Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Изучение сигнальных свойств психотропных препаратов разной химической структуры, обладающих анксиолитическим действием

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЩЯаКСКМ НАУК . НАУЧНО-ИССЛдЕОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСГОГУТ ФАР?.4АШ10ГШ

lia вранах pyicoiraca ' / Экз. !1

лАЖНИНА Татьяна Сергеевна-

ИЗУЧЕНИЕ СИГНАЛЬНЫХ СВОЙСТВ ПСИХОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ ' -РАЗНОЙ ХИМИЧЕСКОЙ CTF/КШУ, ОШДАМЩ АНКаЮШШЕСЯЗ'Л ДЕЙСТВИЕМ

14.00.25 - рулетлогяя \

АВТОРЕФЕРАТ диссертация на соискание ученой степени кандидата биологачвскгг аа^

i'.ocicpa

- ÏS92

■ Работ mvommm в лаборатории психофармакологии НИИ ^ушхолопж Российской АШ- (директор - доктор мод-дакские ь-;, к. профессор С .Б. Середе шш). , .

Научный руководитель , Доктор медпщшских'каук, профессор Т.А,Вороника

'Научшй конезшьгаит .Воцущай научшЩ сотрудник, таидадат биологических наук Т.Л.Гарибова

Официальные оыюнлнты: .

, Доктор бпологпчэских паук, .профессор H.A.Тушаловгз Дои-ор оздацшекме щук А.И.Мачула

Защита диесер^ащш сосховтся •¿¿A-ft-A^f 2992 г.:

х, " " часовпа уаседмпзг Опоаиаяцзьрованйого Ученого Соната НЖ торг-лаколо/ди Российской ДЩ цо ..адрэоуд; 12Б315 Мосявя, ГгувдЦокая улица,, Д.8.

С, длссйджедеЙ моаао ознакомиться в; учэной чаем ¡iiicTSifym фзршдалога». Российской АШ'

. АвтореЛ-етутг разослан "/5" ,- U<&<-£-__1092 iv.

coKpesapb ' " .

Ййсг^шледиродйшох'о ..coBß'i'a - К.л.Янорокай

доктор «едтйшжвх. наук.

*№Гтш

W.OTEÄJ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Отдел

сс«ртаиийД<туальнос*ь -работы. В современной психофармакологии существует комплекс проблем, связанных со способностью'психотропных средств вызывать "обучение, зависимое от состояния" ( St*te dependant learning л); например, встррчающиеся в клинике случаи амнезии при/использовании высоких доз препаратов бензодиазепкновой и барбитуровой структуры,, потеря памяти в состоянии алкогольного опьянения и др. (В.Й.АрхшювугА.А.Азарашвшш , 1989,» Overton, -1990iGenzu, 19890. Одно из проявлений феномена "обучения, зависимого от состояния" состоит в способности психотропного препарата обладать так называемыми стиыульнши свойствами ( Stimulus properties ), когда присутствие психотропного вещества в организме может являться условным стимулом (сигналом) при выработке у животных и человека условно-рефлекторного навыка различения веществ - лекарственной дафференвд-ровки ( Drag discrimination )•

Условные рефлексы, вырабатываемые при использовании в качестве условных стимулов 8кстрааенсорных раздражителей (зрительных, слуховых) , являются эксграрецептивными. Поскольку при формировании навыка различения веществ дифференцируются внутренние состояния организма, то стимулы, вызываемые фармакологическими агентами., принято называть ивтерорецептивныда. ,

Метод лекарственной дифференцировки эффективно используется для решения широкого круга актуальных задач фармакологии, начиная с 'анализа нейрохимических механизмов реализации эффекта препаратов и кончая проблемами формирования психофизиологической зависимости к лекарственным средствам ( Stolerman, 1987» Emmett-OglезЪу, 1989t

Appel, 1990» Overton,1990» Saplenza, 1990 '>• '

В США различные методические модификации лекарственной дифференцировки широко применяются при классификации новых лекарственных препаратов в рамках списка контролируемых препаратов с высоким наркогенным потенциалом, включающим-стимуляторы, депрессант', галлюциногены и наркотики . ( Sapiema, 1990). При изучена новых лекарственных препаратов метод лекарственной дифференцировки - является важным источником информации, углублякшм результаты теслгЧ)-ваяяй в условиях базисных- методик, в особенности, если вещество обладает •сдогзпп- ¡фармакологическим пропилеи («eert,* Awuter, ISSCO.

■ Кроме того, ценность этого метода ,заклвчается в то?.-,, что он позволяет изучить механизмы действия фзрглаколо."?гчес-гах агентов,

лежащие в основе их эффектов In vivo ( Appel t 1990;. Woods, 1930; Gleisnern 1990). Так, именно при использовании метола лекарственной дафференцаровки впервые были получены свидетельства . гетерогенности ацетилхолиновше рецепторов ( Scheck, Boseoraaa , I9r 1972; stolermsn , 1987). Зтот подход эффективно иопользовался при классификации опиоидных и серотониновшс рецепторов ( Stolenaa 1887; -Amt, 1989). , . .

При изучении стимульных свойств психотропных препаратов было установлено, что вещества, обладавдие противотревожной активность) (бензодиазепикы (БД), барбитураты), как правило, характеризуются высокой дифференцируемостью ( Overton , 1984; beldenheimer, Sch

chter,I?88; Wounderberg, SleageM, 4989).

В отечественной психофармакологии оперантный метод лекарстве; ной дафференцировки практически не получил широкого распространения и не используется ни для оценки сташу.чь-шх свойств психотропных препаратов, ни для исследования механизмов их действия. В отечественной и зарубеяной литературе практически не освещен сравнительный аспект механизмов стимульных свойств анксиолитиков бензодиазеотновой и небензодиазепиновой структуры, практически полностью отсутствуют данные о стимульных свойствах ноотрошкх препаратов. Отсутствуют сравнительные исследования взаимосвязи между отдельными, проявлениями действия анксиолитиков и их способностью к формированию лекарственной дгафференцкрорки. Все вышеизложенное обусловило цель и задачи настоящего исследования.

Целью настоящего исследования явилось изучение сткмулышх свойств психотропных препаратов разйой'химической структуры, обладающих, анксиолитической активностью в условия« оператной модели лекарственной дафференцировки и формирования диссоциированного состояния. Для доотияек,^ этой цели были поставлены еле-дукхпие задачи:

1) Разработать'алгоритм гибкой компьютерной программы для моделирования основных оперантных рефлексов и фарлакологаческого анализа механизмов действия психотропных препаратов.

