл

однокр приём • длител. приём

Примечание **- р<0,01 достоверность различий с ПЛ

Рис 5 Влияние длительного приёма ЛАЦ на ЧСС

ных (44,4%); в конечной точке ФДИ - 12 часов - препарат оставался эффективным в этой дозе у 11 (40,7%) (таблица 6).

Таблица 6

Эффективность разовых доз НФ-р по индивидуальным данным при кратковременном приеме (п=27).

ФДИ с препаратом 20 мг 2 раза в сутки 40 мг 2 раза в сутки

Количество больных 20 чел (74,1%) 7 чел (25,9%)

1 час 9 чел (33,3%) -

5 часов 12 чел (44,4%) 2 чел (7,4%)

12 часов 11 чел (40,7%) -

Примечание- % указан от общего количества пациентов (от 27 человек)

У 7 участников (25,9%) доза НФ-р 20 мг не оказала эффекта и была удвоена до 40 мг 2 раза в сутки, причем удвоенная доза НФ-р имела отчётливое действие только у 2 пациентов (7,4%), у обоих это действие наблюдалось во время пикового влияния препарата через 5 часов (таблица б).

Влияние разовых эффективных доз НФ-р на показатели переносимости ФН по данным ФДИ на тредмиле. Полностью закончили эту часть исследования 27 больных. Анализируя полученные данные, следует отметить статистически значимый прирост переносимости ФН (Т2) у пациентов на фоне разового приёма НФ-р (рисунок 6).

Однократное применение НФ-р вызывало высоко достоверный прирост продолжительности ПДФН до появления ПС (Т1) по сравнению с контрольной ФДИ во всех точках ФН - через ! час, 5 часов и 12 часов (р<0,001). Продолжительность ФН до появления депрессии сегмента вТ глубиной в 1 мм (Т БТ) достоверно увеличивалась по сравнению с таковой при приеме ГШ в точках 1 час и 5 часов (р<0,001), а также

1 час

5 час

24 час

Примечание:"' - р<0,001 достоверность различий с ПЛ.

Рис. 6 Прирост продолжительности ФН (с) до развития ПС в 2 балла (Т2) на фоне разового приёма НФ-р в сравнении с приёмом ПЛ.

через 12 часов (р<0,01) (таблица 7).

Таблица 7

Показатели переносимости ФН на тредмиле на фоне кратковременного приёма НФ-р

Препарат Часы ФДИ Т1 Т2 твт

ПЛ 1 час 316 ±17 400 ±20 371 ±20

5 часов 337 ±19 421 ± 19 380 ±18

12 часов 319± 19 405 ± 21 369 ±20

НФ-р 1 час 400 ± 25 "* 495 ± 25 *** 449 ±29"*

5 часов 447 ± 30 *** 536 ± 33 *" 491 ± 33 ***

12 часов 408 ± 27 495 ± 27 450 ±31 **

Примечание■ "р<0,01, мр<0,001 - достоверность различий с ПП

Влияние кратковременного приёма НФ-р в эффективной дозе на показатели гемодинамики. САД измеренное в покое, снизилось через 1 час - на 8 ± 2 мм рт. ст., через 5 часов - на 11 ± 3 мм рт. ст., и через 24 часа - на 3 ± 4 мм рт. ст. Снижение САД через 1 час и 5 часов после разового приёма НФ-р было статистически достоверно (соответственно р<0,01 и р<0,001) по сравнению с ПЛ. Снижение ДАД было менее вы-

1 час

5 час 12 час

Примечание. "р<0,01, *"р<0,001 - достоверность различий с ПЛ

Рис. 7 Изменения САД и ДАД при кратковременном приёме НФ-р относительно ПЛ.

-ПЛ

—»- оджжр прибм

раженным, чем САД, и статистически не значимо по сравнению с ПЛ (рисунок 7).

На фоне кратковременного приёма НФ-р незначительно увеличилась ЧСС в покое, через 1 ч - в среднем на 6 ± 3 уд. в мин, через 5 ч в среднем на 6 ± 2 уд. в мин, через 12 ч - в среднем на 4 ± 3 уд. в мин. Изменения ЧСС через 5 часов были достоверны (р<0,01) (рисунок 8).