2) Осуществить сравнительное исследование динамики формирования лекарственной даЗйерекцпровки при использовании в качестве ет&Т-ерспцкотемых уел^вжх чкгшулов резнях психотропкых препаратов с анкеяолптячоскям шествием (Федазепама, гидазепога, буспи-TOita, пеятойгтобятала пэтрм, ' п'.'гппеспги).

" 5 ~

3) Определить степень спещ-такчиости лекарственной дафференди-ровки, вырабатываемой-при использовании, анксиодитиков бензодиазештео-вой и небензодаазегшновой структуры и барбитурата.

4) Исследовать способность транквилизаторов-и ноотропа вызывать диссоциированное состояние в условиях Т-образного лабиринта.

5) Определить роль ГЖК^бензодЕазепин-рецелторно-хлор-ионо-форного комплекса К) в механизме реализации стямуль-ннх свойств БД и барбитурата. * '.

Диссертация выполнена в рамнах Общесоюзной' научно-техничес-' ' коД программы ГКНТ ССОР и АН СССР С.74.С5. задание 21. Ш "Провести * направленный поиск физиологически активных соединений и создать на этой основе высокоэффективные фармакологические средства для медицины" в соответствии с планом НИР НИН фармакологии АМН СССР (тема'004, номер госрегкстрации 01.86.0004510).

Научная новизна исследования. Разработан и апрсбир-овак алгоритм оригинальной компьютерной программы для моделирования ос- -новтпс'ренинов выработки оперантшос рефлексов и оценки влияния фармакологических средств на' различные формы сперантного поведения у крыс. Разработана модификация тестовой процедуры для количественной оценки янтерорецентивных стимулышх характеристик психотропных препаратов и проведения на этой основе нейрохимического анализа механизмов действия веществ.

Впервые показана способность отечественных транньялизаторов «реказигама и гидазепамч «ыподнять сигнальные функции (функции условного стимула) в условиях оперантной модели лекарственной кта-фереяцяровки. "становяено отсутствие стимульяых свойств у ясотроп-яого препарата с агшснодигаческйм действием.^енибута е-ноотрояз шграцетама.

Заявлена разная степень специфичности лекарственной дгфёерен- . цирогасн при использовании различных препаратов с энксиолитяческим ?ф*:ектом. Впервые показано значение уровня используемых дс-з у • сррявле'шЗ действия дгя вчражепности стлыульных свойств феназедама,.. . гпдззелача, бусплрона.

Показа;п-: яриаштаяьнне различия в механизме реализации сте-г/лыгнх своР-стз «!! и барбитурата. Способность феназеиача к гз-дззепггоо- шюлчять еггчнльнае Зувктеп определяется, главным .сбра-

их илаяксде&спзю с БД-овязнвззязпки цс !траш й-не завзсит от .•госюк^'пя гг::"р;тскси:;озого ко^юпрйтз хлорного канала з ссе-гвэ

- ъ -

теЖд-ЕДР-CL К.. Стимульные свойства феназепама, но не гидазепама и пентобарбигаяа в агзчительной степени зависят от активности ГАМКд-рецепторов. Определягщую функцию в формировании интероре-цептивных стимульных свойств пентобарбитала натрия выполняет пик-ротовсзновый рецепторный участок ГАМКд-БДР-CL К. Расширена класс? фккацяя Overto» (1984) психотропных препаратов по степени выраженности их стимульных свойств. * . Йаучно-ггрзктичеокая значимость работы. Разработанная модификация, оперантной методики лекарственной дафференцировки может бы1! . эффективно.использована для углубленного изучения действия извес5 ных й нонах психотропных препаратов,-что дополняет и расширяет представления о механизме действия лекарственных 'препаратов, полученные в условиях in vitro • Количественный подход к оценке сигнальных свойств веществ позволяет определить детальные характеристики фармакологического профиля новшс препаратов, осуществив в ряду, новых химических соединений, классификацию лигандов (агони< тов или анатагонистов) того или иного типа центральных рецептороз . оценить наркогенный потенциал веществ.

Результата исследования стимульных свойств гидазепама и механизма его действия вклтаены в материалы по его доклиническом; исследованию и представлены в Фармакологический комитет для получения разрешения на. клинические испытания.

Апробация работы. Материалы диссертации изложены, на Ш Межг? народном симпозиуме по_ фармакологии (НРБ, 1990), на итоговой научной конференции НИИ фармакологии РАШ (Москва, 1989). Дисс'ерта .хшя апробирована на меялабораторной конференции Института фармак логик Р/Л5Н (Москва, 79S2).

/ > Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, раздела "Матерйалн и методы исследования", 5 глав экспериментальных исследований, обсуждения результатов,, внЬодов, ¿яблиографпчесвого указателя, включающего 39 источ-ктсов ка русско!- . : л иностранном языках. Диссертация

изложена на страницах мапшяописного текота, иллюстрирован

14 таблицами и 25 рисунками.

, - ' Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 печатных работа. ...

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ДОСЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты проведены на белых нелинейных крысах, самцах , массой 180-200 г в начале хронического опита ("питомник "Столбовая"). Животные содержались в стандартных клетках в условиях естественного светового режима.

Среди психотропных препаратов, обладающих анксиолитичвскок активностью, были исследованы производные I,4-бензодяазепина феназепам и гйдазешм (ФХИ им. А.В.Богатского, Одесса), производное пиримидинилпиперазина буспирон (ФХИ им. А.В.Богатского, Одесса), барбитурат пентобарбитал натрия, ноотропный препарат с транквилизирующим компонентом действия фенибут ("Олаше", Латвия). Также был изучен ноотропнык препарат пирацетам (НИ ХФО "Органика"). В качестве тест-препаратов и фармакологических анализаторов были использованы производное 1,4-бвнзодиазешша диазепам ('Sigma* ), фенобарбитал, вальпроат кальция (Термей,антагон> л* бензодиазе-пиновых рецепторов Ro 15-1788 ("Hpffaa£> be Hoch"), избирательный блокатор ГАМд-рецёпторов бикукуллин ('Sigma' ), блокатор хлорного канала пшсротоксин ("Signa' ), избирательный агонист ГАМКд-рецеп-торов мусцимол ("serva " ). При апробации компьютерной програи.ш также использовался Фенамин. Все вешества вводили Бнутрибрюшипно за исключением бикукуллина и пихротоксина, применявшихся при подкожном введении. Водонерастворимяе препараты вводила в суспензии с Теин-80, бикукуллин растворяли с добавлением 0,1-нормальнОго раствора соляной кислоты. ■ t ; г . ,-.*•'.

Оперантные рефлексы (накатив на рычаг с цельюполучения доступа к питьевому подкреплении) в ретаме PI-I и ;УН_20и лекарственную диМерешировку вырабатывали'в условиях ¿-сеишн-кой слзрантной установки фирмы "bafeyette Instruisent " /СйА/ при автоматическом управлении экспериментом по специально разработанной программе длц персонального компьютера i "APPl^-Ze, алгоритм которой излагается в разделе "Результаты исследования". Одна, секция установки представляла двурычажную модификацию какеи^ Скиннера с автоматическим жвдкостным д педдетккм распределителем, электродным полой, лашой светового сигнала. Мздый из оперантнях аоксов соединялся через lurrepfoiic "r.sicyette' instrument ° с костью-

терш и принтером Врвоп кх-бог/т*- -

При формировании навыка различения веществ у животного вырабатывали условнорефлекторную реакцию (рв -I) выбора рычага (правого илй левого) в зависимости от введенного вещества (дифференцируемого стимула). В качестве даффоренцкруемых стимулов использовали фвназепаы (2 мг/кг), гядазепам (10 мг/кг), буспирон (5мг/кг), пентобарбитал натрия (10 мг/кг), фенибут (50 ыг/кг) и физиологи- . ческий раствор \2 мл/кг). Животных обучали..отличать одно из вышеперечисленных веществ от- физиологического раствора: при введении психотропного препарата подкрепляли выбор правого рычага, при введении физиологического раствора - нажатие на левый рычаг. Инъекции препарата или контрольного раствора осуществляли I раз в день за 30-40 минут до сеанса обучения в квазислучайной последовательности (рис. Г). Дифференцировку счигали сформированной по достижение животными 80^-ного уровняадекватных реакций и воспроизведении егс в течение 3 сеансов обучения на фоне каждого лз дифференцируемых ч веществ. Регистрировали число правильных выборов рычага и количество сеансов тренировки до первого достижения критерия обучен-

НОСТИ. ' '

СЕАНСЫ ОСУШИ! I г г 4 $ * . ? | » ю

яимшздятмш СТИМУЛЫ □ о т ш□шиши ш

ОПЕМНТНЫК РЕАКЦИИ А А А Л П 0 А П п п *

пошмяши ■ ■ — т - ■'

Рис Л. Схема выработки лекарственной диффере^шцровки. О - Введение контрольного раствора *

{23 - Введение препарата А - йлбор левого рычага

п - Выбор правого рычага ,

■ /

При определении степени епецп?цгаостп сформированной лекарственной дцф£срскцяровкя шкяпшк, етайгльио' ■ инъекция препарата и контрольного раствора, ввсдили новее для

крысы вещество (тест-стимул) к регистрировали оперантные реакции-на оба рычага в течение трех минут в отсутствие питьевого подкрепления. При исследовании влияния анализатора ГАМКд-БДР-CJ. К на стимульнне свойства феназепама, гидазепама и пентобарбитала использовали совместное введение веществ на фоне стабильной-лекарственной дифйеренцировки.

Способность препаратов вызывать диссоциированное состояние исследовали при выработке у животных условного рефлекса в Т-образном лабиринте с питьевым подкреплением. _

Анксиолитическое действие препаратов оценивали в условиях конфликтной ситуации при'столкновении питьевой и оборонительной мотиваций (Т.А.Воронина и соавт., 1982, Г.М.Иолодавкин, Е.Я.Рамхин, 1932). Влияние на ориентировочно-исследовательское поведение животных исследовала в условиях методики "открытого поля" с вычислением коэффициента ориентировочно-исследовательской реакций - К^р. При оценке влияния препаратов на координацию движений и равновесие использовали тест вращающегося стержня.

Статистическую обработку экспериментальных результатов осуществляли по методу" Фишера для оценки-выборочных долей вариант ■ (Урбах, 1964), по непарному критерию Стьюдента по-программе " siostatistics - III " на персональном компьютере Apple-2e.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛВДОБАШИ I. Сравнительное изучение веществ с анксиодитическйм •эффектом по основным проявлениям действия--

* С целью выбора доз для оценки стимульных свойств феназепама, гпдазепама, буспирона, пентобарбитала натрия и фенибу-ха,был . осуществлен сравнительный анализ тех проявлений действия препаратов, которые, согласно данным литературы { Overton Ш54) являются- двфферепцвруемюли единицами при формировании лекарственной дау'еосьшровкн при использовании Б.Г, и барбитуратов. ч-

При изучении влияния психотропных препаратов на поведение «■ ¡¡•е в усдовизх кономшктчой. сятуации' столкновения питьевой и оборонительной мотавацпП.усз&новлеяо, что' ßessseasM (2 иг/кг), «••дэзепйм (10 мг/нг) з! яьнтсЗарбитал (10 мг/кг) оказнвчиг рквй-j-МЬвктквнее пр-зтквотрзвояиое действие, увеличивая кодачестзо нака-- зу'31'ж эзятвЕ'всуеи соответственно в II, IZ i- Iß раз по сравнении с раствором- Буспиро? в дозе 5 мг/кг л фенкбут в ло-

зе 50 кг/кг оказкиик статнйптйски гостовеоное ачксмолитачвскос

, - 10 -

. действие. Однако, по сравнена» с Щ и барбитуратом, обладали менее выраженной проаивотрэвсшой активностью и увеличивали число наказуемых реакций по сравнению с контрольным раствором в 2 раза. 5

Феназепам (2 мг/кг) вызывал уменьшение Kqtjd и нарушение способности крыс удерживаться на вращающемся стержне. Гидазепам / (10 мг/кг), оказывая сопоставимое с феназепамом противотревокное действие, не изменял ориентировочно-исследовательское поведете етгогных в "открытом поле", и не нарушал координации движения и равновесия. Пентобарбятад (Ю мг/кг), вызывая нарушение двигателыго координации в условиях "открытого поля" обнаруживал стимулиру-вдее действие. Буспирок (5 мг/кг), подобно гидазепаму (10-мг/кг), не проявлял децримирувдего действия и не вызывал нарушения координация п равновесия. &енибут'(50 мг/кг) характеризовался наличием выраженного седативфго аффекта и нарушал способность удерживаться на враадвщемся сгеране. - . ■ - • .