Длительный приём НФ-р. Индивидуальный анализ эффективности препарата. При длительном приёме НФ-р в дозе 20 мг через 1 ч препарат оставался эффективным

1 час 5 час 12 час

Примечание ™р<0,01 - достоверность различий с ПЛ

Рис 8 Влияние однократной эффективной дозы НФ-р на ЧСС.

у 11 больных (40,7%), через 5 часов - у 10 пациентов (37,1%), через 12 ч - у 5 больных (18,5%). При лечении удвоенной дозой НФ-р через месяц после начала лечения количество реагировавших на него пациентов не увеличивалось (таблица 8)

Таблица 8

Эффективность НФ-р по индивидуальным данным при длительном лечении (п=27)

ФДИ с препаратом 20 мг 2 раза в сутки 40 мг 2 раза в сутки

Количество больных 20 чел (74,1%) 7 чел (25,9%)

1 час 11 чел (40,7%) -

5 часов 10 чел (37,1%) 1 чел (3,7%)

12 часов 5 чел (18,5%) -

Примечание % указан от общего количества пациентов (от 27 человек)

Влияние длительного приёма НФ-р на показатели переносимости ФН по данным ФДИ на тредмиле. На фоне регулярного приема НФ-р зарегистрирован прирост продолжительности ФН (Т2) по сравнению с ПЛ через 1 час - в среднем на 103 ± 30 с, через 5 часов - в среднем на 84 ± 26 с, через 12 часов в среднем - на 45 ± 20 с, он был статистически достоверен (р<0,01, р<0,01 и р<0,05). При сравнении результатов с показателями прироста времени ФН после разового приёма препарата, отмечается увеличение его на 8 с спустя 1 час после приёма; через 5 часов результат оказался ниже, чем после разового его приёма на 30 с; через 12 часов результат при длительном приёме снижается почти вдвое - на 44 с. Эти различия между разовым и длительным приёмом препарата, однако, не были статистически значимыми (таблица 9).

Таблица 9

Показатели переносимости ПДФН на тредмиле на фоне длительного приёма НФ-р

Препарат Часы ФДИ Т1 Т2 твт

ПЛ 1 час 316 ±17 400 ±20 371 ±20

5 часов 337 ±19 421 ± 19 380 ±18

12 часа 319 ±19 405 ±21 369 ±20

НФ-р при однократном приёме разовой эффективной дозы 1 час 400 ± 25 *" 495 ±25*" 449 ± 29 ***

5 часов 447 ± 30 "* 536 ± 33 *** 491 ± 33 ***

12 часов 408 ± 27 *** 495 ± 27 450 ± 31 **

НФ-р при длительном приеме (через 4 недели) 1 час 392 ± 27 ** 503 ± 28 ** 478 ± 31 ***

5 часов 411 ± 26 ** 506 ± 29 ** 475 ± 29 "

12 часа 366 ±24* 451± 24 * 398 ± 21

Примечание "р<0,05, "р<0,01, тр<0,001 ■ достоверность различий с ПЛ

Таким образом, при длительном применении НФ-р отмечена тенденция к уменьшению выраженности антиангинального эффекта через 5 и 12 час после приёма очередной до-

1 час

О САД однокр ■ САД длит □ ДАЦ однокр. И ДйД длит.

5 час 12 час

'р<0,001 - достоверность раз-

зы препарата, что проявляется в уменьшении продолжительности ФН по сравнению с однократным приёмом НФ-р.

Влияние длительного лечения НФ-р на показатели гемодинамики. В отличие от разового употребления НФ-р, максимальное снижение САД наблюдалось через 1 час - в среднем на 11 ± 3 мм рт. ст., что на 3 мм рт. ст. меньше, чем после одно- о кратного приёма НФ-р. Данное изменение САД высоко достоверно (р<0,001). Затем гипотензивное действие препарата ослабевает. Через 5 часов САД снижается в среднем на 4 ± 3 мм рт. ст., в это время при однократном приёме САД снижалось на 11 мм рт. ст. Через 12 час САД снижается статистически недостоверно на 2 ± 4 мм рт. ст. (рисунок 9).

ДАД через 1 час при длительном применении в сравнении с контрольным измерением снизилось в среднем на 6 ± 2 мм рг. ст., это на 2 мм рт. ст. меньше, чем после разового его приёма; через 5 и 12 часов ДАД практически не менялось. Статистически значимым является только понижение ДАД через 1 час на фоне длительного приёма лекарства по сравнению с контролем. Таким образом, влияние препаратов на артериальное давление через месяц лечения начинает уменьшаться. При длительном приёме НФ-р изменения ЧСС были статистически недостоверны (за исключением 5 ч) (рисунок 10).

Примечание■ "р<0,01, личийсПЛ

Рис. 9 Сравнение изменений САД и ДАД при

однократном и длительном приёме НФ-р относительно ПЛ.

-ГШ

- однокр. приём ■ длител. приём

1 час 5 час 12 час

Примечание: 'р<0,05, "р<0,01 - достоверность различий с ПЛ

Рис. 10 Различие реакции ЧСС на приём НФ-р при разовом и регулярном его применении.

1 нас

Примечание

личий с ПЛ

5 час 12/24 час

"р<0,001 - достоверность ра»-

Таким образом, основываясь на результатах ФДИ на тредмиле, можно отметить, что при однократном применении НФ-р отмечается достоверный антиангинальный эффект Через 1 месяц лечения он начинает ослабевать, но сохраняется статистически значимым Он более выражен через 1 час и через 5 часов после его приёма, в конечной точке ФДИ через 12 часов, он в 2 раза слабее исходного Все изменения, сравниваемые с исходным уровнем при приеме ПЛ, статистически достоверны

Дифференциальный анализ эффективности лацидипина и нифедипина-ретард у больных с наличием и отсутствием артериальной гипертонии

Напомним, что в исследование не включались больные с артериальной гипертонией П степени и более, тем не менее, в исследовании участвовали 14 пациентов, у которых регистрировалась артериальная гипертония I степени Анализ этой группы пациентов по возрасту, длительности и тяжести течения ИБС достоверно не отличались от больных, у которых не было артериальной гипертонии Специальный анализ антиангинальной эффективности изучаемых препаратов не выявил существенных различий в выраженности и продолжительности антиангинального эффекта изучаемых препаратов у этой подгруппы больных

Сравнение лацидипина и нифедипи-на-ретард по средним данным

При однократном назначении антиангинальный эффект НФ-р (оцененный по показателю Т2) оказался несколько более выраженным, чем ~Р<0'°°1 д0Ст0- ЛАЦ. ™ было особенно заметно через 5

Рис. 12 Прирост продолжительности ФН ч (рисунок И).

при длительном приёме препаратов в п длительном приёме, напротив, эф-

сравнении с приёмом ПЛ

фект ЛАЦ оказался более значимым Это было

особенно заметно через 5 ч (рисунок 12)

Рис 11 Прирост продолжительности ФН при однократном приёме ЛАЦ и НФ-р в сравнении с приёмом ПЛ

1 час 5 час 12/24 час

Таким образом, при регулярном приёме НФ-р отмечалась тенденция к снижению его эффективности, возможно, связанная с развитием толерантности к препарату. ЛАЦ в аналогичных условиях обнаруживал не снижение, а некоторое возрастание эффективности.

При длительном приёме (рисунок 12) отмечается тенденция к снижению эффективности НФ-р (по приросту общей продолжительности ФН при максимальном эффекте через 1 час)

При сравнении влияния препаратов на артериальное давление при однократном приёме максимум действия для обоих приходится на 5 часов. НФ-р снижал САД больше - в среднем на 11±3 мм рт. ст. (р<0,001), ЛАЦ уменьшал величину САД менее значительно - в среднем на 8±3 мм рт. ст. (р<0,01). Влияние ЛАЦ и НФ-р на ДАД практически не отличается друг от друга. При продолжительном приёме гипотензивное действие НФ-р более выражено и сохраняется с максимальным эффектом через 1 час - в среднем 11 ± 3 мм рт. ст. (р<0,001). ЛАЦ снижает САД примерно одинаково на всех контрольных точках - в среднем 5 ± 3, -б ± 3, -4 ± 3 мм рт. ст., соответственно через 1, 5 и 24 часа.