Таким образом. бнло показано, чтокаждой из исследуемых препаратов в той дозе, в которой он5будет использоваться при оценке cííf нальннх способностей, обладает специфическим .фармакологическим паттерном, компоненты которого (анксиолитичесхЕй, седативнкй эффекты и неврологический дефицит), согласно данным литературы, има» значение при формировании у животного условнорсглекторного навыка различения, веществ.; "

" 2. Разработка алгоритма нбмпьютеряой.программы

: . s '. для моделирования оперантннх рефлексов и фатвд-

. - кологэтеского анализа механизмов действия i • психотропных средств

. В есгову констругг^ звания програм?ян был положен принцип, осноезшшй на том, что большинство стандартных расписаний подкрепления оаераятнсй 7«ятедъности гивотных можно условно разбить ;ка врекел-ше интервалы, имзодзе различное функциональное значение, а врзмя эксиериментз представать как периодически повТорявщгеся • группы отах интервалов. На основе этого принципа бкл разработан . алг-оркж програ№!ы - алгоритм повторяянрхся интервалов. Его работа осуществляется елёдухкзш обрезом: выполняется услрвие тёкуще-хо интервала к после его окончания происходит переход в следа ю-• ' дпй. Полк ззкилившшся интервал. последний в блок« (задаяе), то '"лмчпиаетсй тполъеше условий первого интервала. Ото? процесс

- ir -

продолжается до окончания времени 8кспердаента. 3 завяспгет? <v? конкретной задачи число интервалов в течение одного сеанса сfучета может варьировать от I ;о Ю в определяется соотяслеялем вргке-ни продолжительности интервала к временем эксперякеига. пое "время одного интерзала 10 танут, минимальное - Í сек. Функциональное значение каждого интервала определяется свеготши ретатом, временным ренином предъявления гштьевогс (ют; гпг::езого) подкрепления, степенью зависимости предъявления подкрепления о? реакций яивотното, типом вырабатываемой реакщти наяатяя на рычаг. Различное комбинирование выше; перечисленных параметров в пределах одного временного ттяртда в оСъоттпше рзэлетяй jro .-T^Hs^rптль-яому значена» интервалов в последовательность сбузлоа^гяе? s-síks-. ность моделирования различных кодк^икацдп оперзитясго поведе?спя.

Программа написана на языке Appienoft Basia с лсзатьзона-,нием для оптимальной скорости выполнения подпрогразээ ассег;5леет, занимает 34 килобайта оперативной памяти. ПрограмлеЗ сбеепечивае?-ся ввод данных об условиях эксперимента, автоматическое управление-экспериментом с регистрацией реакций гпвоткых, первичная статистическая обработка экспериментальной информации я тавод экспериментальных данных на печать (принтер).

3 целях апробации алгоритма были выбраны pesrsa ного отношения FR-20 и фиксированного интервала ГГ -Г, игрок«? используете- в экспериментальной псяхофаргиталсгла и позволят-пвте провести сравнительный анализ данаьиет формируемых р^лсксез и влияния на них психотрошпос средств с анвлогпчнкмг дэязгиз, пре;* ставленными в литературе.

Формирование рефлекса -I характеризуется сщ-едалкс-о^ оптимизацией поведения; через 15 сеансов обучеккя наб.-жзетея ■ смещение частотного пика оперантшх реакций к моменту начале пег-креядяемого интервала и резкое снижение чзстогк рзятле:;*. в начал? неподкреплясыого периода.

Выработка операктного поведения га-20 хахг^срггу^тся устансвленяек стабильной частота операвт.авс тегзяей ь ч-ч-г-^ го сеанса треянровяп. Зсcerote Денэзепаь-а в дезе 2 мг/уг г тга (3 иг/кг) вызывает снижение частое Twasts •гсггег»- чг? • Птчштзм (ЗСС кг/кг) 'и тэтвэввдл (ТО, ГС j.t/кг? п

поеэд^'пя'зспвоттгнх. тг'хстчвинн'* упки.'й о п'*:'3****."»* -

г

мкрованив рефлекса fX-I и. влиянии психотропных препаратов на опе рентное поведение крас та-20 в условиях автоматического управдегс экспериментом согласуются с результатами исследований, проведении на аналогичных моделях поведения при использовании фирменных коше; ческих программ. .

3, Исследование способности бензодиазепиновнх ; транквилизаторов вызывать диссоциированное состояние; • , '

В контрольных экспериментах, на фоне физиологического раствора, стабильное воспроизведение условной реакции нахождения поилки в Т-образном лабиринте характеризуется малым латентным периодом (ДП) побшда в целевую камеру. Первое введение гидазепада (10 шА зе 30 нииут до опыта 1фысам, обучен.jsm лабиринтному рефлексу, енз! вает увеличение ЛИ реакции в Р pasa, что свидетельствует о полном нарушении сформированного поведения.; ' Аналогичный ¡зффект регистрируется при первом введении феназепама (2 мг/кг). Обучение яиео'Шс: лабиринтному рефлексу на фоне хронических инъекций этих препаратов сопровождается восстановлением условного рефлекса,- что проявляется в уменьшении ДО осуществления побегаси в подкрепляемый отсек лабиринта до'контрольных параметров. При воспроизведении уезовнорефлекториогог- поведения в условиях отмегты длительного фе\ а-зепака или тидазепама регистрируется нарушение лабиринтного, рефли са с многократный увеличением Ш побежки. Вместе с тем, восстановление условиЕ обучения - введение ЦБ - сопровождается уменьшением J осузасти-ения условного рефлекса. Y-/,

Тькздл образом, установлено, что феназепам (2 иг/кг) и гидазе-ueu (1С иг/кг) вазывгуот диссоциацию обучения.' Присутствие в орга-. низин Сепзодаазепиновых препаратов в данной ситуации является KCiOúxajsi^J условием пешгого-воспроизведения условного рефлекса, .а^р.зфа ванного на фоне их хронического применения.; Введение прет р.»тов КЕвртшег," обученные в условия« нормы, нарушают условкороф-ле^торкеа нсведеете^.:';'/г'■ V ; . В •гро'лвопохожнг.сть феназела>т?, ^'.гида5епам;'> ноо'гроп пират

(4CQ ь<г/жг) KÍ? ^ргиз'э.к®36?. сУцёсхвеа^

»•ого з ^ловияхяо^гц^ 'что свиде-

- íá -

4. Исследование способности психотропных препаратов вызывать лекарственную дедйорстгянровку в условиях операятной иодзлл поведения

В условиях оперантной модели выявлены стимульгаге свойства феназепам'а (2 мг/кг), гидазепама (10 мг/кг), буспиронз (б иг/кг), пентобарбитала натрия (-10 мг/кг). Пря использования каадого1 из этих препаратов в качестве дифференцируемого стимула, пльтернйтиь-ного контрольному раствору, животные быстро обучались выбирать рычаг, соотнесенный с введением определенного вегусч'ва. В о?лпчпо от БД, пентобарбитала я буспирона, йетлльное производное ГАШС фенибут (50 иг/кг) оказался не эффективный npíf выработке у круг; оперантного- нявнкаг.различения веществ (Рисг-г)-