Таким образом, ЛАЦ контролирует САД более плавно. НФ-р снижает САД более резко, концентрируя своё действие в начале суток - через 1 час. Оба препарата увеличивали ЧСС при однократном приёме на максимуме действия - через 5 часов в среднем на 6 ± 2 уд. в мин, в обоих случаях и эти изменения статистически достоверны (р<0,01); ЛАЦ практически не изменяет ЧСС через 1 и 24 часа при разовом приёме - в среднем 1 ± 2 уд. в мин на обеих контрольных точках; НФ-р в одинаковой степени увеличивает ЧСС на первых двух контрольных точках - 1 и 5 час - в среднем 6±3и6±2уд. в мин соответственно. При длительном использовании оба лекарства увеличивают ЧСС на пике своего действия через 5 часов: ЛАЦ повышает ЧСС несколько больше, чем НФ-р - в среднем 8 ± 3 уд. в мин (р<0,01) и 6 ± 3 уд. в мин, (р<0,05).

Отмена препаратов

Отмена обоих препаратов ни в одном случае не вызывала клинически значимого ухудшения состояния больных.

Переносимость и эффективность препаратов по клиническим данным

Динамика приступов стенокардии. Количество ПС на фоне лечения ЛАЦ достоверно снижалось на 2,8 приступа в неделю. НФ-р достоверно уменьшал аналогичный показатель на 3,3 приступа в неделю, по сравнению с ПЛ. При сравнении динамики ПС на фоне лечения НФ-р и ЛАЦ статистически значимых различий не отмечалось (таблица 10).

Таблица 10

Среднее количество ПС в неделю за весь период лечения пациентов

ПЛ в/к НФ-р ПЛ к/к-н/к ЛАЦ ПЛ к/к

6,41 ± 0,93 3,09 ±0,66 *** (р<0,001) 6,63 ± 0,90 *** (р<0,001) 3,81 ± 0,88 (р<0,001) 6,26 ± 0,93 *** (р<0,001)

Примечание: —р<0,001- достоверность различий с ПЛ, н/к- начало курса, к/к - конец курса

Динамика потребления таблеток нитроглицерина. Количество таблеток нитроглицерина, необходимых для купирования ПС, принимаемых в неделю во время лечения НФ снижается по сравнению с периодом приёма ПЛ с 3,7 до 2,4, что было статистически значимо (р<0,001). При лечении ЛАЦ также отмечается статистически значимое снижение потребности в таблетках нитроглицерина по сравнению с периодом ПЛ - с 3,9 до 2,2 в неделю (р<0,001) (таблица 11).

Таблица 11

Среднее количество таблеток нитроглицерина, принимаемых для купирования ПС в неделю, за весь период лечения пациентов.

ПЛ в/к НФ-р ПЛ к/к-н/к ЛАЦ ПЛ к/к

3,67 ±0,83 2,39 ± 0,71 "* (р<0,001) 3,93 ± 0,88 *** (р<0,001) 2,22 ± 0,70 *** (р<0,001) 3,74 ±0,90 *** (р<0,001)

Примечание: **"р<0,001 - достоверность различий сПЛ, н/к- начало курса, к/к - конец курса

Побочные действия препаратов. Общее количество побочных эффектов во время терапии НФ-р более, чем вдвое превышало их число при лечении ЛАЦ. Такие побочные эффекты, как сердцебиение и головокружение возникали одинаково часто на фоне лечения обоими препаратами. Побочные явления не всегда были дозозависимыми. Нежелательные эффекты, возникающие при лечении, представлены в таблице 12.

Таблица 12

Количество случаев побочных эффектов на фоне лечения обоими препаратами.

Побочные эффекты ЛАЦ (п=28) НФ-р (п-27)

Приливы крови к лицу 2 4

Тахикардия, сердцебиение 1 1

Гипотония 0 1

Отеки ног, тяжесть в ногах 0 1

Проишемическое действие 0 3

Головные боли 3 6

Головокружение 1 1

Чувство усталости 1 0

Кожный зуд 0 1

Усиление диуреза 0 2

ВСЕГО 8 20

Из всех перечисленных выше побочных эффектов наиболее серьёзным является про-ишемическое действие, вызванное НФ-р Оно проявлялось в парадоксальном увеличении ПС Возможно, это действие объясняется избыточным снижением АД и, как следствие этого, ухудшением перфузии миокарда Такое побочное действие было зарегистрировано только при приёме НФ-р.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты исследования показали, что представитель второго поколения пролонгированных АК - лацидипин обладает антиангинальной эффективностью и может быть использован в лечении пациентов, страдающих ССН Его антиангинальная активность незначительно уступает нифедипину-ретард при разовом употреблении, а при длительном использовании, даже превосходит его, по-видимому, вследствие того, что к лацидипину не развивается привыкания Лацидипин более плавно снижает АД , чем нифедипин-ретард, это действие сохраняется в течение месяца лечения. Лацидипин в целом хорошо переносится больными Количество побочных эффектов при его приеме в 2 раза ниже, чем при лечении нифедипи-ном-регард При этом важно отметить, что лацидипин ни в одном случае не вызывал про-ишемического действия, в то время как, нифедипин-ретард вызывал его в 3 случаях

Таким образом, ЛАЦ может с успехом применяться для лечения больных ИБС с ССН, в том числе и больных, страдающих АГ

ВЫВОДЫ

1 Препарат лацидипин в дозе 2-4 мг, назначаемый 1 раз в сутки, у больных стабильной стенокардией напряжения обладает антиангинальным и антиишемическим действием, не менее выраженным, чем нифедипин-ретард Максимальный его эффект при разовом приеме наступает в первые часы и сохраняется в течение 24 ч

2 При длительном приеме лацидипина в тех же дозах, его антиангинальный эффект регистрируется на пике его действия и в отличие от нифедипина-ретард остается стабильным

3 Лацидипин более плавно снижает артериальное давление в течение всех суток, не теряя этой способности через месяц лечения

4 Побочные действия лацидипина при длительном приеме в течение месяца встречаются реже, чем у нифедипина-ретард, и в целом типичны для пролонгированных дигидропи-ридиновых антагонистов кальция

5 При регулярном приеме лацидипина ни в одном случае не наблюдалось проишемического действия

Практические рекомендации

1. Лацидипил возможно назначать больным ССН 1-3 ФК, в дозе 2-4 мг однократно в сутки в качестве монотерапии, и как дополнение к другим ААП у более тяжелых пациентов.

2. Можно назначать лацидипил длительно, по меньшей мере, сроком на месяц, не опасаясь снижения его эффективности.

3. Отмену лацидипила можно проводить одномоментно, не используя постепенного снижения дозы.

4. Побочные эффекты, возможны при назначении лацидипила, но их появления довольно редки, поэтому необходим более тщательный контроль для выявления нежелательных явлений.

5. Особенно предпочтительно назначение лацидипила при сочетании ССН 1-3 ФК и мягкой АГ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Серажим А А, Кутишенко H П., Колтунов ИЕ, Марцевич С Ю. Возможность применения лацидипина - антагониста кальция второго поколения у больных шиемической болезни сердца, страдающих стабильной стенокардией напряжения. Кардиоваскулярнаятерапия и профилактика 2003,2 (5) 57-66

2. Серажим А А, Кутишенко Н.П, Марцевич СЮ Препарат второго поколения дигидропиридиновых антагонистов кальция - лацидипин в лечении больных, страдающих стабильной стенокардией напряжения с сопутствующей артериальной гипертонией и без нее Российский национальный конгресс кардиологов «От исследований к клинической практике» Сборник тезисов конгресса 8-11 октября 2002 - Санкт-Петербург, 367

3. Серажим А А, Кутишенко Н.П., Марцевич С Ю. Сравнение переносимости двух препаратов второго поколения дигидропиридиновых антагонистов кальция - лацидипина и нифедипина-ретард у больных шиемической болезнью сердца V Российская научная конференция с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» Материалы конференции 13-15 мая 2003 - Москва, 194

4 Серажим А А, Марцевич С Ю, Кутишенко H П Изучение антиангинальной эффективности дигидро-пиридинового антагониста кальция второго поколения - лацидипина у больных шиемической болезнью сердца Российский национальный конгресс кардиологов «От исследований к стандартам лечения» Материалы конгресса 7-9 октября 2003 - Москва, 288

5 Серажим А. А, Марцевич СЮ, Кутишенко H П Оценка эффективности лацидипина у больных шиемической болезнью сердца с сопутствующей артериальной гипертонией Российский национальный конгресс кардиологов «Российская кардиология ■ от центра к регионам» Материалы конгресса 12-14 октября 2004 - Томск,443.