Прй анализе динамихв формирования лекарственной яиф5ёренцк~ ровки установлено, что степень дякференцгруемостк яесле^вактгых препаратов, определяемая срокам? выработка полной бис те? а/ дкФФерек-цировочного поведения и уровнем трчностл выполнения операятнога рефлекса (% правильных реакций) , одо'якова, Так, -¡¡кфкяровй-яче-лекарственной даф^ерендировки пря использовачйй Фекйзётжа' гй-гребо-вала' 16 сеансов обучения, при введения гядазепжз * 15, буогягро"-на - 10, пентобарбитала - 14, -

На'ранних этапах выработки навыка -различения seraec№ каябо-лее быстрая выработка оперантноЯ. реакции альтернативного выбора' регистрировалась на фоне феназепамз а пентобарбатало. Стносятелоко более постепеншм был процесс формирования реамрм выбора príarti при использовании гидазепама и буспирояз. При обучении кивотншг -выбору рычага**- ассоциируемого с кньеягаши феялбута, ь-рятсрк?. обученности не был достигнут вообще,. .

При анализе распределения mssrsÉ на ymsm на х^Ьтс«:' препаратов-и контрольного раствора в геяени® Зчзгв/гисгс -

при подкрепления адекватных реакцкй к в отеутств:-':: -згдхйе^еггигг" установлено, что процент прввялшнк тборо» prmi-^c tí <-,,,í; sj$z, ситуациях практически не отлэтаегсж» СЯюбббябсть oxpfir's-^ P.mcer.'í уровень .воспроазвбдеяюг реакцгзг ая&ФфйЗишгйгв ocí^s * атсуг'с;--вне вознаграждения как'я» Фотге дейся®??'! írc^ac-ipo^^om- пр^парл-га, так и при ввэдеачг фнзпойсриноекогз «зяствсйа, свгглйто^с-'-усг :><5

100 -во

40 40 20

10 13 и ló >8 20

100 во 60 40

20 О

10

us 18

too 80 60 40 20

1 *

—i-1-1-1——i ч '—i

io iî 14 m V» 20 aa

РвоД. Дивашха .форюроваьгая лекарственной да^оре:ртпровяи яри . испок-зованяя ; феназепгжа, гидагепама, бусгафст, пантобарбптала ü íoiaÓvTS у крно. •. •'•.'..' '• •'.'•'.

По горизоктшт - сеянец- обучения, по йврчяшли - % адеквач v.'îf реакций; пунктирная лапая -'-уровень требуемого критерий o6j о - ^о'ггрэльнпИ раствор; • - ^саазепам (2 мг/кт ), д ~ I. - (10 íí-'/ítÍJí - £уевярон,(5 мг/кг); • - пенгсбарйятаа ífj .••.-/.'■;•)«.- <50. МГ/éx)-

о

истинном характере диффереицировочного поведения. Кроме того, эти результаты подтверждают адекватность использования тестовой процедуры (регистрация поведения в течение 3 минут без подкрепления) для дальнейшего анализа интерорецептившх сткмулы&и-свойств тест-препаратов и влияния анализаторов на сигнальные свойства "тренировочных" препаратов.

Способность пентобарбитала натрия и •буспярона выполнять функцию условного стимула, констатированная результатами настоящего исследования согласуется о данными литературы о наличии у этих препаратов сигнальных свойств в условиях других модификаций оперантной модели поведения ( Цад-ЪасЬ, Barri/&t, 19S?¡ Arat, 1989 )• ,

Быстрое формирование лекарственной дафференцировки при использовании феназепама, гидазепама, буопирона и высокий уровень воспроизведения диф^еренцировки в отсутствие подкрепления адекватных реакций позволяет отнести эти препарата к группе внсоко-дисЁференцируемых психотропных средств в рамках классификации по

, Overto»(IS84).

/. - ' ' 5. Влияние лирацетама на стимульные свойства феназепамь

В целях расширения методических подходов к опенке сигнальной, способности ноотропгшх препаратов была предпринята попытка оценить - воздаяние стимульн^а свойства пирацетама опосредовано - Через его, ьллянае на интерорецептивные свойства фйгаэёпама э лпеотнкх обучали реакции альтернативного выбора рычагов при х'Слользсватш в качестве дифференцируемых стимулов гшрацета'ка (400 мг/кг) к комбинированного введения пирацеташ- (400 мг/кг) с фекозепаксм (2 иг/кг). Вторую группу, жввот.'шх обучали дайферешшроватъ инъекции феназепама от совместного введения феназепама \2 мг/кг) и . . пирацетама (4Г0 .-/.г/яг). тчпеяото« ввойдк за 60 минут, феиазенам - за 30 минут'до обучения.

' Крисн обучались отлгвз-.ь гтзолкровавдгоб использование ли-, ракетака от ег^ о транквилизатором, что проявилось -

л поояохотаг*г<1СУ уяздат.К'г? проплата адекватных реакций на. .; фокп tí;*. - ¡ксл'у, стимулов. Сдяаяс, животные." но л-.«- ^ лялю комплокское аспользог.а ■ :ie транквилизатора :'.'•

- 16 -

н ноатропа от изолированною введения, феназепама: требуемый критерий обученноети (80^ правильных реакций) не.регистрировался . в течение всего курса обучения ни по одному из дифференцируемых стимулов. Результаты этих экспериментов, свидетельствуют:

ьо-первых, о наличии стимулышх свойств у комбинации "фенэзепам + * гшрацвтам"; во-вторых, об отсутствии различения интерорецептивных характеристик этой комбинации от интерорецептивных свойств гоена-.зепвна. Таким образом, и в условиях комбинированного применения транквилизатора и.ноотропа бщо показано отсутствие сигнальной способности у последнего." Зтй данные в совокупности с данными с неспособности коотрониого препарата фенибута (50 мг/кг) вызывать лекарственную дафференцировку позволяют' расширить группу ,низкодафференцйруемшс фаршкологи-геских средств препаратами с яоотропным ишом действия пирацетамом. и фенибутом.

6. Исследование специфичности лекарственной

двфферешщровкй при хроническом использо- ■ . . ваши веществ с анксиолнтаческш действием

Специфичность лекарственной дифференцировки оценивали по способности нсихстрошшх препаратов воспроизводить сигнальные свойства "тренировочного" препарата в условиях заместительного тестирования.' ■ .