6 Марцевич С Ю, Кутишенко H П, Алимова Е В, Семенова Ю Э, Белолипецкая В Г, Серажим А А Современные антагонисты кальция пролонгированного действия в лечении артериальной гипертонии и ише-мической болезни сердца Пособие для врачей Издание 2-ое, дополненное Москва, 2004

«И67б®

РНБ Русский фонд

2006-4 15117

Заказ №821. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш» г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 wvm.postator.rn

Актуальность работы

Антагонисты кальция из группы дигидропиридинов широко используются для лечения больных ишемической болезнью сердца (ИБС) со стабильной стенокардией напряжения (96,102), а также для лечения артериальной гипертонии (АГ) (32,45). У больных ИБС эта группа препаратов обладает отчётливым антиангинальным действием (21), не уступающим аналогичному действию нитратов и бета-блокаторов (76,22). Наиболее известным представителем из группы дигидропиридиновых является нифедипин (НФ). Он используется для лечения пациентов как страдающих ИБС, так и АГ около 30 лет. В многочисленных исследованиях было показано, что НФ у больных ИБС препятствует возникновению ишемии миокарда, значительно уменьшает количество приступов стенокардии, вероятность появления эпизодов ишемии (19) и необходимость в приёме таблеток нитроглицерина (79), а также существенно увеличивает переносимость физических нагрузок (ФН) (98) за счёт антиангинального эффекта препарата (4,56,62). Антианги-нальное действие НФ объясняется, прежде всего, выраженным вазодиляти-рующим эффектом. Вазодилятирующее действие НФ является следствием его влияния, в первую очередь, на гладкую мускулатуру периферических сосудов, а также уменьшением посленагрузки на сердце, вследствие, вызываемой им вазодилятации, и прямым действием препарата на коронарные артерии. Последнее было доказано тем, что после интракоронарного введения НФ наблюдали уменьшение диаметра стеноза коронарной артерии и уменьшение вызванной нагрузкой депрессии сегмента ST (99). НФ у части пациентов при стабильной стенокардии напряжения по своей эффективности превосходит эффективность бета-адреноблокаторов и сравним с эффективностью нитратов (27,76). У больных АГ НФ обладает выраженным антигипертензивным эффектом (60,50). Он удовлетворяет практически всем требованиям, предъявляемым к препаратам, использующимся для длительного лечения АГ: он снижает как систолическое (САД), так и диастоличе-ское артериальное давление (ДАД), не вызывая ортостатической гипотонии, не оказывая неблагоприятных метаболических эффектов. Быстрота действия НФ делает его незаменимым средством для купирования гипертонических кризов (32). Очень важно, что регулярное употребление НФ способствует отчётливому регрессу гипертрофии левого желудочка, эта его способность превосходит по некоторым данным аналогичную у диуретиков и бе-та-адреноблокаторов и уступает лишь действию ингибиторов фермента, превращающего ангиотензин (43). Эффективным и удобным оказалось использование лекарственных форм дигидропиридиновых препаратов пролонгированного действия при АГ. Регулярный и длительный приём НФ позволяет не только снижать артериальное давление (АД), но и улучшать прогноз этого заболевания. Это доказывают результаты исследования STONE. Это исследование показало, что приём НФ пролонгированного действия пожилым больным - 60-79 лет с артериальной гипертонией в дозе 20-60 мг в сутки в течение 30 мес приводит к значительному снижению (по сравнению с плацебо) общей смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, частоты мозговых инсультов и других сердечно-сосудистых осложнений (45). Следует помнить, что антагонисты кальция - практически единственная группа препаратов, для которой доказано положительное влияние на течение ате-росклеротического процесса. Так, в исследовании INTACT (International Nifedipine Trial on Antiatherosclerotic Therapy) была продемонстрирована способность длительного приёма НФ в средней дозе 60 мг в сутки, приводить к уменьшению вероятности образования новых стенозов в коронарных артериях на 30% (66). Не так давно представлены результаты другого крупного исследования - INSIGHT, в котором продемонстрировано, что длительное лечение НФ-ГИТС больных АГ вызывало такое же снижение смертности, как и лечение диуретиками (28).