Установлено, что уменьшение дозы феназепама до I мг/кг сопровождается уменьшением уровня: воспроизведения лекарственной дифференцировки, формируемо! $а фоне, ^-дазепама (2 мг/кг) (Рис.3), "то свидетельствует о дозозависимом характере стимульных свойств препарата. Даазепак (5 мг/кг) не воспроизводит сигнальных свойств феказепаш С2 мг/кг}. Увеличение ^озы даазепама (30 кг/кг} со-кревоядаетса генерализацией поведения, адекватного при использо-ва:шл феназепама, только для 40/Г испытуемых животных. Гидазепам. С50 яяг/кг)' ве внзнвзя. лекарственной дафференцировкк, ¿ыработанной при хронической использовании феназепама. При замещении фйназепа- -на С2 кг/кг)-на фенобарбитал (40,100 мр/кг>, буештюн (5 мг/кг) , _ кзрацетаа (ЗШ- иг/кг] да .одно еэ тестируемых веществ не визнва-ло гекер&езацнв аперантяого поведеаня, адекватного инъекция:* фска-аепагз. Лолуреянш • результата свидетельству*«! ■ о высоко!: ©геяенз ссвЩг|кчйосха: каэвиса разжчо.чг. • фенааздаиа я кокурельного рос-?ъо~

100 80 604020-о

XX

д.

т

ш

х.

595

А

!00-во-

4040-

Ю

Л? г3^ -О-хЬ о

II 1,

Д>

,39е

хж Д» 1

Ф1 Ф|- Л2 Д4 П ОЕ| ®63 а П!

III

Г| дз фг ■ фб1 <К2

'и / '

10О

вон

ео 40

20 о

.зое

д.

хй

К I ш

100-ео

. 60 лого о

г-Ц

3« Л-

НЭ€

Б» А1 Г1 П61

П31 Г) 61 ФБ1

Рио-3'. Специфичность лсяарсюеглюй дийеранцировяа, .с$ор№рован- ■

ной пря использовании Яеназепаыг (2 мг/кг)-1, гвдазвгтг.а

(10 мг/юО-И, буспврона (5 мг/кг)-Ш,-лентобарбитаяа (10 кг/кг)-

ГУ"у крис. . .-'.;.

По вертикали - % выборов рычага, ас-ссщшруексго с введением-"греяярогочного"лрепарата. ¿м, Фз-4ешзелаг.ш(I; -2 от/кг); Д,, Да, Дэ*, Д*- двазепам (I; 5; 20; 30 мг/нг); Г., Гг-Тидазепам'(10; 50' . иг/кг); «Б«-, «Ба, ФБз- фенобарбитал' (.40; 80; 100. кг/кг); П1- ий-' рецетам (500 мг/кг); Б(- буспирсн (5 иг/кг); ПБглентоборбптал . •(10 мг/кг).'* - ?«0,С5;;.зш - . 01 до; сравнош® с. .Г.трзйлрогоч-' -шм1' препаратом, - '-,•.'..' - ••■' -"'"■-'■''■ ■"■"■■

- 1в - .

ра как в отношении препаратов бекзодивзепиковой структуры,-так и в отношении других препаратов (Рис.З). Интерорецептивные стимуль-ные свойства гидазепама (10 мг/кг) полностью воспроизводятся при введении диазепама (20 мг/кг) и феназепама (2 мг/кг). Фенобарбитал (40, 80 мг/кг) не вызывал генерализаций адекватного тадазепа] /.- поведения, что свидетельствует о специфичности лекарственной диф

- ференцировки в отношении барбитуратов (Рис. ).

Гидазепам (10 мг/кг), феназепам (2 мг/кг), диазепам (Ълг/кг . и пентобарбитал натрия (10 мг/кг) не замещали буспирон (5 мг/кг) в условиях заместительного теста.(Рис.З). Это свидетельствует о • высокой специфичности форшруемого на фоне производного . I- (2-пиримидикил)'- пиперазияа навыка различения веществ в отнои нии БД и барбитурата. Отсутствие заместительной способности у бу . пирона в отношении БД (феназегама) и целого ряда БД - в отношенн буспирона свидетельствует о качественном различии сигнальных свойств этих анксиолитнков.

Полное воспроизведение стимульных свойств пентобарбитала ' натрия регистрировали при замене его на гидазепам (10 мг/кг), что подтверждает данные литературы об определенной степени сходства интерорецептивных свойств БД к барбитуратов (Ьв4с1евЬв11авг,8 сМег,1986). Вместе с тем, фенобарбитал (40 мг/кг) не замещал пентобарбитал (10 мг/кг), что отражает специфичность стимульных

- свойств препаратов и в ряду производных барбитуровой кислоты. Буспирон (5 мг/кг) при замене пентобарбитала натрия не воспроизводил стимульных свойств последнего, что в совокупности с данным об отсутствии заместительной способности у барбитурата в отноше-

■ шш стимулышх свойств буспирона свидетельствует о качественном различии интерорецептивных свойств этих препаратов.

7.. Влияние анализаторов ГАМКд-ЕЛР-С£ К на стиыульнне свойства БД и барбитурата

Согласно современной точке зрения, психотропная активность . БД в производных барбитуровой кислоты прермуцёствежо реэлкзует-ся через избирательнее взаимодействие с состветствуЕгртмк рецеа-. тор'3;м1! участками связипншя ГЛ'Ж^-ВДР-С!. К. "то обуслевзло набат.' ннализаторов н?2 анализе-механизмов сталульгшх схоЯогв (;"ена-зе?-.<х'-.а, гндазепяед- в пе:-:?обяр£лта.-'?. Гил:: /снользон»;-»: ггзблрате.'

ннй блокатор БД-центров связывания (инверсивный агонист БД-ксмпо~ "нента комплекса) Но 15-1788 (15 мг/кг), избирательный блокатор ГА!Жд-рецептороЕ бикукулллк (I кг/кг), ингибитор хлорного канала пикрсгоксш (2 мг/кг), избирательный агонист -рецедторов' мусциуол (I мг/кг). Тажяе был использоыан ГАМК-миметик в&тъпроат -кальция (200 мг/кг), который оказквает облегчающее влияние на ГАМК--ергическую нейромедиация. •

Установлено, чао при совместном введении феназвпама с Но15.-17£8 ' наблюдается полное ингибирование сигнальной способности феназепама. При использовании февазепама и бикукудлкна наблюдается статиста-чески достоверное нарушение повеления, адекватного фенёзепаму,