В недавно завершившихся исследованиях было показано, что дигид-ропиридиновые АК способны улучшать прогноз жизни у больных стабильно протекающей ИБС: ACTION (A Coronary Disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS) и CAMELOT (The Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis).

В последние годы был создан ряд новых АК из группы дигидропири-динов, обладающих более длительным действием: амлодипин, фелодипин, лацидипин (Л). Последний препарат по основным фармакологическим свойствам мало отличается от НФ, хотя обладает большей тканевой селективностью. Поэтому возможно предположить, что он также мог бы быть эффективным у пациентов, страдающих СН. Однако до настоящего времени JI использовался только как антигипертензивное средство. Работы по применению этого препарата у больных ИБС отсутствуют. В связи с этим представляет интерес оценить антиангинальную эффективность JI у больных ИБС со ССН.

Цель исследования

Изучить возможность применения, эффективность и безопасность нового АК пролонгированного действия - JT у больных ИБС со стабильной СН в сравнении с НФ умеренно пролонгированного действия - нифедипином-ретард (НФ-р).

Задачи исследования

1. Оценить клиническую эффективность и переносимость JT у больных ИБС со ССН.

2. С помощью объективного метода - ФДИ на тредмиле — сравнить эффективность и переносимость JT у пациентов, страдающих ССН, при разовом приёме, уточнить величину эффективной дозы, а также стабильность действия при длительном лечении в течение месяца в сравнении с НФ-р в аналогичных условиях.

3. Оценить возможность развития толерантности (привыкания) к JI на фоне регулярного его назначения.

4. Сравнить безопасность и побочные действия JI и НФ-р при регулярном их приёме.

5. На основании полученных данных уточнить показания к терапии JI.

Научная новизна

Впервые проведено сравнительное изучение терапии АК второго поколения -Ли НФ-р у пациентов, страдающих ИБС, ССН, оценено развитие толерантности к JI. Впервые с помощью двойного слепого рандомизированного перекрёстного метода изучено антиангинальное действие JI и его стабильность в течение суток.

Практическая значимость

На основании полученных данных сформулированы рекомендации о целесообразности применения JI у больных ИБС со ССН, уточнена величина эффективной дозы, даны практические рекомендации по его применению. Изучена частота возникновения побочных явлений при назначении JI, что помогает оценить безопасность его применения.

Выводы

1. Препарат лацидипин в дозе 2-4 мг, назначаемый 1 раз в сутки, у больных стабильной стенокардией напряжения обладает антиангинальным и антиишемическим действием, не менее выраженным, чем нифедипин-ретард. Максимальный его эффект при разовом приёме наступает в первые часы и сохраняется в течение 24 ч.

2. При длительном приёме лацидипина в тех же дозах, его антианги-нальный эффект регистрируется на пике его действия и в отличие от нифе-дипина-ретард остается стабильным.

3. Лацидипин, более плавно снижает артериальное давление в течение всех суток, не теряя этой способности через месяц лечения.

4. Побочные действия лацидипина при длительном приёме в течение месяца встречаются реже, чем у нифедипина-ретард, и в целом типичны для пролонгированных дигидропиридиновых антагонистов кальция.

5. При регулярном приёме лацидипина ни в одном случае не наблюдалось проишемического действия.

Практические рекомендации

1. Лацидипин возможно назначать больным стабильной стенокардией напряжения 1-3 ФК, в дозе 2-4 мг однократно в сутки в качестве монотерапии, и как дополнение к другим антиангинальным препаратам у более тяжёлых пациентов.

2. Можно назначать лацидипин длительно, по меньшей мере, сроком на месяц, не опасаясь снижения его эффективности.Отмену лацидипина можно проводить одномоментно, не используя постепенного снижения дозы.

3. Побочные эффекты, возможны при назначении лацидипина, но их появления довольно редки, поэтому необходим более тщательный контроль для выявления нежелательных явлений.

4. Особенно предпочтительно назначение лацидипина при сочетании стабильной стенокардией напряжения 1-3 ФК и мягкой артериальной гипертонией.