позволяет предположить, участие ГАМКд-реце шторного компонента е механизме реализации стпмульяых свойств этого БД. Вальпроат .кальция в заместительном тесте не заметал феяазепам, что свидетельствует; о незначительной роли увеличения эндогенной ГАКЕ в не-, ханиэме реализации .иятерорецептязных свойств этого препарата (Рис.4), Использование феиазепама е.ксмбинации.о пикротоксином в еубкоквуль-;сивной дозе не нарушало сигнальной способности транквилизатора, что согласуется с аналогичными данными в отношении стимульных своёст диазепгма и шщазолама. /

Исследование гвдазепама показало, что стимулыше сзойства этого препарата, как и феназепама, в основном обусловлены функционельмой активностью ЕД-связыгающкх центров ГАМКд-БДР-С1 К., поскольку под •'влиянием Ко15-1788 сигнальные свойства препарата не выявляется. Однако, в отличие от феназепаыа, интерореиептивные сьЪйства гидазе-пама не зависят от активности ГАМКд- рецепторвого компонента, тая как бикукуллин не оказывает "влияния на воспроизведение сформированной при использовании издазепама да^еренцвровки. Как и при замещении феназепама, пальпрсат, не ■ воспроизводил' стшульцне свойства гида-зепама. Пккротоксик при совместном введении с гидазепамом не пзме-- . аяя его стимульнш: свойств. Стимулыше 'свойства 'пектобарбитала иг.?-, рвя не изменялись при'введении'бикукуллиаа• и, существекно нарушались, под-влиянием пикротоксиш.-'Применение в..условиях заместительного. " . тестирования избирательного агоиаста ЕШС^-рецепгоров -иустюли ,ес приводило к генерализации поведения, адекватного' вньекцм» барбитурата (?;.т..4). - ; ''''''■'"/. I.'-- .''"'•■

I \

/

1 2

3 4

**

2 3 5

Рис. 4. .Влияние анализаторов ГАЬЖА-БДР-С1 К на стчмулхныв свойстг фе1.азена?.5а (2 мг/'ег)ТА, гидазепал:а (10 ыг/кг)-Б, пентобарбитала натрия (10 мг/кг)-В. По вертикали - % выборов рычага, соотнесешь го с "тренкродочвым" препаратом. ЯВ - "тренкро^очшк" препарат; 1 - Но 15-1788 (15 г,т/кг), 2 - шжротокснн (2 мг/кг), 3 - бику-хул/и.ч (I глг/кг), 4 - Еальпроат кагадия ,¿00 ».т/кг), 5 - мусцимо (I г,з/кг). 0,05; £.0,01.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При исследовании способности разных психотропных препаратов, збъедзняемнх наличием в спектре их фармакологических эффектов анксиолятического действия.вызывать лекарственную ддфференцзровку }ило установлено, что бензодоазепиновые транквилизаторы феназесак I гидазепам, буспирон и пентобаобитал натрая в равной степсы; облапают стимулышми свойства!.®. Несмотря на то, что на ранних птаь-х ¡?оршрования лекарственной дкфйеренцирозки пря использовании-феиазе-тама и пентобарбитала наблюдалось более быстрое по сравнению с гн-тзепагш и буспироногл достижение критерия обучеяности операт'юг.ту рефлексу, общая картина динамики.обучения позволяет отнести все эти зрепаратн к группе внсокодифферснцируешх фармакологических агентов.

В>лесте с тем, как показали результаты заместительного тестирования, интерорецектввные характеристики зтих препаратов различны. Три сравнительном анализе сигнальных свойств в ряду беязодаазешшо-вых аяксиолитиков были выявлены существенные различия между фена- ■ зепамом и гидазепамом. Бо-нервнх, об атом свицетедьстгуздт данные об асимметричном характере заместателваоЕ способности этих препаратов в отношении друг друга: феназепам полностью ?эмецал гидазепам, • но гидазепам даяе в очень большой дозе не воспроизводил стимул• свойств феназепама'. Ка относительные различия сигкалыап: своЛств феназеиама и пдазепама указывает то, что беязодиазегатшш?]* препарат диазепам вызывает генерализация адекватного йеназепаг/у рефлекса в дозе в 1,5 раза превксаодую таковуэ при полном замещения гидазепама. Таким образом показано, что диазепам проявляет разнув заместительную способность ("заместительный потенциал") в отясие-пин феназепдма и гидазепама.'

В современной литературе достаточно пшроко обсудпастся вспрос об асимметричности стимудьнкх свойств Щ - лоразедагла г альгрозолат.-а, мидазолама и хлордиазепоксида, дпаэепака п йлунятразепагза ('ЯГоиЯен-ЬегЕ, 81апЕви »1989 ТакоЗ асгоялетрачзкй характер

результатов заместительного тестирования при лсисгззгваггпн производных бекзодиазсшновсго ряда объясняет различием штерзр&юп-тквных,характеристик, •вьтгнваемшс ~д разног? типа (ЭмиЗепЬэкг

д1апвап 11989").

Отсутствие заместЕтольиоЗ способности у <5усгяр?иа к Щ, у буспярояа :: лертобарбятала в откагсегаа .сигаадыетс сзэксг. друг

: -. 22 - ' * ■ »

друга свидетельс^-зует о полном качественном различии, интерорецеп-тивных сигнальных характеристик у этих препаратов.

Результатада настоящего исследования было показано, что по степени выраженности противотревожного действия буспирон в дозе, , при использовании которой изучались его сигнальные свойства, значительно уступает бензодиазепииовым-препаратам и пентобарбиталу. В противоположность.феназепаму и пентобарбиталу, буспирон в изученной дозе не оказывал какого-либо влияния на ориентировочно-исследовательское поведение животных и не вызывал нарушений координации и равновесия. А как известно из литературы, изменения в эмоциональном статусе, появление или исчезновение чувства страха и напряженности, мышечная релаксация, координационные нарушения, общее дё-примирующее влияние на ВДС являются хорошо дифференцируемым организмом изменениями собственного состояния' ( Росту, 1974). Имеются свидетельства о способности буспирона воспроизводить , стимульные свойства избирательного антагониста оЦ- ,'адрено-рецепторов идазоксана, обладающего антидепрессантным терапевтическим профилем ( 3«ш£ег , 1989). Учитывая результаты настоящего исследования и данные литературы можно предположить, что отсутствие генерализации между стимульными свойствами буспирона, с одной стороны, и бензодиазепиновых анхсиояитиков и пёнтобарбитала, с другой, обусловливается разным фарыакологйческш паттерном этих веществ в тех дозах, при/использовании которых вырабатывается лекарственная дифференцировка.

Данные настоящего исследования свидетельствуют об отсутствии стнмульных свойств у ноотроггкых препарАов фенибута и пирацетама. При анализе основных проявлений действия фенибута была показана меньшая степень выраженности его противотревожного действия по сравнению с БД и барбитуратом. Кройз того, в отличие от последних, энксмолитяческий ¡эффект фенибута не является доминирующим в его фармакологическом паттере. Учитнвая данные литературы ОТ.СЛ'ехшшне и соавт., 19Р0; Р.А.лаунина, М.Н.оубачева; 1981) о нестабильности анхсяолнтаческого действия зтого препарата при выраженной иоотроп-'кой активности, можно предположить, что отсутствие у фенибута сигналь-шх свойств в определенной степени может быть обусловлено ,птаь:\:рова1*нр>!,коот'ро,шр.пс компонентов спектра. '

Показано, что способность ¿^нпзепамаигидазепама проявлять свойства уодсвчого стимула при выработке у яквоткмс майаад, различения -веществ, глакша образом, определяется функцмонельнкк

состояли ем БД-связывавдих центров. < Стимульньге свойства пентобзрби-гала в значительной Ътепешг зависят от'функциональной'активности шщютоксиноеого компонента хлорного канала. '

Согласно современной точке зрения, эффекты-как БД, так и барбитуратов, связываюгс ГАЖ-ергической нейромедиацией. В настоящем исследовании были выявлены существенные различия в . зависимости сигнальных свойств феназепама, гидазепама и пенто-барбитала от состояния ГАМКд-редепторов. Так, показано, что в то время, как блокада ГАМК^-рецепторного компонента комплекса.не сказывает влияния на способность гидазепама и барбитурата выполнять функцию условного стимула, сигнальные свойства феназепама в аналогичной ситуации не выявляются. Зти результаты констатировали .большую заинтересованность ГЖКд-рецепторов в механизме действия феназепама и отсутствие таковой - в механизме стимульных свойств гидазепама и пентобарбитала.

ВЫВОДИ •

1) 11а основе принципа разных функциональных интервалов разработан алгоритм оригинальной компьютерной программы для ' • моделирования основных оперантных рефлексов, анализа влияния психотропных препаратов на оперантное поведение крыс и количест-,

■ венной оценки лекарственной дафференцировки. ,'.,■''

2) Установлено,;что феназепам, гидазепам, бусгщрон, пенто-барбитал натрия обладают стямулышми (сигнальными) сэойствате, выполняя функция» условного стимула в условиях операш'ной модели лекарственной дифференцирошш " являются шсокодифф'ренцируемьшщ препаратами; феназепам а гидазепам способны вызывать диссоциированные' состояния. Фенибут,-сочетащай доотропную,активность с транквилкзирущим компонентом действия и лирацетам не обладают стичулышш свойствами в условиях оперантно! модели лекарственной-ДйффереНЦИрОВКИ. .'■ '"-.'■' ''■•.'" "-;■'

3) Сроки формирования полной лекарственной дафференцирозсггаоЗ системы "препарат - контрольный раствор" при использования.фена-зепака, гидазепама, бусшгрона и пентобарбитала одинаковы. Однако, ранние этапы выработки.при использовании феназепама и пезтобар-бяталя характеризуются ■ более, быстрым достижением критерия п^упе'.щпегв операятнсму рефлексу по сравнению с гидазепамогл

4) Показана генерализация условнорефлекторяогб оперантыогс доведения, сформированного на фоне феназепаыа, при его замене

на даазепам в большой дозе, но не на гидазепам, буспирон, фено- ~ барбитад, пирацетам, что свидетельствует о высокой специфичности сйгй£дьешс сЕоьсгв фенагепаыа в отношении других веществ с анвсио-¿атлческшш свойствами как нвбензодаазешшовой, так и бензодиазе-дшюзой структуры. , '

5) Показана асимметричность заместительных свойств феназепаыа а кщазепама: феназепам способен замещать гидазепам, нб гидазепам не воспроизводит стимульшх сеопств фгназепаыа, что свидетельствует о разных механизмах реализации эффектов этих бензодаазепино-вк2 препаратов.' .

8) Установлен высокий вровень специфичности интерорецептив-• стзмудьншс свойств буспирояа: феназепам, гидазепам, диазё-Е£л: и дентсбарбитал не способны вызывать генерализацию Лекарственной дгфферекцаровкн, сформированной на -фоне буспирона.

7) Способность-феназепаш ¿ызоякять функции условного стимула при формировании лекарственно!! дк$ферэнцировки .определяется взаимодействием с ХЗ-связявавдима центрами и активностью ГАМК^-рецептор-ного участка и не связана с функциональной активностью пикроток-огневого участка ГАШГД-ВДР-С1 К. .

Й) Сггнадьше свойства гндазегама в значительной степени реализуются в результате .слецдфаческого взаш,©действия с БДнзвя- • зиватзгяяв центрами к не связаны с активностьюГАЖд-рецепторного. : -л пзкротсксзкового участков ШЖд-ЩР-С1 К. Определяющую фуэдадвп , в ферг.щреггнт: гаторорецептявшх стзмуяьвкг свойств пентобарбнтала с. натрия выполняет пикрэтокспиовцЁ рецепа;орнн2, но не ГАМКд-рецолтор-; енй, ког.-понент ГЛ:йСа-БДР-с1 К. , :

) ■ / ■СШССХ РАБОТ, ОЗУЕШШШ.'ШШХ ПО ШВ ЩВВРШЩ

: ■ I. Зксп5римекталькс.ё изучение толерантности к. лекарственной

• зэвлсг-угсгй к псгасотропшн препаратам а коррекция этих состеянлй//

Г Тззгск докладов• Всесоюзного съезда фармакологоз, Таккэнт, 1988,

: с. £1 (еок-эстло с Т.Л.Гярнбовоп, Ж.А.Солыелым, Н.К.Боглано-»?}.

-25« о

2. Оценка де£отвкя фармакологических средств на основе новой

компьютерной программы для анализа оперантного поведения// vapna-кол. и токоикол,,1290, И, с. 67-70 (совизстш с Т.Л.ГарибсЕой, Т.А.Еоронаной, Д.В.Стефаякоиш).

3, Проблема толерантности п лекарстЕе.шой зависимости к г^-дазепаму// в кн. Тпдаэепгм", Еаукова думка, IS92, с. 63-92 (совместно с Т.Л.Гарг.бово5, К.З.Еороншши).

4) Comparison of diacriatnatlve atinulus propertiea in chronically treated rata// Therd International Symposium Pharmacology of transaitter interactions, .Bulgaria, p. 17 (co-authors T.L. Garibova, Jh.A.Sopljev, M.Laaarova-Bakarova).